JPS632546B2

JPS632546B2 -

Info

Publication number: JPS632546B2
Application number: JP7331283A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Junichiro Arai; Hajime Katayama
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-04-26
Filing date: 1983-04-26
Publication date: 1988-01-19
Also published as: JPS59199674A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明はピリドキシン誘導体およびそれを用い
た血小板凝集阻止剤に関するものである。本発明
によつて提供されるピリドキシン誘導体は新規化
合物であつて、強力な血小板凝集阻止作用を有す
る。従つて血小板凝集に起因する症患即ち血栓症
の予防に有効である。また、血小板の凝集は、ガ
ンの転移にも関与しているといわれており、本発
明の化合物はガン転移の予防効果も有する。

先行技術トリエン高級脂肪酸である９・12・15−オクタ
デカトリエン酸（α−リノレン酸）は必須脂肪酸
であり、８・11・14−エイコサトリエン酸はプロ
スタグランジンE₁の前駆体であり各々重要な化
合物である。ペンタエン高級脂肪酸については、
５・８・11・14・17−エイコサペンタエン酸が魚
油中に多く含まれておりLDLコレステロールを
低下させる作用のあることが報告されている。

本発明者等はピリドキシンのトリエン高級脂肪
酸エステルおよびピリドキシンのペンタエン高級
脂肪酸エステルを種々合成し、それらの薬理活性
を鋭意研究した結果、優れた血小板凝集抑制作用
を有することを見い出し本発明を完成するに至つ
た。

発明の目的本発明は血小板凝集阻止作用を有するピリドキ
シンのトリエン高級脂肪酸エステル及びピリドキ
シンのペンタエン高級脂肪酸エステルおよびそれ
を用いた血小板凝集阻止剤を提供することを目的
とする。急性心筋梗塞や脳血栓のような血栓症
は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至つ
ており、これを有効に予防する薬剤の出現が強く
望まれている。

本発明はさらにガン転移予防剤として有用なピ
リドキシンのトリエン高級脂肪酸エステル及びピ
リドキシンのペンタエン高級脂肪酸エステルを提
供することを目的とする。

発明の具体的説明本発明の第１の目的は一般式（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸から誘導されるアシル基）で示される
ピリドキシン誘導体によつて達成される。

前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基のＲは14ないし20個の炭素原子であることが望
ましい。

また前記ペンタエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基のＲは18ないし22個の炭素原子であるこ
とが望ましい。

また、本発明の第２の目的は一般式（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸から誘導されるアシル基）で示される
ピリドキシン誘導体を用いた血小板凝集阻止剤に
よつて達成される。

本発明によつて提供される前記一般式で示され
るピリドキシン誘導体において、Ｒの定義として
のトリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基と
は、炭素鎖中に３個のシス配置二重結合を有する
脂肪酸から水酸基を除いた基であり、ペンタエン
高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは炭素鎖中
に５個のシス配置二重結合を有する脂肪酸から水
酸基を除いた基である。このようなピリドキシン
誘導体のうち、最も好ましいものは、２−メチル
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−
（９・12・15−オクタデカトリエノイル）オキシ
メチルピリジン、２−メチル−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−５−（５・８・11・14・
17−エイコペンタエノイル）オキシメチルピリジ
ンを挙げることができる。

本発明の前記式で示めされるエステルは、トリ
エン高級脂肪酸あるいはペンタエン高級脂肪酸と
イソプロピリデンピリドキシンとを縮合剤の存在
下で反応させ、ついで酸による加水分解により得
られる。縮合剤の例としては、Ｎ・N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩等が
挙げられる。加水分解に用いられる酸としては水
性酢酸が好ましく挙げられる。

本発明のピリドキシン誘導体は血栓症予防剤ま
たはガン転移予防剤として使用され、投与量は成
人１日量約50〜1500mgであり、必要により１〜３
回に分けて投与する。投与方法は経口投与が望ま
しいが、静注も可能である。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例と
しては炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でん
ぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等があげられる。本発明の化合物は、上
記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロツプのよう
な液剤とすることもできる。

本発明の化合物の製剤中に、安定化を目的にα
−トコフエロール、α−トコトリエノール等を配
合させることもできる。本発明の化合物をサイク
ロデキストリン等で包接して安定化させることも
できる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。

実施例１アルゴン気流中、無水塩化メチレン20ml中にα
−リノレン酸（490mg）を溶解し、文献既知のイ
ソプロピリデンピリドキシン（369mg）、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（390mg）、
４−ジメチルアミノピリジン（13mg）を順次加
え、室温にて２時間反応した。反応後に石油エー
テル（15ml）を加え15分間撹拌後過し、液を
減圧濃縮し940mgの残渣を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メ
チレン−酢酸エチルエステル（４：１）溶出部よ
り目的のアセトニド体（692mg）を得た。このも
のの物理化学的データは下記の通りである。

IRν^film _naxcm^-1：1738、1603、1567、865。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、1.56（6H、ｓ）、2.37（3H、ｓ）、4.86（2H、
ｓ）、4.93（2H、ｓ）、7.97（1H、ｓ）。

上記アセトニド（640mg）を80％水性酢酸（30
ml）に溶かし、アルゴン下60℃で30時間撹拌し
た。反応終了後反応液を水で希釈し、炭酸ソーダ
で中和し、エーテル抽出し、水洗、芒硝乾燥した
後、溶媒を留去し残渣547mgを得た。これをセフ
アデツクスLH−20（30ｇ）を用いたカラムクロ
マトグラフイーを行ない、塩化メチレン溶出部よ
り２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−５−（９・12・15−オクタデカトリエノ
イル）オキシメチルピリジン（338mg）を得た。
このものの物理化学的データは下記の通りであ
る。

IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1730、1642、1560 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.40（3H、ｓ）、7.85（1H、ｓ）実施例２アルゴン気流中、無水塩化メチレン（15ml）に
５・８・11・14・17−エイコサペンタエン酸
（396mg）を溶解し、イソプロピリデンピリドキシ
ン（274mg）、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（297mg）、４−ジメチルアミノピリジン
（10mg）を順次加え、室温にて３時間反応した。
反応後にｎ−ペンタン（15ml）を加え、15分撹拌
後過し、液を合せた後、減圧下に溶媒を溜去
し、残渣706mgを得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン−酢
酸エチルエステル（４：１）溶出部より目的のア
セトニド体（516mg）を得た。このものの物理化
学的データは下記の通りである。

IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1730、1600、1410 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、1.56（6H、ｓ）、2.42（3H、ｓ）、4.87（2H、
ｓ）、5.00（2H、ｓ）、8.01（1H、ｓ）上記アセトニド体（510mg）を80％水性酢酸
（25ml）に溶かし、アルゴン下60℃で28時間撹拌
した。反応終了後反応液を氷水100mlにあけ、
Na₂CO₃で中和し、エーテル抽出し、ついで水
洗、芒硝乾燥した後、溶媒を溜去し残渣416mgを
得た。これをセフアデツクスLH−20（30ｇ）を
用いたカラムクロマトグラフイを行ない、塩化メ
チレン溶出部より２−メチル−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−５−（５・８・11・14・
17−エイコサペンタエノイル）オキシメチルピリ
ジン（251mg）を得た。このものの物理化学的デ
ータは下記の通りである。

IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1725、1380、1290 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.96（3H、ｔ、Ｊ＝7.6
Hz）、2.30（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、2.43（3H、
ｓ）、4.98（2H、ｓ）、5.04（2H、ｓ）、7.85（1H、
ｓ）。

試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。

該PRP250μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、検体の溶液〔1.4×10^-2Mエ
タノール溶液をトリス緩衝等張食塩水溶液−生理
食塩水（１：３）で希釈〕20μを加えて３分間
インキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキ
ドン酸（50μM）10μを加え、血小板凝集を測
定した。アラキドン酸によつて誘起される血小板
凝集に対する２−メチル−３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチル−５−（９・12・15−オクタデ
カトリエノイル）オキシメチルピリジンの50％抑
制濃度は3.8×10^-4Mであり、２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−（５・
８・11・14・17−エイコサペンタエノイル）オキ
シメチルピリジンの50％抑制濃度は4.4×10^-4M
であつた。

発明の作用効果本発明によれば、血栓症予防効果およびガン転
移予防効果を有するピリドキシンのトリエン高級
脂肪酸エステルおよびピリドキシンのペンタエン
高級脂肪酸エステルが提供される。

本発明の上記化合物は、アラキドン酸によつて
誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、心筋梗塞、脳血栓等血液の凝固に起因する
種々の血栓症の予防剤として使用することができ
る。また、ガンの転移には血小板の凝集が関与し
ているので、本発明の上記化合物はガン転移予防
剤としても使用することができる。

さらに、本発明によれば、上記高級脂肪酸ピリ
ドキシンエステルの製造方法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸から誘導されるアシル基）で示される
ピリドキシン誘導体。２トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
のＲは14ないし20個の炭素原子である特許請求の
範囲第１項記載のピリドキシン誘導体。３ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基のＲは18ないし22個の炭素原子である特許請求
の範囲第１項記載のピリドキシン誘導体。４一般式（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸から誘導されるアシル基）で示される
ピリドキシン誘導体を用いた血小板凝集阻止剤。５トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
のＲは14ないし20個の炭素原子である特許請求の
範囲第４項記載のピリドキシン誘導体を用いた血
小板凝集阻止剤。６ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基のＲは18ないし22個の炭素原子である特許請求
の範囲第４項記載のピリドキシン誘導体を用いた
血小板凝集阻止剤。