JPS58167600A - アデノシン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アデノシン誘導体及びその製法に−関し、
更１こ詳しくは一般式　　パ （但し　Ｈｌ及びＲ２は・）ずれか一方が水素原子で他
方がアセチル基で１ちるか、或いは両者がアセチル基で
ある仁とを表わす。） で示されるアゾ／シン誘導体及びその製法に関する。

本発明のアデノシン誘導体導体（１）は新規化合物であ
り、優れた線溶促進作用を膏する有用な医薬化合物であ
る。

本発明のアデノシン誘導体（１）としては、２′−〇−
アセチルアゾ／シンー５７−カルボン酸ｎ−フチルアミ
ド（即ち、β−Ｄ−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−
９−イル）−１−デオキシ−２−〇−アセチルーリボラ
ラヌロン酸ｎ−ブチルアミド）＊３’−Ｑ−アセチルア
ゾ／シンーｂ′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド（即ち、
１ｌ−Ｄ−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−１−デオキシ−３−〇−アセチルーリボフラスロン
酸ｎ−ブチルアミド）又は、Ｃ３／　−０−ジアセチル
アデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド（即ち
。

β−〇−１−（６−アミノ−９Ｍ−プリン−９−イル）
−１−デオキシ−２，３−Ｑ−ジアセチルーリボフラス
ロン１ｌｎ−フチルアミド）が挙げられる。

本発明によれば、アゾ／シン誘導体（Ｉ）のうちＲ１及
びＲ３のいずれか一方が水素原子であり他方力（アセチ
ル基である化合物は （Ａ）式 で示されるｚ’、３’−ｏ−メトキシエチリデンアゾ／
シン誘導体を酸加水分解して一般式 （但し　Ｒ３及びＲ４はいずオ′１．力・−ηカ（水素
原・子で（Ｉｌｌ方がアセチル基でＰ＞２＋ことを表わ
１−０）で示されるアデノシン誘導体とすること番こよ
り製造することができる。

またアデノシン誘導体（Ｉ）のうちＲ１及びＲ３が−）
ずれもアセチル基である化合物Ｇマ ＨＯＯ）Ｉ で示されるアデノシン−５１−カルボン酸アミド誘導体
をアセチル化して式 で示されるアデノシン誘導体とすることにより製造する
ことができる。

以下、上記方法を詳細に説明する。

（Ａ）法 （＾）法の峻加水分解は化合物（Ｉｔ）を酸で処理する
ことにより容易に実施することができる。本処理に用い
られる酸としては１例えばギ酸と水との混液、酢峻と水
との混液、希塩酸などが挙げられる。本反応は３０〜７
０℃で実施するのが好ましい。本反応により、化合物Ｃ
Ｉ−ａ）においてＲ１がアセチル基でありＢ′が水素原
子である化合物とＲ′が水素原子であり一かアセチル基
である化合物とが生成し、これらは通常混合物として取
得される。

尚、前記両化合物はｒｓＰＩＩｔ中では平衡間係にある
。

（Ｂ）法 （Ｂｌ法のアセチル化反応は化合物（創と無水酢陵とを
適当な溶媒中縮合ｙ町、〜せることにより容易に実施す
ることができる。溶媒としては１例えばピリジン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどを用いるの
が好ましい。本反応は０−５０℃で実施するのが好ｆ　
Ｌい。

上記の如くして得られる本発明の化合物（Ｔｌは優れた
線溶促進作用を有するため１例えば末梢動静脈血栓症、
肺塞栓症、冠動脈閉４症、心筋硬塞症、脳血管閉塞症、
網膜静脈血栓症などの血栓症或いは塞栓症の治療に有効
番こ用いることができる。

また１本発明のアゾ／シン誘導体ＣＩ）は、一般１ｃ丁
デノシン骨格を有している化合物が有する副作用１例え
ば血田低Ｆ、心拍数減少、冠血管拡張等の循環器系の副
作用；尿排泄量抑制作用；血糖増加、血中ＦＦＡ減少、
血中乳酸量増加等の代謝機能の＾す作用が主作用（すな
わち、線溶促進作用）に比べ弱く、この点でも医薬とし
て有用な化合物である。さらに１本発明の化合物（Ｉ）
は低毒性であり、安全性の＾い化合物である。さらにま
た、既存の血栓簿解剤たるウロキナーゼは経口投与では
線溶促進作用を発揮しないが０本発明化合物（Ｉ）は経
口投与でも優れた線溶促進作用を発揮するという利点も
有する。

本発明のアデノシン誘導体（Ｉ）をＷ１薬として用的 いる場合、遊離塊基のままでも又その薬理襟に許容しつ
る酸付加塩としても用いることができる。

酸付加埴としては１例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き
無機酸塩或いは修酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩の如き
有機酸塩などが好ましい。

本発明のアゾ／シン誘導体（Ｉ）を医薬として投与する
場合、経口的にも非経口的にも投与することがで＾ｍ　
−１＊適当な医薬担体と混合して用いることもできる。

医薬担体としては１例えば結合剤（例えは、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピ
ロリドンなど）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーン
スターチ、リン酸カリウム、ソルビット。グリシンなど
ン、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
鈴薯でんぷんなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
など）を用いることができる。投与剤型としては１例え
ば錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤。

顆粒剤の如き固型製剤或いは溶液、けんｌＩＩ液の如し
て用いることかできる。

実験例　ｌ 〔ラット静脈注射にょる線溶促進作用１検体化合物を生
理食塩水に溶解し、この＃１液を３Ｄ系雄性ラツト（１
群：４匹、６週令）の尾静脈に注射により所定量投与し
１こ。投に４−５汁後・エーテル林酔下にｗ１部大ａ脈
より採血し・アンプ予ス（Ａａ＋ｂｒｕｇ＋　）らの方
法〔カレント・セラビューティック・リサーチ：第１２
＠、第７号、第４５１〜４７３頁（１’１７０年）〕に
より練溶活性を測定した。尚・線溶促進作用はオイグロ
ブリン凝塊（ｓｕｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｌｏｔ　）の溶
解時間（ｋｉｔ、’ｒと略称する）を指標とし、下式よ
り鳴活性として求めた。

線溶促進作用（哄活性）＝ 第　　ｌ　　表 実験例　２ 〔ンット静脈注材しこよる線溶促進作用」検体化合物を
生理食塩水に溶解し、この溶液を３Ｄ系扉性ラツ）（１
群：４匹、６退会〕の尾静脈に注射）こより所定嘘投与
した。投与後経時的に線溶促進作用を調べた。そＧ）結
果はド紀第２表の商っである。尚、線溶促ａＩＩ−用は
実験例１と同様１こして求めた。

第　　２　　表 実験例　３ 〔ラット経口投与による線溶促進作用〕検体化合物を水
に溶解し、該溶液をＳＤ系雄性ラット（ｉａ：３匹、７
退会）Ｉこゾンデを用いて所定量経口投与した。投与３
０分後、エーテル麻ｌｌｌ＄丁に腹部大動脈より採血し
、実験例１点同様にして線溶促進作用を測定した。その
結果はＦ配路３表の通りである。

第　　３　　表 奪＃４Ｆｌ　４ 〔ラット経口投与による線婢促進昨用〕検体化合物を水
に溶解し、ｍ＃液をＳＯ系雌雄性ラットｉｆｆ：３匹、
７退会）にゾンデを用いて所中量経口投与した。投与後
経時的に線溶促進作用を請べた。その結果は下記第４表
の通りである。尚、練−促虐作用は実験例１と同様にし
て求めた、 ＠４表 〔最大耐量〕 検体化合物をｄｄＹ系雄性マウス（１群：４匹、４退会
）に腹腔注射し、４８時間後のマウスの死亡の有無によ
り最大耐量（死亡例の認吟られない最大投与鍛）ル求め
たところ、２’：３’−０−ジアセチルアデノシン−５
′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド・塩酸塩の最大耐量は
３００１１Ｐ／ｒｆ以上であった。

実施例　１ アデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド１．０
２をピリジンＦｌ、ＯｗＩ／ｌこ溶解（２、該溶液に無
水酢＃１．０°−を加オ室濡で３時間かく拌する。混合
物にエーテル・ｎ−ヘキサン混＃Ｉ％加える。析出晶を
ろ取し、乾燦後イソプロピルアルコール・水混液から再
結晶すること１こより　２＋　３１−〇−ジアセチルア
デノシンー５−カルボン峻ｎ−ブチルアミド１．０１を
無色針状晶として得る。　収率：８０鴫 鼠、ｐ、　　１６２−１６４℃ ＮＭＲ（ＣＬ＋Ｃ１ｓ　ｌ　Ｊ　： ０．９２（ａｌ、３０．−（ＣＨＩ　）ｓ　Ｃシ）、２
．１７（１１，３Ｈ。

−Ｃｏ（Ｊｂ　）　、　１．９８　（ｓ　、　３Ｈ、−
ＣＯＣＨｍ　）　、　４．７１　（ｄ　。

１１１、Ｊ＝１７財、Ｃ／１−ｔ（）　、　６．０５（
ｄ　、　１Ｈ、Ｊ＝（ｉ、ＱＨｍ。

ｃｉ　−Ｈ）　、　６．３１　（ｂｒｏａｄ　ｍ　、　
−Ｎ）ＩＫ　）　、　７．９１　（ｓ　、ＩＨ。

Ｃｊ−Ｈ）　、　８．３１　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＩＨ
）本島の塩酸塩： 無色針状晶 Ｍ、ｐ、　　２００−２１０℃（イソプロピルアルコー
ルから再結晶） 実施例　２ （１）　　丁デノンンー５′−カ′ルボンｗＩ１．ｎ−
ブチルアミド４．０９　、オルト酢峻メチに４．５３グ
　、トリクロロ酢唆５．１３Ｆ及びジオキサン８０−の
混合物を室温で１夜カ）く拌する。反応混合物を５喚炭
酸水素す）　ＩＩウム水熔液に注ぎ、該混合物をクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し・乾燥
後減圧下に溶媒を留去する。残香をメタ／−ルから再結
晶すること番こより＋２ａ’−ｏ−メトキシエチリデン
アデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド３．２
８９を無色針状晶として得る。収率ニア０．４鴫 輩、ｐ、　　１１６−１１８℃ （２１２’、　３’−ｏ−メトキシエチリデンアデノシ
ン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド１．ＯＰを７（
１酢酸水港液５−に溶解し、該溶液を室温で４０分間放
置する。反応溶液を減圧下に一縮して溶媒を情夫する。

残香をイ゛ノプロビルエーテルで、処理することにより
　７１−　Ｑ−γセチルアデノシンー５！−カルボン酸
ｎ−ブチルアミドと３′−〇−ア奄チルアデノシンー５
′−カルボン酸ｉ−ブチルアミドとの混合物９７０Ｍ９
を白色粉末として得る。　収率９６．４哄 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　　）δ　： ０．８７（ｍ、３Ｈ，−（ＣＨり１（４１１，２，０Ｂ
、２．２１　（ａｓｓ、Ｃ０ＣＨｉ　　）　　＋　　４
−６　４　　（、ｂｒｏａｄ　　ｓ　　＋　　Ｉ　　Ｈ
＊　　Ｃ’４−ＩＩ　　）　　＋　　５．８　９．（ｄ
　、Ｊ　＝７．０　”　ｒ；　’−ニーＨ）　−６，ｉ
　６　（ｄ　、　Ｊ　＝　７．０　Ｒｓ　−ｃ（−ｏ　
）　、　６．５５　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　■ｓ　）　
＋　８．４７　ＣＩＩ　＊　Ｉ　Ｅｌ　ｍ−ＮＨ−）　
、　７．９６　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃｊ　−Ｈ）　、８
．００　（”　、１　”−Ｃｔ−ａ　）　、　８．０５
　、８．１５　（ｓ　、　ｓ　、　Ｕｓ　−ｋｌ　）自
発手続補正書 昭和Ｉ７年７月λ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第　　左１？１１　　号２、発明の名
称 ７ヂ゛ノシン饋傳イキ及９゛￥の製広 ３、補Ｉにをする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修１１１Ｊ’　３丁目２１番地（〒
５４１）（２９５’ｌ　ｒｌ＋辺製薬株式会社 代表者　松　原　−部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３ｒ目１６番８９号（〒５３２
）別紙の通り 補　　正　　の　　内　　容 朋細書第１６頁１０−１５行目の記載を下記の通り訂正
する。

［０，８７（■、３Ｅ！、−（ＣＯｘ）婁Ｃ！ｊ８　、
１０８　（＠　、　Ｃｏ（１（ｍ）２．２１　（ｓ、Ｃ
０ＣＨｓ　）’、４．６４（ｂｒｏａｄ　ｓ、　ＩＨ，
Ｃｊ　−Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ　＝７．ＱＲｚ、（４−
Ｈｌ　。

６．１６　（ｄ　、　Ｊ　＝７．Ｏ１（乞、Ｃｔ’−Ｈ
）。

６．５５　（ｂｒｏａｄ萼、　ＭＨｚ　＋　、　８．４
７　（■、　ｌ　Ｉ　、　−Ｎｌ−１。

７．９６（ａ　、ｌｆｉ、Ｃｔ−Ｈ）、８．００（ｇ、
ｉｌｌ、　Ｃ３−１１）　。

ｇ、Ｃ５（ｇ、Ｃｍ−＋（）、８．１５（＠−Ｃ８−ｋ
ｌ）　　　　　Ｊ麿−；１ 代理人　弁理士　中　嶋　正　二　　−１に、＝ｉＷ：
’、−ヨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、一般式 （但し、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方か水素原子で他方
   がアセチル基であるか、或いは両者がアセチル基である
   ことを表わす。］ で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しつる酸付加塩。 ２、　　化合物が２：　３１−　Ｑ−ジアセチルアデノ
   シン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミドもしくはその
   薬理的に許容しつる酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、式 で示される２：　ａ’−ｏ−メトキシエチリデンアデノ
   シン誘導体を峻加水分解【７．要すれば生成物をその薬
   理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする
   一般式 （但し、Ｒｊ及び−はいずれか一方が水素原子で他方が
   アセチル基であることを表わす。）で示されるアデノシ
   ン誘導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩の製
   法。 ４、式 で示されるアデノシン−５１−カルボン酸アミド誘導体
   をアセチル化し、要すれば生成物をその薬理的に許容し
   うる酸付加塩とすることを特徴とする式 で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
   しつる酸付加塩の製法。