JPH0530833B2 - - Google Patents
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- JPH0530833B2 JPH0530833B2 JP60042870A JP4287085A JPH0530833B2 JP H0530833 B2 JPH0530833 B2 JP H0530833B2 JP 60042870 A JP60042870 A JP 60042870A JP 4287085 A JP4287085 A JP 4287085A JP H0530833 B2 JPH0530833 B2 JP H0530833B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- present
- fatty acid
- platelet aggregation
- higher fatty
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を含有
する血小板凝集抑制剤に関するものである。 先行技術 α−リノレン酸は必須脂肪酸であり、ジホモ−
γ−リノレン酸はプロスタグランジンの前駆体で
あり、５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸は魚油中に含まれる高度不飽和脂肪酸である。 ５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが毒性が高く必ずしも満足すべき薬
物とは言い難い。 発明の目的 本発明者等は５−フルオロウラシルの１位−カ
ルバモイル誘導体を合成し、それらの薬理活性を
鋭意研究した結果、それらが優れた血小板凝集抑
制作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明は５−フルオロウラシル誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。 発明の具体的説明 かかる目的を達成する本発明は一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸あるいはペンタエ
ン高級脂肪酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する
血小板凝集抑制剤である。ここで、トリエン高級
脂肪酸あるいはペンタエン高級脂肪酸から誘導さ
れるアシル基とは炭素鎖中に３個の二重結合を有
する高級脂肪酸あるいは炭素鎖中に５個の二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基を意味する。また、トリエン高級脂
肪酸はα−リノレン酸あるいはジホモ−γ−リノ
レン酸であることが好ましく、ペンタエン高級脂
肪酸は５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸であることが好ましい。 本発明で用いられる前記式で示される５−フル
オロウラシル誘導体は、５−フルオロウラシル
（以下、５−FUという）をジフエニルホスホリル
アジドおよび塩基として例えばトリエチルアミン
の存在下に一般式Ｒ−NHCH2CO2H（式中Ｒは前
記一般式（）における定義と同じ。）で示され
る化合物とジメチルホルムアミドとかジオキサン
といつた溶媒中で反応させることにより得られ
る。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−FUと動物試験において同等
以上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５
−FUに較べて低毒性である。また本発明の５−
フルオロウラシル誘導体は５−FUには見られな
い強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴
も持つている。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
または血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効
成分の１つとして有用に使用される。投与量は一
般に成人１日量約0.1〜３ｇが好ましく、必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は単独ま
たは通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合
されて製剤化され、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、
シロツプ剤等として経口投与するとか、注射剤、
坐剤等として非経口投与することが可能である。 担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他の
油性懸濁剤、シロツプのような液剤とすることも
できる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に本発明に係る代表的な化合物の実施例およ
び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（α−リノレノイル）−
グリシン4.026ｇ（12ミリモル）、ジフエニルスル
ホリルアジド3.632ｇ（13.2ミリモル）、５−フル
オロウラシル1.56ｇ（12ミリモル）及びトリエチ
ルアミン9.35（92.4ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反
応混液を30分かけて室温から80℃に加熱しつづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後氷
水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液にて
弱酸性化し、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣4.42ｇを得た。該残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より、
１−（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシル1.461ｇを得た。この
ものの物理化学的データは下記式（）の構造を
支持する。 融点：103〜105℃ IRνCHCl3 nax（cm-1）：1715、1665、12551 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、2.80（4H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz）、5.04
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.87（1H、ｄ、Ｊ＝5.3
Hz） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（５，８，11，14，17
−エイコサペンタエノイル）グリシン2.516ｇ
（７ミリモル）、ジフエニルホスホリルアジド
2.119ｇ（7.7ミリモル）、５−フルオロウラシル
911mg（７ミリモル）、及びトリエチルアミン
5.454ｇ（53.9ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反応
混液を30分かけて室温から80℃に加熱し、つづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後、
氷水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液に
て弱酸性化、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、抽出残渣3.83ｇを得た。該残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイル
アミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シル790mgを得た。このものの物理化学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 融点：91〜94℃ IRνCHCl3 nax（cm-1）：1710、1660、12501 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、5.03（2H ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.83（1H
ｄ、Ｊ＝5.3Hz） 試験例 １ 抗腫瘍作用 CDF1マウス（雄性、５週令）にP388細胞１
×106個／マウスを腹腔内移殖する。前記実施
例で得られた検体の0.5％カルボキシルメチル
セルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間連
続して腹腔内投与し延命率を測定する。 延命率（％）＝処置群の生存日数の中央値／
コントロール群の生存日数の中央値×100−100 として５−FUと比較した結果を表１に示す。
する血小板凝集抑制剤に関するものである。 先行技術 α−リノレン酸は必須脂肪酸であり、ジホモ−
γ−リノレン酸はプロスタグランジンの前駆体で
あり、５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸は魚油中に含まれる高度不飽和脂肪酸である。 ５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが毒性が高く必ずしも満足すべき薬
物とは言い難い。 発明の目的 本発明者等は５−フルオロウラシルの１位−カ
ルバモイル誘導体を合成し、それらの薬理活性を
鋭意研究した結果、それらが優れた血小板凝集抑
制作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明は５−フルオロウラシル誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。 発明の具体的説明 かかる目的を達成する本発明は一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸あるいはペンタエ
ン高級脂肪酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する
血小板凝集抑制剤である。ここで、トリエン高級
脂肪酸あるいはペンタエン高級脂肪酸から誘導さ
れるアシル基とは炭素鎖中に３個の二重結合を有
する高級脂肪酸あるいは炭素鎖中に５個の二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基を意味する。また、トリエン高級脂
肪酸はα−リノレン酸あるいはジホモ−γ−リノ
レン酸であることが好ましく、ペンタエン高級脂
肪酸は５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸であることが好ましい。 本発明で用いられる前記式で示される５−フル
オロウラシル誘導体は、５−フルオロウラシル
（以下、５−FUという）をジフエニルホスホリル
アジドおよび塩基として例えばトリエチルアミン
の存在下に一般式Ｒ−NHCH2CO2H（式中Ｒは前
記一般式（）における定義と同じ。）で示され
る化合物とジメチルホルムアミドとかジオキサン
といつた溶媒中で反応させることにより得られ
る。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−FUと動物試験において同等
以上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５
−FUに較べて低毒性である。また本発明の５−
フルオロウラシル誘導体は５−FUには見られな
い強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴
も持つている。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
または血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効
成分の１つとして有用に使用される。投与量は一
般に成人１日量約0.1〜３ｇが好ましく、必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は単独ま
たは通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合
されて製剤化され、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、
シロツプ剤等として経口投与するとか、注射剤、
坐剤等として非経口投与することが可能である。 担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他の
油性懸濁剤、シロツプのような液剤とすることも
できる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に本発明に係る代表的な化合物の実施例およ
び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（α−リノレノイル）−
グリシン4.026ｇ（12ミリモル）、ジフエニルスル
ホリルアジド3.632ｇ（13.2ミリモル）、５−フル
オロウラシル1.56ｇ（12ミリモル）及びトリエチ
ルアミン9.35（92.4ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反
応混液を30分かけて室温から80℃に加熱しつづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後氷
水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液にて
弱酸性化し、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣4.42ｇを得た。該残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より、
１−（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシル1.461ｇを得た。この
ものの物理化学的データは下記式（）の構造を
支持する。 融点：103〜105℃ IRνCHCl3 nax（cm-1）：1715、1665、12551 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、2.80（4H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz）、5.04
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.87（1H、ｄ、Ｊ＝5.3
Hz） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（５，８，11，14，17
−エイコサペンタエノイル）グリシン2.516ｇ
（７ミリモル）、ジフエニルホスホリルアジド
2.119ｇ（7.7ミリモル）、５−フルオロウラシル
911mg（７ミリモル）、及びトリエチルアミン
5.454ｇ（53.9ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反応
混液を30分かけて室温から80℃に加熱し、つづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後、
氷水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液に
て弱酸性化、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、抽出残渣3.83ｇを得た。該残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイル
アミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シル790mgを得た。このものの物理化学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 融点：91〜94℃ IRνCHCl3 nax（cm-1）：1710、1660、12501 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、5.03（2H ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.83（1H
ｄ、Ｊ＝5.3Hz） 試験例 １ 抗腫瘍作用 CDF1マウス（雄性、５週令）にP388細胞１
×106個／マウスを腹腔内移殖する。前記実施
例で得られた検体の0.5％カルボキシルメチル
セルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間連
続して腹腔内投与し延命率を測定する。 延命率（％）＝処置群の生存日数の中央値／
コントロール群の生存日数の中央値×100−100 として５−FUと比較した結果を表１に示す。
【表】
表１から明らかなように本発明に係る１−
（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルとは１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイルアミノメチル
カルバモイル）−５−フルオロウラシルは５−
FUにくらべて同等以上の抗腫瘍活性を示して
いる。また、５−FUは投与量40mg／Kg／日で
は毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなつてしま
うのに反し、本発明に係る１−（α−リノレノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルおよび１−（５，８，11，14，17−
エイコサペンタエノイルアミノメチルカルバモ
イル）−５−フルオロウラシルは100mg／Kg／日
でもILS（％）が36.3とか24.7であり、毒性が５
−FUより低いことが示された。 ２ 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた
注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。該PRP
を用い、凝集惹起剤としてアラキドン酸あるい
はコラーゲンを用いて本発明に係る化合物の血
小板凝集抑制作用を測定した。例えば、アラキ
ドン酸（90マイクロモル）によつて誘起される
血小板凝集に対する１−（α−リノレノイルア
ミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シルおよび１−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルの50％抑制濃度
（IC50）は各々4.6×10-4M、4.6×10-5Mである
のに対し５−FUは１×10-3Mでも抑制しなか
つた。 またコラーゲン（7μｇ／ml）による血小板
凝集に対する１−（α−リノレノイルアミノメ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルお
よび１−（５，８，11，14，17−エイコサペン
タエノイルアミノメチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルのIC50はそれぞれ8.4×10-4、
4.2×10-4Mであるのに対し５−FUは１×
10-3Mでも抑制せず、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なつた。 ３ 急性毒性 １−（α−リノレノイルアミノメチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイ
ルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオロ
ウラシルの腹腔内投与による急性毒性について
ICRマウス（雄、７週令）を用いて調べた結
果、５−FUのLD50値は235mg／Kgであるのに
対し、１−（α−リノレノイルアミノメチルカ
ルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１
−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルのLD50値はそれぞれ、447mg／Kg、
368mg／Kgであつた。 また、上記実施例以外の本発明に係る化合物に
ついても同様な試験結果が得られた。 発明の効果 以上詳述したように本発明によれば、強力な制
癌作用および血小板凝集抑制作用を有する５−フ
ルオロウラシル誘導体が提供される。 また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関
与していることを示唆する結果が得られてきてい
る。従つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体
はガン転移予防剤としても使用できる。よつて本
発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用と
ガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低毒性で
あるため癌治療に有効に使用することができる。 さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は採取された血液の血液凝固防止用としても有効
に使用することができる。
（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルとは１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイルアミノメチル
カルバモイル）−５−フルオロウラシルは５−
FUにくらべて同等以上の抗腫瘍活性を示して
いる。また、５−FUは投与量40mg／Kg／日で
は毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなつてしま
うのに反し、本発明に係る１−（α−リノレノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルおよび１−（５，８，11，14，17−
エイコサペンタエノイルアミノメチルカルバモ
イル）−５−フルオロウラシルは100mg／Kg／日
でもILS（％）が36.3とか24.7であり、毒性が５
−FUより低いことが示された。 ２ 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた
注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。該PRP
を用い、凝集惹起剤としてアラキドン酸あるい
はコラーゲンを用いて本発明に係る化合物の血
小板凝集抑制作用を測定した。例えば、アラキ
ドン酸（90マイクロモル）によつて誘起される
血小板凝集に対する１−（α−リノレノイルア
ミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シルおよび１−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルの50％抑制濃度
（IC50）は各々4.6×10-4M、4.6×10-5Mである
のに対し５−FUは１×10-3Mでも抑制しなか
つた。 またコラーゲン（7μｇ／ml）による血小板
凝集に対する１−（α−リノレノイルアミノメ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルお
よび１−（５，８，11，14，17−エイコサペン
タエノイルアミノメチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルのIC50はそれぞれ8.4×10-4、
4.2×10-4Mであるのに対し５−FUは１×
10-3Mでも抑制せず、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なつた。 ３ 急性毒性 １−（α−リノレノイルアミノメチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイ
ルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオロ
ウラシルの腹腔内投与による急性毒性について
ICRマウス（雄、７週令）を用いて調べた結
果、５−FUのLD50値は235mg／Kgであるのに
対し、１−（α−リノレノイルアミノメチルカ
ルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１
−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルのLD50値はそれぞれ、447mg／Kg、
368mg／Kgであつた。 また、上記実施例以外の本発明に係る化合物に
ついても同様な試験結果が得られた。 発明の効果 以上詳述したように本発明によれば、強力な制
癌作用および血小板凝集抑制作用を有する５−フ
ルオロウラシル誘導体が提供される。 また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関
与していることを示唆する結果が得られてきてい
る。従つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体
はガン転移予防剤としても使用できる。よつて本
発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用と
ガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低毒性で
あるため癌治療に有効に使用することができる。 さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は採取された血液の血液凝固防止用としても有効
に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸あるいはペンタエ
ン高級脂肪酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する
血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60042870A JPS61204171A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60042870A JPS61204171A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204171A JPS61204171A (ja) | 1986-09-10 |
| JPH0530833B2 true JPH0530833B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=12648067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60042870A Granted JPS61204171A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61204171A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102724877B (zh) | 2009-09-01 | 2015-05-13 | 凯特贝希制药公司 | 脂肪酸烟酸缀合物及其用途 |
| USRE46608E1 (en) | 2009-09-01 | 2017-11-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581865A (en) * | 1978-10-30 | 1980-06-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 5-fluorouracil derivatives and their preparation |
| JPS5663966A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP60042870A patent/JPS61204171A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61204171A (ja) | 1986-09-10 |
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