FR2545490A1 - Procede de production de chlorhydrate de diltiazem en tant que produit antagoniste du calcium - Google Patents

Abstract

ON PREPARE LE CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM AYANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES ALCOOLS CINNAMYLIQUES DE DEPART SONT EPOXYDES PAR UNE SYNTHESE ASYMETRIQUE SPECIALE, SUIVI D'UNE SERIE DE REACTIONS STEREOSPECIFIQUES; AUCUN DEDOUBLEMENT OPTIQUE N'EST EXIGE A UN STADE QUELCONQUE DU PROCEDE.

Description

1. La présente invention se rapporte à un nouveau procédé pour produire

un produit antagoniste du calcium dénommé chlorhydrate de diltiazem En particulier, elle se rapporte à une synthèse stéréospécifique de ce compo5 sé ayant deux carbones asymétriques. Le chlorhydrate de diltiazem, qui est un déri- vé de benzothiazépine de formule (I) est un des produits pharmaceutiques les plus utiles qui ont récemment été utilisés comme vasodilatateurs spécialement pour soula- 10 ger les douleurs dues à l'angine, provoquées par l'angi- ne due à l'infarctus du myocarde provoqué par des ef- forts et la vieillesse ff OCH 3 goiy*?I OCOCH 3 ,rq CH CH 2 N / CH 3 ( 1) .HC 1

2. En théorie, le chlorhydrate de diltiazem est un des quatre isomères optiques, puisqu'il a deux car- bones asymétriques dans sa molécule, comme on le voit d'après la formule ( 1) ci-dessus Le chlorhydrate de dil- 5 tiazem couramment nommé qui est l'isomère le plus utile des quatre, a la configuration ( 2 S,3 S) aux centres d'asy- métrie Dans la synthèse non stéréospécifique, l'isomè- re désiré ( 2 S,3 S) peut être obtenu au plus avec un ren- dement de 25 % Selon les procédés connus pour la production de diltiazem, la configuration correspondant aux positions 2 et 3 du diltiazem a été fixée avec succès comme étant cis au stade des intermédiaires qui cependant sont encore des produits racémiques, optiquement inac- tifs, et ont besoin d'un dédoublement optique avec la 15 cinchonidine qui est un composé coûteux (demande de bre- vet japonais publiée N O 49-36221) En conséquence, le dédoublement optique dans le procédé connu pour la pro- duction de diltiazem diminue le rendement jusqu'à 50 % ou en-dessous par rapport à la théorie. 20 Sharpless et collaborateurs ont décrit le pro- cédé substantiel pour l'époxydation asymétrique d'alcools allyliques dans J Am Chem Soc 102, 5974-5976 ( 1980) qui est employé dans la présente invention au premier stade du procédé. 25 La présente invention fournit un nouveau procédé conduisant au chlorhydrate de diltiazem de formule ( 1), qui se compose de dix étapes et dans lequel les alcools cinnamyliques de départ sont époxydés par la synthèse asymétrique spéciale, suivie d'une série de réactions 30 stéréospécifiques On n'exige aucun dédoublement optique à un stade quelconque du procédé L'invention fournit également deux intermédiaires clés utilisés dans ce pro- cédé. La présente invention prévoit un procédé pour 35 la production de chlorhydrate de diltiazem de formule :

3. OCH 3 OCOCH 3 C H< CH'2 CH 2 N\< ( 1) . H Cl CH 3 qui comprend l'époxydation asymétrique d'alcool cinnamy- lique de formule ( 2) : - OR 1 H ( 2) HOH 2 c H (o R est un groupe acyle) 25 pour fournir un époxyalcool optiquement actif (lère étape) ayant la configuration absolue de formule ( 3) : OR 1 30 H ( 3) 'H 5 (o R 1 a la même signification que celle définie ci-dessus), , 5 10 15 20

i 4. l'oxydation de l'époxyalcool ( 3) en acide carboxylique correspondant, l'estérification de ce dernier en un es- ter carboxylique ( 2 ème étape) de formule ( 4) : 5 OR, H À O ( 4) R 2 OOCDû` 100 c (o R 1 a la même signification que celle définie ci-des- 15 sus et R 2 est un groupe alkyle inférieur), le fait de soumettre le dernier produit ( 4) à l'addition d'acide chlorhydrique pour donner une chlorhydrine ( 3 ème étape) ayant la configuration absolue de formu- le ( 5) : 20 OR 1 25 ( 5) ci H C 1-no ' H Hq O mb 1 H COOR 2 30 (o R 1 et R 2 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus), la réaction de ce dernier produit ( 5) avec l'o-nitrothio- phénol pour donner un thioéther ( 4 ème étape) ayant la formule ( 6):

i 5. NO 2 H ( 6) R 20 C OH H 10 (o R 1 et R 2 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus), le fait de soumettre ce dernier produit ( 6) à la protec- 15 tion du groupe hydroxy pour donner un dérivé protégé sur le groupe hydroxy (Sème étape) ayant la formule ( 7) : ~~ 20 H 20 E~~~~S RI - ( 7) R OOC bop 2 3 25 (o R 1 et R 2 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus et R 3 est un groupe alcoxyméthyle, té- trahydrofuranyle, tétrahydropyranyle ou benzyle), la désacylation et puis la méthylation de ce dernier pro- 30 duit ( 7) pour fournir un dérivé méthoxy ( 6 ème étape) ayant la formule ( 8):

i 6. 5 ~ ~ ~ ~ 5 1 , -C 13 ( 8) R O OOC 6,OR 10 (o R et R sont chacun comme définis ci-dessus), 2 3 la réduction de ce dernier produit ( 8) en un dérivé aminophénylthio ( 7 ème étape) ayant la formule ( 9): 15 2 H O H R 00 C O | O R( 9) 20 2 (o R 2 et R 3 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus), 25 la cyclisation de ce dernier produit ( 9) pour donner un dérivé de benzothiazépine ( 8 ème étape) ayant la for- mule ( 10): 30 CH 3 ~( 10) - 35

i 7. (o R 3 a la même signification que celle définie ci-des- sus ), la réaction de ce dernier produit ( 10) avec un halogénu- re de 2-(diméthylamino)éthyle pour donner un dérivé N-diméthylaminoéthylique ( 9 ème étape) ayant la formu- le ( 11): y OCR 3 10 - S OE 3 10 o ( 11) C -2 CH 2 N< 3 15 (o R 3 a la même signification que celle définie ci-dessus), et puis l'acétylation de l'intermédiaire final ( 11) en 20 présence d'un catalyseur acide dans des conditions anhy- dres, si cela est exigé, suivie de traitement avec de l'acide chlorhydrique (l Oème étape); et les intermédiai- res. Dans le procédé ayant les réactions mentionnées 25 ci-dessus, le groupe acyle représenté par R 1 est un grou- pe acyle en C 2-C 6 provenant d'acides gras, ou un groupe acyle ayant un noyau aromatique, comprenant les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, ben- zoyle et analogues Le groupe alkyle inférieur représen- 30 té par R 2 est un groupe alkyle en C 1-C 6 comprenant les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, pentyle, hexyle et analogues Le groupe al- coxyméthyle représenté par R 3 est un groupe alcoxyméthyle à substitution alkyle en C 1-C 6 comprenant les groupes 35 méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, butoxymé-

i 8. thyle, pentyloxyméthyle, hexyloxyméthyle et analogues. Chaque étape dans le procédé de la présente invention est expliquée avec plus de détail comme suit. lère étape 5 Dans cette étape, les alcools trans-cinnamyliques de départ ( 2) sont époxydés de manière stéréospé- cifique pour fournir des époxyalcools optiquement actifs ( 3), c'est-à-dire les ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acyloxyphé- nyl)propanols Cette réaction est effectuée par une epo- 10 xydation asymétrique de la double liaison o l'on utilise le tartrate de L-(+)-diéthyle comme inducteur asymé- trique (procédé mentionné précédemment par Sharpless et collaborateurs) L'époxydation est obtenue par traite- ment avec un peroxyde tel que du peroxyde de t-butyle 15 lt-Bu OOHl ou l'hydroperoxyde de cumène en présence de l'inducteur asymétrique et de tétraisopropylate de tita- ne lTi(Oi Pr)4 l Comme solvant de réaction, des solvants du type hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et le tétrachlorure de carbone sont employés. 20 La réaction est effectuée à une faible température de -10 C à -30 C pendant une période de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures Puisque,dans cette réac- tion, des intermédiaires optiquement actifs ( 3) ayant la configuration correspondant aux centres d'asymétrie du 25 diltiazem peuvent être obtenus avec un bon rendement, on n'exige dans un stade quelconque des réactions ulté- rieures ni dédoublement optique ni induction asymétrique. Quand la substitution sur le groupe phényle est un grou- pe alcoxy tel que le groupe méthoxy à la place du groupe 30 alcoxy (OR 1), l'époxydation ne se déroule pas si bien, parce que la position benzylique est activée. La matière de départ ( 2) utilisée dans ce mode opératoire peut facilement être préparée à la ma- nière suivante : du 4-hydroxycinnamaldéhyde ou de l'aci- 35 de 4-hydroxycinnamique lI A Pearl & S F Darling, J.

4 9. Org Chem 22, 1226 ( 1957), est respectivement acylé pour fournir un 4-acyloxy-cinnamaldéhyde-ou l'acide 4-acyloxycinnamique, dont le groupe formyle ou carboxy (-COOH) est alors réduit. 5 2 ème étape Dans cette étape, le groupe hydroxyméthyle (-CH 2 OH) des époxyalcools ( 3) est oxydé en groupe carbo- xy, qui est alors estérifié pour donner les esters d'acide carboxylique ( 4) L'oxydation dans cette étape 10 peut être réalisée selon une manière classique pour l'oxydation d'alcools primaires ordinaires en acides carboxyliques, et, en particulier dans la présente in- vention, l'oxydation avec du tétroxyde de ruthénium ou des réactifs analogues est préférée en considérant les 15 autres fonctions réactives telles que les groupes époxy, acyle et analogues Par exemple, la réaction est réali- sée dans un système biphasé constitué d'eau et de tétrachlorure de carbone comme solvant, en utilisant les sels de sodium ou de potassium de métaperiodate ou de 20 perchlorate (Na IO 4, Na C 104, 1 < 104, KC 1104) comme source d'oxygène, en présence d'une quantité catalytique de composés de ruthénium (par exemple,le bioxyde de ruthénium, le tétroxyde de ruthénium, le trioxyde de ruthé- nium) et en outre d'une quantité adéquate d'acétonitrile 25 pour maintenir actifs ces composés de ruthénium La réaction est de préférence réalisée dans des conditions neutres ou faiblement acides (de préférence encore à un p H de 6-6,5), et, au cours de la réaction, une quantité convenable de bicarbonate de sodium ou d'acide chlorhy- 30 drique est ajoutée pour régler la gamme de p H La réac- tion est réalisée pendant une période d'environ 12 heu- res à environ 5 jours. Les acides carboxyliques ( 4) (R 2 = H) obtenus par l'oxydation ci-dessus sont alors estérifiés d'une 35 manière classique L'estérification peut être obtenue,

10. par exemple, avec un diazoalcane (diazométhane,diazo- éthane et analogues) ou avec un sulfate de dialkyle (sulfate de diméthyle, sulfate de diéthyle et analogues). 3 ème étape 5 Dans cette étape, les esters d'acide carboxy- lique ( 4) obtenus dans l'étape ci-dessus sont soumis à la réaction d'addition d'acide chlorhydrique pour don- ner les chlorhydrines ( 5), c'est-à-dire les esters d'acide 2-(S)-hydroxy-3 (R)-( 4-acyloxyphényl)-3-chloro- o 10 propioniques Dans cette réaction, l'acide chlorhydrique s'ajoute aux emplacements époxydes des acides carboxyliques ( 4) pour couper le noyau époxyde afin de donner les chlorhydrines ( 5) Dans la réaction de la présente invention, l'addition d'acide chlorhydrique est effectuée 15 de préférence dans un solvant polaire tel que l'acétoni- trile par l'emploi de chlorhydrate de pyridine afin de fournir les chlorhydrines ayant la configuration dési- rée Les chlorhydrines ( 5) sont accompagnées d'une peti- te quantité d'isomères ( 2 S,3 S) en tant que sous-produits 20 dans cette étape; ces chlorhydrines peuvent être appli- quées à la réaction suivante après purification ou directement sous forme d'un mélange de produits. 4 ème étape Dans cette étape, les chlorhydrines ( 5) obte- 25 nues dans l'étape ci-dessus sont mises à réagir avec de l'o-nitrothiophénol pour donner des acides 2 (S)hydroxy-3 (S)-( 4-acyloxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)pro- pioniques ( 6) La réaction de cette étape, qui est une réaction de remplacement du chlore à la position 3 des 30 chlorhydrines ( 5) par le thiophénol, donne principale- ment les isomères 3 (S) avec inversion de la configura- tion à la position 3 La réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante en présence d'une base convenable (par exemple la triéthylamine, la pyri- 35 dine, la diméthylaniline, le carbonate de sodium, le

O 11. carbonate de potassium) dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile,la diméthylformami- de, le diméthylsulfoxyde et analogues La réaction se termine ordinairement dans une période de 1-5 jours, 5 qui peut être raccourcie par chauffage, si on le désire. Les composés ( 6) à substitution nitrophénylthio obtenus d'une telle manière ont la même configuration ( 2 S,35) que celle du diltiazem aux deux centres d'asymétrie. 5 ème étape 10 Dans cette étape, les composés ( 6) à substitu- tion nitrophénylthio obtenus dans l'éatpe ci-dessus sont protégés sur le groupe hydroxy par un groupe de protection convenable du type éther pour donner les dérivés ( 7) protégés sur le groupe hydroxy Les groupes de pro- 15 tection du type éther à appliquer sont des groupes alco- xyméthyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle,benzy- le et analogues; la réaction est réalisée selon les pro- cédés classiques pour l'introduction de groupes de pro- tection, par exemples en utilisant du chlorure de métho- 20 xyméthyle/pyridine, du méthylal/pentoxyde de phosphore/ chloroforme, du tétrahydrofurane/chlorure de sulfuryle, du dihydropyrane/acide toluènesulfonique/dichlorométha- ne, un halogénure (chlorure ou bromure) de benzyle/oxy- de d'argent/diméthylformamide et analogues. 25 6 ème étape Dans cette étape, les dérivés ( 7) protégés sur le groupe hydroxy sont soumis à une réaction pour l'en- lèvement du groupe acyle R 1 pour donner les phénols li- bres, dans lesquels le groupe méthyle est alors intro- 30 duit pour fournir les dérivés méthoxy( 8) L'hydrolyse alcaline classique des esters n'est pas ordinairement employée pour l'enlèvement de groupe acyle R 1 dans la présente invention, en considérant l'influence sur l'au- tre groupe d'ester d'acide carboxylique -COOR 2 Dans la 35 présente invention, il est approprié d'employer une réac-

i 12. tion d'échange avec la benzylamine La réaction est réalisée par addition d'un excès de benzylamine aux composés ( 7) dans des solvants du type éther tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, le 5 glyme et analogues et le maintien du mélange à la tempé- rature ambiante pendant plusieurs heures ( 1 10 heures). La méthylation ultérieure des phénols libres peut être effectuée selon les modes opératoires ordinai- res pour la méthylation des phénols, par exemple, tels 10 que la méthylation avec du sulfate de diméthyle ou avec du diazométhane. 7 ème étape Dans cette étape, les dérivés méthoxy ( 8) sont réduits sur le groupe nitro du groupe Aitrophénylthio 15 pour donner des dérivés aminophénylthio ( 9) La réduc- tion peut être réalisée par des procédés classiques pour la réduction de composés nitrés en composés aminés cor- respondants, par exemple, l'hydrogénation en présence d'un catalyseur convenable (catalyseurs au platine, au 20 palladium, au nickel et catalyseurs analogues); réduc- tion avec des métaux tels que le fer, l'étain, le titane et analogues, ou leurs sels métalliques à valence inférieure lpar exemple chlorure ferreux (Fe C 12), sulfate ferreux (Fe 504), chlorure stanneux (Sn Ct 2), oxyde stan- 25 neux (Sno), trichlorure de titane (Ti C 13)l en présence d'acides faibles ou de bases faibles Dans les condi- tions réactionnelles comme décrites dans les exemples de la présente invention, la réaction est réalisée avec chauffage au reflux dans une solution d'heptahydrate de 30 sulfate ferreux ammoniaque ou triéthylamine pour donner les dérivés aminophenylthio recherchés avec un fort ren- dement. 8 ème étape Dans cette étape, les dérivés aminophénylthio 35 ( 8) sont hydrolysés en ester R 2 pour donner les acides

i 13. carboxyliques libres, qui sont alors cyclisés en déri- vés de benzothiazépine ( 10). Le groupe alkyle R 2 peut être retiré selon une hydrolyse alcaline classique, particulièrement dans 5 la présente invention, l'hydrolyse est de préférence réalisée dans un système biphasé se composant d'un sol- vant (par exemple l'acétone, le têtrahydrofurane, le dio- xane,le glyme) et d'eau saturée de chlorure de sodium en présence d'un excès d'une base (par exemple la soude, 1 o la potasse) à la température ambiante avec agitation pen- dant plusieurs heures ( 1-30 heures). La cyclisation ultérieure est de préférence réalisée selon les procédés ordinaires pour la formation d'amide d'acide, tels que les procédés utilisant des 15 halogénures (chlorure, bromure, etc ) d'acide, les pro- cédés utilisant des anhydrides d'acide mixte avec un es- ter d'acide formique ou le procédé à la carbodiimide en utilisant le produit dit DCC (dicyclohexylcarbodiimide) comme agent de déshydratation Plus particulièrement,on 20 indique, à titre d'exemple, la réaction avec un halogé- noformiate d'éthyle (chloroformiate d'éthyle, etc ) et une base organique convenable (triéthylamine, pyridine, etc ) dans du tétrahydrofurane comme procédé à l'anhydri- de d'acide mixte, ou la réaction avec la DDC et le l-hy- 25 droxybenzotriazole dans du têtrahydrofurane en tant que procédé à la carbodiimide; dans ces réactions, des sol- vants du type éther tels que l'éther diéthylique, le dioxane et le glyme ou des solvants du type benzène tels que le benzène et le xylène peuvent être employés, ainsi 30 que le tétrahydrofurane comme mentionné ci-dessus En tenant conpte du rendement et des économies obtenus en conséquence, la cyclisation est de préference réalisée avec du chloroformiate d'éthyle et de la triéthylamine dans du tétrahydrofurane, ordinairement à une températu- 35 re de 0-40 C pendant une période de 5 minutes-2 heures,

14. de préférence encore en agitant à la température am- biante pendant 1 heure A titre de variante, la cycli- sation peut être aussi réalisée au reflux avec chauffage dans un solvant convenable (xylène, tétrahydrofurane, 5 etc ). 9 ème étape Dans cette étape, les dérivés de benzothiazé- pine ( 10) obtenus dans l'étape ci-dessus sont soumis à une réaction de N-alkylation avec un halogénure de 2-(diméthylamino)éthyle pour donner les dérivés N-diméthylami- noéthyliques ( 11); la réaction peut être réalisée d'une manière ordinaire pour l'alkylation; par exemple, les dérivés de benzothiazépine ( 10) sont transformés en sels de métaux alcalins appropriés, qui peuvent être 15 soumis à la réaction de N-alkylation Plus particuliè- rement, les dérivés de benzothiazépine ( 10) sont mis à réagir avec une base forte telle que l'hydrure de li- thium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'amidure de sodium, le butyllithium et analogues, dis- 20 soute dans un solvant approprié (par exemple la dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphospho- ramide) pour donner les sels de métaux alcalins corres- pondants, que l'on fait alors réagir avec un halogénu- re (par exemple chlorure, bromure) de 2-(diméthylamino) 25 éthyle Dans la réaction, la présence d'une quantité adéquate de gel de silice augmente grandement le rende- ment Dans cette étape, la réaction est réalisée à une température de 30-100 C, de préférence 45-75 C, pendant une période de 5-30 heures. 30 A titre de variante, la réaction des compo- sés ( 10) avec le chlorhydrate de chlorure de 2-(diméthylamino)éthyle peut être aussi réalisée en présence de carbonate de potassium dans de l'acétate d'éthyle contenant une petite quantité d'eau (environ 3 %) et, 35 de ce fait, les produits souhaitables ( 11) peuvent

15. être obtenus avec un excellent rendement. 10 oème étape Dans cette étape, les dérivés N-diméthylamino- éthyliques ( 11) obtenus dans l'étape-ci-dessus sont acé- 5 tylés en présence de catalyseurs acides dans des condi- tions anhydres pour fournir le diltiazem, o l'acétyla- tion est obtenue par une réaction d'échange o les grou- pes de protection du type éther R 3 sont remplacés par le groupe acétyle La réaction est réalisée par traite 10 ment avec une quantité équimolaire ou en excès d'agents d'acétylation (par exemple des halogénures d'acétyle tels que le chlorure d'acétyle et analogues) en présence d'acides"de Lewis (le chlorure d'aluminium, le tétra- chlorure de titane, le chlorure d'étain, le chlorure 15 d'antimoine),particulièrement en présence de tétrachlorure de titane dans un solvant tel que des hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène, le chlo- roforme) dans des conditions anhydres Après la fin de la réaction d'échange pour introduire le groupe acétyle 20 en présence d'acides de Lewis, si on le désire, les produits peuvent être traités avec de l'acide chlorhy- drique pour donner le chlorhydrate de diltiazem ( 1) Com- me mentionné ci-dessus, le procédé dans la présente in- vention n'exige pas de mode opératoire de dédoublement 25 optique à n'importe quel stade dans toutes les étapes pour la production de chlorhydrate de diltiazem; en conséquence, le chlorhydrate de diltiazem peut être pro- duit avec un rendement supérieur au rendement dans les procédés de la technique antérieure, et des réactifs à 30 prix de revient relativement faible sont employés dans tout le procédé de la présente invention, alors que des réactifs coûteux tels que la cinchonidine sont exigés dans les procédés de la technique antérieure pour le dé- doublement optique Comme mentionné ci-dessus, la présen- 35 te invention fournit un nouveau procédé utile, indus-

16. triellement applicable. Dans ce procédé, les composés de formule ( 3) et ( 4) sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule : 5 OP, H 10 (o R est un groupe acyle et Q est le'groupe hydroxymé- 15 thyle, carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle). Les composés de formule ( 6) sont aussi nouveaux Ce sont des intermédiaires très utiles pour la synthèse stéréo- spécifique dans la présente invention. On indique dans ce qui suit des exemples à 20 titre d'illustration des composés ( 3), ( 4) et ( 6) de la présente invention. Composés ( 3) et ( 4) : le ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)pro- panol, 25 le ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-propionyloxyphényl) propanol, le ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-butyryloxyphényl) propanol, le ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-benzoyloxyphényi) 30 propanol, le ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-l 4-( 4-nitrobenzoyloxy) phényl l propanol, l'acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphé- nyl)propionique, 35 l'acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-propionylo-

: 17. xyphényl) propionique, l'acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-butyryloxyphé- nyl) propionique, l'acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3 ( 4-benzoyloxyphé- 5 nyl) propionique, l'acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-l 4-( 4-rnitroben- zoyloxy) phényllpropionique, le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl) pro- pionate de méthyle, 1 o le ( 2 R,3 S) -2,3-êpoxy-3( 4-propionyloxyphé- nyl)propionate de méthyle, le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy-3 < 4-butyryloxyphényl) propionate de méthyle, le ( 2 R,_ 3 S)-2,3-êpoxy-3-( 4-benzoyloxyphényl) 15 propionate de mé~thyle, le ( 2 R,3 S) -2, 3-é poxy-3-l 4 ( 4-nitrobenzoyloxy) phényl lpropionateide méthyle le ( 2 R,3 S) -2,3-epoxy-3 ( 4-acétoxyphényl)pro- pionate d' éthyle-, 20 le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy-3( 4-propionyloxyphényl) propionate d' éthyle le ( 2 R, 3 S) -2,3-époxy 3 ( 4-propionyloxyphényl) propionate d' éthyle, le ( 2 R,3 S) -2,3 époxy-3 ( 4-butyryloxyphényl) 25 propionate d'éthyle, le ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3 ( 4-benzoyloxyphényl) propionate d' éthyle, le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy 3-l 4 ( 4-nitrobenzoylo- xy) phényl Ipropionate d' éthyle, 30 le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy3-( 4-acé toxyphényl)pro- pionate de propyle, le ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-propionyloxyphényl) propionate de propyle, le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy-3 ( 4-butyryloxyphényl) 35 propionate de propyle,

î 18. le ( 2 R,3 S) -2,3 poxy-3 < 4-benzoyloxyphényl) propionate de propyle, le ( 2 R,3 S) -2,3-époxy-3-l 4 < 4-nitrobenzoyloxy) phénylipropionate de propyle. 5 Composé ( 6) l'acide 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-formnyloxyphényl) - 3 < 2-ni troph,énylthio) propionique, L'acide 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-acétoxyphényl) -3- ( 2-nitrophénylthio) propionique, 10 l 'acide 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-propionyloxyphé- nyl) -3 ( 2-ni trophényl thio) propionique, l'acide 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-butyryloxyphé-nyl) - 3 ( 2-ni trophénylthio) propionique, l'acide 2 (S) -hydroxy 3 (S) -( 4-benzoyloxyphényl) - 15 3 ( 2-nitrophénylthio)propionique, l'acide 2 (S)-hydroxy-3 (S) -l 4 ( 4-nitrobenzoylo- xy) phényll-3 ( 2-nitrophénylthio) propionique le 2 (S) -hydroxy-3 <S) -( 4-formyloxyphényl) -3- ( 2-nitrophénylthio) propionate de méthyle, 20 le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2nitrophénylthio) propionate de méthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-propionyloxyphényl) - 3 ( 2-nitrophénylthio) propionate de méthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-butyryloxyphényl) -3 25 ( 2-nitrophénylthio)propionate de méthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-benzoyloxyphényl) -3- ( 2-ni trophénylthio) propionate de méthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S) -l 4 ( 4-nitrobenzoyloxy) - phényll-3 ( 2-nitrophénylthio) propionate de méthyle, 30 le 2 (S) -hydroxy-3 (S) -( 4-formyloxyphényl) -3- ( 2-nitrophénylthio) propionate d' éthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S) ( 4-acétoxyphényl)-3 ( 2- nitrophényl) propionate d' éthyle, le 2 (S) -hydroxy-3 (S> -( 4-propionyloxyphényl) - 35 3 ( 2-nitrophénylthio) propionate d' éthyle,

, 19. Le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-butyryloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate d'éthyle, le 2 (S) hydroxy-3 (S)-( 4-benzoyloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate d'éthyle, 5 le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-l 4-( 4-nitrobenzoyloxy)- phényll-3-( 2-nitrophénylthio)propionate d'éthyle, le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-formyloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate de propyle, le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2- 10 nitrophénylthio)propionate de propyle, le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-propionyloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate de propyle, le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-butyryloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate de propyle, 15 le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-benzoyloxyphényl)-3- ( 2-nitrophénylthio)propionate de propyle, le 2 (S)-hydroxy-3 (S)-l 4-( 4-nitrobenzoyloxy)- phényll 3-( 2-nitrophénylthio)propionate de propyle. Les sections suivantes "Préparations" et 20 "Exemple" servent à illustrer la production pratique et la formation des composés recherchés dans la présente in- vention. Préparation - A) Acide 4-acétoxy-trans-cinnamique : 25 A une solution de 100,0 g ( 0,61 mole) d'acide 4-hyxroxy-trans-cinnamique dans 500 ml de pyridi- ne, on ajoute 115 ml d'anhydride acétique et la solution est maintenue à la température ambiante pendant 1 heure. De l'eau ( 10,8 ml) est ajoutée et le mélange est laissé 30 au-repos pendant 10 minutes et concentré sous vide Le résidu est déversé dans de la glace-eau ( 1,5 1) contenant 150 ml d'acide chlorhydrique concentré Le composé cris- tallin précipité est rassemblé par filtration et lavé avec de l'eau Le précipité est dissous dans 1,2 1 d'al- 35 cool à 90 % et la solution chauffée au reflux en

20. chauffant pendant 15 minutes pour décomposer l'anhydri- de de l'acide 4-acétoxy-trans-cinnamique formé On ajou- te du carbone décolorant, le mélange est filtré alors qu'il est chaud et le filtrat est refroidi par de la gla- ce Les cristaux précipités sont rassemblés par filtra- tion et lavés avec de l'alcool à 90 % pour donner 117,5 g du composé défini ci-dessus Rendement: 93,3 %, p f. 212-213,5 C. B) Alcool 4-acétoxy-trans-cinnamylique (I) : 10 A une solution froide ( 10 C) de 10,000 g ( 48,5 mmoles) d'acide 4-acétoxy-trans-cinnamique dans 72 ml de dioxane anhydre, on ajoute 7,44 ml ( 53,35 mmo- les) de triéthylamine Du chloroformiate d'éthyle ( 5,08 ml, 53,35 mmoles) dans du dioxane anhydre ( 10 ml) est 15 ajouté au mélange en 15 minutes avec agitation Le mélan- ge résultant est agité encore pendant 30 minutes à 10- 12 C et puis filtré Le filtrat est ajouté goutte à gout- te à une suspension de 2,295 g ( 60,624 mmoles) de boro- hydrure de sodium pulvérulent dans 100 ml de dioxane anhy- 20 dre et 1,22 ml de diméthylformamide anhydre et le mélange est agité à 8 C pendant 1 heure On ajoute de l'acé- tone ( 7 ml), lemélange est agité pendant 30 minutes, et on ajoute 3,47 ml d'acide acétique Le mélange est con- centré sous vide jusqu'à environ 100 g et extrait avec 25 du benzene et de l'eau La couche organique est lavée avec une solution aqueuse à 10 %, refroidie, de carbona- te de sodium et de l'eau, successivement,séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide pour donner de l'alcool 4-acétoxy-trans-cinnamylique (I). 30 Il est recristallisé dans du tétrachlorure de carbone pour donner 6,673 g de prismes incolores, p f 73,5-75 C. La liqueur mère est concentrée sous vide et 1,622 g de résidu est dissous dans l'eau et l'hexane La couche aqueuse est extraite avec du benzène et la couche benzé- 35 nique est lavée avec une solution aqueuse à 10 % refroi-

, 21. die de carbonate de sodium et de l'eau deux fois, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide pour donner de l'alcool 4-acétoxy-trans-cinnamylique (I) I 1 est recristallisé dans du tétrachlorure de car- 5 bone pour donner 536 mg de prismes incolores, p f. 73-74,5 C Rendement total 7,209 g ( 77,3 %) Une partie du produit est recristallisée dans de l'éther/hexane pour donner un spécimen authentique sous forme de prismes ayant un p f de 75-76 C. 10 EXEMPLE 1) ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)propanol (II): A une solution refroidie par de la glace de 384 mg ( 2 mmoles) d'alcool 4-acétoxy-trans-cinnamylique (I) dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajou- 15 te 1,2 ml de solution d'hydroperoxyde de cumène 3,32 N/ chlorure de méthylène sous une atmosphère d'azote et le mélange réactionnel est agité en refroidissant par de la glace Une solution 0,402 N ( 0,666 ml) de tétraisopro- pylate de titane dans du chlorure de méthylène est mé- 20 langée avec une solution 0,407 N ( 0,98 ml) de L-(+)-tar- trate de diéthyle dans du chlorure de méthylène sous une atmosphère d'azote, et on laisse le mélange reposer pen- dant une heure et puis on l'ajoute au mélange réaction- nel ci-dessus en 3 parties toutes les 10 minutes Après 25 45 minutes, le mélange est déversé dans une solution aqueuse saturée de fluorure de sodium ( 2,5 g) avec agitation vigoureuse à la température ambiante pendant 15 minutes Du chlorure de sodium ( 16 g) est ajouté et le mélange est agité pendant encore 15 minutes La matiè- 30 me gélatineuse précipitée est rassemblée par filtration à travers un produit aidant la filtration et lavée avec du chlorure de méthylène La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide 1,24 g de résidu huileux est dissous dans du tétra- 35 chlorure de carbone et filtré Le filtrat est concentré

22. sous vide et un résidu est dissous dans 5 ml de benzè- ne, chromatographie sur du gel de silice (produit dit Lobor B fabriqué par la société dite Merck) et élué avec de l'acétate d'éthyle/hexane ( 1 : 1) (chaque 5 fraction 11 ml) Les fractions qui présentent une seule tache dans la chromatographie sur couche mince sont ras- semblées et concentrées sous vide pour donner 309 mg ( 74,3 %) du composé défini ci-dessus (II) sous forme de produit cristallin, p f 59-61 C lal 23 : -23,7 + 0,6 D 10 (c 1,017, chloroforme). Ce produit est recristallisé dans l'éther pour donner des aiguilles incolores, p f 59,5-60,5 C, la 24,5 lalD 245 : -23,5 1,20 (c 0,514, chloroforme) Analyse calculée pour Cll H 1204 : C : 63,45, H: 5,81, Trouvé : 15 C: 63,35, H; 5,68 Spectre IR : v max (Nujol) 3240, 1755, -1 1608, 1594, 1510 cm Spectre RMN (CD C 13 : Cd 3 OD= 9 : 1 ppm) : 7,3 (d, J= 9 Hz,2 H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 2 H), 3,95 (q, J= 3 Hz, J= 13,5 Hz, 1 H), 3,88 (d, J= 3 Hz, IH), 3,72 (q, J= 4,5 Hz, J= 13,5 Hz, 1 H), 20 3,18 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H). 2) Acide ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)propioni- que (III) et ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)pro- pionate de méthyle (IV) : A une solution de 20,112 g ( 94,03 inmmoles) de 25 métaperiodure de sodium dans 273 ml d'eau on ajoute 5,321 g ( 63,34 mmoles) de bicarbonate de sodium par pe- tites parties avec agitation et de ce fait un sel blanc est précipité De l'acétonitrile ( 182 ml) et du tétra- chlorure de carbone ( 182 ml) sont ajoutés au mélange 30 réactionnel avec agitation Puis 91 mg ( 0,684 mmole) de bioxyde de ruthénium et 6,528 g ( 31,35 mmoles) de ( 2 S,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)propanol (II) sont ajoutés à 2-3 C En outre 13,41 g ( 62,7 mmoles) de métaperiodate de sodium et 169 mg de bioxyde de ruthé- 35 nium sont ajoutés au mélange Le mélange est maintenu à

23. un p H de 6-6,5 par addition de bicarbonate de sodium ou d'acide chlorhydrique 1,2 N et puis on le laisse reposer pendant 20 heures Après 43 heures à partir du commence- ment de la réaction, on ajoute 19,5 ml d'isopropanol, et 5 le mélange est agité pendant 20 minutes et le précipité est retiré par filtration et lavé avec de l'eau et du chloroforme Le filtrat et les lavages sont combinés et la couche aqueuse est extraite avec du chloroforme La couche aqueuse est réglée à un p H de 1 par addition par 10 parties de 17,0 g ( 0,135 nmole) d'acide oxalique et extraite avec trois parties de 120 ml de chloroforme La couche chloroformique est lavée avec une solution aqueu- se refroidie de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium De la triéthylamine ( 4,4 ml) est 15 ajoutée et la solution est évaporée sous vide Le mélan- ge de 10,44 g ( 124,27 mmoles) de bicarbonate de sodium pulvérulent dans 64 ml de diméthylformamide est ajou- té au résidu huileux ( 12,05 g), agité pendant 1 heure, puis 5,5 ml ( 58,1 mmoles) de sulfate de diméthyle sont 20 ajoutés, et on laisse le mélange reposer pendant 2 heu- res Le mélange réactionnel est déversé dans 640 ml de glace et d'eau et des cristaux d'ensemencement sont ajoutés et agités Le précipité cristallin est rassemblé par filtration et lavé avec de l'eau Le filtrat 25 est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide Les cristaux combinés et le résidu sont recristal- lisés dans de l'éther/hexane pour donner 4,509 g de 30 ( 2 R,3 S)-2,3-ép Oxy-3-( 4-acétoxyphényl)propionate de mé- thyle (IV) sous forme d'aiguilles incolores, p f. 67,5-68 C lali 4 : -138,4 1,6 (c 1,130, chloroforme). Une partie du composé est en outre recristallisée dans le même système de solvants pour donner un échantillon 35 pur présentant un p f de 67-68 C lalD '35 : -140,7 1,8

, 24. (c 1,008, chloroforme) Analyse calculée pour 012 H 1205: C : 61,01, H : 5,12 Trouvé : C : 60,74, H : 5,18. -1 Spectre IR : v max (Nujol) : 1760, 1730, 1610, 1599 cm Spectre RMN (CDC 13, ppm) : 7,35 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7,08 (d, 5 J= 9 Hz, 2 H), 4,10 (d, J= 2 Hz, 111), 3,83 (s, 3 H), 3,48 (d, J= 2 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H). Le liqueur mère de la recristallisation est traitée de nouveau pour donner 410 mg du composé (IV) défini ci-dessus en tant que produit cristallin, p f. 10 66-67,5 C Les liqueurs mères ( 1,228 g) sont soumises à la chromatographie en phase liquide sur deux colonnes de produit dit Lobor B avec du benzène : acetone ( 30 : 1) comme éluant Les fractions principales sont rassem- blées et recristallisées dans de l'éther/hexane pour 15 donner 709 mg du composé indiqué en titre (IV) , p f. 25 + 67,5-68 C lalD : -137,5 1,60 (c 1,104, chloroforme). Le rendement total du composé indiqué en titre (IV) est 5,628 g ( 75,9 %). 3) 2 (S)-hydroxy-3 (R) ( 4-acétoxyphényl)-3-chloropropiona- 20 te de méthyle (V) Une solution de 1,550 g ( 13,4 mmoles) de chlo- rhydrate de pyridine et de 1,056 g ( 4,47 mmoles) de ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-acétoxyphényl)propionate de mé- thyle (IV) dissous dans 19,5 ml d'acétonitrile est lais- 25 sée au repos à la température ambiante pendant 6 heures - sous une atmosphère d'azote 0,604 ml de solution d'aci- de chlorhydrique 2,1 N/acétonitrile est ajouté, on lais- se reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 jours et puis on ajoute dans l'ordre toutes les deux 30 heures 1,1 ml, 0,425 ml et 0,425 ml de solution d'acide chlorhydrique 2,l N/acétonitrile. Apres 2 heures, le mélange réactionnel est dé- versé dans de la glace-eau et extrait avec du chlorofor- me La couche chloroformique est successivement lavée 35 avec de l'acide chlorhydrique dilué, de la glace-eau,

25. du bicarbonate de sodium et de la glace-eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous vide pour donner 1,267 g d'un mélange de chlorures (V) et (V') comme produits cristallins Le mélange est utilisé 5 dans l'étape suivante sans purification. 4) 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2-nitrophényl- thio)propionate de méthyle (VI) Une solution de 1,267 g ( 4,47 mmoles) du mé- lange de chlorures (V) et (V') obtenu dans l'étape ci- 10 dessus, de 1,040 g ( 6,7 mmoles, 1,5 équivalent) d'o-ni- trothiophénol et de 0,623 ml ( 4,47 mmoles, 1 équivalent) de triéthylamine dissous dans 2,21 ml d'acétonitrile est laissée au repos à la température ambiante pendant 3 jours sous une atmosphère d'argon, déversée dans 50 ml 15 de glace-eau et extraite au chloroforme La couche orga- nique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, de l'eau, du bicarbonate de sodium et de l'eau, successivement, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide Le résidu jaune ( 2,40 g) obtenu est 20 traité avec 15 ml d'éthanol et la matière insoluble res- tante est séparée par filtration Le filtrat est con- centré sous vide Le résidu est dissous dans 6 ml-d'étha- nol et des cristaux d'ensemencement sont ajoutés à la solution Le précipité cristallin est rassemblé par fil- 25 tration pour donner 1,079 g ( 55,2 %) du composé indiqué en titre sous forme de prismes jaunes qui contiennent une molécule d'éthanol, p f 75-76 C lalD 2 + 82, 3 1,2. (c 1,010, chloroforme). La liqueur mère est traitée de la même maniè- 30 re que celle mentionnée ci-dessus pour donner encore 66 mg ( 3,4 %) du composé indiqué en titre, p f 72,5-75 C. La liqueur mère ( 649 mg) est soumise à la chromatogra- phie en phase liquide sur deux colonnes de produit dit Lobor B (fabriqué par la société dite Merck) avec du 35 benzène : acetone ( 15 : 1) comme éluant Les fractions

, 26. principales sont rassemblées et concentrées sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 42 mg ( 2,1 %) du composé indiqué en titre sous forme de prisme jaunes p f 75-76 C lalD 235 + 82,9 1,1 D 5 (c 1,071, chloroforme) Le produit est recristallisé dans l'éthanol pour donner des aiguilles jaunes, p f 76 C lal 23 + 84,3 1,3 (c 0,945 chloroforme). ta D Analyse calculée pour C 18 H 17 NO 7 S C 2 H 50 H : C: 54,91 ; H : 5,30, N : 3,20, S : 7,33 Trouvé : C : 54,63 ; 10 H : 5,02, N : 3,35, S : 7,10 Spectre IR : max (Nujol) -1 3470, 3240, 1754, 1739, 1719, 1590, 1565, 1512, 1502 cm Spectre RMN (CD 3 COCD 3 : CD 3 OD, 4 : 0,5, ppm) : 8,1-7,0 ( 8 H), 5,03 (d, J= 4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J= 4 Hz,l H), 3,63 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,13 (t, J= 7 Hz, 3 H). 15 Les fractions après les fractions du composé indiqué en titre (VI) donnent 146 mg ( 8,3 %) de 2 (S)-hy- droxy-3 (R)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)pro- pionate de méthyle (VI'} comme sous-produit Le rendement total du composé (VI) est de 1,187 g. 20 5) 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)propionate de méthyle (VII) 1,044 g ( 2,39 mmoles) de 2 (S)-hydroxy-3 (S)-( 4- acétoxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)propionate de mé- thyle (VI) contenant une molécule d'éthanol comme solvant 25 de cristallisation est dissous dans 12 ml de chloroforme anhydre, le chloroforme est retiré par distillation sous la pression atmosphérique et le résidu résultant est séché sous pression réduite Ce mode opératoire est répété une fois de plus, et le résidu résultant est dis- 30 sous dans un mélange de 7 ml de chloroforme anhydre et de 2,29 ml ( 26,24 mmoles) de méthylal Le mélange est ajouté à une suspension de 1,288 g ( 9,07 mmoles) de pen- toxyde de phosphore dans 5 ml de chloroforme anhydre avec agitation Le mélange est agité à la température 35 ambiante pendant 2 heures et demie, et la liqueur surna-

27. geante du mélange réactionnel est déversée dans une so- lution froide de bicarbonate de sodium,et le mélange est extrait au chloroforme La couche chloroformique est la- vée avec de la glace-eau, séchée sur du sulfate de ma- 5 gnésium anhydre et évaporée sous vide Le résidu cristallin obtenu est recristallisé dans du méthanol pour donner 967 mg ( 93 %) du composé indiqué en titre sous forme d'aiguilles jaunes p f 115-116,5 C. 24 + lalD + 48,5 0,9 (c 0,985, chloroforme) Une partie du 10 composé est encore recritallisée dans du méthanol pour donner un spécimen pur ayant un p f de 117-118,5 C. lalD + 49,9 0,9 (c 1,018, chloroforme) Analyse calculée pour C 20 H 21 N 08 S : C 55,17, H : 4,86, N : 3,21, S : 7,36, Trouvé : C 55,02, H : 4,86, N : 3,27, 15 S, 7,28 Spectre IR v max (Nujol) 1740 ', 1592, 1567, -1 1512, 1502 cm Spectre RMN (CD C 13 ppm) : 8,1-7,0 ( 8 H), 4,88 (d, J= 6 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,58 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 6 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H). 20 6-a) 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-hydroxyphényl)-3-( 2nitrophénylthio)propionate de méthyle (VIII) : A une solution de 7,020 g ( 16,12 mmoles) de 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-acétoxyphényl)-3-( 2-nitrophé- nylthio)propionate de méthyle (VII) dans 120 ml de tétrahydrofurane on ajoute 5,30 ml ( 48,62 mmoles) de ben- zylamine et le mélange est maintenu à 30 C pendant 2 jours Le mélange réactionnel est alors déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait au chloroforme La couche chloroformique est bien lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide pour donner 9,173 g (rendement quantitatif) du composé indiqué en titre contenant une molécule de ben- zylacétamide par molécule sous forme d'huile jaune lal 23 + 22,4 + 0,6 (c 0,978, chloroforme) lal D D 35 Une partie ( 1,62 g) de cette huile est soumise

28. à la chromatographie en phase liquide sur une colonne de produit dit Lobor B (fabriquée par la société dite Merck) avec du benzène : acétone ( 5 : 1) comme éluant, et les fractions principales sont rassemblées pour don- 5 ner 1,085 g du composé indiqué en titre lal 4 + 32,7 (c 1,077, chloroforme) qui ne contient pas la D de benzylacétamide. 6-b) 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2nitrophénylthio)propionate de méthyle (IX) 10 A une solution de 1,861 g ( 3,36 mmoles) de 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-hydroxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)propionate de méthyle (VII), qui contient une molécule de benzylacétamide, dissous dans 20 ml de mé- thanol, on ajoute une solution de diazométhane/éther 15 et, après 14,5 heures, le solvant est évaporé sous vi- de De l'eau ( 16 ml) est ajoutée au résidu huileux résul- tant, le mélange étant bien frotté avec une tige de verre en chauffant, et puis refroidi par de la glace, et la liqueur surnageante est retirée par décantation Ce mo- 20 de opératoire est répété encore deux fois Le résidu ré- sultant est dissous dans 23 ml d'alcool, on ajoute 10 ml d'eau, on ajoute des cristaux d'ensemencement et on lais- se le mélange reposer à la température ambiante Au cours de la cristallisation, 23,1 ml supplémentaires d'eau 25 sont ajoutés pour achever la cristallisation 1,287 g ( 94 %) du composé indiqué en titre est obtenu sous forme d'aiguilles jaunes p f 57-60 C Il est recristallisé dans une solution aqueuse d'alcool pour donner 1,240 g ( 90,6 %) d'aiguilles ou de tiges jaunes, p f 64,5-66 %. 23 + 3, 30 lalD + 36,9 0,8 (c 1,000, chloroforme) Analyse D calculée pour C 19 H 21 No 7 S : C: 56,01, H : 5,20, N : 3,44, S :7,87, Trouvé : C : 55,87, H : 5,17, N : 3,64, S : 7,99 Spectre IR : v max (Nujol) 1754, 1712, 1609, -1 1592, 1565, 1510 cm Spectre RMN : (CDC 13, ppm) : 35 8,1-6,7 ( 8 E), 4,82 (d, J= 6,5 Hz, 1 H), 4,73 (d, J= 7 Hz,l H),

1 29. 4,60 (d, J= 7 Hz,l H), 4,47 (d, J= 6,5 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H) / 7) 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S) ( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-amino- phénylthio)propionate de méthyle (X) 5 A un mélange de 18,8 ml ( 18,8 mmoles) d'ammo- niaque 1 N et de 5,219 g ( 18,8 mmoles, 9,2 équivalents) d'heptahydrate de sulfate ferreux dissous dans 19,6 ml d'eau, on ajoute une solution de 831 mg ( 2,04 mmoles) de 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-nitrophénylthio)propionate de méthyle (IX) dissous dans 34,2 ml de méthanol, et le mélange est chauffé au reflux De l'ammoniaque concentrée est ajoutée toutes les cinq minu- tes pour maintenir le mélange à l'état alcalin (le volu- me total d'ammoniaque est 5,4 ml) Apres 2 heures 20 mi- 15 nutes, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante, 25 ml d'acétate d'éthyle y sont ajoutés et la matière soluble est séparée par filtration. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyle, la couche organique est lavée avec de l'eau, 20 séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide pour donner 749 mg ( 97,3 %) du composé indi- qué en titre en tant que produit cristallin. lal 23 '5 + 293 3,4 (c 0,990, chloroforme) Le produit D est recristallisé dans une solution aqueuse d'alcool 25 pour donner un échantillon pur, p f 74,5-75 C, 22 al + 304 + 3,4 (c 1,000, chloroforme) Analyse cal- D culée pour C 19 H 23 NO 5 S : C : 60,46, H : 6,14, N : 3,71, S : 8,50, Trouvé : C : 60,34, H : 6,06, N : 3,65, S : 8,42 Spectre IR : v max (Nujol) 3460, 3370, 3360, -1 30 1735, 1605, 1515 cm Spectre RMN (CDC 13, ppm) : 7,3-6,3 ( 8 H), 4,75 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,60 (d, J= 7 Hz, li), 4,38 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H). 8-a) Acide 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S) ( 4-méthoxyphényl)-3- ( 2-aminophénylthiopropionique (XI) 35 A une solution de 749 mg ( 1,98 mmole) de

30. 2 (S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-aminophénylthio)propionate de méthyle (X) dans 14,4 ml de té- trahydrofurane, on ajoute 6,03 ml ( 7,9 mmoles) de soude 1,3 N et le mélange réactionnel résultant biphasé est agi- 5 té à la température ambiante Après que 19,5 heures se sont écoulées, 81 ml ( 8,1 mmoles) d'acide chlorhydrique 0,l N sont ajoutés lentement avec agitation en refroidis- sant par de la glace et le précipité est rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner 10 651 mg ( 91,4 %) du composé indiqué en titre, p f 155- 158 C lal 23 + 392,3 7,5 (c 0,574, éthanol) Le pro- duit est recristallisé dans une solution aqueuse d'étha- nol pour donner des aiguilles incolores, p f 160,5- 162 C Analyse calculée pour C 18 H 21 NO 5 S : C : 59,49, 15 H : 5,82, N : 3,85, S : 8,82 Trouvé: C : 59,30, H : 5,81, N : 3,86, S : 8,63 Spectre IR : v max (Nujol) 3458, 3370, 3360, 1732, 1602, 1516 cm Spectre RMN (CD C 13 : CD 30 D = 4,5 : 1, ppm) : 7,3-6,3 ( 8 H), 4,75 (d, J= 7 Hz, 1 H),4,58 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 20 3,20 (s,3 H). 8-b) ( 2 S,3 S)-dihydro-3-méthoxyméthoxy-2-( 4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4-( 5 H)-one (XII) A une solution de 50 mg ( 0,138 mmole) d'acide 2-(S)-méthoxyméthoxy-3 (S)-( 4-méthoxyphényl) -3-( 2-amino25 phénylthio)-propionique (XI) dissous dans 1,73 ml d'un mélange triéthylamine/tétrahydrofurane ( 97 mg de trié- thylamine dilués jusqu'à 10 ml avec du tétrahydrofu- rane), on ajoute 1,58 ml de solution de chloroformiate d'éthyle/tétrahydrofurane (une solution de 114 mg de 30 chloroformiate d'éthyle diluée jusqu'à 10 ml avec du tétrahydrofurane) Après une heure, du chloroforme est ajouté et le mélange est déversé dans de l'acide chlo- rhydrique refroidi par de la glace, et extrait avec du chloroforme La couche chloroformique est lavée avec de 35 l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et

1 31. de l'eau successivement, séchée sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et évaporée sous vide Le résidu ( 49 mg) est bien pétri avec de l'hexane, et la liqueur surnagean- te retirée par décantation pour donner 45 mg ( 94,7 %) du 5 composé indiqué en titre, p f : 121,5-124 C. 23 + lalD 23 + 69,3 2,3 (c 0,466, éthanol) Il est recristal- lisé dans l'éthanol pour donner des aiguilles incolores, p.f 125-125,5 C lal 22 + 72,8 1,1 (c 1,012, éthanol). Analyse calculée pour C 18 H 19 N 04 S : C : 62,59, H : 5,54, 10 N : 4,06, S : 9,28 Trouvé : C : 62,49, H : 5,40, N : 4,08, S : 9,25 Spectre IR : V max (Nujol) 3260, 1705, 1608, 1582, 1589, 1510 cm Spectre RMN (CDC 13 ppm) : 7,8-6,6 ( 8 H), 5,12 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H) 9) ( 2 S,3 S)-dihydro-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-3-méthoxy- méthoxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one (XIII) A un mélange de 700 mg ( 2,03 mmoles) de ( 25,35)- dihydro-3-méthoxyméthoxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzo- 20 thiazépin-4 ( 5 H)-one (XII) et de 350 mg de gel de silice (produit dit Wakogel C-200), pour la chromatographie, qui a été séché sous pression réduite à 50 C pendant 10 heu- res, on ajoute 7 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et 124 mg ( 2,84 mmoles, 1,4 équivalent) de suspension d'hydrure 25 de sodium à 55 %-huile minérale, et le mélange est agi- té à la température ambiante pendant 30 minutes sous une atmosphère d'argon Une solution de 0,315 ml ( 1,4 équi- valent) de chlorure de 2-(diméthylamino)éthyle dissoute dans 0,425 ml d'éther anhydre est ajoutée au mélange 30 réactionnel et le mélange résultant est agité dans un thermostat maintenu à 30 C Apres 5 heures et demie, le mélange réactionnel est dilué avec 10 ml de benzène, et le gel de silice est séparé par filtration et lavé avec 15 ml de benzène La couche benzénique est lavée avec 35 de l'eau trois fois, séchée sur du sulfate de magnésium

32. anhydre et évaporée sous vide Le résidu huileux ( 938 mg) est dissous dans 20 ml de méthanol à 90 % et la solution est lavée avec 20 ml de n-hexane deux fois,les couches d'hexane sont extraites avec deux parties de r 20 ml de méthanol à 90 %, et les couches de méthanol sont concentrées sous vide De l'eau est ajoutée au ré- sidu, et le mélange est extrait au chloroforme La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide pour donner 789 mg ( 93,5 %) du com- 10 posé indiqué en titre sous forme d'huile incolore. ~ 22,5 + lalD + 116,9 1,60 (c 0,986, chloroforme). D -1 Spectre IR : v max (CH C 13) 1674, 1611, 1585, 1512 cm Spectre PRN (CDC 13, ppm) : 7,8-6,8 ( 8 H), 4,97 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,37 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 15 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H). 10) chlorhydrate d'acétate de 5-l 2-(diméthylamino)éthyll -2,3-dihydro-3 (S)-hydroxy-2 (S)-( 4-méthoxyphényl)-1,5- benzothiazépin-4 ( 5 H)-one lchlorhydrate de diltiazeml Une solution de 144 mg ( 0,346 mmole) de ( 25,35)dihydro-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-3-méthoxyméthoxy-2- ( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one (XIII). dissoute dans 6,05 ml de chlorure de méthylène anhydre sous une atmosphère d'azote est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 1,54 ml ( 0,38 mmole) de tétrachlorure de 25 titane 0,248 N/chlorure de méthylène et de 1,07 ml ( 1,04 mmole) de chlorure d'acétyle 0,973 N/chlorure de méthylène avec agitation pendant une période de 10 minu- tes Après 3 heures 40 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de la glace-eau contenant du bicarbona- 30 te de sodium La matière insoluble est retirée par filtration à l'aide de produit dit Celite, et lavé avec du chloroforme Le filtrat et les lavages combinés sont extraits avec du chloroforme, et la couche organique est lavée avec deux parties d'eau, séchée sur du sulfa35 te de magnésium anhydre et évaporée sous vide De l'éther

33. ( 9 ml) est ajouté-à 132 mg du résidu cristallin, et la matière insoluble est retirée; la couche d'éther est dé- colorée avec du carbone actif et évaporée sous vide. 123,5 mg du résidu cristallin icolore sont dissous dans 5 14 ml d'éther isopropylique, et on ajoute 0,69 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,473 N/méthanol Le pré- cipité cristallin qui apparaît est rassemblé par filtra- tion, et lavé avec de l'éther isopropylique pour donner 130,6 mg ( 83,7 %) du composé indiqué en titre sous forme 10 d'aiguilles fines incolores, p f 207-210,5 C. 24 + 9, lalD 24 + 98,0 1,4 (c 0,970, méthanol) Ce produit est recristallisé dans l'éthanol/isopropanol pour donner 114 mg ( 73,1 %) d'aiguilles fines incolores, p f 207,5- 24 + 9, 212 C lalD + 98,3 1,4 (c 1,002, méthanol) Ce pro- 15 duit est identique à un spécimen authentique de chlorhy- drate de diltiazem synthétisé dans la technique anté- rieure, au point de vue de leurs constantes physiques. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, el- 20 le est au contraire usceptiblede modifications et de va- riantes qui apparattront à l'homme de l'art.

Claims (1)

REVENDICATIONS

1 Procédé pour la production de chlorhydrate de diltiazem ayant la formule ( 1) : CIE H Y S - i L H G~CO Crij ( 1) x CE 1 CH 2 C 2,-<' H Cl CH 3 caractérisé en ce qu'il comprend l'époxydation asymétrique 15 d'alcool cinnamylique de formule ( 2) : OR E O E 2 C-EY H > Il H c H ( 2) (o R 1 est un groupe acyle) pour fournir un époxyalcool optiquement actif ayant la con- 25 figuration absolue de formule ( 3) : '-j HOHC- * <H HC 2 ( 3) (o R 1 a la même signification que celle définie ci-dessus),l'oxydation de l'époxyalcool ( 3) en acide carboxyli- 5 10 20 30 X 35. que correspondant, l'estérification de ce dernier en un ester carboxylique de formule ( 4) : ~~~~~~~ 5 < OR -~ '~"~ ( 4) R 00 C** ~ 10 (o R 1 a la même signification que celle définie ci-des- sus et R 2 est un groupe alkyle inférieur), le fait de soumettre ce dernier produit ( 4) à l'addition 15 d'acide chlorhydrique pour donner une chlorhydrine ayant la configuration absolue de formule ( 5) OR 20 20 U~~ ( 5) H Ai C 00 R 2 25 (o R et R 2 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus), la réaction de ce dernier produit ( 5) avec l'o-nitrothiophénol pour donner un thioéther de formule ( 6) : 30 NO 2 ~~ 2 ~~~~ ~( 6) 35 l 36. (o R 1 et R 2 sont chacun tels que définis précédemment), le fait de soumettre ce dernier produit ( 6) à la protec- tion du groupe hydroxy pour donner un dérivé protégé sur le groupe hydroxy de formule ( 7) : 5 ~; li aa ( 7) z~~~~~o 2 HR ~~~~~~~~~~ 10 ~~~ Rq 2 oo C H 15 (o R 1 et R 2 ont chacun la même signification que celle définie ci-dessus et R 3 est un groupe alcoxyméthyle, té- trahydrofuranyle, tétrahydropyranyle ou benzyle), la désacylation et puis la méthylation de ce dernier pro- duit ( 7) pour fournir un dérivé méthoxy de formule ( 8) : 20 NO - 2 O~~~~~~~ \ CH 5 25 ( 8) R 0003 ~-QR 3 2 30 (o R 2 et R 3 sont chacun tels que définis précédemment), la réduction du dernier produit ( 8) en un dérivé amino- phénylthio de formule ( 9) : i 37. .OCH 3 ( 9) 10 (o R 2 et R 3 sont chacun tels que définis ci-dessus) la cyclisation du dernier produit ( 9) pour donner un déri- vé de benzothiazépine de formule ( 10) : -OCH 3 15 20 ( 10) H (o R 3 est tel que défini précédemment), 25 la réaction de ce dernier produit ( 10) avec un halogénu- re de 2-(diméthylamino)éthyle pour donner un dérivé N- diméthylaminoéthylique de formule ( 11) : Y OCE> 3 e H ~~~ 11 ' \ t' 3 ( 11) 5 30 35 38. (o R 3 a la mfne définition que celle indiquée ci-des- sus), et puis l'acétylation de l'intermédiaire final ( 11) en présence d'un catalyseur acide dans des conditions anhy - 5 dres, si cela est exigé, suivie de traitement avec de l'acide chlorhydrique.