NO853179L - Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese. - Google Patents
Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese.Info
- Publication number
- NO853179L NO853179L NO853179A NO853179A NO853179L NO 853179 L NO853179 L NO 853179L NO 853179 A NO853179 A NO 853179A NO 853179 A NO853179 A NO 853179A NO 853179 L NO853179 L NO 853179L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- mannitol
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyclopentylidene, cyclohexylidene Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N dimethylsilicon Chemical group C[Si]C JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COC1=CC=CC=C1 FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGKIDGPXZLFEC-DBRKOABJSA-N (4r,5s,6s,7r)-4,7-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxepane-5,6-diol Chemical compound OC[C@H]1OCO[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DBGKIDGPXZLFEC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N (1s,2s)-1,2-bis[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC=C1 DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMROCNYJOKKERS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCOCC1CC1 GMROCNYJOKKERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZURZYZVTWHBVME-NCOADZHNSA-N [(2R,3R,4S,5R)-3,4-bis(acetyloxymethoxy)-5-(acetyloxymethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@]1(O)[C@@H](OCOC(C)=O)[C@H](OCOC(C)=O)[C@H](OC1)COC(C)=O ZURZYZVTWHBVME-NCOADZHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003563 diacetolol Drugs 0.000 description 1
- AWOGXJOBNAWQSF-UHFFFAOYSA-N diacetolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C(C)=O AWOGXJOBNAWQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IBHMRVSCIXUNHL-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)morpholine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)N1CCOCC1 IBHMRVSCIXUNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPVSRCPDQCCFFU-IBGZPJMESA-N n-[2-[[(2s)-3-[4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]phenoxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(OCCOCC2CC2)=CC=1)NCCNC(=O)N1CCOCC1 MPVSRCPDQCCFFU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GHKGUEZUGFJUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [K+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GHKGUEZUGFJUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004358 prenalterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GFVKHYGXCQWRON-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CC)(CCCC)CCCC GFVKHYGXCQWRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003422 vasoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av B-reseptorblokkerende aryloksyhydroksypropylaminer og mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser.
B-reseptorblokkerende midler som f.eks. propanolol,
er vist å ha gode terapeutiske virkninger ved behandling av hjertesykdommer og vaskulære sykdommer, som f.eks. angina pectoris, hypertoni, vasoregulatorisk neurasteni og visse former for arrytmi.
Den farmakologisk aktive formen av det ovenfor nevnte og andre B-reseptoraktive midler har S konfigurasjonen, og fremgangsmåter til syntese av slike forbindelser i enentiomerisk ren form har klart stor betydning.
Av de forskjellige fremgangsmåtene som er tilgjengelige for syntese av individuelle enantiomerer, er noen basert på anvendelsen av optisk aktive naturprodukter som f.eks. karbo-hydrater. I tilfelle med de ovenfor nevnte 6-reseptoraktive midlene har fremgangsmåter for syntese av disse fra naturlig forekommende alditol, D-mannitol, vært beskrevet f.eks. i GB 1 598 667 og GB 1 598 668. Alle disse fremgangsmåtene begynner med spalting av C 3 -C 4-bindingen i 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannitol med perjodat eller bly tetraacetat.
Det isopropyliden-beskyttede D-glyceraldehydet er imidlertid en ustabil forbindelse som raskt undergår dekomponering. Forbindelsens oppløslighet i vann respresenterer ekstra problemer ved isoleringen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et aryloksypropanolamin av formelen Ar-OCH2CH(OH)CH2NH-R , I
hvor Ar er en karbcyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe og R er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan være substituerte. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen
)underkastes oksyderende spaltning til et dialdehyd av formelen
For å lette spaltingen av C^-C^-bindingen, kan frie hydroksy-grupper med fordel beskyttes ved forestring eller foretring. Dialdehydet av formel III underkastes deretter reduksjon, aminering, acetalhydrolyse og, om nødvendig, fjernelse av en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik at det dannes en forbindelse av formel I eller et syreaddisjonssalt derav.
Gruppene Ar og R velges slik at de danner en B-reseptoraktiv forbindelse av formel I.
5
En karbocyklisk aromatisk gruppe Ar kan f.eks. være en naftyl-gruppe eller en fenylgruppe substituert på 4- og/eller 2- posisjonen med en hydroksylgruppe, en alkyl-, alkenyl-, alkoksyalkyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, alkoksyalkoksy-, alkylkarbonyl-, alkylkarbamoyl-, karbamoylalkyl- eller alkylkarbamoylalkyl-gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer i hver alkyl- eller alkenyldel, eller et halogenatom. Eksempler på karbocykliske aromatiske grupper Ar innbefatter 1-naftyl og fenyl substituert med 4-hydroksy, 2-allyl, 4-.metoksyetyl, 4-(2-cyklopropylmetoksyetyl), 4-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy), 4-metoksy, 2-allyloksy, propylkarbamoyl, acetyl og karbamoylmetyl.
En heterocyklisk aromatisk gruppe Ar kan f.eks. være en 4-indolgruppe eller en 4-morfolino-2,1,3-tiodiazol-5-yl-gruppe.
Eksempeler på alkylgrupper R innbefatter isopropyl og tert. butyl.
Eksempler på substituerte alkylgrupper R innbefatter 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl 2-(N,N-dialkylureido)etyl, 2-morfolin-karboksamido-etyl, og muligens OH-substituert 4-OH-piperidin-karboksamido-etyl.
B-reseptoraktive forbindelser som kan syntetiseres ved fremgangsmåten angitte ovenfor, innbefatter acebutolol, alprenolol, atenolol, betaksolol, celiprolol, diacetolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, pindolol, prenalterol, propanolol og penbutolol.
Støkiometrisk vil fremgangsmåten ovenfor gi to ekvivalenter av forbindelse I for hver ekvivalent av forbindelse II eller III. Forbindelse I inneholder et chiralt senter ved 2-karbon-atomet i propylkjeden. Forbindelsene II og III inneholder hver to tilsvarende chirale sentre.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at forbindelsen av formel II med fordel kan oppnås i en i det vesentlig enantiomerisk ren form fra i det vesentlige enantiomerisk rent mannitol, hvilket beskrives nærmere nedenfor. Følgelig vedrører en foretrukket utførelse av oppfinnelsen anvendelsen av en i det vesentlige enantiomerisk ren forbindelse av formel II ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, dette gir forbindelsen av formel I som en i det vesentlige ren enantiomer.
Som beskrevet ovenfor er S-formen av en forbindelse av formel I vanligvis den foretrukne formen. Ifølge en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse benyttes forbindelsen av formel II som D-isomeren til å fremstille forbindelsen av formel I i S-form. D-isomeren kan oppnås fra D-mannitol, hvilket skal beskrives nedenfor.
Oksyderende spaltning av forbindelsen av formel II til fremstilling av forbindelsen av formel III kan utføres ved hjelp av et oksydasjonsmiddel som f.eks. natriumperjodat eller bly tetraacetat.
Reduksjonen, amineringen, acetalhydrolysen og, om nødvendig, fjernelsen av en nitrogenbeskyttelsesgruppe, til fremstilling av en forbindelse av formel I fra forbindelsen av formel III utføres fortrinnsvis ved følgende reaksjonsskjema.
Reduksjon av dialdehydet (III) gir en diol (IV), som aktiveres ved innføring av en avspaltbar gruppe B, som f.eks. en halogen-eller sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonsyrerest til dannelsen av forbindelse V som får reagere med et amin HNR^R, hvor R^er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe som siden kan fjernes, som f.eks. en benzyl- eller substituert benzylgruppe og R er som definert ovenfor, under dannelsen av aminet VI, etterfulgt av sur fjernelse av metylenbroen.
Når R^er en nitrogen-beskyttende gruppe kan denne gruppen
til sist fjernes slik at sluttforbindelsen I dannes.
Alternativt kan omvandlingen fra V til I utføres ved reaksjons-rekken
Acetalet V hydrolyseres til den sekundære alkoholen VII som amineres og, om nødvendig, avbeskyttes til fremstilling av sluttproduktet I.
Andre mulige fremgangsmåter er reduserende aminering av dialdehydet III til dannelsen av diaminet VI hvorfra forbindelse I dannes ved hydrolyse; eller hydrolyse av dialdehydet III etterfulgt av reduserende aminering.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsen av formelen
hvor Ar er en aromatisk gruppe som definert ovenfor, hvor forbindelsen er nyttig som et mellomprodukt ved fremstilling av forbindelser av formel I ovenfor.
Som angitt ovenfor foretrekkes en i det vesentlige enantiomerisk ren form av forbindelse II. Spesielt foretrukket er D-formen av forbindelsen av formel II avledet fra D-mannitol.
Forbindelse II i D-formen kan oppnås fra D-mannitol ved syntesefremgangsmåten
D-mannitol VIII får reagere med vanndig formaldehyd og konsentrert saltsyre slik at man får 1,3:2,5:4,6-tri-O-metylen-D-mannitol (IX), som i to trinn, acetolyse og metanolyse, om-vandles til 2,5-0-metylen-D-mannitol (XI). En avspaltbar<5>gruppe A, f.eks. en sulfonsyrerest, et halogen eller et fosfor-holdig gruppe innføres for dannelse av en forbindelse av formel XII. Følgelig gir behandling av forbindelse XI med en noe større enn teoretisk mengde sulfonylklorid 1,6-disulfonatet.
Di-p-toluensulfonatet er beskrevet i litteraturen (Baker, S.B. Can. J. Chem., 31 (1953) 821).
De gjenværende to hydroksygruppene i posisjonene 3 og 4 blokkeres så ved hjelp av egnete beskyttelsesgrupper eller en vanlig beskyttelsesgruppe
R<1>
C
som må være resistent i det neste trinnet, nukleofil erstat-ning av sulfonatgruppene i posisjon 1 og 6 ved hjelp av aroyloksygrupper ArO-, men på den annen side, må beskyttelses-gruppen(e) la seg fjerne uten samtidig fjernelse av 2,5-0-metylenbroen. En omfattende oversikt over beskyttende grupper kan finnes i Greene, T.W.; "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley 1981.
12^ 1 2 I den beskyttende gruppen R R C=C , kan R og R være like eller forskjellige deler. Dersom de er like, kan de være alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer. Dersom de er forskjellige kan R<1>være H, alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer; R 2 kan være alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller aryl. I tillegg kan R 1 R 2 C~ C representere en ring som f.eks. cyklopentyliden, 1 2 ^ cykloheksyliden, eller cykloheptyliden. Videre kan R R C'—. erstattes av silisium-holdige beskyttelsesgrupper som f.eks. trimetylsilyl eller dimetylsilylen.
I foreliggende tilfelle synes metoksymetylengruppen å være
mest velegnet, siden den kan innføres ved hjelp av det relativt billige trimetylortoformatet og kan fjernes under milde betingelser. Homologer av metoksymetylen, ortokarbonater, acetaler og ketaler, og silisium-holdige grupper som f.eks. trimetylsilyl eller dimetylsilylen er også nyttige. Det bør bemerkes at 3,4-0-benzyliden-l,6-di-0-p-toluensulfonyl-D-mannitol er en kjent forbindelse (Lloyd, W.J. og Harrison, R.,
Carbohydr. Res., 26 (1973) 91). Ditosylatet XII gir en lett rensbar, krystallinsk metoksymetylenforbindelse med XIII.
Innføring av aryloksygruppene og 3,4-avbeskyttelse gir vie. - diolen II.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelse II i D-form
kan selvfølgelig generaliseres til fremstilling av en hver enantiomerblanding, spesielt rasematet.
Eksempel 1. Fremstilling av et mellomprodukt
Trinn 1
1, 3:2, 5:4, 6- Tri- O- metylen- D- mannitol
I en 2 1 rundbunnet flaske ble det innført 250 g (1,37 mol) D-mannitol og 500 ml 37% formaldehyd i vannoppløsning. Under omrøring ble 500 ml konsentrert saltsyre tilsatt. Man fikk en klar oppløsning som ble holdt ved 45-50°C i 120 timer. I oppløsningen ble det straks avsatt fargeløse krystaller, mengden av krystallene økte gradvis. Så snart mannitolen var oppløst, ble omrøringen opphevet for å oppnå store krystaller. Etter den anslåtte tiden ble blandingen avkjølt til 10°C og filtrert under omhyggelige forholdsregler (blandinger av formaldehyd og saltsyre bør behandles som karcinogene), og krystallene ble vasket med isvann og 5% natriumkarbonat-oppløsning inntil de var fri fra syre. Tørking ved romtemperatur ga 281,5 g (1,29 mol, 94%) av et materiale som smeltet ved 230-232°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 '3,32-3,85 (m, 6H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J 7 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,12 (d, 2H, J 7Hz).
Trinn 2
1,6-di-0-acetyl-3,4-bis-0-(acetoksymetyl)-2,5-0-metylen-D-mannitol
En acyleringsreagens ble fremstilt fra 280 ml eddiksyreanhydrid, 120 ml iseddiksyre og 4 ml konsentrert svovelsyre. Til denne omrørte oppløsningen, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 80 g (0,367 mol) av 1,3:2,5:4,6-tri-O-metylen-D-mannitol i fin-pulverisert form, og det ytre kjølebadet ble fjernet. Etter 20-25 minutter var alt det faste materialet oppløst, men snart (5 minutter) kom krystaller til syne. Etter ytterligere 10 minutter ble hele reaksjonsblandingen innrørt i 3 1 isvann,
og den resulterende suspensjonen fikk stå over natten ved 5°C. Krystallene ble samlet på et sugefilter, vasket med kald, mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørket. Rekrystallisasjon fra 1 1 95% etanol ga 98,2 g (63%), smeltepunkt 126-127°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,10 (s, 6H),
2,14 (s, 6H), 3,60-3,95 (m, 4H), 4,05-4,50 (m, 4H) , 4,80
(s, 2H), 5,24 (d, 2H, J 7 Hz), 5,60 (d, 2H, J 7 Hz).
Rekrystallisasjonstrinnet kan utelates, siden det reduserer utbyttet med 10-15%. Det etterfølgende trinnet kan utføres med ikke-rekrystallisert materiale.
Trinn 3
2, 5- O- metylen- D- mannitol
Av den foregående forbindelsen, 1,6-di-0-acetyl-3,4-bis-O-(acetoksymetyl)-2,5-O-metylen-D-mannitol, 40 g (0,095 mol) ble oppløst i 400 ml kloroform, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. 40 ml av en 0,2 M oppløsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt, og blandingen ble holdt over natten ved 5°C. De resulterende fargeløse krystallene ble filtrert fra, vasket med kloroform, og tørket. Utbytte 18,45 g (100%), smeltepunkt 169-171°C. 90 MHz<1>H NMR spekteret, opptatt i D2O, stemte overens med den foreslåtte strukturen.
Trinn 4
2, 5- O- metylen- l, 6- di- O- p- toluensulfonyl- D- mannitol En oppløsning av 35,65 g (0,187 mol) p-toluensulfonylklorid
i 70 ml tørr pyridin ble i løpet av 30 minutter under omrøring tilsatt til en oppløsning av 17,8 g (0,092 mol) 2,5-O-metylen-D-mannitol i 180 ml tørr pyridin, temperaturen ble holdt ved 0°C. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur, og så mye som mulig av oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert
trykk, badtemperaturen overskred ikke 40°C. Den gjenværende olje ble helt i 1,5 1 isvann og omrørt inntil den ble krystallinsk. Råproduktet ble samlet ved hjelp av vakuumfilter, vasket med
kaldt vann, og rekrystallisert fra 700 ml metanol, slik at man fikk 29,9 g, smeltepunkt 146-147°C. Delvis inndamping av moderluten ga en andre porsjon på 3,6 g, smeltepunkt 143-144°C, samlet utbytte 73%.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,47 (s, 6H),
3,12 (bred s, 2H), 3,38-3,90 (m, 4H), 4,33 (d, 4H, J 5 Hz),
4,65 (s, 2H), 7,40 (d, 4H, J 9 Hz), 7,90 (d, 4H, J 9 Hz).
Trinn 5
2.5- 0-metylen-3,4-O-metoksymetylen-l,6-di-0-p-toluen-sulfonyl-D- mannitol En oppløsning av 10 g (0,02 mol) 2,5—0—metylen—1,6—di—0—p— toluensulfonyl-D-mannitol i 50 ml (0,45 mol) trimetylortoformat ble behandlet med 25 mg p-toluensulfonsyre. Etter 5 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet ved redusert trykk, for å fjerne metanolen og det meste av overskuddet av ortoformat (som kan gjenvinnes) og igjen behandlet med 50 ml trimetylortoformat over natten. Etter nøytralisering med ca. 250 mg fast kaliumkarbonat (omrøring i 1 time) ble det filtrert og inndampet til tørrhet. Man oppnådde et utbytte på 100%, 10,9 g, av et krystallinsk produkt, smeltepunkt 124-127°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,45 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,76 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,40 (d, 4H, J 9 Hz), 7,90 (d, 4H, J 9 Hz). Trinn 6
1.6- Bis-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-3,4-0-metoksymetylen-2,5-0-metylen- D- mannitol
En oppløsning av 2,28 g (15 mmol) p-(2-metoksyetyl)fenyl i 5 ml acetonitril ble behandlet med 0,99 g (15 mmol, antatt 85%) kaliumhydroksyd oppløst i den minst mulige mengde vann. Av det foregående beskyttede ditosylatet, ble det tilsatt 2,72 g (5 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 48 timer. Krystaller, trolig bestående av kalium p-toluen-sulfonat, begynte å komme til syne allerede i løpet av den første time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble fordelt mellom eter og vann.Eterfasen ble vasket tre ganger med 2 M natriumhydroksydoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Utbytte var 2,3 0 g (91%). En analytisk prøve, rekrystallisert fra en eter-pentan-blanding, hadde smeltepunkt 90-91°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):62,-53 (t, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 9H) , 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 3,85-4,65 (m, 8H), 5,17 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,95 (d, 4H, J 10 Hz), 7,22 (d, 4H, J 10 Hz).
Note: Reaksjonstiden er ikke optimalisert. Forsøk over 72 timer ville ha gitt høyere utbytte. Forbindelsen er dårlig oppløslig i eter. Opparbeidelse med 2:1. eter-diklormetan er lettere.
Trinn 7
1, 6- Bis- O- p-( 2- metoksyetyl) fenyl- 2, 5- O- metylen- D- mannitol Av den foregående forbindelsen ble 2,38 g (4,7 mmol) oppløst
i 10 ml maursyre og 10 ml vann. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol, og pH-verdien ble bragt til 9 med 10 M natriumhydroksydoppløsning. Vann ble tilsatt i små porsjoner inntil en krystallinsk utfelling begynte å dannes, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. Krystallene ble filtrert fra og vasket med vann. Det ble oppnådd 1,62 g (75%) nåler, smeltepunkt 98°C. """H NMR (90 MHz, CDC13 ) : 6 2, 83 (t, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,92 (s, 2H), 6,95 (d, 4H, J 10 Hz), 7,22 (d, 4H, J 10 Hz). De gjenværende OH-protonene var gjemt under andre signaler, men finnes ifølge integralet i området 2,7-3,0.
Note: Rekrystallisasjon fra diisopropyleter - etylacetat av
en større porsjon fremstilt materiale med smeltepunkt 98-99°C. Synteserekken med utgangspunkt i 2,5-O-metylen-l,6-di-O-p-toluensulfonyl-D-mannitol innbefattende beskyttelse av 3- og 4-hydroksygruppene, nukleofil substitusjon i posisjonene 1 og 6, og hydrolyse av metoksymetylenbeskyttelsesgruppen kan utføres uten rekrystallisasjon av mellomproduktene. Det totale utbytte av disse tre trinnene er da 73%.
Eksempel 2. Fremstilling av en sluttforbindelse
Trinn 1
2, 2'- O- metylenbis[ 3- 0- p-( 2- metoksyetyl) fenyl-( R)- glyceraldehyd] En oppløsning av 2,12 g (4,3 mmol, under antagelse av 90% innhold) blytetraacetat i 25 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad til 5-10°C, og 2,0 g (4,3 mmol) 1,6-Bis-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-2,5-O-metylen-D-mannitol ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved temperaturen av isbadet i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Den ble filtrert for å fjerne uoppløslig blydiacetat og vasket tre ganger med vann for å fjerne eddiksyre. Tørking over natriumsulfat etterfulgt av filtrering og inndamping, ga 1,91 g (96,5% av en gulaktig olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (t, 4H, J 7Hz); 3,38 (s, 6H), 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 4,20-4,38 (m, 4H), 4,50-4,66 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz), 9,91 (s, 2H). Forbindelsen ble benyttet i det neste trinnet uten unødig forsinkelse.
Trinn 2
2, 2'- O- metylenbis[( S)- 1- O- p-( 2- metoksyetyl) fenylglycerol]
En oppløsning av 3,44 g (15 mmol) etyltributylammoniumbor-hydrid i 50 ml diklormetan ble'behandlet med 2,4 ml (30 mmol) 1,2-dikloretan under nitrogen. Et preparat av 15 mmol 2,2'-O-metylenbis[3-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-(R)glyceraldehyd]
var blitt fremstilt som beskrevet ovenfor; den tørkede oppløs-ningen hadde et volum på 50 ml. Dialdehydoppløsningen ble tilsatt til diboranoppløsningen 15 minutter etter tilsatsen av 1,2-dikloretanet, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Overskuddet av diboran ble dekomponert ved tilsats av 10 ml aceton. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen vasket med vann, for å fjerne quarternært ammoniumklorid,
og omrørt med 5 0 ml 2 M natriumhydroksydoppløsning i 1 time. Den organiske fasen ble separert fra og tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet slik at man fikk en olje (7,5 g, mer enn den støkiometriske mengden p.g.a. forurensninger).
Den ble ikke ytterligere renset, men benyttet direkte i det neste trinnet.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (5, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 3,70-4,15 (m, 12 H),
5,08 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz).
Trinn 3
2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p(2-metoksyetyl) fenylglycerol ]
Hele porsjonen på 15 mmol av den foregående diolen ble oppløst i 60 ml diklormetan, og 4,55 g (45 mmol) trietylamin ble tilsatt. Ved 0-10°C ble 3,78 g (33 mmol) metansulfonylklorid forsiktig tilsatt; blandingen fikk stå 1 time i et isbad og 1 time ved romtemperatur. Den ble vasket 2 ganger med 1 M saltsyre (50 + 50 ml) for å fjerne trietylamin, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. En gul olje, 9,38 g, ble oppnådd. Kromatografi (silikagel/etylacetat) av 460 mg av denne oljen, ga 400 mg av et fargeløst produkt. Utbytte kan følgelig beregnes til å være 87%.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (t, 4H, J 7 Hz), 3,05 (s, 6H), 3,38 (s, 6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 4,03-4,63 (m, 10H),;5,08 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz).
Det følgende trinnet, fjernelse av beskyttelsen av acetalbroen, ble utført på råproduktet.
Trinn 4
2,2'-metylendioksybis[(S)-N-isopropyl-3-p-(2-metoksyetyl) fenoksypropylamin ]
Av det dimesylerte acetalet, 2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metan-sulf onyl-3-O-p ( 2-metoksyetyl ) f enylglycerol ] , ble 931 mg (1,5 mmol) oppvarmet under tilbakestrømning i 5 ml isopropylamin i 4 dager, uunngåelig tap av amin ble erstattet med jevne inter-valler. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og 2 M natriumhydroksydoppløsning, og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 770 mg (94%) av en olje,<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 1,03 (d, 12H, J 7 Hz), 2,6-3,0 (m, 12H), 3,38 (s,
6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 3,9-4,2 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,17 (d, 4H, J 9 Hz).
Trinn 5
( S)- l- isopropylamino- 3- p-( 2- metoksyetyl) fenoksy- propan- 2- ol Av det beskyttede (acetolbro) diaminet ble 1,79 g oppvarmet under tilbakestrømning med en oppløsning av 2 ml konsentrert svovelsyre i 20 ml metanol over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metanolen ble inndampet ved redusert trykk. Nøytrale forurensninger ble fjernet ved ekstraksjon med diklormetan, og vannfasen ble gjort basisk med 10 M natriumhydroksydoppløsning. Det frigjorte aminet ble ekstrahert i diklormetan, og oppløsningen ble tørket og inndampet. Forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en krystalliserende olje, 1,65 g (93%). "*"H NMR-spekteret var identisk med det for autentisk metoprolol; (90 MHz, CDC13): 6 1,06 (d, 6H, J 7Hz), 2,3 (1H, bred), 2,83 (t, 2H, J 7Hz), 2,65-3,00 (3H, m), 3,38 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J 7Hz), 3,88-4,10 (3H, m), 6,89 (d, 2H, J 9Hz), 7,22 (d, 2H, J 9Hz).
Enantiomerrenheten ble ved hjelp av derivatisering med 0-metylmandelsyreklorid og HPLC av de diastereomere amidene bestemt til>99,3% (ee).
Eksempel 3. Alternativ fremgangsmåte for trinnene 4 og 5 i eksempel 2
Trinn 4
( R)- 1- O- metansulfonyl- 3- O- p-( 2- metoksyetyl) fenylglycerol Av det dimesylerte acetalet ble 8 g (12,8 mmol) oppløst i
en blanding av 50 ml metanol og 5 ml konsentrert svovelsyre. j Forløpet av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02, 5% CH^OH i CH2C12). Halveringstiden for reaksjonen ved romtemperatur var av størrelsesorden 24 timer. Etter 4 dager, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 2 ganger blandingens volum av vann, metanolen ble avdampet under redusert trykk, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert i diklormetan. Svovelsyre ble fjernet ved vasking med vann inntil nøytral reaksjon, og oppløsningen ble tørket og inndampet slik at man fikk 6,57 g (96%) av en gulaktig olje.
1H NMR (9-0 MHz, CDC13) : 2,83 (t, 2H, J 7Hz, overlagret på 1H, bred), 3,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J 7Hz), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,89 (d, 2H, J 9Hz), 7,22 (d, 2H, J 9Hz).
Trinn 5
( S)- l- isopropylamino- 3- p-( 2- metoksyetyl) fenoksy- propan- 2- ol En oppløsning av 4,57 g (15 mmol) (R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-metoksyetyl)fenylglycerol i 25 ml isopropylamin ble oppvarmet under tilbakestrømning over natten. Etter avdamping av overskuddet av isopropylamin ble resten oppløst i 1 M svovelsyre, nøytrale forbindelser ble fjernet ved vasking med diklormetan, og oppløsningen ble bragt til pH 14 med 10 M natriumhydroksyd. Aminet ble ekstrahert i diklormetan (fire ekstraksjoner), og oppløsningen ble tørket og inndampet, slik at man fikk 3,1 g (77%) av aminet i overskriften. Materialet ble funnet å ha en optisk renhet på minst 99%.
Eksempel 4. Fremstilling av en mellomforbindelse
Trinnene 1- 3
Disse trinnene var identiske med trinnene 1-3 i eksempel 1.
Trinn 4
1, 6- di- O- p- brombenzensulfonyl- 2, 5- O- metylen- D- mannitol En oppløsning av 1,94 g (10 mmol) 2,5-O-metylen-D-mannitol
i 20 ml tørr pyridin ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 5,24 g (20,5 mmol) p-brombenzen-sulfonylklorid i 10 ml tørr pyridin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten, ble inndampet ved redusert trykk for å fjerne så mye som mulig av pyridinet,
og triturert med isvann. Det ble oppnådd en krystallinsk masse som ble filtrert fra, vasket med vann og rekrystallisert fra etanol, slik at man fikk 1,65 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 149-149,5°C. Fra modervæsken utvant man en annen porsjon, smeltepunkt 148-149°C; samlet utbytte 41%.
Trinn 5
1,6-di-O-p-brombenzensulfonyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2. 5- 0- metylen- D- mannitol
En oppløsning av 20,8 g (32,9 mmol) 1,6-di-O-p-brombenzen-sulf onyl-2 , 5-O-metylen-D-mannitol i 250 ml trimetylortoacetat ble behandlet med 60 mg p-toluensulfonsyre og fikk stå over natten ved romtemperatur. Det ble tilsatt tilstrekkelig fast kaliumkarbonat til å nøytralisere katalysatoren, og flytig materiale ble fjernet ved inndamping ved redusert trykk.
Den teoretiske mengden av et fargeløst, lavt smeltende fast-stoff ble oppnådd.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 1,46 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,80 (s, 2H), 7,70-7,92 (m, 8H) .
Trinn 6
1.6- bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-3,4-0-(1-metoksy-etyliden)- 2, 5- O- metylen- D- mannitol
En blanding av 20,3 g (30 mmol) 1,6-di-O-p-brombenzensulfonyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2,5-O-metyliden-D-mannitol, 13 g (60 mmol) p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenol, 7,9 g (70 mmol) tørr kaliumkarbonat og 150 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakestrømning og omrørt i 48 timer, filtrert og inndampet ved redusert trykk. Den gjenværende oljen ble oppløst i eter og vasket 2 ganger med 2 M natriumhydroksyd, tørket og inndampet slik at man fikk 19 g (100%) av en olje. 90 MHz
H NMR-spekteret stemte overens med den foreslåtte strukturen.
Trinn 7
1,6-bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-2,5-O-metylen-D-i mannitol
En oppløsning av 19 g (30 mmol) 1,6-bis-O-p-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy )fenyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2,5-O-metylen-D-mannitol i 25 ml vannfri maursyre og 12,5 ml vann fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Den ble inndampet ved redusert trykk og oppløst i 100 ml metanol. pH-verdien ble bragt til 11 ved tilsats av 10 M natriumhydroksyd, og blandingen ble
omrørt ved 65°C i 20 timer. Etter inndamping av oppløsnings-midlet, ble resten rekrystallisert fra 95% etanol slik at man
fikk 10,6 g (62%) fargeløse krystaller, smeltepunkt 108°C.
<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 60,25-0,45 (m, 4H), 0,55-0,80 (m,
4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 2,55 (s, bred, 2H), 3,50 (d, 4H,
J 7Hz), 3,80-4,45 (m, 16H), 5,05 (s, 2H), 7,03 (s, 8H).
Eksempel 5. Fremstilling av en sluttforbindelse
Trinn 1
2,2'-O-metylenbis[3-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-( R)- glyceraldehyd]
En omrørt oppløsning av 9,11 g (18,5 mmol, antatt 90% innhold) bly tetraacetat i 100 ml diklormetan ble behandlet med 10,6 g (18,45 mmol) 1,6-bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-2,5-O-metylen-D-mannitol..Etter 30 minutter ble bunnfallet, bestående av blydiacetat, filtrert fra og filtratet ble vasket med vann, filtrert for å fjerne spor av bly dioksyd, tørket og inndampet ved redusert trykk. Det ble oppnådd en olje som ble benyttet direkte i det følgende trinnet.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 60,25-0,45 (m, 4H); 0,55-0,80 (m, 4H); 1,05-1,40 (m,
2H), 3,50 (d, 4H, J 7Hz), 3,80-4,40 (m, 12H); 4,55-4,75 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,97 (s, 8H), 9,90 (s, 2H).
Trinn 2
2,2'-O-metylenbis[(S)-1-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-5 glycerol ]
En oppløsning av 4,9 g (19 mmol) tetrabutylammoniumborhydrid i 75 ml diklormetan ble behandlet med 3 ml (38 mmol) 1,2-dikloretan og oppvarmet under tilbakestrømning i 15 minutter. All oljen fra trinn 1 (maksimalt 18,5 mmol) ble oppløst i 25 ml diklormetan og tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Etter ødeleggelse av overskuddet av diboran med 2 M eddiksyre ble oppløsningen vasket 3 ganger med vann, omrørt i 90 minutter med 100 ml 2 M natriumhydroksyd, tørket og inndampet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av kromatografi på en silika-gelkolonne (Merck 0,063-0,200 mm, lengde 600 mm, diameter 50 mm) ved å benytte 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel,
ga en ren fraksjon med vekt 5,4 g (50% utbytte for to trinn), smeltepunkt 80-83°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 0,25-0,45
(m, 4H), 0,55-0,80 (m, 4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 3,0 (s, bred, 2H), 3,50 (d, 4H, J 7 Hz), 3,80-4,30 (m, 18H), 5,15 (s, 2H), 6,98 (s, 8H).
Trinn 3
2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy) fenylglycerol ]
En oppløsning av 5,9 g (10,2 mmol) av den foregående dialkoholen og 3,10 g (31 mmol) trietylamin i 50 ml diklormetan ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 2,58 g (22,5 mmol) metansulfonylklorid i 10 ml diklormetan ved 0-5°C. Etter 30 minutter ved denne temperaturen og 1 time ved romtemperatur ble oppløsningen vasket 2 ganger med iskald 1 M saltsyre etterfulgt av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet slik at man fikk 6,63 g (88%) av en olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):6 0,25-0,45 (m, 4H), 0,55-0,80 (m, 4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 3,18
(s, 6H), 3,50 (d, 4H, J 7 Hz), 3,80-4,70 (m, 18H), 5,15 (s,
2H), 6,98 (s, 8H).
Trinn 4
(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-cyklopropylmetoksy etoksy)-fenylglycerol
Av det foregående acetalet, ble 6,3 g (8,6.mmol) omrørt i 5 dager ved romtemperatur med 6 ml konsentrert svovelsyre i 75 ml metanol. Etter tilsats av 100 ml vann, ble metanolen fjernet ved redusert trykk, og resten ble ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet ved redusert trykk, slik at man fikk 5,56 g (15,4 mmol,.90%) av en olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):50,25-0,45 (m, 2H), 0,55-0,80 (m, 2H), 1,05-1,40 (m, 1H), 2,50 (s, bred, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,45 (d, 2H, J 7 Hz), 3,80-4,55 (m, 9H), 6,98 (s, 4H).
Trinn 5
N-[2-[[(S)-2-hydroksy-3-[4-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenoksy] - propyl] amino] etyl]- 4- morfolinkarboksamid
En oppløsning av 1,47 g (7 mmol) N-(2-aminoetyl)-4-morfolinkarboksamid hydroklorid i 15 ml absolutt etanol ble behandlet med en ekvivalent mengde 10 M natriumhydroksyd for å frigjøre det frie aminet. En oppløsning av 1,26 g (3,5 mmol) (R)-1-O-metansulf ony 1-3 -O-p- (2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenylglycerol i 15 ml absolutt etanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 45°C i 2 dager. Utfelte salter ble filtrert fra, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan og en vanndig buffer ved pH 10.
Den organiske fasen ble ekstrahert med vanndig svovelsyre, endelig pH-verdi 3, for å omvandle aminet til salt. Etter vasking av den vanndige fasen med etylacetat ble pH-verdien hevet til 10 og den frigjorte basen ble tatt opp i diklormetan. Inndamping og rekrystallisasjon av resten fra etylacetat ga 0,7 g (46%) fargeløse krystaller, smeltepunkt 80-81°C. Enantiomerrenheten ble ved hjelp av derivatisering med 0-metylmandelsyreklorid og HPLC av de diastereomere amidene
1 13
bestemt til bedre enn 99% (ee). H og C NMR-spektrene var
13 identiske med de for autentisk, rasemisk materiale. C NMR (20 MHz, CDC13): 6 (ref. tilTMS): 3,1, 10,6, 40,3, 44,0, 49,4, 51,9, 66,5, 68,2, 68,5, 69,0, 71,3, 76,2, 115,5, 115,8, 152,9, 153,4, 158,3, 189,2, (protonstøy deko.).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et aryloksypropanolamin av formelen
hvor Ar er en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe og R er en alkyl- eller substituert alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse av formelen
underkastet oksyderende spaltning til et dialdehyd av formelen
som deretter underkastes reduksjon, aminering, acetal hydrolyse, og, om nødvendig, fjernelse av en nitrogenbeskyttelsesgruppe, slik at man oppnår dannelse av en forbindelse av formel I, eller et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en i det vesentlige enatiomerisk ren forbindelse av formel II til fremstilling av formel I, som en i det vesentlige ren enantiomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel II som D-isomeren, til fremstilling av forbindelsen av formel I på S-form.
4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det utføres reduksjon, aminering, og acetal hydrolyse ved følgende reaksjonsskjema
hvor B er en avspaltbar gruppe, er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe og R og Ar er som definert i krav 1,
og dersom R^ er en nitrogenbeskyttende gruppe, fjernelse av den nevnte gruppen R^ .
5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det utføres reduksjon, aminering, og acetal hydrolyse ved følgende reaksjonsskjema..
hvor B er en avspaltbar gruppe, R^ er hydrogen eller en nitro genbeskyttende gruppe og R og Ar er som definert i krav 1, og dersom R^ er en nitrogenbeskyttende gruppe, fjernelse av denne R^ -gruppen.
6. Forbindelse av formelen
karakterisert ved at Ar er en karbocyklisk •eller heterocyklisk aromatisk gruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den foreligger i det vesentlige enantiomerisk ren form.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den foreligger i D-form.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved syntesekjemaet hvor A er en avspaltbar gruppe, 12
R og R er like eller forskjellige og står hver for en alkylgruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksy-12^-gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller R R C1-^
står for en cyklopentyliden-, cykloheksyliden- eller cyklo-12^
heptylidengruppe, eller R R C<^ er erstattet av trimetylsilyl, dimetylsilylen eller en homolog derav,
og Ar er som definert i krav 6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8404073A SE8404073D0 (sv) | 1984-08-13 | 1984-08-13 | Method for the synthesis of pharmacologically acitve compounds and intermediates for such synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO853179L true NO853179L (no) | 1986-02-14 |
Family
ID=20356705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO853179A NO853179L (no) | 1984-08-13 | 1985-08-12 | Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4777293A (no) |
EP (1) | EP0179031B1 (no) |
JP (1) | JPS6147447A (no) |
AT (1) | ATE40108T1 (no) |
DE (1) | DE3567641D1 (no) |
DK (1) | DK329185A (no) |
FI (1) | FI853089L (no) |
NO (1) | NO853179L (no) |
SE (1) | SE8404073D0 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2801768B2 (ja) * | 1990-11-17 | 1998-09-21 | 日東電工株式会社 | 新規な光学活性メトプロロール・酒石酸誘導体塩及びその製法、並びにこの塩を用いる光学活性メトプロロールの製法 |
ATE141049T1 (de) * | 1991-03-18 | 1996-08-15 | Sepracor Inc | Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3729461A (en) * | 1970-12-23 | 1973-04-24 | Us Agriculture | Synthesis of glycosyl glycerides |
CH635573A5 (en) * | 1977-03-24 | 1983-04-15 | Sandoz Ag | Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives |
CA1074308A (en) * | 1977-04-22 | 1980-03-25 | Walter A. Szarek | L-sucrose and process for producing same |
-
1984
- 1984-08-13 SE SE8404073A patent/SE8404073D0/xx unknown
-
1985
- 1985-07-10 US US06/753,682 patent/US4777293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-19 DK DK329185A patent/DK329185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-08 AT AT85850255T patent/ATE40108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-08 EP EP85850255A patent/EP0179031B1/en not_active Expired
- 1985-08-08 DE DE8585850255T patent/DE3567641D1/de not_active Expired
- 1985-08-12 FI FI853089A patent/FI853089L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-12 JP JP60175983A patent/JPS6147447A/ja active Pending
- 1985-08-12 NO NO853179A patent/NO853179L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3567641D1 (en) | 1989-02-23 |
EP0179031A2 (en) | 1986-04-23 |
EP0179031A3 (en) | 1986-08-13 |
DK329185A (da) | 1986-02-14 |
DK329185D0 (da) | 1985-07-19 |
ATE40108T1 (de) | 1989-02-15 |
SE8404073D0 (sv) | 1984-08-13 |
EP0179031B1 (en) | 1989-01-18 |
FI853089L (fi) | 1986-02-14 |
FI853089A0 (fi) | 1985-08-12 |
JPS6147447A (ja) | 1986-03-07 |
US4777293A (en) | 1988-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2545490A1 (fr) | Procede de production de chlorhydrate de diltiazem en tant que produit antagoniste du calcium | |
EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
US20110118465A2 (en) | Process for stereoselective synthesis of lamivudine | |
US4480109A (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
NO853179L (no) | Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese. | |
US6586616B1 (en) | Process for preparing(R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid ester | |
KR100365020B1 (ko) | 아르부틴 중간체의 제조방법 | |
KR950013472B1 (ko) | 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 | |
KR100375960B1 (ko) | 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 및 그 유도체제조방법 | |
KR100219994B1 (ko) | 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법 | |
EP0041760B1 (en) | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol | |
US4877892A (en) | Chiral glycidyl azides as synthetic intermediates to optically active compounds | |
JP3989997B2 (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
EP0084928A1 (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
EP3564219A1 (en) | Process for preparing oxadiazacyclo compound and use thereof | |
FI58909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt aktiva foereningen 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol och dess syraadditionssalter | |
CZ289172B6 (cs) | Způsob přípravy esterů merkaptokarboxylových kyselin | |
WO1999052920A1 (fr) | Procede de synthese du laminaribiose | |
CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
DK154886B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af epihalogenhydrin-enantiomere | |
Pan et al. | Synthesis of enantiomers of 2′‐aminomethyl‐5‐benzylacyclouridine (AM‐BAU) and 2′‐aminomethyl‐5‐benzyloxybenzylacyclouridine (AM‐BBAU). Potent inhibitors of uridine phosphorylase | |
KR900000969B1 (ko) | 2-(7'-테오필린메틸)-1,3-디옥소란의 제조방법 | |
KR101369207B1 (ko) | (s)-(-)-펠로디핀의 제조방법 | |
FI78075B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. |