JPH0530833B2

JPH0530833B2 -

Info

Publication number: JPH0530833B2
Application number: JP60042870A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Shinji Ozawa; Hajime Katayama
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1993-05-11
Also published as: JPS61204171A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を含有
する血小板凝集抑制剤に関するものである。先行技術 α−リノレン酸は必須脂肪酸であり、ジホモ−
γ−リノレン酸はプロスタグランジンの前駆体で
あり、５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸は魚油中に含まれる高度不飽和脂肪酸である。５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが毒性が高く必ずしも満足すべき薬
物とは言い難い。発明の目的本発明者等は５−フルオロウラシルの１位−カ
ルバモイル誘導体を合成し、それらの薬理活性を
鋭意研究した結果、それらが優れた血小板凝集抑
制作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。従つて、本発明は５−フルオロウラシル誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。発明の具体的説明かかる目的を達成する本発明は一般式（）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸あるいはペンタエ
ン高級脂肪酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する
血小板凝集抑制剤である。ここで、トリエン高級
脂肪酸あるいはペンタエン高級脂肪酸から誘導さ
れるアシル基とは炭素鎖中に３個の二重結合を有
する高級脂肪酸あるいは炭素鎖中に５個の二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基を意味する。また、トリエン高級脂
肪酸はα−リノレン酸あるいはジホモ−γ−リノ
レン酸であることが好ましく、ペンタエン高級脂
肪酸は５，８，11，14，17−エイコサペンタエン
酸であることが好ましい。本発明で用いられる前記式で示される５−フル
オロウラシル誘導体は、５−フルオロウラシル
（以下、５−FUという）をジフエニルホスホリル
アジドおよび塩基として例えばトリエチルアミン
の存在下に一般式Ｒ−NHCH₂CO₂H（式中Ｒは前
記一般式（）における定義と同じ。）で示され
る化合物とジメチルホルムアミドとかジオキサン
といつた溶媒中で反応させることにより得られ
る。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−FUと動物試験において同等
以上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５
−FUに較べて低毒性である。また本発明の５−
フルオロウラシル誘導体は５−FUには見られな
い強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴
も持つている。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
または血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効
成分の１つとして有用に使用される。投与量は一
般に成人１日量約0.1〜３ｇが好ましく、必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は単独ま
たは通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合
されて製剤化され、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、
シロツプ剤等として経口投与するとか、注射剤、
坐剤等として非経口投与することが可能である。担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他の
油性懸濁剤、シロツプのような液剤とすることも
できる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に本発明に係る代表的な化合物の実施例およ
び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、Ｎ−（α−リノレノイル）−
グリシン4.026ｇ（12ミリモル）、ジフエニルスル
ホリルアジド3.632ｇ（13.2ミリモル）、５−フル
オロウラシル1.56ｇ（12ミリモル）及びトリエチ
ルアミン9.35（92.4ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反
応混液を30分かけて室温から80℃に加熱しつづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後氷
水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液にて
弱酸性化し、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣4.42ｇを得た。該残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より、
１−（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシル1.461ｇを得た。この
ものの物理化学的データは下記式（）の構造を
支持する。融点：103〜105℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1715、1665、1255¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、2.80（4H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz）、5.04
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.87（1H、ｄ、Ｊ＝5.3
Hz）実施例２アルゴン雰囲気下、Ｎ−（５，８，11，14，17
−エイコサペンタエノイル）グリシン2.516ｇ
（７ミリモル）、ジフエニルホスホリルアジド
2.119ｇ（7.7ミリモル）、５−フルオロウラシル
911mg（７ミリモル）、及びトリエチルアミン
5.454ｇ（53.9ミリモル）を室温にて乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した。該反応
混液を30分かけて室温から80℃に加熱し、つづい
て80℃で３時間反応させた。反応混液を放冷後、
氷水20ml中に注ぎつづいて0.5規定修酸水溶液に
て弱酸性化、エーテルにて２回抽出した。抽出有
機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、抽出残渣3.83ｇを得た。該残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル−塩化メチレン２対３溶出画分より１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイル
アミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シル790mgを得た。このものの物理化学的データ
は下記式（）の構造を支持する。融点：91〜94℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1710、1660、1250¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、5.03（2H ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、7.83（1H
ｄ、Ｊ＝5.3Hz）試験例１抗腫瘍作用 CDF₁マウス（雄性、５週令）にP388細胞１
×10⁶個／マウスを腹腔内移殖する。前記実施
例で得られた検体の0.5％カルボキシルメチル
セルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間連
続して腹腔内投与し延命率を測定する。延命率（％）＝処置群の生存日数の中央値／
コントロール群の生存日数の中央値×100−100 として５−FUと比較した結果を表１に示す。

【表】表１から明らかなように本発明に係る１−
（α−リノレノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルとは１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイルアミノメチル
カルバモイル）−５−フルオロウラシルは５−
FUにくらべて同等以上の抗腫瘍活性を示して
いる。また、５−FUは投与量40mg／Kg／日で
は毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなつてしま
うのに反し、本発明に係る１−（α−リノレノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルおよび１−（５，８，11，14，17−
エイコサペンタエノイルアミノメチルカルバモ
イル）−５−フルオロウラシルは100mg／Kg／日
でもILS（％）が36.3とか24.7であり、毒性が５
−FUより低いことが示された。２血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた
注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。該PRP
を用い、凝集惹起剤としてアラキドン酸あるい
はコラーゲンを用いて本発明に係る化合物の血
小板凝集抑制作用を測定した。例えば、アラキ
ドン酸（90マイクロモル）によつて誘起される
血小板凝集に対する１−（α−リノレノイルア
ミノメチルカルバモイル）−５−フルオロウラ
シルおよび１−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイルアミノメチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルの50％抑制濃度
（IC₅₀）は各々4.6×10^-4M、4.6×10^-5Mである
のに対し５−FUは１×10^-3Mでも抑制しなか
つた。またコラーゲン（7μｇ／ml）による血小板
凝集に対する１−（α−リノレノイルアミノメ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルお
よび１−（５，８，11，14，17−エイコサペン
タエノイルアミノメチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルのIC₅₀はそれぞれ8.4×10^-4、
4.2×10^-4Mであるのに対し５−FUは１×
10^-3Mでも抑制せず、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なつた。３急性毒性１−（α−リノレノイルアミノメチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイ
ルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオロ
ウラシルの腹腔内投与による急性毒性について
ICRマウス（雄、７週令）を用いて調べた結
果、５−FUのLD₅₀値は235mg／Kgであるのに
対し、１−（α−リノレノイルアミノメチルカ
ルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１
−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イルアミノメチルカルバモイル）−５−フルオ
ロウラシルのLD₅₀値はそれぞれ、447mg／Kg、
368mg／Kgであつた。また、上記実施例以外の本発明に係る化合物に
ついても同様な試験結果が得られた。発明の効果以上詳述したように本発明によれば、強力な制
癌作用および血小板凝集抑制作用を有する５−フ
ルオロウラシル誘導体が提供される。また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関
与していることを示唆する結果が得られてきてい
る。従つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体
はガン転移予防剤としても使用できる。よつて本
発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用と
ガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低毒性で
あるため癌治療に有効に使用することができる。さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は採取された血液の血液凝固防止用としても有効
に使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸あるいはペンタエ
ン高級脂肪酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を含有する
血小板凝集抑制剤。