CZ301166B6 - Zpusob chlormethylace thiofenu - Google Patents
Zpusob chlormethylace thiofenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301166B6 CZ301166B6 CZ20032973A CZ20032973A CZ301166B6 CZ 301166 B6 CZ301166 B6 CZ 301166B6 CZ 20032973 A CZ20032973 A CZ 20032973A CZ 20032973 A CZ20032973 A CZ 20032973A CZ 301166 B6 CZ301166 B6 CZ 301166B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiophene
- chloromethylation
- formula
- compound
- hydrogen chloride
- Prior art date
Links
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- -1 -C1-4 alkyl ketone Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC=1C=CSC=1 KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1CC1=CC=CS1 JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)S1 OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(C)C1=CC=CS1 CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(CCl)C1=CC=CS1 JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWVDTMBZHZYQW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1CCl MAWVDTMBZHZYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQDXMILGABOCEO-UHFFFAOYSA-N ClCC1=CSC(=C1)CO Chemical compound ClCC1=CSC(=C1)CO XQDXMILGABOCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Control Of Charge By Means Of Generators (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 2-chlormethylthiofenu vzorce I chlormethylací thiofenu v prítomnosti alespon jednoho di-(C.sub.1-6.n.)alkylketonu. Pripravený 2-chlormethylthiofen se muže prevádet na 2-thienylacetonitril vzorce II. Slouceniny vzorce I a II jsou meziprodukty ruzných farmaceuticky aktivních látek.
Description
Způsob chlormethylace thiofenu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-chlormethylthiofenu vzorce I
QLch2- Cl a způsobu přípravy 2-thienylacetonitrilu vzorce Π z derivátu thiofenu vzorce I.
(XI)
Dosavadní stav techniky
2-Chlormethylthiofen vzorce I a 2-thienylacetonitril vzorce II jsou hodnotnými meziprodukty 20 pro farmaceutický průmysl. Například z nich připravený 2-thienylethy lamin vzorce III
(XXI) je výchozí surovinou pro několik farmaceuticky účinných látek (Active Pharmaceutical Ingre25 dients (API)).
Sloučenina vzorce I je dlouho obecně známá (Berichte 19, str. 636, 1886). Za tlaku okolí má teplotu varu 175 ŮC a je to bezbarvá olejovítá kapalina. Silně dráždí sliznicové membrány a pokožku. Je to labilní sloučenina, má sklon se rozkládat a polymerovat s explozivní prudkostí.
Sloučeninu vzorce I je možno připravit chlormethyací za použití kyseliny chlorovodíkové a formaldehydu, během reakce se však tvoří značné množství obtížně oddělitelných vedlejších produktů (J, Amer. Chem. Soc. 64(3), str. 477, 1942) a výtěžek reakce je proto nízký (Org. Synth. Coli. 3, str. 197, 1955).
Bylo několik pokusů, jak zvýšit výtěžek chlormethylace a čistoty takto získané sloučeniny vzorce I.
Podle amerického patentového spisu číslo US 2 527 680 se mísí studená koncentrovaná vodná 40 kyselina chlorovodíková a studený vodný roztok formaldehydu, směs se sytí plynným chlorovodíkem, který se přidává postupně do thiofenu při teplotě -10 °C a teplota reakční směsi se udržuje pod + 1 °C. Reakční směs, která se po přidání vody stane dvoufázovou, se oddělí a sloučenina vzorce I se získá frakcionovanou destilací s výtěžkem 61,8% teorie. Získá se významné množství (20 až 28 %) vedlejších produktů, z nichž je na prvém místě bis-thienylmethan a cílová sloučenina vzorce I je touto sloučeninou znečištěna.
Podle amerického patentového spisu číslo US 4 501 903 se zavádí suchý chlorovodík do směsi thiofenu, formaldehydu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí -5 až CZ 301166 B6 °C za intenzivního míchání rychlosti 0,3 až 1,5 mol/mol thiofenu za hodinu. Po zředění reakční směsi vodou se reakční směs nechá stát při teplotě v rozmezí -5 až --10 °C, přičemž se fáze rozdělí a organická fáze obsahuje 60 až 75 % sloučeniny 1. Výtěžek sloučeniny vzorce I kolísá mezi 65 až 75 %. Získaná sloučenina vzorce I obsahuje tyto nečistoty: 2,5-dichlormethyl5 thiofen, chlormethyl-bis-thienylmethan, bis—thienyl methan, thiofen a polymery.
Evropský patentový spis EP 0274324 A popisuje způsob přípravy 2-thienylethylaminu ze 2thienylacetonitrilu, neobsahuje však žádné informace jako předmětná přihláška vynálezu.
io Podle britského patentového spisu GB 639438 se pouze 2-chlormethylthiofen může převádět na 2-thienylacetonitril, nic se však neuvádí o předcházení vzniku nečistot. Příklad 12 (str. 5, řádek 101 až 102) uvádí, že se vytvářejí vedlejší produkty (citace „tvoří se také produkty s vyšší teplotou varu“). Neuvádí se však, jak se má zabránit vytváření těchto nečistot.
Uvedené nečistoty a 3-chlormethyl-5-hydroxymethylthiofen, chlorm ethyl thiofen vzorce IV
a 2-thienylmethanol jsou obsaženy v thiofenových produktech vzorce I, získaných všemi způso20 by známými ze stavu techniky. Uvedené nečistoty znesnadňují transformaci neizolováné sloučeniny vzorce I na sloučeninu vzorce II, jelikož způsobují významnou produkci dehtu a odpovídající 3-kyanoderivát je obtížně oddělitelnou nečistotou s velmi těsnou teplotou varu.
Kromě toho sloučenina vzorce IV se převádí do analogů API a její oddělení během syntéz nebo štěpení racemických API nebo během vytváření solí nebo čištění konečného produktu je mimořádně obtížné. Proto má být množství 3-chlormethylthiofenu vzorce IV a jeho kyanoderivátů nebo aminoderivátů hmotnostně pod 0,3 % již v meziproduktech (sloučeniny vzorců I, II a III). Izolace a čištění sloučeniny vzorce I vakuovou destilací jsou nebezpečné a nepříliš účinné.
Vzhledem k těmto zkušenostem je snaha vyvinout způsob, vedoucí ke značně čistší sloučenině vzorce I obsahující hmotnostně méně než 0,3 % 3-chlormethylthiofenu vzorce IV, způsob, který vyloučí nutnost izolace sloučeniny vzorce I a povede k přípravě sloučeniny vzorce II neobsahující žádný dehet.
Dalším úkolem je vyvinout způsob, který vyloučí silné míchání, vytváření dvoufázového systému a emulse během procesu a odstraní kolísání výtěžku v závislosti na rychlosti zavádění plynného chlorovodíku.
Ještě dalším úkolem je zvýšit výtěžnost ve srovnání se známými způsoby a vyvinout způsob, který se může provádět bez narušení kvality konečného produktu.
S překvapením se zjistilo, že provádí-li se chlormethylace thiofenu v přítomnosti sloučeniny obsahující ketoskupinu, získá se daleko čistší sloučenina vzorce I, jejíž hmotnostní obsah 3chlormethylthiofenu je dobře pod 0,3% limitem, a bez rušivého vytváření dehtu se může trans45 formovat na sloučeninu vzorce II.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 2-chlormethylthiofenu vzorce I
-2ν. δ. υυιιυυ uu (I) |rj_cHz- Cl chlormethylací thiofenu, spočívá podle vynálezu v tom, že se chlormethylace provádí v přítomnosti alespoň jednoho di(Ci_6)-aÍkylketonu.
S výhodou se používá sloučenin majících teplotu tání pod -15 °C a teplotu varu pod +250 °C.
Jakožto takové sloučeniny se příkladně uvádějí dimethylketon, diethylketon, dipropylketon, methylethylketon, methylpropylketon, methylisopropylketon, methylbutylketon, methy 1 isobuty 1io keton, methyl-terc-buty lketon, methyIpentylketon a methylhexylketon.
Chlormethylačními činidly, použitými podle vynálezu, jsou s výhodou koncentrovaná kyselina chlorovodíková, plynný chlorovodík a formaldehyd nebo jeho polymery, například paraformaldehyd. Chlormethylace se může provádět několika způsoby podle vynálezu, například se thío15 fen smísí se sloučeninou obsahující ketoskupinu a tato směs se může přidat do směsi koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a formaldehydu a pak se do reakční směsi 2avede plynný chlorovodík. Je také možné, že se směs thiofenu a sloučeniny obsahující ketoskupinu nasytí plynným chlorovodíkem a pak se do ní přidá směs formaldehydu a kyseliny chlorovodíkové. Tato varianta způsobuje obzvláště výhodná v případě výroby ve velkém měřítku.
Chlormethylace se provádí s výhodou v rozmezí teplot -15 až +20 °C, přičemž nej výhodnější je rozmezí 0 až +10 °C. Molární poměr reakčních činidel a thiofenu odpovídá obvyklému poměru používanému během chlormethylace, přičemž nejvýhodnější je následující molární poměr: thiofen: vodná kyselina chlorovodíková : plynný chlorovodík : paraformaldehyd - 1,0:1,0 až
1,3:0,75 až 1,0:1,0.
Objemový poměr thiofenu a sloučeniny obsahující ketoskupinu se může měnit v širokých mezích, výhodný je poměr 1 až 3 a nejvýhodnější 2,0 až 2,6 objemových jednotek ketosloučeniny na 1 objemovou jednotku thiofenu.
V případě několika reprezentativních ketosloučenin je výhodné rozpustil anorganické soli ve vodné kyselině chlorovodíkové k podpoře separace reakční směsi. Sloučenina vzorce I se může izolovat způsobem v oboru dobře známým nebo se nemusí izolovat a po nastavení hodnoty pH reakční směsi na neutrální hodnotu se může transformovat dobře známými organochemickými způsoby na sloučeninu vzorce II, přičemž výhodným postupem je reakce s kyanidy alkalických kovů, například s kyanidem sodným, nebo draselným, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze (například tetrabutylamoniumhalogenidy).
Sloučenina vzorce II se může izolovat o sobě známými způsoby. Sloučenina vzorce U se může převádět na amin vzorce IH a na různé API,
Ze známého stavu techniky není způsob jako podle vynálezu znám a pro pracovníka v oboru z něho nijak nevyplývá řešení jako podle vynálezu.
Vynález blíže objasňuj í, nijak však neomezují následuj ícími příklady praktického provedení.
-3CZ 301166 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Do suspenze obsahující 84 g (1 mol) thiofenu, 168 g methylisobutylketonu, 100 g (1 mol) vodné kyseliny chlorovodíkové (37%) a 30 g (1,0 mol) paraformaldehydu (výrobce Degussa, počet monomemích jednotek je 4 až 98) se při teplotě v rozmezí 0 až +5 °C během šesti hodin zavede 36,5 g (1 mol) plynného chlorovodíku. Po ukončeném zavedení plynu se reakční směs míchá po ío dobu jedné hodiny při teplotě 0 až +5 °C. Reakční směs se zředí 90 g vody, organická fáze se promyje 50 g 20% roztoku uhličitanu draselného až do neutrální hodnoty pH. Složení reakční směsi se stanoví plynovou chromatografii a odpovídá procentům plochy: thiofen 30,3 %, 2chlormethylthiofen 61%, 3-chlormethylthiofen 0,2%, 2,5-dichlormethylthiofen 1,1%, bis— thienylmethan 6,7 %, chlormethyl-l-bis-thienyl methan 0,2 %. Nezreagovaný thiofen (35 g) a methylísobutylketon se odstraní vakuovou destilací. Množství získaného surového 2-chlormethylthiofenu je 75 g (81 % teorie).
Příklad 2
Ve směsi 84 g (1 mol) thiofenu a 168 g methylisobutylketonu (za objemového poměru 1:2,5) se při teplotě v rozmezí 0 až 15 °C absorbuje 27,3 g (0,75 mol) chlorovodíku. Ve 130 g (1,25 mol) 37% vodné kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 30 g (1 mol) paraformaldehydu (výrobce Degussa, počet monomemích jednotek je 4 až 98) při teplotě 60 °C a roztok se ochladí na teplotu
20 až 25 °C a tato směs se přidá do směsi obsahující thiofen během 4 až 6 hodin při teplotě v rozmezí 0 až +5 °C. Po ukončení přísady se směs zředí 90 g vody a organická fáze se oddělí, promyje se 50 g 20% roztoku uhličitanu draselného, odstraní se nezreagovaný thiofen (24 g) a methylísobutylketon vakuovou destilací a získá se 74,1 g (80 % teorie) 2-chlormethylthiofenu. Jeho kvalita je stejná jako produktu podle příkladu 1,
Příklad 3
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, avšak místo methylisobutylketonu se použije 168 g acetonu a pro rozdělení reakční směsi se použije 90 g hmotnostně 30% roztoku chloridu vápenatého vzhledem k rozpustnosti acetonu. Získá se 74,6 g (80,5 % teorie) 2-chlormethy Ithio fenu a jeho kvalita je stejná jako produktu podle příkladu 1.
Příklad 4
Postupuje se stejně jako podle příkladu 3, avšak místo acetonu se použije 168 g methylethylketonu. Získá se 74,3 g (80,2 % teorie) 2-chlormethylthiofenu a jeho kvalita je stejná jako produktu podle příkladu 1.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, avšak 30 g chloridu vápenatého se rozpustí ve 100 g
37% vodné kyseliny chlorovodíkové. Přísada 90 g vody není tedy nutná a promytí do neutrální hodnoty pH se provede okamžitě. Získá se 74,1 g (80 % teorie) 2-chlormethylthiofenu a jeho kvalita je stejná jako produktu podle příkladu 1.
-4VLi ^VHVV wu
Příklad 6
Příprava 2-thienylacetonitrilu vzorce II bez izolace 2-chlormethylthiofenu vzorce I
Surový 2'-chlormethylthioťen, získaný způsobem podle příkladu 1, se promyje hmotnostně 20% roztokem uhličitanu draselného na neutrální hodnoty pH, oddělí se od nezreagovaného thiofenu a přidá se methylisobutylketon do 49 g (1 mol) kyanidu sodného a 4 g tetrabutylamoniumbromidu, přičemž jsou obě tyto sloučeniny rozpuštěné ve 150 g vody při teplotě 60 °C. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě 70 °C, přidá se 160 g vody a při teplotě 40 °C se vodná a organická fáze odděio li. Horní organická fáze se promyje dvakrát 50 g vody a směs ketonu a thiofenu se odstraní destilací.
Získají se tedy 64 g (68 % teorie) destilovaného 2-thienylacetonitrilu a složení, stanovené plynovou chromatografií;, odpovídá procentům plochy:
2- thienylacetonitril 87,7 %
3- thienylacetonitril 0,2 %
2- thienylalkohol 3,7 %
3- thienyIalkohol 0,2 % methylisobutylketon 0,4 % bis-thienylethan 1,8 %
Z uvedeného surového produktu se získá 2-thÍenylacetonitríl s 99,5% čistotou, ve kterém je obsah 3-thienylacetonitrilu OJ %.
Průmyslová využitelnost
Způsob výroby 2-chlormethylthiofenu a 2-thienylacetonitrilu ve vyšším výtěžku a ve vysoké 30 čistotě.
Claims (8)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy
- 2-chlormethylthiofenu vzorce I (I)Q-CH2Cl chlormethylací thiofenu, vyznačující se tím, že se chlormethylace provádí v přítomnosti alespoň jednoho dí-íCi^jalkylketonu.45 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chlormethylace provádí v acetonu nebo v methylethylketonu nebo v methyl isobutylketonu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chlormethylace provádí při teplotě v rozmezí -15 až +20 °C.-5CZ 301166 B6
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chlormethylace provádí za použití vodné koncentrované kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku a paraformaldehydu.
- 5 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se do reakční směsi zavádí plynný suchý chlorovodík nebo se ho používá po absorpci v di-(Ci 6)alkylketonu.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že molámí poměr thiofenu, vodné kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku a paraformaldehydu je 1,0:1,0 až 1,3:0,75 až io 1,0:1,0.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použití 1 až 3 objemové jednotky, nejvýhodněji 2,0 až 2,6 objemových jednotek di—(C| 6)alkylketonu na 1 objemovou jednotku thiofenu.
- 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se rozpustí anorganická sůl, s výhodou chlorid vápenatý, v použitém vodném roztoku chlorovodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102118A HU0102118D0 (en) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Process for chloromethylation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032973A3 CZ20032973A3 (en) | 2004-03-17 |
| CZ301166B6 true CZ301166B6 (cs) | 2009-11-25 |
Family
ID=89979350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032973A CZ301166B6 (cs) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Zpusob chlormethylace thiofenu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7462725B2 (cs) |
| EP (1) | EP1392672B1 (cs) |
| JP (1) | JP4467890B2 (cs) |
| KR (1) | KR100859386B1 (cs) |
| CN (1) | CN1260224C (cs) |
| AT (1) | ATE294790T1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0209874B1 (cs) |
| CA (1) | CA2447440C (cs) |
| CZ (1) | CZ301166B6 (cs) |
| DE (1) | DE60204014T2 (cs) |
| DK (1) | DK1392672T3 (cs) |
| ES (1) | ES2240738T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20031068B1 (cs) |
| HU (1) | HU0102118D0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010594A (cs) |
| PL (1) | PL210713B1 (cs) |
| PT (1) | PT1392672E (cs) |
| SI (1) | SI1392672T1 (cs) |
| SK (1) | SK285681B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002094806A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104513225A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 华东师范大学 | 2-噻吩乙腈的制备方法 |
| CN103880741A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-25 | 安徽国星生物化学有限公司 | 一种2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-n-氧化物的制备方法 |
| CN103992302A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-20 | 商丘凯瑞达化工有限公司 | 2-噻吩乙酸合成工艺 |
| CN104327040A (zh) * | 2014-10-11 | 2015-02-04 | 华东师范大学 | 一种2-噻吩乙酸的合成方法 |
| WO2017139491A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Primus Green Energy Inc. | Single-loop octane enrichment |
| CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB639438A (en) * | 1948-02-25 | 1950-06-28 | Ici Ltd | Preparation of organic nitriles |
| US2527680A (en) * | 1945-06-21 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Alpha thenyl chloride from hydrogen chloride-formaldehyde solution and thiophene |
| US4501903A (en) * | 1983-07-05 | 1985-02-26 | Stauffer Chemical Company | Chloromethylation process |
| EP0274324A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-07-13 | Sanofi | Procédé de préparation de thiényléthylamines et dithiényléthylamines ainsi obtenues |
| PL158225B1 (en) * | 1989-06-09 | 1992-08-31 | Method for manufacturing 2-chlormethylthiopen |
-
2001
- 2001-05-22 HU HU0102118A patent/HU0102118D0/hu unknown
-
2002
- 2002-05-16 KR KR1020037015114A patent/KR100859386B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-16 EP EP02727810A patent/EP1392672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 US US10/478,238 patent/US7462725B2/en active Active
- 2002-05-16 CZ CZ20032973A patent/CZ301166B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 ES ES02727810T patent/ES2240738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 BR BRPI0209874A patent/BRPI0209874B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 PT PT02727810T patent/PT1392672E/pt unknown
- 2002-05-16 DE DE60204014T patent/DE60204014T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 JP JP2002591479A patent/JP4467890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 AT AT02727810T patent/ATE294790T1/de active
- 2002-05-16 CA CA2447440A patent/CA2447440C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 SI SI200230143T patent/SI1392672T1/xx unknown
- 2002-05-16 SK SK1354-2003A patent/SK285681B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 WO PCT/HU2002/000042 patent/WO2002094806A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-16 CN CNB028103882A patent/CN1260224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 MX MXPA03010594A patent/MXPA03010594A/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 PL PL363923A patent/PL210713B1/pl unknown
- 2002-05-16 DK DK02727810T patent/DK1392672T3/da active
-
2003
- 2003-12-19 HR HR20031068A patent/HRP20031068B1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2527680A (en) * | 1945-06-21 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Alpha thenyl chloride from hydrogen chloride-formaldehyde solution and thiophene |
| GB639438A (en) * | 1948-02-25 | 1950-06-28 | Ici Ltd | Preparation of organic nitriles |
| US4501903A (en) * | 1983-07-05 | 1985-02-26 | Stauffer Chemical Company | Chloromethylation process |
| EP0274324A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-07-13 | Sanofi | Procédé de préparation de thiényléthylamines et dithiényléthylamines ainsi obtenues |
| PL158225B1 (en) * | 1989-06-09 | 1992-08-31 | Method for manufacturing 2-chlormethylthiopen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1392672B1 (en) | 2005-05-04 |
| DE60204014T2 (de) | 2006-02-02 |
| ES2240738T3 (es) | 2005-10-16 |
| JP4467890B2 (ja) | 2010-05-26 |
| ATE294790T1 (de) | 2005-05-15 |
| CA2447440C (en) | 2010-10-19 |
| HRP20031068A2 (en) | 2004-04-30 |
| CN1260224C (zh) | 2006-06-21 |
| HRP20031068B1 (en) | 2011-12-31 |
| BR0209874A (pt) | 2004-06-08 |
| BRPI0209874B1 (pt) | 2016-03-22 |
| KR20040018373A (ko) | 2004-03-03 |
| SK13542003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| EP1392672A1 (en) | 2004-03-03 |
| MXPA03010594A (es) | 2004-04-02 |
| CZ20032973A3 (en) | 2004-03-17 |
| WO2002094806A1 (en) | 2002-11-28 |
| CN1511148A (zh) | 2004-07-07 |
| PT1392672E (pt) | 2005-08-31 |
| US7462725B2 (en) | 2008-12-09 |
| US20060161008A1 (en) | 2006-07-20 |
| DE60204014D1 (de) | 2005-06-09 |
| SI1392672T1 (en) | 2005-10-31 |
| CA2447440A1 (en) | 2002-11-28 |
| DK1392672T3 (da) | 2005-08-29 |
| JP2004532247A (ja) | 2004-10-21 |
| PL363923A1 (en) | 2004-11-29 |
| PL210713B1 (pl) | 2012-02-29 |
| HU0102118D0 (en) | 2001-07-30 |
| SK285681B6 (sk) | 2007-06-07 |
| KR100859386B1 (ko) | 2008-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60194B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler | |
| ES2216992T3 (es) | Procedimiento mejorado para la preparacion de aminotetralinas nitrogeno-substituidas. | |
| CZ301166B6 (cs) | Zpusob chlormethylace thiofenu | |
| US4501919A (en) | Process for the production of serine derivatives | |
| WO2008139057A2 (fr) | Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane | |
| JP2009518380A (ja) | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 | |
| US20230088326A1 (en) | Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds | |
| US5112995A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| US7265223B2 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and production methods thereof | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| JPH0463875B2 (cs) | ||
| HU216340B (hu) | Eljárás 2,4,5-tribróm-pirrol-3-karbonitril előállítására | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| KR100459952B1 (ko) | 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르화합물의 제조 방법 | |
| JPH09132554A (ja) | ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法 | |
| HU224913B1 (hu) | Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása | |
| JP3777407B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2001302647A (ja) | ２−置換−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の精製方法 | |
| KR910004131B1 (ko) | 4,4'-비스(클로로메틸)비페닐의 제조방법 | |
| US6960567B2 (en) | Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof | |
| KR870000865B1 (ko) | 치환 안식향산 유도체의 제조방법 | |
| CS216169B2 (cs) | Způsob výroby nových a jejich solí N-substituovaných N-2-(2-furylethyl) -aminů | |
| NO853179L (no) | Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese. | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives | |
| IE48933B1 (en) | Dihydrobenzopyrans and thiopyrans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210516 |