JPS59196881A - 新規なエポキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の概要 本発明はエポキシド誘導体に関し、さらに詳しくは一般
式 （式中、　Ｒ，はアシルを、Ｒ，！はヒドロキシメチル
。

カルボキシま１こはアルコキシカルホニルを表わす。）
で表わされる絶対配置を有するエポキシド誘導体おまび
その塩に関する。

（２）先行技術 分子ＰＨこエポキシド構造を有する化合物は種々のもの
が知られ９例えばグリシドール（ｇｌ　ｙｃｉｄｏｌ　
）およびグリシ１く酸（ｇｌｙｃｉｄｉｃ　ａｃｉｃ＋
　）が良く知られており、さらに塩酸ジルチアゼムの合
成中間体として知られる光学不活性なゲーメ１−キシフ
ェニルグリシド酸も周知である。

（３）目的 本発明化合物は一般式ＣＩ）ｃこ示す様な絶対配置を有
する光学活性物質であり１種々な光学活性物質の反応中
間体として用いることができるが９例えば、カルシウム
拮抗剤として有用な塩酸ジルチアゼムの合成中間体とし
て特に有用である。従来の合成法では光学四番こ不活性
なグリシド酸をラセミ体のまま反応を進めるｊこめ、途
中で光学分割を行わねばならす、この事が合成収率を大
きく低下させる原因となっていｆコ（光学分割の理論収
率は３０％以下）が７本発明化合物（Ｉ）によれば１反
応当初から不斉合成法な・行うことによって、従来法の
欠点とさ君ていた光学分割を行わすに塩酸ジルチアゼム
を高収率で得ることを可能にし丁こ。この点において１
本発明化合物は新規でしかも有用な中間体である。

（４）構成 本発明化合物（■）は公知の化合物（■）から次の反応
図式に示す工程（こ従って製造することかできる１、 （以下余白） （■）　　　　　　　　　　　　（■■）（ＩＶ）　　
　　　　　　　　　　　（Ｉ、、）（式中、Ｒ７は前記
と同意義であり、馬はホルレレｔｆこはカルボキシを表
わし、■匂はアルキルを表わす。） 〔なお９式Ｑａ）、（Ｉｂ’）およ（Ｊ（Ｉｃ’）は式
（１）においてＲ２かそ第１ぞ第１トランス型のヒ１く
ロキシメチル、カルボキシおよびアルコキシカルホニル
である場合の化合物を表わす。〕 上記反応工程式において式（旺）で表わされる化合物Ｌ
Ｊ一般に公知化合物であり１本発明化合物は」−記反Ｌ
Ｕ工程式て示される如く、化合物をアシル化して化合物
（Ｉ］Ｊ）とし２次いで還元反応に付し対応１−るアル
コール（ＩＶ’）とし２次いで選択的エポキシ化反応に
付すことにより本発明化合物（１，：、）を得る。さら
に化合物（工ａ）を要すれば、酸化して本発明化合物（
Ｉｌ））、＞得て、さらにエステル化反応にイ」シて本
発明化合物（Ｉｃ）を得ても良い。

さらに詳しくは２式（ＩＩ）で表わされるグーヒドロ；
〜ンートランスーンンナムアルテヒド（Ｒ３＝−ＣＨＯ
）ｆ−ｆこはグーヒドロキシ−トランス−ケイ皮酸（Ｒ
３−−−ＣＯＯＩＴ）をアシル化して対応する所望ノア
シル化物（■）を得る。このアシル化ハフエノール類化
合物に通常ＩＩ目）られるアシル化反応を用い第１ば良
く、塩基の存在下（例えは、ピリジン溶媒中）で適当な
酸無水物（無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無
水吉草酸、無水安、け香酸なと）まｔこは酸ハロゲン化
物（塩イヒアセチル、更化アセチル、塩化プロピオニル
、塩化ヘーソイルなど）によるアシル化反応か例示さイ
する、上記反り芯で得ら；ｔ”Ｌ　１５式（’［Ｉ［）
で表ね、５！しる化合物を還元して対応するグーアシル
オキシ　１〜ランス−シンナミルアルコ一 式（■）においてＲ３−−−研１０である化合物，ず八
わチク−アシルオキシ−トランス−ノンナｊ・アルデヒ
ドを還元反応に（Ｊす場合の反応は，アルテヒ］〜から
アルコールを得る通常の還元反応を用いｉ−Ｌは良く，
還元剤としては，例えば、水素化ホウ素す１、リウム，
水素化トリー（１，−）ｌ−専ン）アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素リチウムなとヲ例示できる。

また、式（１丁）においてＲ３，ＣＯＯＨ　である化合
物ｊーアシルオキンートランス−ケイ皮酸を還元して対
応するアルコール（■）をｔＵる反応についても，カル
ホン酸を還元してアルコールを得る通常の反応を用いれ
ば良く，本発明においては，例えば、無水ジオキザノ溶
媒中ハロケノキ酸アルキル（クロルキ酸エチルなと）を
加え９次いて適当な還元剤（水素化ポ・ン素すトリウム
、水素化トリー（Ｃ−ブＩ−＋＝シ）アルミニウムリチ
ウム、　水素化ホウ素リチウムなど）で還元する方法が
採択できる。なお高収率で化合物（■）を得るｔコめ、
この反応に際しては無水条件下で行うことが好ましく。

反応温度は０°Ｃ〜室温、室温例好ましくはｇ〜／２°
Ｃである。

ＲＪ　ラＪ−Ｌ、　７こグーアシルオキシ−トランス−
シンナミルアルコール（■）の選択的エポキシ化を意図
して種々試行し１こ結果、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル
。

テ１〜ライソブ口ボキシチタノおよびも一フチルヒドロ
ペルオキシトあるいはクメンヒドロペルオキシＩ・など
の過酸化物による反応の場合が８本発明１」的の絶対前
筒を有する式（Ｉａ）で表ねさてしる新規化合物、すな
わち（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−エポキシ−３゛−（ｔ−
アシルオキシフェニル）プロパツールを立体特異的に高
収率で与えることが判明し１こ。さらに詳しくは９例え
ば、溶媒に塩化メチレノ、四塩化炭素なとのハロケン化
炭化水素系溶媒を使用し、窒素気流下に４９いて冷却し
ｆコ後、テ）・ライソブロボキシチタン、Ｌ−（ト）−
白石酸シエチルを少量−Ｊｏっ加えｆコ後、続いて化合
物（■）７ｙ加え次いで無水ｔ、〜ブチルヒ１くロペル
オキノ１へまタハクノンヒトロペルオキシドなとの過酸
化物のＪｌ、ｉ　化ノチレン溶液を加え３０分〜数時間
反応、させる反応か例示される４っさらに好ましくは、
この反応を緩徐ジこ行うｆコめ、上記の反応試剤ｊ・少
（１）才つノ回に分けて行う方法、すなわち、上記反応
後（こさらにテトライソブロボキシチクン、　Ｌ　、、
（０−ン四石酸シｘ　ｆ　ｒ’ｖ’（３ヨひ無水し一フ
チルヒト【Ｊベル」４−ントもしくはクノノヒｌ−［」
ペルオキシ］・Ａ　、ｔ、の過酸化物を加える方法、ま
たは、上記溶媒中で、化合物（■）と無水ｔ−フチルヒ
１−ｒｉベルオキノ）・もしくはクメンヒドロペルオキ
シＦｌｆとの過酸化物を処理シ１こ溶液ζこ、予め調製
しｆニテトライソゾ【２ボキンチタンおよびＬ−（＋）
−酒石酸ジエチルｊ・含む溶液を数回以上かけてゆっく
りとＪＪＩＩえて反応を行う方法か例示される。

次いで得ら１１　ｆニー新規化合物（工ａ）を酸化反応
に付し、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（グ
ーアシルオキシフェニル）ゾロピオン酸（Ｉｂ）とし。

続いて適当なエステル化剤と反応させて（２Ｒ、３Ｓ）
−ノ、３−エポキシ−３−（グーアシルオキシフェニル
）プロピオン酸アルキル（Ｉｃ）とする。なお酸化反応
に際しては、一般アルコールのカルホン酸−＼の酸化方
法が適用できるが２本発明においては、特に四酸化ルテ
ニウムま１こはその類型試薬による反応２例えば、溶媒
に水および四塩化炭素の二相系を用い、酸化剤にメタ過
ハロケン酸すトす１：／　ム（ＮａＩＯ，、、１ｈＣＩ
Ｏ，ＫＩＯ／／、、　ＫＣｌｌ０．　）　７２　、　／
Ｉｔ中媒にルテニウム触媒（二酸化ルテニウム、四酸化
ルテニウム、三塩化ルテニウムなど）を用い、さらに、
このＪ１テニウム触媒の活性を保つために充分な承のア
セ（・ニトリルを・加える反応を利用する場合が例示さ
オする。なお、この反応は弱酸性〜中性イ」近（好まし
くはｐＨ乙〜乙ｊ）で行うことが好ましく９反応途上で
炭酸水素すトリウムまたは塩酸を適時加えてｐＨ、Ｑ調
節する。この反応ｊ・７２時間〜才日間行い、新規化合
物（１ｂ）のすｌ〜リウム塩が得られる。

上記の新規化合物（より）のすｌ−１１ウム塩ｊ・含む
該反応液に適当な酸（シュウ酸など）を加えて酸性化し
１こ後、適当な有機溶媒（クロロホルムなど）で抽出す
るが、化合物（Ｉ　ｂ　）は遊離カルホン酸の状態では
不安定なので、適当な塩（１〜リエチルアミンなどとの
塩）の型に１７で１次いてエステル化反応に付し化合物
（Ｉｃ）とする。この反応は通常エステル化反応に用い
られる方法を用いｇば良く。

適当なエステル化剤を用いて所望の（２Ｒ，３Ｓ）−２
，３−エポキシ−３−（グーアシルオキシフェニル）プ
ロピオン酸アルキル（ＩＣ）とする。例えば・メチルエ
ステルを得る反応では、ジメチルホルムアミド溶媒中で
塩基（炭酸水素す１〜リウムなと）を加えて、適当なメ
チル化剤（硫酸ジノチル、ヨウ化メチルなど）と（Ｉｂ
）のトリエチルアミンとの塩を／〜７０時間反応させれ
ば良い。また化合物（１ｂ）は遊離カルボン酸の段階で
ジアゾアルカン（ジアゾノタンなど）と反応せしめてエ
ステル化しても良いし、さらに、（■）から（ＩＣ）を
得る反応において、中間体（１ａ）および（より）７．
ｐ単離することなく１反応を行い（Ｉｃ）を好収率で得
る事もできる。

以下に本発明化合物を具体的に例示する。前記一般Ａ　
（■）の定義において、アシルとはｃ２−ｃ、Ｂｌでの
脂肪酸由来のアシルまｆｊは芳香環を有するアシルを意
味し、具体的にはアービチル、プロピオニル、ブチリル
、バレリル、ヘキサノイルまたはベンゾイルなどが例示
される。ま１こ、アルコキシカルボニルとはＣ，−Ｃ，
低級アルコキシ置換カルホキシルを意味し、具体的には
メトキシ−、エトキシ−。

プロポ専シー、ブトキシ−カルボニルなどが例示される
。

本発明目的化合物の代表例を示せば次のとおりである。

（，２Ｓ　、３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（ＩＡ−
アセ１〜キシフエニル）プロパツール （２Ｓ、３Ｓ）−ノ、３−エポキシ−３−（グーブロビ
オニルオキシフェニル）プロパツール（２Ｓ、３Ｓ）−
２，３−エポキシ−３−（グーブチリルオキシフェニル
）プロパツール （２Ｓ、３Ｓ）−ス、３−エボＡ−ン−３−（グーブチ
リルオキシフェニル）−プロパ２ノ　ル（２Ｂ　、３Ｂ
　’１−−２，３−エボキン−３−〔グー（ＩＩ−ニｌ
−ｏベンゾイルオキシ）フェニル〕−ｊ’　ＣＩパノー
ル （２Ｒ，３Ｓ　）−、ｌ、３−エポキシ−３−（グーア
セ１〜キシフェニル）プロピオン酸 （２Ｒ１３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（グーゾ［フ
ビオニルオキシフェニル）プロピオン酸（，２Ｒ、３Ｓ
）　−２，３−エポキシ−３−（グーブチリルオキシフ
ェニル）プロピオン酸 （２Ｒ９３Ｓ）−ス、３−エポキシ−３−、−（４１−
ヘンジイルオキシフェニル）プ「」ピオン酸にｌＲ，３
Ｓ）−２，３−エポキシ−３−〔グー（グーニトロベン
ゾイルオキシ）フエニＩ！／　〕プロピオン酸 （２Ｒ，３Ｓ）−ユ、３−エポキシ−３−（グーアセ１
へキシフェニル）プロピオン酸メチル（２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−エポキシ−３−（≠−プロピオニルオキシフェ
ニル）プロピオン酸メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エ
ポキシ−３−（グーブチリルオキシフェニル）プロピオ
ン酸メチル（２Ｒ，３Ｂ　）−２，３−エポキシ−３−
（’１−−−ベンゾイルオキシフェニル）プロピオン酸
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−Ｃ’１
−−（グーニトロベンゾイルオキシ）フェニル〕フロピ
オン酸メチル （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（ｌｌ−−ア
や１〜キンフエニル）プロピオン酸エチル（２Ｒ，３Ｓ
）−２，３−エポキシ−３−（’ｌ−プロピオニルオキ
シフェニル）プロピオン酸エチル（２Ｒ２３Ｓ）−ス、
３〜エポキシ−３−（’Ａ−フチリルオキシフェニル）
プロピオン酸エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ
−３−（グーベンゾイルオキシフェニル）プロピオン酸
エチル（１）Ｒ，３Ｓ”ｌ−２，３−エポキシ−３−Ｃ
≠−（グーニトロベンゾイルオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸エチル （２Ｒ，３Ｓ）−０２，３−エポキシ−３−ＣｔｙＬ−
アセ１−キシフェニル）プロピオン酸プロピル（２ｎ、
３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（グーゾ【Ｊピオニル
オキシフェニル）プロピイノ酸−ｊロビル（２Ｆｔ、３
Ｓ）−２，３−エポキシ−、、−３−（４４−フナリル
オキシフェニル）プロピオン酸プロピル（２Ｒ，３Ｓ）
−ス、３−エポキシ−３−（グーペンゾイルオギシフェ
ニル）プロピオン酸プロピル（，２，Ｒ２３Ｓ）−ノ、
３−エポキシ−３−〔グー（４１−ニトロベンゾイルオ
キシ）フェニル〕プロピオン酸プロピル （５）効果 本発明化合物（■）は種々の化合物を不斉合成法により
導く有用な中間体であるが、以下に本発明化合物（■）
７Ｌ−周知医薬品である塩酸シルチアセムに導く反応工
４パｒを示す。

Ｃ以下金白） 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例／ Ａ）グーアセ１−キン−トランス−ケイ皮酸（２）：（
１）（２） グーヒト「Ｊキシ−トランス−ケイ皮酸（１）１０θ０
ｇ（０６１モル）をピリジンｊθθｍｌに溶解し。

無水醋酸／　／　３　ｍｌ　（２当社）を加える。７時
間後。

水／θｇ　ｍｌを加え１０分間放置し反応液を減圧上濃
縮しｆコ後、濃縮液は濃塩酸／　３０　ｍｌを含む氷水
／３１’７に注入する。析出しＩコ結晶を瀘取し、さら
ζこ水洗する。次いで９０％アルコール／２１と約／汐
分間還流して過剰のグーアセトキシートラノスーケイ皮
酸（２）のｊｊｉｊ水物を分解し、脱色炭を加え１こ後
、熱時濾過して脱色炭を除去してｉＦ液を水冷する。析
出する結晶を戸数し冷９０ｇ）アルコールで洗浄して柳
記化合物（２）　／　／　７３　Ｑを得る。収率９３３
％、”Ｐ２　／　２〜２　／　３．３”Ｃ。

１３）　　’％−アセトキシートランスーシンナ２ルア
ルコール（３）： Ａ）で得られるグーアセトキシ−トランス−ケイ皮酸（
２）／θθ００　１７　（　’Ａｆ３　１Ｅリモル）を
無水ジオキサン７　２　ｍｌに溶解しｆ．：溶液を７０
°Ｃに保ちつつトリエチルアミン７グＩＡｍｌ（３３．
３３ミリモル；／／当量）を加え，攪拌下さらにクロル
キ酸エチル５０とｙｒｒｔ　（　３　３．　３５ミリモ
ル）と無水ジオＪ＼ーラン／θｍｌとの溶液を約７５分
間かけて加え、無水ジオキサン２．２ｍｌで試液を洗浄
後，反応を７０〜／２゛Ｃに保ち約３０分間攪拌し，次
いで沖過舅゛る。

一方，あらかじめ粉末状にしｆコ水素化ホウ素すトリウ
ム２．２９３１（乙θ乙２グミリモル，／２３当量）を
減圧乾燥後，無水ジオキサン／　０　０　ｍｌと無水ジ
ブチルホルムアミド／　２．　２　ＩＩ＋／’を加え，
攪拌下ざ℃に冷却し、この中に上記反応物のＰ液を約３
θ分間かけて加え、全体ヲｇ〜／　／−Ｃの温度下でさ
ら（こ３．５分間攪拌する。反応液にアセトノアｍｌを
加え、さらＯこ３０分間攪拌し、酢酸３１１−７　ｍｆ
を加えて反履混合物グ・約１００ｇまで減圧濃縮し１こ
後、ヘンセンおよび水で分液抽出する。冶機溶媒層を冷
１０ｑｆ）炭酸す１〜リウム、水で順次洗浄後。

３、＋（６水性酸マグネシウムで乾燥させｆこ後乾燥剤
をＰ表する。この１）−ｊ液から溶媒全減圧留去すると
、グーアセトキシ−１〜ランス−ンンナミルアルコール
（３）を得る。水晶は四塩化炭素より再結晶１ツ　ｍｐ
７３３〜７３℃の無色ブリスム状結晶乙乙７３！／ｌ−
得る。さらに再結晶母液を減圧留去して得らＪ’−Ｌる
７６２２ｇの残ｌＩ′！ｔを水およびヘキサンに溶解し
。

ヘキサンで洗浄イーる。水層はベンセンで抽出し有機溶
媒ＰＪケ冷７０％炭酸すトリウムてノ回、水で２回洗浄
し、　′Ｉ）（ｒ（水硫酸マク不シウＪ・て乾燥させて
り・２燥剤を１去しｔコ後、溶媒を減圧留去して≠−ア
士トキンー１−ランスーシンナミルアルコール（３）　
ｆｔ得る。−〇（結晶の場合と同様に四塩化炭素から再
結晶し、　”ＩＰ７３〜７グ５°Ｃの無色ゾリスム状結
晶３３６２Ｉ！／を得る。−次結晶および二次結晶の合
計収滑ニア、２０９ｇ（合計収率；７７３％）、、一部
をエーテル−ヘキサンから再結晶するとｍｐ　７３〜７
乙パＣのプリスム品として標品が得らオＬる。

Ｃ）（，２Ｓ、３Ｓ）−ノ、３−エポキシ−３−（グー
アセトキンフェニル）フ′ロバ、ノール（４）　：西経
コルヘンに窒素気流下、無水塩化メチレン、／　Ｉ　ｍ
ｌおよびグーアセＩ・キン−１〜ランスーシノナ２ルア
ルコール（３）　３　ｇグｒｔｒｇ　（、，２ミリモル
）を加えテ水冷する。次いて３３２Ｎ−クノンヒトロベ
ルオキンドー塩化メチレン溶液１２ｍｌ　（２当量）　
ｆｅｚさらに加えて水冷上攪拌する。一方、窒素気流下
０１１０２Ｎ−テトライソプロポキシチタン−塩化メチ
レン溶液０乙乙乙ｍｌ　（０／　３グ当は）と０％７Ｎ
−Ｌ−（」暑−酒石酸ジエチル−塩化メチレン溶液０９
ｇｍ１　（Ｃ２当は）を合し、室温（こて／時間数１（
σじて予製しｆコ溶液を上記の反応溶液中へ１／３量−
４一つな・１０分毎に加える。’ｌ−３分後、飽和フッ
化すトリウム液（フッ化す１〜リウム２．３　ｙｌｅ水
りｊｙｔｉに溶解）中・＼上記反応液を室温にて激しく
攪拌しながら一時（こ加える。／ｊ分後、さらに食塩／
乙７を加え、さら（こ７５分間攪拌する。生じＴこセラ
チノ状不溶物を１過助剤を用いて１取し、さらに塩化メ
チレンにて洗浄する。」二層の炉液および洗浄液を合し
て分液する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た後、溶媒を誠圧留去才る。得らｆ’した油状残渣／２
’ｌ’／に四塩化炭素を加え黄色不溶物を瀘取し、さら
に四塩化炭素で洗浄する。

この炉液および洗浄液を合し、溶媒を減圧留去して得ら
れ１こ残渣をベンゼンタ１ｆｆｅに溶解させ、こ第１を
ローバーカラム・サイズＢ（メルク社製）に吸着させて
液体クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル・ヘキサン
（／：／）で溶出する（各分画／／ａｔ宛）。薄層クロ
マトグラフィーで単一スポットを示す両分を集めて溶媒
を減圧留去−４″ると無色結晶性残渣の標題化合物（４
）を４３０９１１！（／（７１Ａ　３％）得る。”Ｐ　
３−９〜乙／　＝Ｃ，〔／Ｊ″′ＪＤ−、２３．７十〇
乙０（Ｃ＝１０／７．り〔コロポルム） 一部をエーテルから再結晶すると無色↑１状結晶を得る
。”Ｐ３；９ｊ〜乙０３°Ｃ、Ｃａ’Ｊ　、、’　−２
３３−＋Ｘ／２°（Ｃ二０ｊ／弘、クロロホルム）元素
分析’　Ｃ１／Ｈ／ＺＯＩｔとして計算値（％）：Ｃ１
乙３．’Ａ３　；　Ｈ，５ｇ／実測値（％）、Ｃ１６３
３汐、１］、放るｇＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ） ｖＮ””ｃｙｎ　　’：　　３．２’ＩＯ、／７．ｊ３
　、／乙Ｏｆ　、／３９４１゜／　３　／　Ｃ６ Ｉ郊但スペクトル（ＣＤＣら：ＣＤ３０Ｄ−９・／　、
　ｌ’ｌ’ｌｌｌ　）７３０（ｔｉ　　、　　Ｊ　＝９
Ｈｚ　、、２Ｉ逼［）　、　７０３　（＋１　　、　　
Ｊ−−９１１ハ　。２．Ｈ）　。

３．９汐（ｑ　、　Ｊ＝３ｔ−１ｚ、　Ｊ−／３．３Ｈ
／、、　／　Ｈ）、　３ざざ（ｃｌ、Ｊ＝−３１１ｚ、
　／　Ｈ）　、　３．７２（ｑ　、　Ｊ−グ３１１ｚ、
Ｊ＝／、？、、、ｊｌｌｚ、／Ｈ）。

３、／ざ（ｍ、／Ｈ）、２２７（ｓ、３１（’）。

Ｄ）（，２Ｒ，３Ｓ）−ノ、３−エポキシ−３−（’ｌ
−アセトキシフェニル）プロピオン酸（５）および（２
Ｒ，３Ｓ’Ｉ−ノ、３−エポキシ−３−（グー　アセＩ
・キシフェニル）プロピオン酸メチル（６）：内容ＪＩ
Ａ／ｅの反１ノロ器「１月こツク過ヨウ素酸すｌ−’Ｊ
ウム、２０／／、２ｇ（９’Ａ０３ミリモル：３当量）
に水、２７３　ｙｎｌ　ｆ加えて加温溶解し、室温まで
冷却（ｐＨ３，’１７）。この溶液に攪拌下、炭酸水素
すトリウム３．３２／Ｑ（乙３．３　ｔｉリモル）を少
しずつ加える（白色塩が析出）。更にア十トニトリル／
　ｌｊ’　２ｍｌ、四塩化炭素／　＆”　２　ｍｌを加
えて攪拌し。

二酸化ノリテニウム９　／　Ｍｇ（０６にタミリ干ル。

００．２当量）！３ｙ加え、内温を２〜３゛Ｃに保ノｆ
ｆ）　Ａ　：／Ｊ・らにｌＳ、３Ｓ）−記、３−エポキ
シ−３−（グーアセトキシフエニル）ゾ［Ｊパノール（
４）乙３．２．ｇ９（３１３３ｊリモル）を加える。反
応７（’ｊ−’＋ｘ　ｐｌｉ乙〜乙ぶに保つｆこめ、炭
酸水素すｈ　リウム乙０．２０！／（７／７ミリモル）
ま１１　＋、ｉ　ｌ　２　Ｎ塩酸２／乙ｍｆＡ：ｌ乙Ｅ
　’Ｊモル）を適時加える。２０時間経過後の反応途中
てツク過ヨウ素酸すｌ−リウム／３３／！／（乙、２７
ミリモル、２当”’ＪＸ　）−二酸化ルテニウム／乙９
７Ｈｇ　（００１Ａ当量）を加える。全反応時間として
’ｌ−３時間後、イソプロパツール／　９３　ｙｎｌを
加えて２０分間攪拌し７反応混合物ヲ’ｉＪ″ｊ取して
、戸数物を水およびクロ［１ホルムで洗浄する。１液Ｊ
３よび洗浄液を合して分液し、水層ヲタロし１ホルムで
抽出する。有機層を水洗して無水硫酸マク不シウムで乾
燥させて、溶媒を減圧留去して、灰色結晶性残渣３グＱ
　ｍ９を得る。水層および水洗液を合して水を加え、さ
らにシュウ酸／　’；ＩＣ＃　（０／３３モル）を少量
ずつ加えてｐＨ／とじ、クロ「１ホルム／　２０　ｍｌ
を用いて３回抽出する。このクロロホルムエキスは冷食
塩水で洗浄しｆコ後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さぜ
、トリエチルアミン’Ａ　ＩＩ　ｍｅ　（／力計）を加
え、溶媒を・減圧留去する。得られ１こ油状残渣／　２
．０３９　ｉｃジノチルホルムアＥＦｇ４ｍｌｂよび粉
末状の炭酸水素ナトＩＪウム／θケｔｇ（７２グ２７ミ
リモル：３９乙当量）を加えて７時間攪拌し、硫酸ジメ
チル３．３　ｍｌ　（３ｔ！？　／　Ｅ　’Ｊモル、１
．！３当１１１）を加える。２時間後１反応混合物を氷
水乙グＯｙｎｔに注入し９種核を加えて攪拌し。

析出品を１取し、水洗する。１取しｆコ結晶をジエチル
エーテル（こ溶解し、氷水で洗浄する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して結晶性
残渣３．／♂／ｇを得る。この残渣をエーテル−ヘキサ
ンから再結晶して、　（，２Ｒ，３Ｓ）−ノ、３−エポ
キシ−３−（’ｌ−アセトキシフェニル）プロピオン酸
メチル（６）を無色針状の第一結晶としてグ２スゲｇを
得る。ｍｐ乙７ｊ〜乙ざ°Ｃ１，２１１Ｏ ［：　（１］、、；　　−／　３．ｆ’ｌＬ±／乙０（
Ｃ＝ｌ／３０．り００ホルム）。

一部を更に同溶媒系で再結晶すると　ｍｐ乙７〜乙ざ”
Ｃ，〔ｔｔ）Ｊ”’　　／’１−０７±Ｉｇ０（ｃ＝７
００ｇ、り１」「」ホルム）を示−市。

元素分析’　Ｃｌ２Ｈ／２０．！；として計算値Ｃ％）
：Ｃ２乙１０／：Ｈ，，３，／ス実測値Ｃ％）：Ｃ１乙
０７グ、Ｈ，、Ｊ−／７ＩＲスベク１ヘル ＮＭＲスベクｈ　Ｊｌ／　（ＣＤＣＡ３．ＩＦ　）ニア
３　Ｂ　（ｄ　、　Ｊ＝９１１／、、　、２Ｈ）　、　
７０ｇ　（（１、Ｊ＝９１１ｚ、スＨ）。

ｌＡ／θ（ｄ、Ｊ−＝、２１１７．／Ｈ）、３．ｇ３（
ｓ　、３Ｆ１）、３．’ｌ−に（（１゜Ｊ　＝２１−ｌ
ｚ、／Ｈ）　、２．３０（ｓ　、３Ｈ）上記の再結晶母
液を再処理［７て、第二結晶として標題化合物（６）グ
１０〃ｔ９を得る。　ｙｎｐ乙乙〜乙７汐°Ｃ０ 一方２反応液を・氷水Ｇこ注入（７，析出晶を１取しｙ
＝瀘涙液よび洗浄水液を合し、酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗し、無水硫酸マク不ンウムて乾燥させ、溶
媒を′Ｉ哉圧留去して結晶性残渣１０ざ７７を得る。こ
れをエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（６
）２と３２〃ｇを得る。Ｉｐ乙７〜乙ざ′Ｃ９再結晶し
て生じ１こ各母液を合して得１コ減圧留去残渣／２２ｇ
ｇをローバーカラム・サイズＢ２本ヲ用いて、ベンゼン
：アセトン（３θ：／）の溶媒系で液体クロマトグラフ
ィーに伺し、主成分を集めエーテル−ヘキサジで再結晶
し、標題化合物ミ０ （６）　７　ｏ　９ｍｙ　ｔ　ＦＪる。ｍｐ乙乙５〜乙
、ｒ’Ｃ、Ｃα’３゜−／３７５−Ｉ−Ｘ乙０（ｃ−１
１Ｏ’ｌ−、クロロホＪレム）。

再結晶で街しコ標題化合物（６） ’Ａ９／９９（収率６乙３％） クロマトグラフィーで得ｔこ標題化合物（６）特許出願
人　　塩野義製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　岩崎　光ｍ Ｌ＝　−、−、−：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、　Ｒ，はアシルｉ　、　Ｒ１はヒドロキシメチ
   ル。 カルボキシよＩこはアルコキシカルボニルヲ表わす。）
   で表わされる絶対配置ヲ有するエポキシド誘導体および
   その塩。