FI62296B - Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner - Google Patents

Description

|4U£to»·! ΓΒΐ ««^UULUTUSJULICAISU zroogz; jgSA W ^ UTLÄGGNI NGSSKRfFT ® c Patentti myönnetty 10 1«. 10o2 (45) Patent meddelat (51) K».H»?/int.ci.3 c 07 D 265/30 SUO M I —Ft N LAN D (21) Pwnttlh«k«mw — P«C»wt«n»aknlnf 793379 (22) Hakmritpllvl —AiwSlifilngtdac 29-10.79 (23) AIVupUYl-GlMghMdtC 17-06-70 (41) Tullut JulklMial — Bltvlt offentdf 29 10 79 ftMMH. j. nUtt^ltamM (44) NIMMU^f-Β-Ι+Λ.*- ,™,_ ,.'0o'82

Patent· och registerstyrelsen ' AnaMon utia*d och utl.ikrifMn pubik«r»d jx.uo.o^ (32)(33)(31) Pyydetty «tuotkeu* —e«x*rd prieriut 20.06.69

Englanti-England(GB) 31255/69 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Millbank,

London S.W.l., Englanti-England(GB) (72) Stanley Arnold Lee, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7M 0y Kolster Ah (5M Uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksimetyylimorfoliinien valmistamiseksi - Uytt förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 2-aryloximetylmorfoliner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1718/70 (kuulutusjulkaisu 61890) -Avdelad fran ansökan 1718/70 (utläggningsskrift 61890) Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksi-metyylimorfoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava:

X-O-CH,-r NH

jossa X on substituoimaton fenyyli, 1-naftyyli tai 5,6,7,8-tetrahydro- 1-naftyyli, tai fenyyli, joka on substituoitu klooriatomilla tai me-toksi-, etoksi-, metyylitio-, fenyyli-, fenoksi- tai bentsyylioksiryh-mällä tai korkeintaan kahdella metyyliryhmällä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava: «296 2 /°\

X0CH2CH-<1- CH2 II

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:

h2nch2ch2z III

jossa Z on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, vahvan emäksen läsnäollessa.

Sopiva merkitys Z:lle on kloori- tai bromiatomi tai sulfonyylioksiryhmä, jolla on kaava -0S020R, jossa R on vety tai alempi alkyyli. Sopivana emäksenä voidaan mainita alkalimetallihydroksidi tai maa-alkalimetallihydroksidi, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi tai bariumhydroksidi.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi vedessä tai alkoholissa, esimerkiksi meta-nolissa, etanolissa, isopropanolissa, n-butanolissa, t-butanolissa tai etyleeniglykolissa, tai eetterissä, esimerkiksi dietyylieette-rissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai tolueenissa, tai joidenkin edellä mainittujen liuottimien seoksessa. Menetelmä voidaan toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa laimentimen tai liuottimen kiehumapisteeseen asti, esimerkiksi välillä 0-100°C, ja erityisesti välillä 40-60°C.

Erityisen edullisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat 2-(o-etoksifenoksimetyyli)-mor-foliini ja 2-(m-metoksifenoksimetyyli)morfOliini.

Tiedetään, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla 2-aryylioksimetyylimorfoliineillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi keskushermostoa rauhoittavia ja tymolep-tisia ominaisuuksia (englantilainen patenttijulkaisu 1 130 405). Nyt on siis keksitty uusi, erikoinen menetelmä näiden arvokkaiden yhdisteiden valmistamiseksi.

On tunnettua, että fit/?>' -dihydroksidietyyliamiini johdannaiset voidaan syklisoida morfoliinijohdannaisiksi, happojen vaikutuksesta 3 62296 (saksalainen patenttijulkaisu 973 048, erikoisesti esimerkit 1 ja 3 ja sitä vastaava amerikkalainen patenttijulkaisu 2 835 669, ja suomalainen patenttihakemus 668/68).

Amerikkalainen patenttijulkaisu 2 835 669 (samoinkuin siis saksalainen patenttijulkaisu 973 048) koskee menetelmää morfoliinijohdannaisten valmistamiseksi saattamalla dietanoliamiini, jonka kaava on ^4 ^3 ^2 ?1

HO-CH-CH-NH-CH-CH-OH VII

jossa R1 on fenyyli, R2 ja R3 on vety, fenyyli tai alkyyli, ja R4 on vety tai fenyyli, reagoimaan väkevän hapon kanssa huoneen lämpötilassa tai vedellä tai alkoholilla laimennetun hapon kanssa - korotetussa lämpötilassa. Tämä menetelmä on esimerkkinä hyvin tunnetusta 1,5-diolin hapolla katalysoidusta syklisoinnista 6-jäseniseksi happiheterosyklisesti yhdisteeksi, ja reaktio ilmeisesti kulkee primäärisen hydroksiryhmän ja positiivisen bentsyylikarbonium-ionin välisen reaktion kautta: H

t\©·

VIII

2 H J

Samantapainen tilanne on olemassa edellä mainitun suomalaisen patenttihakemuksen 668/68 mukaisessa menetelmässä, kohdassa e), jossa käytetään kaavan (| OH HO .CH2CH(OC2H5)2 VI1 \o CH2Ph mukaista lähtöainetta, joka syklisoidaan tolueeni-p-sulfonihapon avulla etanolissa, palautustislauslämpötilassa.

Sensijaan keksinnön mukainen menetelmä etenee anionin kautta, jonka kaava on 4 62296 Θ X-O-CH- .

T

H

eli tapahtuu nukleofiininen reaktio ryhmän Z kantavan hiiliatomin kohdalla. Siten tunnetut menetelmät eroavat keksinnön mukaisesta menetelmästä seuraavissa suhteissa: 1) tunnettujen menetelmien mukaan reagoi dietanoliamiini, jossa on aktivoitu (bentsyylinen) sekundäärinen hydroksiryhmä, joka on sidottu aromaattiseen renkaaseen ryhmän -CHC. välityksellä, kun sensijaan keksinnön mukaisen menetelmän mukaan sekundäärinen hydroksiryhmä ei ole tällä tavalla aktivoitu, vaan se on sidottu aromaattiseen renkaaseen ketjun -OC^-CH^ välityksellä, 2) tunnetut menetelmät suoritetaan hapon läsnäollessa, joko laimean tai väkevän hapon läsnäollessa, kun sensijaan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan emäksen läsnäollessa, 3) tunnetuissa menetelmissä esiintyy välivaiheena bentsyyli-karboniumioni, kun sensijaan keksinnön mukaisessa menetelmässä välivaiheena on happianioni, ja 4) tunnettujen menetelmien lähtöaineiden tyypillinen ryhmä, bentsyylihydroksiryhmä, puuttuu keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetystä lähtöaineesta. Itse asiassa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä ei voida valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan, vaan tarvitaan siis täysin uusi synteesi halutun yhdisteen valmistamiseksi.

Tunnetun Williamsonin reaktion (ks. "Named Organic Reactions", 1969, sivu 240) avulla voidaan valmistaa syklisiä eettereitä. Syntetisoitaessa eetteriä Williamsonin reaktion avulla esiintyy vaihe, jossa alkoksidi-ioni syrjäyttää poistuvan ryhmän, tavallisesti halo-geeniatomin, jolloin ei voi syntyä muita yhdisteitä kuin eetteri. Sensijaan intramolekulaarisessa Williamsonin reaktiossa voi tapahtua muitakin reaktioita; onkin todettu edellä mainitussa viitejulkaisussa, että muodostuu lukuisia sivutuotteita.

Mainittakoon myös, että Williamsonin reaktio tapahtuu vain vahvan vedettömän emäksen (esimerkiksi na t r lumme ta Uin) vaikutuksesta, 62296 koska muuten ei muodostu alkoksidianionia (paitsi siinä erikoistapauksessa, että lähtöaineena on fenoli, eli hydroksiryhmä on suhteellisen hapan). Mikäli normaalissa Williamsin reaktiossa käytettäisiin vedellä laimennettua emästä, alkoholi ei muodostaisi anionia, vaan tapahtuisi ainoastaan alkyylihalogenidin hydrolyysi.

Edellä mainituista syistä keksinnön mukainen menetelmä on uusi, ja myös hyvin yllättävä, kun otetaan huomioon lukuisat reaktio-vaihtoehdot, nimittäin 1) nukleofiilinen hydrolyysi, jolloin syntyisi substituoitu dietanoliamiini, jolla on edellä esitetty yleinen kaava VII, 2) yhdisteen HX lohkaisu, jolloin saataisiin kaavan ---NCH=CH2 mukainen olefiini, „ 3) atsiridiinin muodostaminen; kuten tunnettua typpi on nuk leof iilisempi kuin happi, joten kun käsitellään edellämainittua kaavan II mukaista yhdistettä (jossa sivuketjun typpiatomissa on vetyatomi) vedellä laimennetulla emäksellä, on odotettavissa, että muodostuu at-siridiineja (vrt. hyvin tunnettuun etyleeni-imiinin synteesiin lähtien 2-aminoetyylivetysulfaatista, joka suoritetaan natriumhydroksidin läsnäollessa - ks. Organic Syntheses, Collected Volume IV, sivu 433), ja 4) dimeroituminen; kirjallisuudesta löytyy yksi ainoa sellainen tapaus, jossa käsitellään kaavan II mukaisen yhdisteen sivuketju-rakennetta omaavaa yhdistettä emäksellä, nimittäin Cranen ja Rydonin artikkeli (ks. J. Chem. Soc. 1947, 527-530); tässä artikkelissa on selitetty (sivu 529, 6. rivi alhaalta) kaavan XII mukaisen yhdisteen " reaktio natriumetoksidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan XIII mukainen yhdiste: HO Cl (CH2CH2OH)2 n e' »0 J ->

kN S

CH2CH2OH (CH2CH2OH)2

XII XIII

6 62296

Siten on odotettavissa, että kaavan II ja III mukaiset yhdisteet reagoisivat analogisella tavalla.

Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet eivät kuitenkaan reagoi siten kuin olisi odotettavissa. Täysin yllättävästi muodostuu 2-(aryylioksimetyyli)morfoliinijohdannainen, hyvällä saannolla. Tämä on täysin uusi reaktio, tekniikan taso huomioon ottaen. Päinvastoin jokaisen tekniikan tasoa esittävän julkaisun perusteella on odotettavissa aivan toisenlainen käyttäytyminen.

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein:

Esimerkki 1

Seosta, joka sisältää raakaa (83 %) 1,2-epoksi-3-(o-etoksife-noksi)propaania (19,4 g), 2-aminoetyyli-vetysulfaattia (70,5 g), nat-riumhydroksidia (40,0 g), etanolia (400 ml) ja vettä (200 ml) sekoitetaan 60°C lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen (200 ml) ja seosta uutetaan kolme kertaa dietyylieetterillä (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote (21,5 g) liuotetaan isopropanoliin (20 ml) ja lisätään väkevää kloorivetyhap-poa (10,5 ml) sekä etyyliasetaattia, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Seos suodatetaan ja tällöin saadaan kiinteänä tuotteena 2-(o-etoksi-fenoksimetyyli)-morfoliinihydrokloridia, sp. 179-182°C. (8,6 g, 38 %, tuotto laskettu käytetyn epoksidin kokonaismäärästä).

Esimerkki 2

Seos, joka sisältää raakaa (83-%) 1,2-epoksi-3-(o-etoksifenok-si)propaania (10 g), 2-kloorietyyliamiini-hydrokloridia (23,2 g), natriumhydroksidia (20 g), etanolia (200 ml) ja vettä (100 ml) pidetään 60-65 °C lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla, etanoli poistetaan tislaamalla ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja uute poistetaan. Vesifaasi tehdään emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviksi. Tällöin saadaan raakaemäs (6,0 g), josta 2,0 g kromatografoidaan pii-dioksidigeelillä (100 g) käyttäen eluanttina ensiksi kloroformia ja sitten 10-% (t/7) metanolia kloroformissa. Eluointivaihetta seuraa ohutkerroskromatografiointi. Eluantin sopivat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (15 ml). Lisätään 10-% (p/t) kloorivetyä isopropanolissa tipoittain kunne liuos on hapan, jonka jälkeen liuos jäähdytetään ja suodatetaan. Tällöin 62296 saadaan 2-(o-etoksifenoksimetyyli)-morfoliinihydrokloridia, sp. 179-183°C (0,35 g).

Esimerkki 3

Liuos, jossa on raakaa (86,1-%), 1,2-epoksi-3-(m-metoksi-fenoksi)-propaania (52,3 g) metanolissa (250 ml) lisätään liuokseen, jossa on 2-aminoetyylivetysulfaattia (352,5 g) 70-% (p/t) natrium-hydroksidiliuoksessa (141 ml), ja seos sekoitetaan voimakkaasti 55°C lämpötilassa tunnin ajan. Lisätään vielä 70-% (p/t) natriumhydroksidi-liuosta (141 ml) ja seos sekoitetaan voimakkaasti 55°C lämpötilassa 12 tuntia. Tolueenia (500 ml) ja vettä (1 litra) lisätään ja seos sekoitetaan voimakkaasti, jonka jälkeen tolueenikerros eristetään ja uutetaan vesipitoisella 2-n-rikkihapolla (500 ml). Hapan uute tehdään emäksiseksi natriumhydroksiliuoksella ja seos uutetaan kahdesti tolueenilla (2 x 300 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös (50,3 g) tislataan, jolloin saadaan 2-(m-metoksifenoksimetyyli)morfoliinia (41,3 g, saanto 74 % laskettuna käytetyn epoksidin kokonaismäärästä), kp. 114°C/0,02 mm.

Esimerkki 4

Liuos, jossa on 1,2-epoksi-3-(o-tolyylioksi)propaania (1- ekvivalentti) , 2-aminoetyyli-vetysulfaattia (3 eksivalenttia) ja nat-riumhydroksidia (3 ekvivalenttia) veden (5 ml jokaista g natriumhyd-roksidia kohden) ja dioksaanin (8 ml jokaista g natriumhydroksidia kohden) seoksessa, kuumennetaan palautustislausolosuhteissa 90 minuuttia. Natriumhydroksidiliuosta (10 ekvivalenttia 70-% (p/t) vesiliuok--- sena) lisätään ja seos kuumennetaan palautustislausolosuhteissa 6 tuntia. Seos jäähdytetään ja uutetaan kahdesti tolueenilla, ja yhdistetyt tolueeniuutteet uutetaan kahdesti 2-n rikkihapolla.

Yhdistetyt happamet uutteet tehdään emäksisiksi natriumhydr-oksidiliuoksella ja seos uutetaan kahdesti tolueenilla. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään vedellä ja tolueeni poistetaan hauhduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos kromatografoidaan piidioksidipylväällä, käyttäen ensin etyyliasetaattia ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin seosta (4:1 t/t) eluantti-na. Eluointi seuraa ohutkerroskromatografiointi ja eluaatin 2-(o-to-lyylioksimetyyli)-morfoliinia sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos lisätään 62296 oksaalihapon metanoliliuokseen. Etyyliasetaattia lisätään ja seos jäähdytetään, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Seos suodatetaan ja sakka pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan; saadun puhtaan 2-(o-tolyylioksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatin sulamispiste on 119°C; saanto 9,7 %.

Lähtöaineena käytetty 1,2-epoksi-2-(sopivasti substituoitu-fenoksi)-propaani, jonka kaava on: /°\ X-0-CH2-CH---CH2 valmistetaan seuraavasti:

Liuos, jossa on o-kresolia (1 ekvivalentti), epikloorihydrii-niä (1,5 ekvivalenttia) ja natriumhydroksidia (1,2 ekvivalenttia) vedessä (10 ml jokaista g natriumhydroksidia kohden) sekoitetaan 20°C lämpötilassa 16 tuntia. Seos uutetaan kahdesti etyleenidikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, öljymäisenä jäännöksenä saatua raakaa epoksidia käytetään sinänsä ilman lisäpuh-distuksia. Raaka-aineen epoksidisisältö voidaan laskea lisäämällä tietty määrä liuosta, jossa on vesipitoista kloorivetyhappoa diok-saanissa, raakaepoksidin tasajaolliseen osaan ja arvioimalla käyte tyn kloorivetyhapon määrää titraamalla kloorivetyhapon ylimäärää meta-nolipitoisella natriumhydroksidiliuoksella.

Esimerkki 5

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-0-(kloorifenoksi)propaanista. Saadun 2-(o-kloorifenoksimetyyli)-morfoliinivetyoksalaatin sulamispiste on 143°C; saanto 18 %.

Esimerkki 6

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi-3-(p-kloorifenoksipropaanista. Saatu 2-(p-kloorifenoksimetyyli)-morfo-liini-vetyoksalaatti sulaa 164°C:ssa; saanto 22 %.

Esimerkki 7

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-naft-1-yyli-oksipropaanista. Saatu 2-(naft-1-yylioksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 161°C:ssa; saanto 4 %.

Esimerkki 8

Menetellään kuten esimerkissä 5, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-metyylitiofenoksi)propaanista. Saatu 2-(o-metyylitiofenoksime-tyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 174-177°C:ssa; saanto 16 %.

62296

Esimerkki 9

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(o-hentsyylioksifenoksi)propaanista. Saatu 2-(o-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 164-167°C:ssa; saanto 17 %.

Esimerkki 10

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi-(3-o-fenyylifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(o-fenyylifenoksi-metyyli)morfOliini muutetaan hydrokloridiksi, sp. 159-163°C (uudel-leenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta); saanto 5 %.

" Esimerkki 11

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-m-tolyylioksipropaanista. Muodostunut 2-(m-tolyylioksimetyyli)-" morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 157-160°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaattiseoksesta); saanto 15 %.

Esimerkki 12

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-kloorifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-kloorifenoksi-metyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 144-147°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta); saanto 21 %.

Esimerkki 13

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-etoksifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-etoksifenoksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 155-157°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta); saanto 9 %.

Esimerkki 14

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(m-fenoksifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(m-fenoksifenoksimetyy-li)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 132-134°C:ssa (uudelleenkiteytetty etanolista); saanto 25 %.

Esimerkki 15

Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yylioksi)propaanista. Muodostunut 2-(5,6, 7,8-tetrahydronaft-1-yylioksimetyyli)morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 186-189°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seok-sesta); saanto 19 %.

Claims (1)

10 62296 Esimerkki 16 Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(2,5-dimetyylifenoksipropaanista. Muodostunut 2-(2,5-dimetyyli-fenoksimetyyli)-morfoliini-vetyoksalaatti sulaa 118-119°C:ssa (uu-delleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta); saanto 12 %. Esimerkki 17 Menetellään kuten esimerkissä 4, mutta lähdetään 1,2-epoksi- 3-(3,5-dimetyylifenoksi)propaanista. Muodostunut 2-(3,5-dimetyyli-fenoksimetyyli)morfOliini muutetaan hydrokloridiksi, joka sulaa 156-158°C:ssa (uudelleenkiteytetty metanoli/etyyliasetaattiseoksesta); saanto 7 %. Patenttivaatimus Uusi menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-aryylioksimetyyli-morfoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava: x-o-ch2_/^nh ^ I jossa X on substituoimaton fenyyli, 1-naftyyli tai 5,6,7,8-tetra-hydro-1-naftyyli, tai fenyyli, joka on substituoitu klooriatomilla tai metoksi-, etoksi-, metyylitio-, fenyyli-, fenoksi- tai bents-yylioksiryhmällä tai korkeintaan kahdella metyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava: /°\ XOCH2CH ^ CH2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: h2nch2ch2z 1τΐ jossa Z on halogeeniatomi tai sulfonyvlioksiryhmä, vahvan emäksen läsnäollessa.