JPH0368845B2

JPH0368845B2 -

Info

Publication number: JPH0368845B2
Application number: JP58075427A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Junichiro Arai; Hajime Katayama
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-04-28
Filing date: 1983-04-28
Publication date: 1991-10-30
Also published as: JPS59204175A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を有効
成分とする血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。

本発明によつて提供される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用を有する
ものである。

先行技術５−フルオロウラシルは優れた制ガン作用を有
することが知られている。他方、４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエン酸は、魚油中に多
く含まれていることが報告されている。

本発明者等は５−フルオロウラシルのヘキサエ
ン高級脂肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭
意研究した結果、優れた血小板凝集抑制作用を有
することを知つた。

発明の目的本発明は血小板凝集抑制剤として有用な５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。

発明の具体的説明本発明は一般式（式中Ｒはヘキサエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤で
ある。

本発明によつて提供される前記一般式で示され
る５−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定
義としてのヘキサエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基とは、炭素鎖中に６個のシス配置二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基中の水酸
基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては22
〜24個の炭素原子を有するものが好適である。

前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
として最も好ましい化合物は、１−（４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−フル
オロウラシルである。

本発明の前記式で示される化合物は、ヘキサエ
ン高級脂肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤
の存在下で反応させるか、あるいはヘキサエン高
級脂肪酸の反応誘導体と５−フルオロウラシルと
を反応させることによつて得られる。縮合剤の例
としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
−ｐ−トルエンスルホン酸塩及び２−プロモ−１
−メチルピリジニウムアイオダイド等が挙げられ
る。ヘキサエン高級脂肪酸の反応性誘導体として
は酸塩化物，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエ
ステル体等が挙げられる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は血小板
凝集阻止作用を有するという特徴を有する。投与
量は症状により異なるが成人１日量約0.1〜5gで
あり、必要により１〜３回投与する。投与方法は
経口投与あるいは静注，皮下注のいずれかの投与
方法から適宜選択される。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例と
しては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，とう
もろこしでんぷん，馬鈴薯でんぷん，砂糖，ラク
トース，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ア
ラビアゴム等が挙げられる。錠剤は常法に従つて
コーテイングしてもよい。本発明の化合物は、上
記の固形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのよう
な液剤とすることもできる。

本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を
有するので、安定化剤としてα−トコフエロー
ル，α−トコトリエノール等を配合させることも
できる。あるいは本発明の化合物はサイロデキス
トリンで包接して安定化させることができる。

次に製造例及び試験例を示して本発明をさらに
具体的に説明する。

製造例アルゴン気流下，無水１，２−ジクロロエタン
（５ml）に４，７，10，13，16，19−ドコサヘキ
サエン酸（361mg）を溶解し、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
（363mg），５−フルオロウラシル（143mg），ト
リエチルアミン（245mg）を順番に加え、室温に
て24時間撹拌する。反応液を凝縮した後、ｎ−ペ
ンタン（10ml），水（５ml）を加えて撹拌する。
ついで、0.5N−蓚酸でpHを約４とし、ｎ−ペン
タンで抽出する。ｎ−ペンタン層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥する。抽出液を減圧乾固して得
られる残渣をセフアデツクス（Sephadex）LH
−20（30g）を用いたカラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレン溶出部から、１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシル（287mg，59％）が得られた。
このものの物理化学的データは下記の通りであ
る。

IR（CHC₃）νmax cm^-1：1725，1680，
1325，1260 NMR（CDC₃）δ（ppm））：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），3.20（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），5.38
（12H，ｍ，オレフインプロトン）試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。250μの
該PRPをキユベツトに入れ、37℃恒温槽で２分
間加温し、１−（４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエノイル）−５−フルオロウラシルの溶
液〔1.4×10^-2Mエタノール溶液をトリス緩衝等
張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕
20μを加えて３分間インキユベートとした後、
凝集惹起剤であるアラキドン酸（100μM）10μを
加え、血小板凝集を測定した。アラキドン酸によ
つて誘起される血小板凝集に対する１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシルの50％抑制濃度は９×10^-5Mで
あつた。

対照として、５−フルオロウラシルについても
同様の試験を行つた。50％抑制濃度は１×10^-4M
であつた。

急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエ
ノイル）−５−フルオロウラシルのLD₅₀値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認され
た。

発明の作用効果本発明によれば、血小板凝集作用を著明に抑制
する５−フルオロウラシル誘導体が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒはヘキサエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。２前記一般式中Ｒが４，７，10，13，16，19−
ドコサヘキサエン酸から誘導されるアシル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。