FI61890B - Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI61890B FI61890B FI1718/70A FI171870A FI61890B FI 61890 B FI61890 B FI 61890B FI 1718/70 A FI1718/70 A FI 1718/70A FI 171870 A FI171870 A FI 171870A FI 61890 B FI61890 B FI 61890B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- morpholine
- mixture
- epoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Monitoring And Testing Of Nuclear Reactors (AREA)
Description
- -.-.....M r-, KU ULUTUSJ ULKAISU r „ 0 n n ^ 11 UTLÄGGNINGSSKRI FT 61890 c Patentti .Työnne tty 11 10 1932 intent aieddelat ^ ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 265/30 $UOM I — Fl N LAN D (21) P»t»nttlh»k«mut — P»t«nttnsöknlnf 1718/70 (22) Hakamltplivl — An*Bknlnpd*f 17*06.70 (^0 (23) Alkupdivi—Giltl|h«sd*g 17*06.70 (41) Tullut julki*· k»l — Bllvlt offantllg 21.12.7 0
Patentti· ja rekiiterihallitus Nihuvtkiiptnon jt kuuL|ulkaltun pvm. — 30.06.82
Patent* och registerstyrelsen Amdkan uttegd odi utl.«krift*n publtend (32)(33)(31) Pyydetty Muolkaui —Begird prloritet 20.06.69 13.10.69 Englanti-England(GB) 31255/69, 50130/69 (71) Imperial Chemical. Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London S.W.1, Englanti-England(GB) (72) Stanley Arnold Lee, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksimetyyli-morfoliinien valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-aryloximetylmorfoliner Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksimetyylimorfoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava
X-O-CH-V'^NH
O
jossa X on substituoimaton fenyyli,1-naftyyli tai 5,6,7,8-tetra hydro-1-naftyyli, tai fenyyli, joka on substituoitu kloori-atomilla tai metoksi-, etoksi-, metyylitio-, fenyyli-, fenoksi-tai bentsyylioksiryhmällä tai korkeintaan kahdella metyyliryh-mällä.
2 61890
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava
xoch2chohch2nhch2ch2z II
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, ja joka saattaa olla valmistettu in situ saattamalla epoksidi, jolla on kaava
/N
X0CH2CH-CH2 V
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
h2nch2ch2z VI
jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa. Sopiva merkitys Z:lle on kloori- tai bromiatomi tai sulfonyylioksiryhmä, jolla on kaava -0S020R, jossa R on vety tai alempi alkyyli.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi vedessä tai alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, n-butanolissa, t-butano-lissa tai etyleeniglykolissa, tai eetterissä, esimerkiksi di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai tolueenissa, tai joidenkin edellä mainittujen liuottimien seoksessa. Menetelmä voidaan toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi alle reaktioseoksen kiehumapis-tettä olevassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 0 - 100°C, ja erityisesti välillä 40 - 60°C. Sopivana emäksenä voidaan mainita alkalimetallihydroksidi tai maa-alkalimetallihydroksidi, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhydroksidi.
Kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan antamalla alka-noliamiini-johdannaisen, jolla on kaava
xoch2chohch2nhch2ch2oh III
3 61890 tai atsiridiini-johdannaisen, jolla on kaava /c\
XOCH2CHOHCH2N-CH2 IV
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida aineen kanssa, joka pystyy korvaamaan pääte-hydroksin yhdisteessä III radikaalilla Z, tai avaamaan atsiridiinirenkaan yhdisteessä IV liittämällä Z ja H. Kun Z on halogeeniatomi, saatetaan yhdiste IV reagoimaan halogeenivedyn kanssa, ja kun Z on sulfonyylioksi, saatetaan yhdiste III reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, tai rik-kitrioksidipyridiinikompleksin, tai alemman alkyylikloorisulfo-naatin kanssa. Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaista lähtöainetta voidaan saada saattamalla epoksidi, jolla on kaava
X0CH2CH-CH2 V
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
h2nch2ch2z VI
jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämän reaktion olosuhteet ovat samat kuin keksinnön mukaisen menetelmän, joten muodostunutta kaavan II mukaista lähtöainetta ei tarvitse eristää, vaan se voidaan suoraan syklisoida.
Erityisen edullisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat 2-(o-etoksifenoksimetyyli)-morfoliini ja 2-(m-metoksifenoksimetyyli)morfoliini.
Tiedetään, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla 2-aryylioksimetyylimorfoliineilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi keskushermostoa rauhoittavia ja tymoleptisia ominaisuuksia (englantilainen patenttijulkaisu 1 130 405). Nyt on siis keksitty uusi, erikoinen menetelmä näiden arvokkaiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 2 835 669 on tunnettua valmistaa morfoliinijohdannaisia saattamalla dietanoliamiini-johdannainen, jolla on kaava 4 61890 - R. R, R~ R.
I4 I3 I2 I
ho-ch-ch-nh-ch-ch-oh VII
jossa R1 on fenyyliryhmä, R2 ja R3 ovat vetyatomeja tai fenyyli-tai alkyyliryhmiä, ja R4 on vetyatomi tai fenyyliryhmä, reagoimaan väkevän hapon kanssa huoneen lämpötilassa tai laimean hapon kanssa lämmittäen. Tämä menetelmä on esimerkki hyvin tunnetusta hapolla katalysoidusta 1,5-diolin syklisoinnista, joka epäilemättä perustuu primäärin hydroksiryhmän reaktioon bentsyyli-karbonium-ionin kanssa: H
Rl VI11
Samanlainen tilanne esiintyy suomalaisessa patenttihakemuksessa 668/68.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä etenee sen sijaan anionin kautta, jolla on kaava X-O-CH^- O V^.z
H
joka saa aikaan nukleofiilisen korvausreaktion siinä hiiliatomissa, jossa ryhmä Z on. Edellä mainitut menetelmät eroavat tämän keksinnön mukaisesta menetelmästä seuraavissa suhteissa: 1) Tunnetut menetelmät käsittävät dietanoliamiini-johdannaisen , joka sisältää aktivoidun (bentsyylirengas) sekundäärisen hydroksiryhmän, joka on sitoutunut aromaattiseen renkaaseen ryhmän -CH^ välityksellä, kun taas tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä sekundäärinen hydroksiryhmä ei ole samalla tavalla aktivoitu, vaan on sitoutunut aromaattiseen renkaaseen ketjun 0-CH2-CH<välityksellä. 2) Tunnetut menetelmät tapahtuvat hapon läsnäollessa, kun taas tämän keksinnön mukainen menetelmä tapahtuu emäksen läsnäollessa.
3) Tunnetut menetelmät tapahtuvat bentsyyli-karbonium-ioni-välivaiheen kautta, kun taas tämän keksinnön mukainen menetelmä 5 61890 mukainen menetelmä tapahtuu happi-anionin kautta.
4) Tämän keksinnön mukaisen menetelmän tuotteita ei voida valmistaa edellä mainituilla tunnetuilla menetelmillä. On käsitelty kaavan III mukaisia yhdisteitä hapon vesi - vast, etanoli-liuoksella, mutta sellaista tuotetta, joka sisältäisi morfoliini-rengassysteemin, ei ole saatu.
Tunnetun Williamson-eetterisynteesin mukaan poistuva ryhmä, tavallisesti halogeeniatomi, korvataan alkoksidi-ionilla, jolloin molekyylillä ei yleensä ole muuta mahdollisuutta kuin muodostaa eetteri. Yleensä ainoa vaihtoehto olisi, että alkoksidi toimisi emäksenä ja aikaansaisi halogeenivedyn poistumisen, muodostaen siten olefiinin, vain intramolekulaarisen Williamson-reaktion ollessa kysymyksessä on olemassa muitakin mahdollisuuksia. Lisäksi Williamsonin reaktiossa tarvitaan vahva vedetön emäs alkoksidi-ionin kehittämiseen (lukuunottamatta erikoistapausta, jossa alkoholi on fenoli; tässä tapauksessa hydroksiryh-mä on suhteellisen hapan ja sentähden voidaan käyttää vesipitoista emästä)). Ei ole ennustettavissa, että kaavan XI
xoch2chohch2nhch2ch2ci XI
mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä olisi yhtä hapan kuin vastaava fenoliryhmä, ja että syklisointi tässä tapauksessa tapahtuu vesipitoisen emäksen vaikutuksesta. Vesipitoisen emäksen käyttö normaalissa Williamson-reaktiossa ei kehittäisi anionia alkoholista, vaan ainoastaan hydrolysoisi alkyylihalogenidin.
Edellä mainituista syistä keksinnön mukainen menetelmä on uusi, ja myös hyvin yllättävä, kun otetaan huomioon lukuisat reaktiovaihtoehdot, nimittäin 1) nukleofiilinen hydrolyysi, jolloin syntyisi substituoitu dietanoliamiini, jolla on edellä esitetty yleinen kaava VII, 2) yhdisteen HX lohkaisu, jolloin muodostuisi kaavan ---NCH=CH2 mukainen olefiini, 3) atsiridiinin muodostuminen; kuten tunnettua typpi on nukloefiilisempi kuin happi, joten käsiteltäessä edellämainittua kaavan II mukaista yhdistettä (jossa sivuketjun typpiatomissa on vetyatomi) vedellä laimennetulla emäksellä, on odotettavissa, että muodostuu atsiridiineja (vrt. hyvin tunnettu etyleeni-imiinin 6 61390 synteesi lähtien 2-aminoetyylivetysulfaatista, joka on sama aine kuin se, jota käytetään tämän keksinnön mukaisesti lähtöaineena valmistettaessa kaavan II mukaista yhdistettä; ensin mainittu synteesi suoritetaan natriumhydroksidin läsnäollessa (ks.
Organic Syntheses, Collected Volume IV, sivu 433), ja 4) dimeroiturainen; kirjallisuudesta löytyy yksi ainoa sellainen tapaus, jossa käsitellään kaavan II mukaisen yhdisteen sivu-ketjurakennetta omaavaa yhdistettä emäksellä, nimittäin Cranen ja Rydonin artikkeli (J. Chem. Soc. 1947, 527 - 530); tässä artikkelissa on selitetty (sivu 529, 6. rivi alhaalta) kaavan XII mukaisen yhdisteen reaktio natriumetoksidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan XIII mukainen yhdiste (ch2ch2oh) » rcl 2C1&
V * V
CH2CH2OH 'CH2CH2OH)2
XII XIII
Siten olisi odotettavissa, että kaavan II mukainen yhdiste dimeroituisi kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa analogiseksi yhdisteeksi.
Kaavan II mukainen yhdiste ei kuitenkaan reagoi siten kuin olisi odotettavissa; se ei valitse mitään edellä luetelluista neljästä reaktiovaihtoehdosta. Täysin yllättävästi muodostuu 2-(aryylioksimetyyli)morfOliinijohdannainen, hyvällä saannolla.
Tämä on täysin uusi reaktio, tekniikan taso huomioon ottaen. Päinvastoin jokaisen tekniikan tasoa esittävän julkaisun perusteella on odotettavissa aivan toisenlainen käyttäytyminen.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein:
Esimerkki 1 Jäähdytetään pyridiiniä (25 ml) lämpötilaan 5°C ja lisätään kloorisulfonihappoa (3,5 ml, 5,9 g) tipoittain pitäen lämpötilaa 10°C alapuolella. Sitten lisätään liuos, jossa on 1-(o-etoksi-fenoksi)-3-hydroksietyyliamino-3-propanolia (12,5 g) pyridiinissä (25 ml), ja seos pidetään 25°C lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen 7 61 890 haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös lisätään liuokseen, joka koostuu natriumhydroksidista (6 g), etanolista (66 ml) ja vedestä (33 ml) ja seosta lämmitetään palautus-tislausolosuhteissa 24 tuntia. Etanolia poistetaan tislaamalla, lisätään vettä (100 ml) ja seos uutetaan kolme kertaa eetterillä (3 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös liuote-tetaan isopropanoliin (5 ml), lisätään väkevää kloorivetyhappoa (2,2 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml), ja seos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 2-(o-etoksifenoksimetyyli)-morfoliini-hydrokloridi, sp. 185°C (2,65 g).
Lähtöaineena käytetty 1-(o-etoksifenoksimetyyli) -3- /^> -hydroksietyyliamino-2-propanoli valmistetaan seuraavasti: Lämmitetään etanoliamiinia (80 ml) 50°C:een ja raakaa (83-%) 1,2-epoksi-3-(o-etoksifenoksi)propaania (34,5 g) lisätään tipoittaan pitäen lämpötilaa 65°C alapuolella. Seos pidetään 60°C lämpötilassa 2 tuntia, jäähdytetään ja lisätään laimeaa kloorivetyhappoa, kunnes seoksen pH on 2, jonka jälkeen seos uutetaan etyyliasetaatilla (250 ml) ja uute poistetaan. Vesifaasi tehdään emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 40 - 60°C) seoksesta, jolloin saadaan 1-(o-etoksifenoksi)-3- p> -hydroksietyyliamino-2-propanolia (21 g), sp. 75 - 77°C.
Esimerkki 2
Liuos, jossa on 1,2-epoksi-3-(o-tolyylioksi)propaania (1 ekvivalentti), 2-aminoetyyli-vetysulfaattia (3 ekvivalenttia) ja natriumhydroksidia (3 ekvivalenttia) veden ( 5ml jokaista g natriumhydroksidia kohden) ja dioksaanin (8 ml jokaista g natriumhydroksidia kohden) seoksessa, kuumennetaan palautustislausolo-suhteissa 90 minuuttia. Natriumhydroksidiliuosta (10 ekvivalenttia 70-% (p/t) vesiliuoksena) lisätään ja seos kuumennetaan palautus-tislausolosuhteissa 6 tuntia. Seos jäähdytetään ja uutetaan kahdesti tolueenilla, ja yhdistetyt tolueeniuutteet uutetaan kahdesti 2-n rikkihapolla.
8 618 9 0
Yhdistetyt happamet uutteet tehdään emäksisiksi natriumhydroksidi-liuoksella ja seos uutetaan kahdesti tolueenilla. Yhdistetyt tolu-eeniuutteet pestään vedellä ja tolueeni poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos kromatografoidaan piidioksidipylväällä (200 ml) käyttäen ensin etyyliasetaattia (5 x 200 ml) ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin seosta (4:1 t/t) eluanttina. Eluointia seurataan ohutkerros-kromatografiän avulla (silikageeli GF 254, eluentti etyyliase taatin ja etanolin ja trietyyliamiinin seos (100:10:3); Rf = 0,26), ja 2-(o-tolyylioksimetyyli)-morfoliinia sisältävät fraktiot (n:o 9 - 11, 3 x 200 ml) yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos lisätään oksaalihapon metanoliliuok-seen. Etyyliasetaattia lisätään ja seos jäähdytetään, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Seos suodatetaan ja sakka pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan; saadun puhtaan 2-(o-tolyylioksimetyyli)-morfoliinivetyoksalaatin sulamispiste on 119°C.
Lähtöaineena käytetty 1,2-epoksi-3-(o-tolyylioksi)-propaani , jonka kaava on CH3--^ 0-CH2-CH^ -ch2 valmistetaan seuraavasti:
Liuos, jossa on o-kresolia (1 ekvivalentti), epikloorihyd-riiniä (1,5 ekvivalenttia) ja natriumhydroksidia (1,2 ekvivalenttia) vedessä (10 ml jokaista g natriumhydroksidia kohden) sekoitetaan 20°C lämpötilassa 16 tuntia. Seos uutetaan kahdesti etyleeni-dikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. öljymäisenä jäännöksenä saatua raakaa epoksidia käytetään sinänsä ilman lisäpuhdistuksia. Raaka-aineen epoksisisältö voidaan määrittää lisäämällä tunnettu määrä liuosta, jossa on vesipitoista kloorivetyhappoa dioksaanissa, raakaepoksidin näytteeseen, ja toteamalla kuluneen kloorivetyhapon määrä titraamalla kloorivetyha-pon ylimäärää natriumhydroksidin metanoliliuoksella.
Esimerkki 3
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-kloorifenoksi)propaanista. Saadun 2-(o-kloorifenoksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatin sulamispiste on 143°C.
9 61890
Esimerkki 4
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(p-kloorifenoksipropaanista. Saatu 2-(p-kloorifenoksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 164°C:ssa.
Esimerkki 5
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-naft-1-yyli-oksipropaanista. Saatu 2-(naft-1-yylioksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 161°C:ssa.
Esimerkki 6
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-metyylitiofenoksi)propaanista. Saatu 2-(o-metyylitiofenoksi-metyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 174 - 177°C:ssa.
Esimerkki 7
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-bentsyylioksifenoksi)propaanista. Saatu 2-(o-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 164 - 167°C:ssa.
Esimerkki 8
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-fenyylifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(o-fenyylifenoksi-metyyli)morfoliini muutetaan hydrokloridiksi, sp. 159 - 163°C (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 9
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-tolyylioksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-tolyylioksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 157 - 160°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaattiseoksesta).
Esimerkki 10
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-tn-kloorifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-kloorifenoksimetyy-li)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 144 - 147°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 11
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-etoksifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-etoksifenoksi-metyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 155 - 157°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaattiseoksesta).
10 61590
Esimerkki 12
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-fenoksifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-fenoksifenoksi-metyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 132 - 134°C:ssa (uudelleen-kiteytetty etanolista).
Esimerkki 13
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yylioksi)propaanista. Muodostunut 2- (5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yylioksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 186 - 189°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyli-asetaattiseoksesta).
Esimerkki 14
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3- (2,5-dimetyylifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(2,5-dimetyyli-fenoksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 118 - 119°C:ssa (uudelleenkiteytettymetanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 15
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(3,5-dimetyylifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(3,5-dimetyyli-fenoksimetyyli)morfoliini muutetaan hydrokloridiksi, joka sulaa 156 - 158°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 16
Menetellään kuten esimerkissä 2, mutta lähdetään 90,0 g:sta 1,2-epoksi-3-(m-metoksifenoksi)propaania. Muodostunut 2-(m-met-oksifenoksimetyyli)morfoliini erotetaan tislaamalla tyhjössä, jolloin saadaan 54,2 g puhdasta emästä, kp. 110 - 115°C/0,02 torr.
Esimerkki 17
Seosta, jossa on raakaa (81,5 %) 1,2-epoksi-3-(o-etoksi-fenoksi)propaania (47,6 g), metanolia (60 ml), 2-aminoetyyli-vetysulfaattia (141 g) ja 74-% paino/tilav. vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta (51 ml), sekoitetaan 25°C:ssa kaksi tuntia.
Näin välituotteena muodostunutta 2-/3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7aminoetyylivetysulfaattia ei eristetä vaan syklisoidaan in situ lisäämällä vielä natriurahydroksidiliuosta (45 ml) ja kuumentamalla sekoittaen 50°C:ssa 25 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kolmella annoksella eetteriä. Yhdistetty eetteriuute pestään 50-% paino/tilav. suolaliuoksella, kuivataan 61890 11 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan eetteri alennetussa paineessa, öljymäistä jäännöstä käsitellään eetteripitoisella kloorivedyllä ja saatu jähmeä aine (sp. 180°C) kiteytetään uudelleen etanolista antamaan 2-(o-etoksifenoksimetyyli)morfoliinihydrokloridi, sp.
186 - 187°C.
Esimerkki 18
Esimerkin 17 ensimmäinen osa toistetaan ja välituotteena muodostunut 2-/3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/aminoetyyli-vetysulfaatti eristetään seuraavasti:
Liuoksen pH asetetaan arvoon 6 kloorivetyhapolla, saostunut suola suodatetaan erilleen ja suodosta uutetaan kloroformilla (2 x 100 ml). Kloroformiuutetta ravistellaan veden kanssa antamaan kolme kerrosta. Keskikerrosta ravistellaan veden ja etyyliasetaatin kanssa ja saatu alempi kerros haihdutetaan kuiviin antamaan öljy, joka kiteytyy hierrettäessä asetonilla. Raakaa jähmeä-tä ainetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen isopropanolin (1,4 1) kanssa, suodatetaan kuuma suspensio ja suodoksen annetaan jäähtyä. Erottuva kiteinen sakka kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 2-/3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/amino, etyylivetysulfaatti, sp. 164°C.
Seosta, jossa on 2-/3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-aminoetyylivetysulfaattia (2 g), metanolia (1,5 ml) ja 74-% paino/ tilav. vesipitoista natriumhydroksidiliuosta (3,3 ml), kuumennetaan 50°C:ssa sekoittaen 25 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kolmella annoksella eetteriä. Yhdistetty eetteri-uute pestään 50-% paino/tilav. suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäistä jäännöstä käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella ja syntynyt kiinteä aine kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2-(o-etoksifenoksimetyyli)morfoliinihydrokloridi, sp. 186 -187°C.
Claims (1)
12 61 890 Patenttivaatimus: Uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksi-metyylimorfoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava X-O-CHrf NH jossa X on substituoitumaton fenyyli, 1-naftyyli tai 5,6,7,8-tetra-hydro-1-naftyyli, tai fenyyli, joka on substituoitu klooriato-milla tai metoksi-, etoksi-, metyylitio-, fenyyli-, fenoksi- tai bentsyylioksiryhmällä tai korkeintaan kahdella metyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava xoch2chohch2nhch2ch2z II jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi tai sulfonyyliryhmä, ja joka saattaa olla valmistettu in situ saattamalla epoksidi, jolla on kaava xoch2ch'^^QSNxch2 V jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava h2nch2ch2z VI jossa Ζ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI793379A FI62296C (fi) | 1969-06-20 | 1979-10-29 | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3125569 | 1969-06-20 | ||
| GB3125569 | 1969-06-20 | ||
| GB5013069A GB1260886A (en) | 1969-06-20 | 1969-06-20 | Process for aryloxymethylmorpholine derivatives |
| GB5013069 | 1969-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI61890B true FI61890B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61890C FI61890C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=26260810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1718/70A FI61890C (fi) | 1969-06-20 | 1970-06-17 | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3712890A (fi) |
| JP (1) | JPS5016795B1 (fi) |
| CH (1) | CH539068A (fi) |
| ES (1) | ES380973A1 (fi) |
| FI (1) | FI61890C (fi) |
| HU (1) | HU162422B (fi) |
| NO (1) | NO135939C (fi) |
| SE (1) | SE393377B (fi) |
| YU (2) | YU35009B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857839A (en) * | 1969-06-20 | 1974-12-31 | Ici Ltd | For cyclising 1-aryloxy-3 beta-substituted ethylamino-2-propanols |
| GB1427097A (en) * | 1973-10-18 | 1976-03-03 | Ici Ltd | Optically-active morpholine derivatives |
| JPS5939437B2 (ja) * | 1975-05-08 | 1984-09-22 | ウェルファイド株式会社 | モルホリン誘導体の製造法 |
| JPS51146900U (fi) * | 1975-05-20 | 1976-11-25 | ||
| US4005084A (en) * | 1975-07-10 | 1977-01-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylmethyl phenoxy morpholine compounds |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| US4351848A (en) * | 1978-03-16 | 1982-09-28 | Drug Science Foundation | 1-((1-Methylethyl)amino)-3-(((4-alkylthio)1-naphthalenyl)oxy)-2-propanol |
| US4342783A (en) * | 1980-06-30 | 1982-08-03 | Synthelabo | Anti-glaucoma agent |
| US4396629A (en) * | 1980-12-29 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Compositions, processes and method |
| JPS59167545U (ja) * | 1983-04-25 | 1984-11-09 | 伊藤 秀雄 | 中高層建築物用人命救助具 |
| CA2522666A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| MX355697B (es) | 2010-04-12 | 2018-04-27 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas. |
| US20230295100A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Process of making derivatives of substituted morpholines |
| WO2023248154A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Glenmark Life Sciences Limited | Process for the preparation of viloxazine hydrochloride |
| EP4317141A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-07 | Curia Spain S.A.U. | Process and intermediates for the preparation of viloxazine and other 2-substituted morpholine derivatives |
-
1970
- 1970-06-08 US US00044644A patent/US3712890A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-06-16 JP JP45052316A patent/JPS5016795B1/ja active Pending
- 1970-06-17 FI FI1718/70A patent/FI61890C/fi active
- 1970-06-18 YU YU1553/70A patent/YU35009B/xx unknown
- 1970-06-18 SE SE7008505A patent/SE393377B/xx unknown
- 1970-06-19 NO NO2395/70A patent/NO135939C/no unknown
- 1970-06-19 CH CH936570A patent/CH539068A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-06-20 HU HUIE399A patent/HU162422B/hu unknown
- 1970-06-20 ES ES380973A patent/ES380973A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-11-17 YU YU2689/78A patent/YU40208B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5016795B1 (fi) | 1975-06-16 |
| YU40208B (en) | 1985-08-31 |
| NO135939C (fi) | 1977-07-06 |
| ES380973A1 (es) | 1973-04-16 |
| YU35009B (en) | 1980-06-30 |
| SE393377B (sv) | 1977-05-09 |
| NO135939B (fi) | 1977-03-21 |
| US3712890A (en) | 1973-01-23 |
| YU268978A (en) | 1982-10-31 |
| HU162422B (fi) | 1973-02-28 |
| FI61890C (fi) | 1982-10-11 |
| CH539068A (de) | 1973-07-15 |
| YU155370A (en) | 1979-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| EP1773783B1 (fr) | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| US20040049053A1 (en) | Process for the prepartion of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| SU668604A3 (ru) | Способ получени производных ксантина или их солей | |
| US4855489A (en) | 2-Acyloxypropylamino derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2456269C2 (ru) | Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| KR840002441B1 (ko) | 과니딘의 헤테로사이클 유도체의 제조방법 | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| AU767132B2 (en) | Substituted 1-(pieridin-4-yl)-3-(aryl) isothioureas their preparation and therapeutic application | |
| US3857839A (en) | For cyclising 1-aryloxy-3 beta-substituted ethylamino-2-propanols | |
| FI62296B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| NZ202857A (en) | Preparation of beta-((2-methylpropoxy)methyl)-n-phenyl-n-(phenylmethyl)-1-pyrrolidineethanamine hydrochloride hydrate | |
| US2671798A (en) | 2, 2-diphenyl-3-methyl-4-chlorobutyronitrile and processes for preparing the same | |
| US3226379A (en) | Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones | |
| FI70026B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner | |
| KR20080017410A (ko) | 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 제조 방법 | |
| SU461510A3 (ru) | Способ получени эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений | |
| SU382287A1 (ru) | Способ получения производных морфолина | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| US3158622A (en) | Nu-benzyl-nu-(1, 4-benzodioxan-2-methyl)-hydrazine and corresponding hydrazones | |
| FI75345B (fi) | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. | |
| US3312700A (en) | Pyrazineacetonitriles and methods of preparing |