JPH0369326B2

JPH0369326B2 -

Info

Publication number: JPH0369326B2
Application number: JP58196646A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Keiko Takahashi; Hajime Katayama
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-10-20
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1991-10-31
Also published as: JPS6087272A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤に関するものである。

先行技術 α−リノレン酸は植物油に含まれる必須脂肪酸
であることが知られている。

５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが、毒性が高く有効血中濃度の幅が
狭いという問題点がある。

本発明者等は５−フルオロウラシルの１−ヒド
ロキシメチル体のトリエン高級脂肪酸エステルを
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
それらが優れた血小板凝集抑制作用を有すること
を見い出し、本発明に至つた。

発明の目的本発明は血小板凝集抑制剤として優れた５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。

発明の具体的説明本願発明の目的は以下に示す構成によつて達成
される。

本発明は一般式（式中Ｒがトリエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤であ
る。前記一般式を有する５−フルオロウラシル誘
導体において、Ｒの定義としてのトリエン高級脂
肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素鎖中に３
個の二重結合を有する高級脂肪酸のカルボキシル
基から水酸基を除いた基を意味する。

また、Ｒはα−リノレン酸から誘導されるアシ
ル基であることが好ましい。

本発明の前記式で示される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、５−フルオロウラシル（５−FU）
を塩基存在下に一般式ClCH₂OR（式中Ｒは前記定
義と同じ）。で示される化合物と縮合反応させる
ことによつて得られる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
が好ましく用いられる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−フルオロウラシルに較べて低
毒性で、本発明の５−フルオロウラシル誘導体は
５−FUには見られない強力な血小板凝集抑制作
用を有するという特徴を持つている。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤の投与量は成人１日量
約0.3〜３ｇである。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の
方法で製剤単体あるいは賦形剤と混合され、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤に製剤化される。単体ある
いは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯で
んぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、アラビアゴム等が挙げられる。
尚、錠剤は常法に従つてコーテイングしてもよ
い。さらに、注射用蒸留水と混合し注射剤に、ま
た白糖の溶液と混合しシロツプ剤としてもよい。

また本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有
効成分とする血小板凝集抑制剤は血液採取時の血
液凝固防止用にも使用される。

次に製造例及び試験例を挙げて本発明をさらに
詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるも
のではない。

製造例 α−リノレン酸10ｇを無水クロロホルム100ml
に溶解し、氷冷下、蓚酸クロライド4.6ｇを滴下
し、室温で３時間攪拌したあと反応液を減圧乾固
する。生成したα−リノレン酸クロライドを無水
クロロホルム100mlに溶かし、−50℃に冷却したの
ちパラホルム2.2ｇを加え、次いで塩化亜鉛12.2
ｇを加える。その後、反応液を室温で３時間攪拌
する。反応液をアルミナクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン溶出部より９，12，15−オクタ
デカトリエノイルオキシメチルクロライド4.1ｇ
を得た。このものの物理化学的データは下記の通
りであり、９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチルクロライドの構造を支持するもので
あつた。

IR（CHCl₃）ν^cm-1 _nax：1760 MASS（ｍ／ｚ）：326（分子イオンピーク）、261、
79 NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.98（3H、ｔ、ｊ＝
7.6Hz）、2.81（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.70（2H、
ｓ）９，12，15−オクタデカトリエノイルオキシメ
チルクロライド1.23ｇをテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、これにジメチルホルムアミド５mlに溶
かした５−フルオロウラシル489mgを加える。次
いでトリエチルアミン837mgを加え80℃にて８時
間反応させる。該反応液を減圧濃縮後エーテル水
にて抽出する。エーテル層を乾燥後、減圧乾固し
て得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）溶
出部より目的の５−フルオロウラシル誘導体であ
る、１−（９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチル）−５−フルオロウラシル1.13ｇを
得た。このものの物理化学的データは下記の通り
であり、１−（９，12，15−オクタデカトリエノ
イルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの構
造を支持するものであつた。

IR（CHCl₃）ν^cm-1 _nax：1715、1460、1125 NMR（CDCl₃、δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、ｊ＝7.6
Hz）、2.80（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.64（2H、
ｓ） MASS（ｍ／ｚ）：420（分子イオンピーク）、334、
278、115、79 試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注
射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取
する。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：50万個／μ）を得る。該PRPを用い、
凝集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲ
ンを用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を
測定した。アラキドン酸（70μｍ）によつて誘起
される血小板凝集に対する１−（９，12，15−オ
クタデカトリエノイルオキシメチル）−５−フル
オロウラシルの50％抑制濃度（IC₅₀）は6.4×
10^-4Mであるのに対し５−FUは１×10^-3Mでも
４％の抑制にすぎなかつた。

またコラーゲン（25μｇ／ml）による血小板凝
集に対する１−（９，12，15−オクタデカトリエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの
IC₅₀は3.4×10^-5Mであるのに対し５−FUのIC₅₀
は5.3×10^-4Mであり、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有している。

急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（９，12，15−オクタデカトリエノイルオキ
シメチル）−５−フルオロウラシルのLD₅₀値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認された。

発明の作用効果本発明によれば、血小板凝集抑制作用を有する
５−フルオロウラシル誘導体が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒがトリエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。２前記一般式中Ｒがα−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の
５−フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血
小板凝集抑制剤。