NO853179L

NO853179L - Fremgangsmaate til syntese av farmakologisk aktive forbindelser og mellomprodukter for slik syntese.

Info

Publication number: NO853179L
Application number: NO853179A
Authority: NO
Inventors: Bo Robert Lamm
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1984-08-13
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1986-02-14
Also published as: FI853089A0; DK329185A; FI853089L; DE3567641D1; EP0179031B1; US4777293A; DK329185D0; JPS6147447A; SE8404073D0; ATE40108T1; EP0179031A3; EP0179031A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av B-reseptorblokkerende aryloksyhydroksypropylaminer og mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser.

B-reseptorblokkerende midler som f.eks. propanolol,

er vist å ha gode terapeutiske virkninger ved behandling av hjertesykdommer og vaskulære sykdommer, som f.eks. angina pectoris, hypertoni, vasoregulatorisk neurasteni og visse former for arrytmi.

Den farmakologisk aktive formen av det ovenfor nevnte og andre B-reseptoraktive midler har S konfigurasjonen, og fremgangsmåter til syntese av slike forbindelser i enentiomerisk ren form har klart stor betydning.

Av de forskjellige fremgangsmåtene som er tilgjengelige for syntese av individuelle enantiomerer, er noen basert på anvendelsen av optisk aktive naturprodukter som f.eks. karbo-hydrater. I tilfelle med de ovenfor nevnte 6-reseptoraktive midlene har fremgangsmåter for syntese av disse fra naturlig forekommende alditol, D-mannitol, vært beskrevet f.eks. i GB 1 598 667 og GB 1 598 668. Alle disse fremgangsmåtene begynner med spalting av C 3 -C 4-bindingen i 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannitol med perjodat eller bly tetraacetat.

Det isopropyliden-beskyttede D-glyceraldehydet er imidlertid en ustabil forbindelse som raskt undergår dekomponering. Forbindelsens oppløslighet i vann respresenterer ekstra problemer ved isoleringen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et aryloksypropanolamin av formelen Ar-OCH2CH(OH)CH2NH-R , I

hvor Ar er en karbcyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe og R er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan være substituerte. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen

)underkastes oksyderende spaltning til et dialdehyd av formelen

For å lette spaltingen av C^-C^-bindingen, kan frie hydroksy-grupper med fordel beskyttes ved forestring eller foretring. Dialdehydet av formel III underkastes deretter reduksjon, aminering, acetalhydrolyse og, om nødvendig, fjernelse av en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik at det dannes en forbindelse av formel I eller et syreaddisjonssalt derav.

Gruppene Ar og R velges slik at de danner en B-reseptoraktiv forbindelse av formel I.

5

En karbocyklisk aromatisk gruppe Ar kan f.eks. være en naftyl-gruppe eller en fenylgruppe substituert på 4- og/eller 2- posisjonen med en hydroksylgruppe, en alkyl-, alkenyl-, alkoksyalkyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, alkoksyalkoksy-, alkylkarbonyl-, alkylkarbamoyl-, karbamoylalkyl- eller alkylkarbamoylalkyl-gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer i hver alkyl- eller alkenyldel, eller et halogenatom. Eksempler på karbocykliske aromatiske grupper Ar innbefatter 1-naftyl og fenyl substituert med 4-hydroksy, 2-allyl, 4-.metoksyetyl, 4-(2-cyklopropylmetoksyetyl), 4-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy), 4-metoksy, 2-allyloksy, propylkarbamoyl, acetyl og karbamoylmetyl.

En heterocyklisk aromatisk gruppe Ar kan f.eks. være en 4-indolgruppe eller en 4-morfolino-2,1,3-tiodiazol-5-yl-gruppe.

Eksempeler på alkylgrupper R innbefatter isopropyl og tert. butyl.

Eksempler på substituerte alkylgrupper R innbefatter 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl 2-(N,N-dialkylureido)etyl, 2-morfolin-karboksamido-etyl, og muligens OH-substituert 4-OH-piperidin-karboksamido-etyl.

B-reseptoraktive forbindelser som kan syntetiseres ved fremgangsmåten angitte ovenfor, innbefatter acebutolol, alprenolol, atenolol, betaksolol, celiprolol, diacetolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, pindolol, prenalterol, propanolol og penbutolol.

Støkiometrisk vil fremgangsmåten ovenfor gi to ekvivalenter av forbindelse I for hver ekvivalent av forbindelse II eller III. Forbindelse I inneholder et chiralt senter ved 2-karbon-atomet i propylkjeden. Forbindelsene II og III inneholder hver to tilsvarende chirale sentre.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at forbindelsen av formel II med fordel kan oppnås i en i det vesentlig enantiomerisk ren form fra i det vesentlige enantiomerisk rent mannitol, hvilket beskrives nærmere nedenfor. Følgelig vedrører en foretrukket utførelse av oppfinnelsen anvendelsen av en i det vesentlige enantiomerisk ren forbindelse av formel II ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, dette gir forbindelsen av formel I som en i det vesentlige ren enantiomer.

Som beskrevet ovenfor er S-formen av en forbindelse av formel I vanligvis den foretrukne formen. Ifølge en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse benyttes forbindelsen av formel II som D-isomeren til å fremstille forbindelsen av formel I i S-form. D-isomeren kan oppnås fra D-mannitol, hvilket skal beskrives nedenfor.

Oksyderende spaltning av forbindelsen av formel II til fremstilling av forbindelsen av formel III kan utføres ved hjelp av et oksydasjonsmiddel som f.eks. natriumperjodat eller bly tetraacetat.

Reduksjonen, amineringen, acetalhydrolysen og, om nødvendig, fjernelsen av en nitrogenbeskyttelsesgruppe, til fremstilling av en forbindelse av formel I fra forbindelsen av formel III utføres fortrinnsvis ved følgende reaksjonsskjema.

Reduksjon av dialdehydet (III) gir en diol (IV), som aktiveres ved innføring av en avspaltbar gruppe B, som f.eks. en halogen-eller sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonsyrerest til dannelsen av forbindelse V som får reagere med et amin HNR^R, hvor R^er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe som siden kan fjernes, som f.eks. en benzyl- eller substituert benzylgruppe og R er som definert ovenfor, under dannelsen av aminet VI, etterfulgt av sur fjernelse av metylenbroen.

Når R^er en nitrogen-beskyttende gruppe kan denne gruppen

til sist fjernes slik at sluttforbindelsen I dannes.

Alternativt kan omvandlingen fra V til I utføres ved reaksjons-rekken

Acetalet V hydrolyseres til den sekundære alkoholen VII som amineres og, om nødvendig, avbeskyttes til fremstilling av sluttproduktet I.

Andre mulige fremgangsmåter er reduserende aminering av dialdehydet III til dannelsen av diaminet VI hvorfra forbindelse I dannes ved hydrolyse; eller hydrolyse av dialdehydet III etterfulgt av reduserende aminering.

Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsen av formelen

hvor Ar er en aromatisk gruppe som definert ovenfor, hvor forbindelsen er nyttig som et mellomprodukt ved fremstilling av forbindelser av formel I ovenfor.

Som angitt ovenfor foretrekkes en i det vesentlige enantiomerisk ren form av forbindelse II. Spesielt foretrukket er D-formen av forbindelsen av formel II avledet fra D-mannitol.

Forbindelse II i D-formen kan oppnås fra D-mannitol ved syntesefremgangsmåten

D-mannitol VIII får reagere med vanndig formaldehyd og konsentrert saltsyre slik at man får 1,3:2,5:4,6-tri-O-metylen-D-mannitol (IX), som i to trinn, acetolyse og metanolyse, om-vandles til 2,5-0-metylen-D-mannitol (XI). En avspaltbar<5>gruppe A, f.eks. en sulfonsyrerest, et halogen eller et fosfor-holdig gruppe innføres for dannelse av en forbindelse av formel XII. Følgelig gir behandling av forbindelse XI med en noe større enn teoretisk mengde sulfonylklorid 1,6-disulfonatet.

Di-p-toluensulfonatet er beskrevet i litteraturen (Baker, S.B. Can. J. Chem., 31 (1953) 821).

De gjenværende to hydroksygruppene i posisjonene 3 og 4 blokkeres så ved hjelp av egnete beskyttelsesgrupper eller en vanlig beskyttelsesgruppe

R<1>

C

som må være resistent i det neste trinnet, nukleofil erstat-ning av sulfonatgruppene i posisjon 1 og 6 ved hjelp av aroyloksygrupper ArO-, men på den annen side, må beskyttelses-gruppen(e) la seg fjerne uten samtidig fjernelse av 2,5-0-metylenbroen. En omfattende oversikt over beskyttende grupper kan finnes i Greene, T.W.; "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley 1981.

12^ 1 2 I den beskyttende gruppen R R C=C , kan R og R være like eller forskjellige deler. Dersom de er like, kan de være alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer. Dersom de er forskjellige kan R<1>være H, alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer; R 2 kan være alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller aryl. I tillegg kan R 1 R 2 C~ C representere en ring som f.eks. cyklopentyliden, 1 2 ^ cykloheksyliden, eller cykloheptyliden. Videre kan R R C'—. erstattes av silisium-holdige beskyttelsesgrupper som f.eks. trimetylsilyl eller dimetylsilylen.

I foreliggende tilfelle synes metoksymetylengruppen å være

mest velegnet, siden den kan innføres ved hjelp av det relativt billige trimetylortoformatet og kan fjernes under milde betingelser. Homologer av metoksymetylen, ortokarbonater, acetaler og ketaler, og silisium-holdige grupper som f.eks. trimetylsilyl eller dimetylsilylen er også nyttige. Det bør bemerkes at 3,4-0-benzyliden-l,6-di-0-p-toluensulfonyl-D-mannitol er en kjent forbindelse (Lloyd, W.J. og Harrison, R.,

Carbohydr. Res., 26 (1973) 91). Ditosylatet XII gir en lett rensbar, krystallinsk metoksymetylenforbindelse med XIII.

Innføring av aryloksygruppene og 3,4-avbeskyttelse gir vie. - diolen II.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelse II i D-form

kan selvfølgelig generaliseres til fremstilling av en hver enantiomerblanding, spesielt rasematet.

Eksempel 1. Fremstilling av et mellomprodukt

Trinn 1

1, 3:2, 5:4, 6- Tri- O- metylen- D- mannitol

I en 2 1 rundbunnet flaske ble det innført 250 g (1,37 mol) D-mannitol og 500 ml 37% formaldehyd i vannoppløsning. Under omrøring ble 500 ml konsentrert saltsyre tilsatt. Man fikk en klar oppløsning som ble holdt ved 45-50°C i 120 timer. I oppløsningen ble det straks avsatt fargeløse krystaller, mengden av krystallene økte gradvis. Så snart mannitolen var oppløst, ble omrøringen opphevet for å oppnå store krystaller. Etter den anslåtte tiden ble blandingen avkjølt til 10°C og filtrert under omhyggelige forholdsregler (blandinger av formaldehyd og saltsyre bør behandles som karcinogene), og krystallene ble vasket med isvann og 5% natriumkarbonat-oppløsning inntil de var fri fra syre. Tørking ved romtemperatur ga 281,5 g (1,29 mol, 94%) av et materiale som smeltet ved 230-232°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 '3,32-3,85 (m, 6H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J 7 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,12 (d, 2H, J 7Hz).

Trinn 2

1,6-di-0-acetyl-3,4-bis-0-(acetoksymetyl)-2,5-0-metylen-D-mannitol

En acyleringsreagens ble fremstilt fra 280 ml eddiksyreanhydrid, 120 ml iseddiksyre og 4 ml konsentrert svovelsyre. Til denne omrørte oppløsningen, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 80 g (0,367 mol) av 1,3:2,5:4,6-tri-O-metylen-D-mannitol i fin-pulverisert form, og det ytre kjølebadet ble fjernet. Etter 20-25 minutter var alt det faste materialet oppløst, men snart (5 minutter) kom krystaller til syne. Etter ytterligere 10 minutter ble hele reaksjonsblandingen innrørt i 3 1 isvann,

og den resulterende suspensjonen fikk stå over natten ved 5°C. Krystallene ble samlet på et sugefilter, vasket med kald, mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørket. Rekrystallisasjon fra 1 1 95% etanol ga 98,2 g (63%), smeltepunkt 126-127°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,10 (s, 6H),

2,14 (s, 6H), 3,60-3,95 (m, 4H), 4,05-4,50 (m, 4H) , 4,80

(s, 2H), 5,24 (d, 2H, J 7 Hz), 5,60 (d, 2H, J 7 Hz).

Rekrystallisasjonstrinnet kan utelates, siden det reduserer utbyttet med 10-15%. Det etterfølgende trinnet kan utføres med ikke-rekrystallisert materiale.

Trinn 3

2, 5- O- metylen- D- mannitol

Av den foregående forbindelsen, 1,6-di-0-acetyl-3,4-bis-O-(acetoksymetyl)-2,5-O-metylen-D-mannitol, 40 g (0,095 mol) ble oppløst i 400 ml kloroform, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. 40 ml av en 0,2 M oppløsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt, og blandingen ble holdt over natten ved 5°C. De resulterende fargeløse krystallene ble filtrert fra, vasket med kloroform, og tørket. Utbytte 18,45 g (100%), smeltepunkt 169-171°C. 90 MHz<1>H NMR spekteret, opptatt i D2O, stemte overens med den foreslåtte strukturen.

Trinn 4

2, 5- O- metylen- l, 6- di- O- p- toluensulfonyl- D- mannitol En oppløsning av 35,65 g (0,187 mol) p-toluensulfonylklorid

i 70 ml tørr pyridin ble i løpet av 30 minutter under omrøring tilsatt til en oppløsning av 17,8 g (0,092 mol) 2,5-O-metylen-D-mannitol i 180 ml tørr pyridin, temperaturen ble holdt ved 0°C. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur, og så mye som mulig av oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert

trykk, badtemperaturen overskred ikke 40°C. Den gjenværende olje ble helt i 1,5 1 isvann og omrørt inntil den ble krystallinsk. Råproduktet ble samlet ved hjelp av vakuumfilter, vasket med

kaldt vann, og rekrystallisert fra 700 ml metanol, slik at man fikk 29,9 g, smeltepunkt 146-147°C. Delvis inndamping av moderluten ga en andre porsjon på 3,6 g, smeltepunkt 143-144°C, samlet utbytte 73%.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,47 (s, 6H),

3,12 (bred s, 2H), 3,38-3,90 (m, 4H), 4,33 (d, 4H, J 5 Hz),

4,65 (s, 2H), 7,40 (d, 4H, J 9 Hz), 7,90 (d, 4H, J 9 Hz).

Trinn 5

2.5- 0-metylen-3,4-O-metoksymetylen-l,6-di-0-p-toluen-sulfonyl-D- mannitol En oppløsning av 10 g (0,02 mol) 2,5—0—metylen—1,6—di—0—p— toluensulfonyl-D-mannitol i 50 ml (0,45 mol) trimetylortoformat ble behandlet med 25 mg p-toluensulfonsyre. Etter 5 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet ved redusert trykk, for å fjerne metanolen og det meste av overskuddet av ortoformat (som kan gjenvinnes) og igjen behandlet med 50 ml trimetylortoformat over natten. Etter nøytralisering med ca. 250 mg fast kaliumkarbonat (omrøring i 1 time) ble det filtrert og inndampet til tørrhet. Man oppnådde et utbytte på 100%, 10,9 g, av et krystallinsk produkt, smeltepunkt 124-127°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,45 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,76 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,40 (d, 4H, J 9 Hz), 7,90 (d, 4H, J 9 Hz). Trinn 6

1.6- Bis-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-3,4-0-metoksymetylen-2,5-0-metylen- D- mannitol

En oppløsning av 2,28 g (15 mmol) p-(2-metoksyetyl)fenyl i 5 ml acetonitril ble behandlet med 0,99 g (15 mmol, antatt 85%) kaliumhydroksyd oppløst i den minst mulige mengde vann. Av det foregående beskyttede ditosylatet, ble det tilsatt 2,72 g (5 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 48 timer. Krystaller, trolig bestående av kalium p-toluen-sulfonat, begynte å komme til syne allerede i løpet av den første time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble fordelt mellom eter og vann.Eterfasen ble vasket tre ganger med 2 M natriumhydroksydoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Utbytte var 2,3 0 g (91%). En analytisk prøve, rekrystallisert fra en eter-pentan-blanding, hadde smeltepunkt 90-91°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):62,-53 (t, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 9H) , 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 3,85-4,65 (m, 8H), 5,17 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,95 (d, 4H, J 10 Hz), 7,22 (d, 4H, J 10 Hz).

Note: Reaksjonstiden er ikke optimalisert. Forsøk over 72 timer ville ha gitt høyere utbytte. Forbindelsen er dårlig oppløslig i eter. Opparbeidelse med 2:1. eter-diklormetan er lettere.

Trinn 7

1, 6- Bis- O- p-( 2- metoksyetyl) fenyl- 2, 5- O- metylen- D- mannitol Av den foregående forbindelsen ble 2,38 g (4,7 mmol) oppløst

i 10 ml maursyre og 10 ml vann. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol, og pH-verdien ble bragt til 9 med 10 M natriumhydroksydoppløsning. Vann ble tilsatt i små porsjoner inntil en krystallinsk utfelling begynte å dannes, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. Krystallene ble filtrert fra og vasket med vann. Det ble oppnådd 1,62 g (75%) nåler, smeltepunkt 98°C. """H NMR (90 MHz, CDC13 ) : 6 2, 83 (t, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,92 (s, 2H), 6,95 (d, 4H, J 10 Hz), 7,22 (d, 4H, J 10 Hz). De gjenværende OH-protonene var gjemt under andre signaler, men finnes ifølge integralet i området 2,7-3,0.

Note: Rekrystallisasjon fra diisopropyleter - etylacetat av

en større porsjon fremstilt materiale med smeltepunkt 98-99°C. Synteserekken med utgangspunkt i 2,5-O-metylen-l,6-di-O-p-toluensulfonyl-D-mannitol innbefattende beskyttelse av 3- og 4-hydroksygruppene, nukleofil substitusjon i posisjonene 1 og 6, og hydrolyse av metoksymetylenbeskyttelsesgruppen kan utføres uten rekrystallisasjon av mellomproduktene. Det totale utbytte av disse tre trinnene er da 73%.

Eksempel 2. Fremstilling av en sluttforbindelse

Trinn 1

2, 2'- O- metylenbis[ 3- 0- p-( 2- metoksyetyl) fenyl-( R)- glyceraldehyd] En oppløsning av 2,12 g (4,3 mmol, under antagelse av 90% innhold) blytetraacetat i 25 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad til 5-10°C, og 2,0 g (4,3 mmol) 1,6-Bis-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-2,5-O-metylen-D-mannitol ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved temperaturen av isbadet i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Den ble filtrert for å fjerne uoppløslig blydiacetat og vasket tre ganger med vann for å fjerne eddiksyre. Tørking over natriumsulfat etterfulgt av filtrering og inndamping, ga 1,91 g (96,5% av en gulaktig olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (t, 4H, J 7Hz); 3,38 (s, 6H), 3,58 (t, 4H, J 7 Hz), 4,20-4,38 (m, 4H), 4,50-4,66 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz), 9,91 (s, 2H). Forbindelsen ble benyttet i det neste trinnet uten unødig forsinkelse.

Trinn 2

2, 2'- O- metylenbis[( S)- 1- O- p-( 2- metoksyetyl) fenylglycerol]

En oppløsning av 3,44 g (15 mmol) etyltributylammoniumbor-hydrid i 50 ml diklormetan ble'behandlet med 2,4 ml (30 mmol) 1,2-dikloretan under nitrogen. Et preparat av 15 mmol 2,2'-O-metylenbis[3-O-p-(2-metoksyetyl)fenyl-(R)glyceraldehyd]

var blitt fremstilt som beskrevet ovenfor; den tørkede oppløs-ningen hadde et volum på 50 ml. Dialdehydoppløsningen ble tilsatt til diboranoppløsningen 15 minutter etter tilsatsen av 1,2-dikloretanet, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Overskuddet av diboran ble dekomponert ved tilsats av 10 ml aceton. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen vasket med vann, for å fjerne quarternært ammoniumklorid,

og omrørt med 5 0 ml 2 M natriumhydroksydoppløsning i 1 time. Den organiske fasen ble separert fra og tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet slik at man fikk en olje (7,5 g, mer enn den støkiometriske mengden p.g.a. forurensninger).

Den ble ikke ytterligere renset, men benyttet direkte i det neste trinnet.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (5, 4H, J 7 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 3,70-4,15 (m, 12 H),

5,08 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz).

Trinn 3

2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p(2-metoksyetyl) fenylglycerol ]

Hele porsjonen på 15 mmol av den foregående diolen ble oppløst i 60 ml diklormetan, og 4,55 g (45 mmol) trietylamin ble tilsatt. Ved 0-10°C ble 3,78 g (33 mmol) metansulfonylklorid forsiktig tilsatt; blandingen fikk stå 1 time i et isbad og 1 time ved romtemperatur. Den ble vasket 2 ganger med 1 M saltsyre (50 + 50 ml) for å fjerne trietylamin, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. En gul olje, 9,38 g, ble oppnådd. Kromatografi (silikagel/etylacetat) av 460 mg av denne oljen, ga 400 mg av et fargeløst produkt. Utbytte kan følgelig beregnes til å være 87%.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,83 (t, 4H, J 7 Hz), 3,05 (s, 6H), 3,38 (s, 6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 4,03-4,63 (m, 10H),;5,08 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9Hz), 7,20 (d, 4H, J 9 Hz).

Det følgende trinnet, fjernelse av beskyttelsen av acetalbroen, ble utført på råproduktet.

Trinn 4

2,2'-metylendioksybis[(S)-N-isopropyl-3-p-(2-metoksyetyl) fenoksypropylamin ]

Av det dimesylerte acetalet, 2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metan-sulf onyl-3-O-p ( 2-metoksyetyl ) f enylglycerol ] , ble 931 mg (1,5 mmol) oppvarmet under tilbakestrømning i 5 ml isopropylamin i 4 dager, uunngåelig tap av amin ble erstattet med jevne inter-valler. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og 2 M natriumhydroksydoppløsning, og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 770 mg (94%) av en olje,<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 1,03 (d, 12H, J 7 Hz), 2,6-3,0 (m, 12H), 3,38 (s,

6H), 3,60 (t, 4H, J 7 Hz), 3,9-4,2 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 6,86 (d, 4H, J 9 Hz), 7,17 (d, 4H, J 9 Hz).

Trinn 5

( S)- l- isopropylamino- 3- p-( 2- metoksyetyl) fenoksy- propan- 2- ol Av det beskyttede (acetolbro) diaminet ble 1,79 g oppvarmet under tilbakestrømning med en oppløsning av 2 ml konsentrert svovelsyre i 20 ml metanol over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metanolen ble inndampet ved redusert trykk. Nøytrale forurensninger ble fjernet ved ekstraksjon med diklormetan, og vannfasen ble gjort basisk med 10 M natriumhydroksydoppløsning. Det frigjorte aminet ble ekstrahert i diklormetan, og oppløsningen ble tørket og inndampet. Forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en krystalliserende olje, 1,65 g (93%). "*"H NMR-spekteret var identisk med det for autentisk metoprolol; (90 MHz, CDC13): 6 1,06 (d, 6H, J 7Hz), 2,3 (1H, bred), 2,83 (t, 2H, J 7Hz), 2,65-3,00 (3H, m), 3,38 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J 7Hz), 3,88-4,10 (3H, m), 6,89 (d, 2H, J 9Hz), 7,22 (d, 2H, J 9Hz).

Enantiomerrenheten ble ved hjelp av derivatisering med 0-metylmandelsyreklorid og HPLC av de diastereomere amidene bestemt til>99,3% (ee).

Eksempel 3. Alternativ fremgangsmåte for trinnene 4 og 5 i eksempel 2

Trinn 4

( R)- 1- O- metansulfonyl- 3- O- p-( 2- metoksyetyl) fenylglycerol Av det dimesylerte acetalet ble 8 g (12,8 mmol) oppløst i

en blanding av 50 ml metanol og 5 ml konsentrert svovelsyre. j Forløpet av reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02, 5% CH^OH i CH2C12). Halveringstiden for reaksjonen ved romtemperatur var av størrelsesorden 24 timer. Etter 4 dager, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 2 ganger blandingens volum av vann, metanolen ble avdampet under redusert trykk, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert i diklormetan. Svovelsyre ble fjernet ved vasking med vann inntil nøytral reaksjon, og oppløsningen ble tørket og inndampet slik at man fikk 6,57 g (96%) av en gulaktig olje.

1H NMR (9-0 MHz, CDC13) : 2,83 (t, 2H, J 7Hz, overlagret på 1H, bred), 3,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J 7Hz), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,89 (d, 2H, J 9Hz), 7,22 (d, 2H, J 9Hz).

Trinn 5

( S)- l- isopropylamino- 3- p-( 2- metoksyetyl) fenoksy- propan- 2- ol En oppløsning av 4,57 g (15 mmol) (R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-metoksyetyl)fenylglycerol i 25 ml isopropylamin ble oppvarmet under tilbakestrømning over natten. Etter avdamping av overskuddet av isopropylamin ble resten oppløst i 1 M svovelsyre, nøytrale forbindelser ble fjernet ved vasking med diklormetan, og oppløsningen ble bragt til pH 14 med 10 M natriumhydroksyd. Aminet ble ekstrahert i diklormetan (fire ekstraksjoner), og oppløsningen ble tørket og inndampet, slik at man fikk 3,1 g (77%) av aminet i overskriften. Materialet ble funnet å ha en optisk renhet på minst 99%.

Eksempel 4. Fremstilling av en mellomforbindelse

Trinnene 1- 3

Disse trinnene var identiske med trinnene 1-3 i eksempel 1.

Trinn 4

1, 6- di- O- p- brombenzensulfonyl- 2, 5- O- metylen- D- mannitol En oppløsning av 1,94 g (10 mmol) 2,5-O-metylen-D-mannitol

i 20 ml tørr pyridin ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 5,24 g (20,5 mmol) p-brombenzen-sulfonylklorid i 10 ml tørr pyridin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten, ble inndampet ved redusert trykk for å fjerne så mye som mulig av pyridinet,

og triturert med isvann. Det ble oppnådd en krystallinsk masse som ble filtrert fra, vasket med vann og rekrystallisert fra etanol, slik at man fikk 1,65 g fargeløse krystaller, smeltepunkt 149-149,5°C. Fra modervæsken utvant man en annen porsjon, smeltepunkt 148-149°C; samlet utbytte 41%.

Trinn 5

1,6-di-O-p-brombenzensulfonyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2. 5- 0- metylen- D- mannitol

En oppløsning av 20,8 g (32,9 mmol) 1,6-di-O-p-brombenzen-sulf onyl-2 , 5-O-metylen-D-mannitol i 250 ml trimetylortoacetat ble behandlet med 60 mg p-toluensulfonsyre og fikk stå over natten ved romtemperatur. Det ble tilsatt tilstrekkelig fast kaliumkarbonat til å nøytralisere katalysatoren, og flytig materiale ble fjernet ved inndamping ved redusert trykk.

Den teoretiske mengden av et fargeløst, lavt smeltende fast-stoff ble oppnådd.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 1,46 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,70-4,40 (m, 8H), 4,80 (s, 2H), 7,70-7,92 (m, 8H) .

Trinn 6

1.6- bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-3,4-0-(1-metoksy-etyliden)- 2, 5- O- metylen- D- mannitol

En blanding av 20,3 g (30 mmol) 1,6-di-O-p-brombenzensulfonyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2,5-O-metyliden-D-mannitol, 13 g (60 mmol) p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenol, 7,9 g (70 mmol) tørr kaliumkarbonat og 150 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakestrømning og omrørt i 48 timer, filtrert og inndampet ved redusert trykk. Den gjenværende oljen ble oppløst i eter og vasket 2 ganger med 2 M natriumhydroksyd, tørket og inndampet slik at man fikk 19 g (100%) av en olje. 90 MHz

H NMR-spekteret stemte overens med den foreslåtte strukturen.

Trinn 7

1,6-bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-2,5-O-metylen-D-i mannitol

En oppløsning av 19 g (30 mmol) 1,6-bis-O-p-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy )fenyl-3,4-0-(1-metoksyetyliden)-2,5-O-metylen-D-mannitol i 25 ml vannfri maursyre og 12,5 ml vann fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Den ble inndampet ved redusert trykk og oppløst i 100 ml metanol. pH-verdien ble bragt til 11 ved tilsats av 10 M natriumhydroksyd, og blandingen ble

omrørt ved 65°C i 20 timer. Etter inndamping av oppløsnings-midlet, ble resten rekrystallisert fra 95% etanol slik at man

fikk 10,6 g (62%) fargeløse krystaller, smeltepunkt 108°C.

<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 60,25-0,45 (m, 4H), 0,55-0,80 (m,

4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 2,55 (s, bred, 2H), 3,50 (d, 4H,

J 7Hz), 3,80-4,45 (m, 16H), 5,05 (s, 2H), 7,03 (s, 8H).

Eksempel 5. Fremstilling av en sluttforbindelse

Trinn 1

2,2'-O-metylenbis[3-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-( R)- glyceraldehyd]

En omrørt oppløsning av 9,11 g (18,5 mmol, antatt 90% innhold) bly tetraacetat i 100 ml diklormetan ble behandlet med 10,6 g (18,45 mmol) 1,6-bis-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-2,5-O-metylen-D-mannitol..Etter 30 minutter ble bunnfallet, bestående av blydiacetat, filtrert fra og filtratet ble vasket med vann, filtrert for å fjerne spor av bly dioksyd, tørket og inndampet ved redusert trykk. Det ble oppnådd en olje som ble benyttet direkte i det følgende trinnet.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 60,25-0,45 (m, 4H); 0,55-0,80 (m, 4H); 1,05-1,40 (m,

2H), 3,50 (d, 4H, J 7Hz), 3,80-4,40 (m, 12H); 4,55-4,75 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,97 (s, 8H), 9,90 (s, 2H).

Trinn 2

2,2'-O-metylenbis[(S)-1-O-p-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenyl-5 glycerol ]

En oppløsning av 4,9 g (19 mmol) tetrabutylammoniumborhydrid i 75 ml diklormetan ble behandlet med 3 ml (38 mmol) 1,2-dikloretan og oppvarmet under tilbakestrømning i 15 minutter. All oljen fra trinn 1 (maksimalt 18,5 mmol) ble oppløst i 25 ml diklormetan og tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Etter ødeleggelse av overskuddet av diboran med 2 M eddiksyre ble oppløsningen vasket 3 ganger med vann, omrørt i 90 minutter med 100 ml 2 M natriumhydroksyd, tørket og inndampet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av kromatografi på en silika-gelkolonne (Merck 0,063-0,200 mm, lengde 600 mm, diameter 50 mm) ved å benytte 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel,

ga en ren fraksjon med vekt 5,4 g (50% utbytte for to trinn), smeltepunkt 80-83°C.<1>H NMR (90 MHz, CDC13): 6 0,25-0,45

(m, 4H), 0,55-0,80 (m, 4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 3,0 (s, bred, 2H), 3,50 (d, 4H, J 7 Hz), 3,80-4,30 (m, 18H), 5,15 (s, 2H), 6,98 (s, 8H).

Trinn 3

2,2'-O-metylenbis[(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy) fenylglycerol ]

En oppløsning av 5,9 g (10,2 mmol) av den foregående dialkoholen og 3,10 g (31 mmol) trietylamin i 50 ml diklormetan ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 2,58 g (22,5 mmol) metansulfonylklorid i 10 ml diklormetan ved 0-5°C. Etter 30 minutter ved denne temperaturen og 1 time ved romtemperatur ble oppløsningen vasket 2 ganger med iskald 1 M saltsyre etterfulgt av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet slik at man fikk 6,63 g (88%) av en olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):6 0,25-0,45 (m, 4H), 0,55-0,80 (m, 4H), 1,05-1,40 (m, 2H), 3,18

(s, 6H), 3,50 (d, 4H, J 7 Hz), 3,80-4,70 (m, 18H), 5,15 (s,

2H), 6,98 (s, 8H).

Trinn 4

(R)-1-O-metansulfonyl-3-O-p-(2-cyklopropylmetoksy etoksy)-fenylglycerol

Av det foregående acetalet, ble 6,3 g (8,6.mmol) omrørt i 5 dager ved romtemperatur med 6 ml konsentrert svovelsyre i 75 ml metanol. Etter tilsats av 100 ml vann, ble metanolen fjernet ved redusert trykk, og resten ble ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet ved redusert trykk, slik at man fikk 5,56 g (15,4 mmol,.90%) av en olje.<1>H NMR (90 MHz, CDC13):50,25-0,45 (m, 2H), 0,55-0,80 (m, 2H), 1,05-1,40 (m, 1H), 2,50 (s, bred, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,45 (d, 2H, J 7 Hz), 3,80-4,55 (m, 9H), 6,98 (s, 4H).

Trinn 5

N-[2-[[(S)-2-hydroksy-3-[4-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenoksy] - propyl] amino] etyl]- 4- morfolinkarboksamid

En oppløsning av 1,47 g (7 mmol) N-(2-aminoetyl)-4-morfolinkarboksamid hydroklorid i 15 ml absolutt etanol ble behandlet med en ekvivalent mengde 10 M natriumhydroksyd for å frigjøre det frie aminet. En oppløsning av 1,26 g (3,5 mmol) (R)-1-O-metansulf ony 1-3 -O-p- (2-cyklopropylmetoksyetoksy)fenylglycerol i 15 ml absolutt etanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 45°C i 2 dager. Utfelte salter ble filtrert fra, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan og en vanndig buffer ved pH 10.

Den organiske fasen ble ekstrahert med vanndig svovelsyre, endelig pH-verdi 3, for å omvandle aminet til salt. Etter vasking av den vanndige fasen med etylacetat ble pH-verdien hevet til 10 og den frigjorte basen ble tatt opp i diklormetan. Inndamping og rekrystallisasjon av resten fra etylacetat ga 0,7 g (46%) fargeløse krystaller, smeltepunkt 80-81°C. Enantiomerrenheten ble ved hjelp av derivatisering med 0-metylmandelsyreklorid og HPLC av de diastereomere amidene

1 13

bestemt til bedre enn 99% (ee). H og C NMR-spektrene var

13 identiske med de for autentisk, rasemisk materiale. C NMR (20 MHz, CDC13): 6 (ref. tilTMS): 3,1, 10,6, 40,3, 44,0, 49,4, 51,9, 66,5, 68,2, 68,5, 69,0, 71,3, 76,2, 115,5, 115,8, 152,9, 153,4, 158,3, 189,2, (protonstøy deko.).

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et aryloksypropanolamin av formelen

hvor Ar er en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe og R er en alkyl- eller substituert alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse av formelen

underkastet oksyderende spaltning til et dialdehyd av formelen

som deretter underkastes reduksjon, aminering, acetal hydrolyse, og, om nødvendig, fjernelse av en nitrogenbeskyttelsesgruppe, slik at man oppnår dannelse av en forbindelse av formel I, eller et syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en i det vesentlige enatiomerisk ren forbindelse av formel II til fremstilling av formel I, som en i det vesentlige ren enantiomer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel II som D-isomeren, til fremstilling av forbindelsen av formel I på S-form.

4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det utføres reduksjon, aminering, og acetal hydrolyse ved følgende reaksjonsskjema

hvor B er en avspaltbar gruppe, er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe og R og Ar er som definert i krav 1, og dersom R^ er en nitrogenbeskyttende gruppe, fjernelse av den nevnte gruppen R^ .

5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det utføres reduksjon, aminering, og acetal hydrolyse ved følgende reaksjonsskjema..

hvor B er en avspaltbar gruppe, R^ er hydrogen eller en nitro genbeskyttende gruppe og R og Ar er som definert i krav 1, og dersom R^ er en nitrogenbeskyttende gruppe, fjernelse av denne R^ -gruppen.

6. Forbindelse av formelen

karakterisert ved at Ar er en karbocyklisk •eller heterocyklisk aromatisk gruppe.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den foreligger i det vesentlige enantiomerisk ren form.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den foreligger i D-form.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved syntesekjemaet hvor A er en avspaltbar gruppe, 12 R og R er like eller forskjellige og står hver for en alkylgruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksy-12^-gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller R R C1-^ står for en cyklopentyliden-, cykloheksyliden- eller cyklo-12^ heptylidengruppe, eller R R C<^ er erstattet av trimetylsilyl, dimetylsilylen eller en homolog derav, og Ar er som definert i krav 6.