JPS6245565A - ｇｅｍ−ジハロ及びテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はｇｅｍ−ジハロ及びテトラハロー１，１２−ジ
アミノ−４，９−ジアザ−ドデカン類に関する。

［先行技術及び問題点］ プトレシン、スペルミジン及びスペルミンのような天然
のポリアミン類の生合成が、通常の休止状態の細胞に比
べて急増殖中の細胞では増加することは、周知の知識で
ある。逆に、プトレシンとスペルミジンが失われると、
細胞増殖が低下することも知られている。

オルニチンはプトレシンの代謝前駆物質てあ：フ、プト
レシンはスペルミジンの代謝前駆物質、スペルミジンは
スペルミンの代謝前駆物質である。代謝的には、これら
の生化学的転化は、それぞれ酵素オルニチンデカルボキ
シラーゼ、スペルミジンシンターゼ及びスペルミンシン
ターゼに触媒される。更に、スペルミジン及びスペルミ
ンシンターゼ酵素は、補助的基質として、Ｓ−アデノシ
ル−Ｌ−メチオニンデカルボキシラーゼ酵素の反応生成
向である脱カルボキシル（ヒＳ−アデノシル−］、−メ
チオニンを利用する。従って、Ｓ−アゾ、ノシルーＬ−
，ｆｆｌチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤を含めた
これらの酵素の阻害剤は、プトレシン及びこれらから誘
導されるより高級なポリアミン類、すなわちスペルミジ
ンやスペルミンの生合成を防ぐ働きがあり、理論上、抗
増殖剤及び／又は抗腫よう剤として有効なはずである。

しかし、過去において、不可逆的なオルニチンデカルボ
キシラーゼ阻害剤、又はＳ−アデノシル−し−メチオニ
ンデ力ルポギシラーゼ、スペルミシンシンターゼ及びス
ペルミンブールーセの阻害剤は、完全に有効であるとは
証明されなかった。従って例えばプトレシンとスペルミ
ンは、予め存在するスペルミンブールがある臨界的な水
準より上ζこ維持される限り、細胞生前性の保持にとっ
て本質的なものではない。そのうえ、デカルボキシラー
ゼ酵素の生体内での完全阻害は、急速な回転率のため困
難である。

出願人らは細胞内に於けるスペルミンの作用ときっ抗す
る化合物類を発見した。にれらの化合物類は急速に増殖
する細胞中における細胞成長の非常に有効な抑制剤であ
る。従って、本発明１ヒ合物類は、抗増殖剤及び抗腫よ
う剤として有用である。

［問題へな解決する手段］ 本発明はスペルミンのある選択的なｇｅｍ−ジハロ及び
テトラハロ誘導体類に関する。

更（こ詳しくは、本発明は式 ％式％ 〔式中Ｘ及びＹは水素又はハロゲンを表すが、但しジハ
ロ誘導体の場合は両方のハロゲンとも１　（’１のみの
炭素原子上に存在し、テトラハロ誘導体の場合には化合
物は２，２．１１．１１−ハロ置換である］を有するｇ
ｅｍ−ジハロ又はテトラハロー１、１２−シアヘノ−４
，９−ジアザドデカン誘導体及び製薬上受入れられるそ
の塩類に関する。

更に本発明のある面は、本明細書に記述された化合物類
の製法、中間体、化合物類を含有する薬学組成物及び抗
腫よう剤としてのこれら化合物類の使用に関する。

上の一般式（１）に示すように、本発明化合物類）ま、
薬学的に受入れられろその塩類とともに特定的な部類の
ｇｅｍ−ジハロ又はｇｅｍ−テトラハロスペルミン類を
構成する。しかし、本明細書を通し・て、より明確な命
名法が使用され化合物類は３ｅｍ−ジハロ又は、ｇｅｍ
−テトラハロー１，１２−ジアミノ−１１，９−ジアザ
−ドデカン類の誘導体類と指定される。本明細書で使用
される用語ハロゲンは、クロロ及びフルオロ誘導体のみ
を指す意図がある。

本発明に包含される化合物類はすべて特定されるｇｅｍ
−ジハロ誘導体類又は特定されるｇｅｍ−テトラハロ誘
導体類である。すなわち、但し書きの規定に示されるよ
うに、１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカンの
２．２−ジハロ、６．６−ジハロ又は２，２，１１．１
１デトラハロ誘導体に限定されろ。分子の対称的な性質
の為２，２一ジハロ誘導体はＩＩ、ＩＩ−ジハロ誘導体
と同一であり、後名−のような誘導体は全体を通し・て
２，２−ジハロ誘導体と命名する。

２．２．１１．１１−テトラハロ誘導体の場合には、そ
れらの製法の為、２及び１１炭素原子に於ける置換は対
称である。言い換えれは２−位置で起こる同し・置換は
１１−位置でも起きなければならない。

特許請求の範囲第１項に包含される本発明化合物類は以
下を包含する。

２．２−ジフルオロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジ
アザ−ドデカン、２，２−ジクロ［ツー１．１２−ジア
ミノー４，９−ジアザ−ドデカン、２−クロロ−２−フ
ルオロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザ−ドデカ
ン、６，６−ジフルオロ−１，１２−ジアミノ〜・１．
９−ジアザ−ドデカン、６．６−ジクロロ−１゜１２−
ジアミノ−４，９−ジアザ−ドデカン、６−クロロ−６
−フルオロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザ−ド
デカン、２．２．ＩＩ、ＩＩ−テトラフルオ０−１．１
２−ジアミノ−４，９−ジアザ−ドデカン、２，２．１
１．１１−テトラクロロ−１，１２・−ジアミノ−４，
９−ジアザ−ドデカン、２，１１−ジクロ［）−２，１
１−ジフルオロ−１，１２−ジアミノ−＋１，９−ジア
ザ−ドデカン。

薬学的に受入れられる塩類は、上の式（１）の塩基化合
物類の無毒性有機又は無機酸付加塩類？辺含する。例示
的な無機酸類は塩酸、硫酸及び憐ｔｉｅ、並び；こオル
ト燐酸−水素ナトリウムやｆｆｉ　Ｍ水素カリウムのよ
うな金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的
な有機酸類は、酢酸、クリコール酸、乳酸、ピルビン酸
、マロン酸、こはく故、ゲルタール酸、フマール酸、り
んご故、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキレ
安巳香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フ
ェノキシ安、つ、香酸のようなモノ−、ジー及びトリカ
ルボン酸類や、メタンスルボン酸′と２−ヒドロ入〜シ
Ｊタンスルホン酸のようなスルホン酸類を包含する。

このような塩類は水和型、又は実質的に無水ｆＪｊで存
在する。

未発明の全化合物類は、式 ％式％ ［式中Ｘ１とＹｌは塩素又はフッ素を表わす］をもつ対
応２，２−ジハロ−１，４−ブタンジオール類から出発
して、論理的径路でつくられる。これらの化合物は、適
当な２，２−ジハロコハク酸をトリフルオロ酢酸と反応
させて、対応する無水２，２−ジハロコハク酸を形成さ
せる。下とによっつで容易（こつくられろ、メタノール
による無水物の開裂により、対応する２、２−ジハロ−
コハク酸メチルが生成する。対応する遊離酸官能基をボ
ラン−メチルサルファ、イド錯体で還元すると、対応ア
ルコール、すなわち２゜２−ジハロ−・トヒトロキシブ
タン酸メチルが形成されろ。例えは水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いてエステル官能基を還元ずろと、望む出発材
Ｉｔの２，２−ジハロ−１，ドブタンジオール（２）が
つくられる。

本発明の６，６−シハロー１，１２−ジアミノ−・１，
９−ジアザドデカン誘導体類は次の合成径路；こ従って
つくられる。ここで記号Ｘ１とＹｌは塩素又はフッ素で
あり、 Ｍｅｓ　＝ＣＨ３−５− である。

ρ　１ へ Δ 工 ０＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　工、化合物２，２−ジハロ−１，４−ブタンジオール
（２）を２当員のメタンスルホニルクロライドでピリジ
ンの存在下で処理して対応する１、４−ビスメタンスル
ホニロキシ−２，２−ジハロブタン（３）を形成する。

（３）の２当量のフタルイミドカリとの例えばジメチル
ホルムアミドなとの溶媒中での反応は対応する２゜２−
ジハロ−１，４−シフタルイミドブタン（４）を形成す
る。（４）をヒドラジンと溶媒、例えばエタノール中で
加熱するとフタロイル保護基を除去し、鍵となる中間体
である２、２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン（５）
を生成し、これは容易にそのシバイトロバライトとして
単離される。化合物２，２−ジフルオロ−１，４−ジア
ミノブタンは６，６−ジフルオロ−１，Ｉ２−ジアミノ
−４，９−ジアザドデカンの製造に有用な鍵となる中間
体である。これらの２，２−ジハロ−１，４−ジアミノ
ブタン類が非常に有用で新規化合物であるのでこれらは
本発明の一部として本明細書中で特許請求の範囲に含ま
れている。

より高いアルキル化生成物を得ることを避けるために（
５）の第一級アミンを標準の方法でρ−トルエンスルホ
ニルクロライドで保護して対応する２゜２−ジハロ−１
，４−ジーｐｌルエンスルホニルアミノブタン（６）を
生成する。保護されたアミン（６）を２当量の３−ブロ
モプロピルフタルイミドで無水条件下で適当な中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中でヨウ化ナトリウム及び
カリウム第三ブトキシド存在下てアルキル化すると対応
する６、６−シバロー１゜１２−シフタルイミド−４，
９−ジーｐ−）ルエンスルホニルー４，９−ジアザドデ
カン（７）を生成する。

これらの−４，９−ジアザドデカン誘導体（７）は２段
階で脱保護されるが最初の段階はエタノール等の溶媒中
てヒドラジンと加熱し、フタロイル基を除去する。その
様にして得た生成物を次にＨＢｒ水溶液と加熱し保護ト
シル部分を除去する。この様にして得た最終生成物は対
応する６、６−シハロー１．１２−ジアミノ−４，９−
ジアザドデカン（１）であって、これは容易にその対応
するテトラハイドロハライド塩、好ましくはそのテトラ
ハイトロプロマイト塩として単離できる。

本発明の２，２−ジハロ−１，１２−ジアミノ−４，９
−ジアザドデカン誘導体は次の反応式に従って製造出来
、ここでも適当な２，２−ジハロ−１，４−ブタンジオ
ール（２）から出発する。この反応式に於て、ｘ１、Ｙ
１、Ｐｈｔ、　Ｍｅｓ、及びＴｏｓは前に示したのと同
じ意味を有する。

、２，２−ジハロ−１，４−ブタンジオール（２）をピ
リジンの存在下に２当量の塩化メタンスルホニルで処理
すると、対応する１、４−ビス−メタンスルホニロキシ
−２，２−ジハロブタン（３）が生成する。ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で（３）をジアザビシクロウ
ンデケンと一緒に加熱すると、対応するｌ−メタンスル
ホニロキシ−２，２−ジハロ−３−ブテン（８）が得ら
れる。

ジメチルホルムアミドのような溶媒中で（８）をフタル
イミドカリと反応させると、対応する１−フタルイミド
−２，２−ジハロ−３−ブテン（９）が生成する。

アルコール溶媒中でフタロイル誘導体（９）をヒドラジ
ンで開裂すると、対応する１−アミノ・２，２−ジハロ
−３−ブテン（ｌＯ）が得られる。

標準的な方法で塩化ｐ−）ルエンスルホニルとの反応に
よって第一級アミン（１０）を保護すると、対応するＮ
−（２，２−ジハロ−３−ブテニル）−ｐ−）ルエンス
ルホンアミド（１１）が得られる。ジメチルホルムアミ
ドのような適当な溶媒中で無水条件下、カリウム第三ブ
トキシドの存在下に保護アミン（１１）を４−ブロモブ
チルフタルイミドでアルキル化すると、対応するＮ−（
４−フタルイミドブチル）−Ｎ−（２，２−ジハロ−３
−ブテニル）−ｐ−）ルエンスルホンアミｌ”（＋２）
がつくられる。

エタノール等の溶媒中のヒドラジンの（１２）に対する
作用によって対応する９−アミノ−３，３−ジ／Ｓロー
５−ｐ−トルエンスルホニル−５−アザ−１−ノネン（
１３）を生成し、これはｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドで処理すると対応する９−ｐ−）ルエンスルホニル
アミノー３，３−ジハロ−５−ｐ−）ルエンスルホニル
ー５−アザー１−ノネン（１４〉を生成する。

保護されたアミン（１４）のアルキル化はカリ・クム第
三ブトキシドの存在下で無水条件下でジメチルホルムア
ミド等の溶媒中で３−ブロモプロピルフタルイミドとと
もに行われ対応する３、３−ジハロ−１３−フタルイミ
ド−５，１０−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−５゜ｌＯ
−ジアザ−１）リゾケン（１５）を生成する。水性酢酸
水溶液中のＫＭｎＯ４て二重結合（１５）を酸化すると
対応する２、２−ジハロ−１２−フタルイミド−４，９
−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４，９−ジアザドデカ
ン酸（＋６）を生成ずろ。（１６）を、′ｊてランＸ′
チルスルフィト錯体て還元すると対応する２、２−ジハ
ロ−１２−フタルイミド−・１．９−ジーｐ−）ルエン
スルホニルー４，９−ジアザドデカノール（１７）を生
成する。

ジクロロメタン等の無水溶媒を用いてピリジンの存在下
で（１７）をメタンスルホニルクロライドと反応させる
と対応する２、２−ジハロ−１−メタンスルホニルオキ
シ−１２−フタルイミド−４，９−ジーｐ−トルエンス
ルホニル−４，９−ジアザドデカン（１８）を生成する
。

さらに（１８）をフタルイミドカリと集水ジメチルボル
ムアミド中で反応させると対応する２、２−ジハロ用、
１２−シフタルイミド〜４．９−ジ−ｐ−トルエンスル
ホニル−４，９−ジアザドデカン（１９）を生成し、こ
れは二段階で脱侃謹することが出来、先ずエタノーノ［
１等の溶媒中でヒドラジンと加熱してフタロイル基を除
去し、次にその様にして得た生成物を水性ＨＢｒで保護
トシル部分を除去するために加熱する。そこから得られ
る所望の生成物は対応する２゜２−ジハロ−１，１２−
ジアミノ−・１．９−ジアザドデカン（１）てあり、こ
れはその対応するテトラハーイトロハライト塩、より特
定的にはそのテトラハイドロブロマイド塩として単離て
きる。

本発明の２．２，１１，１．１−テトラハロー１，１２
−ジアミ、ノー４，９−ジアザドデカン誘導体は次の反
応式ここ従って容易に製造できる。この反応式で記号Ｘ
１．Ｙ１、Ｐｈｔ、　Ｍｅｓ、及びＴｏｓは前に示した
のと同じ意Ｏｔを有するが、但しＸｌに対ブる両方の値
及び”＋７　＋に対する両方の値は同してなければなら
ない。

前の反応式に従って示されるように製造された２当量の
化合物Ｎ−（２，２−ジハロ−３−ブテニルｌｐ−トル
エンスルホニルアミ）”（＋１）を１当員の１．４−ジ
ブロモブタンで無水条件下でカリウム第三ブトキシドの
存在下でジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて対称
的にジアルキル化することが出来、対応する３、３，１
２．１２−テトラハロー５．１０−ジ−ｐ−トルエンス
ルホニル−５，ｌＯ−ジアザ−１，１３−テトラデカジ
エン（１９）を生成する。

（１９）の二重結合をＫＭ１１０４を用いて酢酸水溶液
中で酸化すると対応する２、２．１＋、ＩＩ−テトラハ
０−４゜９−ジーｐｉルエンスルホニル−４，９−ジア
ザ−１，１２−トデカンニ酸（２０）を生成する。　（
２０）をボランメチルスルフィト錯体て還元すると対応
する２、２，１１，１１−テトラハロー４，９−ジーｐ
−）ルエンスルホニルー４．９−ジアザドデカンジオー
ル（２１）を生成する。

（２１）をメタンスルホニルクロライドとピリジンの存
在下でジクロロメタン等の水性溶媒を用いて反応させる
と対応する１ｊ２−メタンスルホニルオキシ−２，２，
１１，１１−テトラハロー４，９−ジーｐ−）ルエンス
ルホニルオキシー４．９−ジアザドデカン（２２）を生
成する。更に（２２）をフタルイミドカリと無水ジメチ
ルホルムアミド中で反応させると対応する１、１２−ジ
フタルイミド−２，２，１１，１１−テトラハロー４，
９−ジーｐ−）ルエンスルホニルー４，９−ジアザドデ
カン（２３）を生成する。

化合物（２３）は一つの段階て脱保護出来、先ずヒドラ
ジンとともに溶媒、例えばエタノール中で加熱してフタ
ロイル基を除去し、第二に得られる生成物を水性ＨＢｒ
と加熱し・、保護しているトシル部分を除去する。この
ようにして得た生成物は対応する所望の２．２．１＋、
ＩＩ−テトラハロー１，１２−ジアミノ−４，９−ジア
ザドデカン（＋）であってそのテトラハロプロマイト塩
（１）として容易に単離てきる。

本発明化合物類は抗増殖・抗腫よう剤として有用である
。これらの化合物類の作用機作はわかつていない。しか
し、増殖中のねずみ胚種ようＪ　５ａ培養基（ＨＴＣ）
細胞の培地に本発明化合物類を添加すると、細胞増殖の
著しい減少が起こることがわかっている。２−ジフルオ
ロメチル−２，５−ジアミノペンタン酸（ＤＦＭＯ）や
［２Ｒ，５Ｒコー６−ヘブチン−２，５−ジアミン（Ｒ
，Ｒ−ＭＡＰ）のような既知のオルニチンデカルボキシ
ラーゼ抑制剤と組合わせろと、細胞成長が更に抑制され
る。

本発明化合物類は、標準的な動物種ようモデルで試験さ
れると、新生物細胞の増殖を遅延できることがわかった
。これらの化合物類を利用する好ましい方法は、ＤＦＭ
Ｏや［Ｒ，Ｒ］−ＭＡＰと組合わせろか、又は動物での
新生物処置においてポリアミン代謝に影響ずろことで知
られた池の治療法や薬剤と組合わせるものである。本明
細書で用いられろ動物という用語は、はつかねずみ、ね
ずみ、犬、猫、モルモット、牛、馬、人間のような温血
動物を意味している。

本発明化合物類は予防と治療の両方に利用できる。治療
用投与での活性成分量は広範囲にわたり、処置する動物
種、その年齢、健康、性別、体重、処置すべき症状の性
質と程度によって変わる。概して、投与活性成分の治療
有効量は、１日当り約０．２ないし５ｇ、好ましくは０
．５ないし３ｇの範囲にある。予防的投与には、１日当
り０．０５ないし２ｇの対応した低い投与量を使用でき
る。

ＤＦＭＯや［Ｒ，Ｒ１−ＭＡＰのような他のオルニチン
デカルボキシラーゼ抑制剤と組合わせて投与する時は、
ｇｅｍ−ジハロ又はテトラハロー１．１２−ジアミノ−
・Ｉ　、　’〕−ジアザドデカン０．１ないし４８の量
と、オルニチンデカルボキシラーゼ抑制剤０．５ないし
１０　ｇを１日に投与する。

本発明化合物類は経口投与できろ。経口投りの例示的な
投与水準は体重ｋｇ当り２−５０ｇの範１シ１：こある
。ｇｅｍ−ジハロ又はデトラハＣ７１，１２−ジアミノ
−４，９−ジアザドデカン１０−２０　ｍ、ｑ／Ｊを分
割段’ｊ−Ｃ１日に経口投与するのが好ましい。非経口
径路から薬剤を投与する場合は、対応した低い投り、１
４１１才用する。オルニチンテ力ルホキシラーゼ抑ルｊ
剤と組合わせて投与する時は、錠剤、カプセル剤、糖剤
、ロセンジ剤、エリキシル剤、乳濁液、υｉ’ｊ’Ｕ　
ＩＬｉ：及び種々の静脈内、筋肉内又は皮内懸眉液Ｏよ
つな標準的な適量単位形式で化合物を投与できろ。

径口投与するとき好ましい適量形式は錠剤又：すカプセ
ル剤である。各適量形式中に含まれる活性成分量は、当
然、使用のｇｅｍ−ジハロ又はテトラハロー１，１２−
ジアミノ−４，９−ジアザドデ、カンの特定種と利用さ
れる特定適量形式によって変わる。概して所定の適量形
式は活性成分ｌＯ〜５００　ｍｇのほか種々の薬学助剤
を含有する。活性成分１００ないし４００易を含有する
錠剤が好ましい適量単位形式であり、１日２回、３回、
ないし４回投与できる。

錠剤のような固体投与量形式をつくるには、一般にゼラ
チン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム又は砂糖粉末
のような慣用の薬学担体や助剤に活性成分を配合する。

本明細書で使用される薬学担体という用語は、錠剤の粒
状化の流れを改善し錠剤ダイスやパンチ表面への錠剤材
料のけ着を防ぐ潤滑剤をも包含する。適当な潤滑剤は例
えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を包含
する。また、本明細書で用いられる薬学担体の定義には
、投与された錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤や
、錠剤の美観を強め、患者に受入れやすくするための着
色剤や芳香剤もふくまれる。

液体単位適量形式をつくるための適当な液体助剤は、水
と、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレ
ンアルコール類のようなアルコール類を包含し、これに
表面活性剤を加えるか、又は加えない場合もある。概し
て、とりわけ注射製剤に好ましい液体助剤は、水、食塩
ｍＫ１、デキストロース溶液、又はプロピレングリコー
ル水溶液やポリエチレングリコール水ｉＷ　Ｋｌのよう
なりリコール溶液を包含する。

無菌注射液として使用される液体製剤は、通常、約０．
５ないし約２５重量％、好ましくは約１ないし約１０重
量％の活性成分を溶液中に含む。ある局所用及び非経口
製剤ては、担体又は助剤として種々の油が利用される。

このような油の例は、鉱油、ラード油のようなグリセリ
ド油、たら肝油、落花生油、胡麻油、とうもろこし油及
び大豆油である。

不溶性化合物類には、懸濁剤や、粘度調整剤、例えば珪
酸アルミニウムマグネシウム又はカルボキシメチルセル
ロースを添加できる。これらの助剤のほか、緩衝液、防
腐剤及び乳化剤も添加できる。

非経口適量単位形式に使用される活性成分量は全液体組
成物の０．０５ないし約２０Ｍ量％、好ましくは約０．
１ないし約１０重量％の範囲にあり、残りの成分は既述
の種々の薬学助剤の任意のものを含む。

注射位置の刺激を最小限に抑え、又は排除するために、
このような組成物は約１２ないし約１７の親水親油子１
ｉｉ（）ＩＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有で
きる。このような処方剤中の表面活性剤の量は！ｊ′：
Ｊ５ないしＦ］１５重量％の範囲にある。表面活性剤は
、上記ＨＬＢをもつ単一成分か、又は所望の）ＩＬＢを
もつ二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤
に有用な表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノラ
ウレート及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコ
ールとの縮合によってつくられる疎水性塩基とエチレン
オキシドとの高分子量アダクトである。

本明細書に記載の発明は以下の特定的な調製によって更
に詳しく例示されるが、必ずしもこれに限定はされない
。

２．２−ジフルオロコハク酸（１２０ｇ、０．７８モル
）と無水トリフルオロ酢酸（５４０ｍｌ）を２時間還流
させる（浴温８０℃）。短いビグローカラムを用いてト
リフルオロ酢酸のほとんどを蒸留し、最終痕跡量を真空
下（１２ｍｍ　ＨＬ　５０°Ｃ）に、また最後に四塩化
炭素で２回放散して除去ずろ。油状残留物は石油エーテ
ルで掻きとると固化する。濾過して、石油エーテルで洗
うとやや紫色の結晶９８５（９２％）として無水２，２
−ジフルオロコハク酸を生ずる。

無水２，２−ジフルオロコハク酸く９８ｇ、０．７２モ
ル）をジクロロメタンに溶解し、水浴中に冷却されたメ
タノールにかきまぜながら徐々に添加する。混合物を室
温に一夜保ち、蒸発させ、四塩化炭素で２回放散させろ
と、２，２−ジフルオロコハク酸メチルをやや茶色がか
った油１２１　ｇ（１００％）として生ずる。

還流冷却器と１リツトル滴下るうどを備えた４リツトル
フラスコ中で、２０℃で乾燥テトラヒドロフラン中の２
，２−ジフルオロコハク酸メチル（１２０ｇ、０．７１
４モル）のかきまぜた溶液に乾燥ジクロロメタン（Ｉリ
ットル）中のＢＨ３、Ｍｅ２Ｓ錯体（ＩＯＭ、８８　ｍ
ｌ）の溶液を２時間にわたり徐々に添加する。約１５時
間還流（浴温８０°Ｃ）後、混合物を室温に冷却し、メ
タノール（１リツトル）を徐々に加える。蒸発させると
２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシ酪酸メチルを油と
して生ずる。これをメタノール（１リツトル）及び最後
にＣＣｌ４で放散させると、黄色の油１００８（９２％
）を生ずる。

水素化ホウ素ナトリウム（１０，３８Ｓ０．２７２モル
）の冷たい（０℃）エタノール溶液に、２，２−ジフル
オｃ２−４−ヒドロキシ絡酸メチル（５５ｇ、　０．３
６モル）のエタノール溶液を徐々に加え、°その間反応
混合物の内部温度を一５°Ｃと０℃の間に維持する。混
合物を０℃で１時間かきまぜ、メタノール（２００ｍｌ
）中のＩＩＣ＋ＩＣ的４Ｎの溶液を注意深く添加する。

塩化ナトリウムを濾過し、メタノールを真空下に除去し
、残留物をエタノールに溶解する。　ＮａＣ１をなおも
」過（膜フイルタ−）及びろ液の蒸発によって除去し、
クーゲルロアで１５０℃１０．０５　ＩＩｌｌＴＩＨｇ
で蒸留すると、化合物２，２−ジフルオロ−１，４−ブ
タンジオールが無色の油として生ずる。４１　ｇ＜９０
％）。

２−パル　　ロー　　４−パミ　　　　　　２．２−ジ
フルオロ−１，４−ブタンジオール（１２，９７ｇ。

１０３ｍＭ）、乾燥ピリジン（６５ｍｌ）及びジクロロ
メタン（２００ｍｌ）の攪拌混合物に、ジクロロメタン
（５０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（２３，
６ｇ）の溶Ｉαを加える。−夜攪拌を続け、混合物を２
８　ＭＣＩ（２回）、１０＄ＮａＨＣＯ３水溶液で中性
まで洗浄し、最後に水で洗う。有機溶液を乾燥（ＭｇＳ
０４）し、そして蒸発させて僅かに黄色の油として１．
４−ビスメタンスルホニルオキシ−２，２−ジフルオロ
ブタンを生成する。（２５，４ｇ、　８７．５％）。こ
れは乾燥エーテルで引っかくと結晶化した。白色結晶２
２．３ｇ、　（７７２）。

化合物１．４−ビスメタンスルホニルオキシ−２，２−
ジフルオロブタン（６６ｇ、　２４３ｍＭ）、フタルイ
ミド力＋）　（９７ｇ、　ｌＯ＄過剰）及び乾燥ＤＭＦ
（７００ｍｌ）ヲ窒素下で１１０時間撹拌加熱（浴温１
１０℃）した。ＯＭＦの殆どを真空（油ポンプ）下で除
去し、水を残さに加えた。

沈殿物質を濾過し、水で３回洗ってクロロホルムに溶解
し、１ＮＮａＯＨ（２回）、塩水（２回）で洗浄した。

有機溶液を乾燥しくＮ　ａ２Ｓ　Ｏ４）、濃縮後、化合
物２，２−ジフルオロ−１，４−シフタルイミドブタン
は結晶化し始めた。ヘキサンを加え、生じる固体物質を
集め、エーテルで洗浄し、白色結晶６９．５５ｚ（７７
％）を生成した。

窒素下で、効果的な攪拌をしながら、エタノール中の２
，２−ジフルオロ−１，４−シフタルイミドブタン（６
９，５５ｇ、１８０．６ｍＭ）、テトラヒドロフラン（
３６１ｍ１）及び３６１ｍ１のヒドラジン水和物ＩＮ水
溶液の混合物を一夜９０℃（浴温）で加熱した。６Ｎ　
ＨＣ１（７００ｍｌ）を添加後、撹拌加熱をｌ＋Ｉ／２
時間続けた。反応混合物を冷却（氷浴）し、沈殿を濾過
（エタノール洗浄）した。ｉｌ！液を蒸発させ、残留物
を水中に取り上げ濾過し、再度蒸発させた。この手順を
膜濾過（ミリボアー）を用いて再度繰返した。残留物か
らイソプロパツールをストリッピングしく２回）、エタ
ノールでストリッピングしく２回）、最終痕跡の水を除
去した。エタノールで消化しそしてその後に得た生成物
を濾過すると白色の結晶が形成されこれはうまくエタノ
ール、アセトン及びエーテルで洗浄される。３０．９ｇ
　（８７“二）。この物質を最少量の熱水（およそ５０
ｍ　ｌ　）中に溶解することによって結晶化し、：店過
してエタノールを加えて純粋な２゜２−ジフルオロ−１
，４−ジアミノブタンを二塩故塩とシテ生成する。２２
ｇ（６１，８％）。

Ｃ４Ｈ１２ＣＩ２Ｆ　２Ｎ　２に対する計算値　Ｃ２４
，３８，Ｈ６，＋４．　Ｎ　　１４．２２実測値　Ｃ２
４，３３，Ｈ５，＋９．　Ｎ　　１４．２４２．２−ジ
フルオロ・１，４−ジアミノブタンニ塩ｖＡ塩（１，５
７ｇ、　８ｍＭ）、トリエチルアミン（３，２３ｇ、　
４当塁）及び乾燥ジクロロメタンの混合物にゆっくりと
）【拌しながらジクロロメタン中のトルエンスルホニル
クロライＦ　（３，０４ｇ、二当量）の溶液を加えろ。

−夜室温て攬袢後追加的なジクロロメタンを加える。

反応混合物をＩＮＨｃＩ（２回）、塩水（２回）、て洗
浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）蒸発させて白色結晶３ｇ
を生成する。生じる物質をエーテルで消化させ、十分に
エーテルで洗浄して、純粋な２．２−ジフルオロ−１，
４−ジーｐｌルエンスルホニルアミノブタン２゜４５ｇ
（ＴＩりを生成する。

窒素下においてカリウム第三ブトキシド（１，３ｇ。

２当量〉を乾燥ジメチルホルムアミＦ（５ｍｌ）中の２
゜２−ジフルオロ−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノブタン（２，４！Ｊ、　５．６７ｍＭ）の撹は
ん溶液に加える。

室温で３０分後追加的なジメチルホルムアミド（５ｍｌ
）、　Ｎ−（３−ブロモプロピルフタルイミド（３，０
４ｇ、　２当量）及びヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ）
を加える。混合ｖ／ｊを一夜攪拌し、ジメチルホルムア
ミドを真空Ｔ−′（浦ポンプ）で除去する。水（２５０
ｍｌ）を残さに加え、沈殿を濾過し、水で洗浄し、Ｐ　
２０　ａ　４．５７ｇＥで乾燥する。粗製物質をクロロ
ホルム／ニーテニルから再結晶し、純粋な６，６−ジフ
ルオロ−１、１２−シフタルイミド−４，９−ジーｐ−
）ルエンスルホニル−４゜９−ジアザドデカンを白色結
晶として生成する。３゜４５ｇ（７５％）。

伝言ヒュＬフーＡ、！］」二１．１２−ツーＺ≦Ｌ叉二
」−１ゴと１ヨ吠」！デ九λ エタノール中の６，６−ジフルオロ−１，１２−シフタ
ル１′ミド−４，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４
，９−ジアザドデカン　（３，６ｇ　４．２２ｍＭ＞、
エタノール（８，５ｍ１）、及び８．５ｍｌのＩＮヒド
ラジン水水和物清澄混合物を一夜攪拌加熱（浴？！９０
℃）する。蒸発及びメタノールで２回スＩ・リッピング
すると残留物を生成し・、これを水（２Ｏｎ＋ｌ）、メ
タノール（２０ｍｌ）及び濃塩酸（４０ｍｌ）の混合物
中に溶解し、そして還流下で３時間加熱する（浴温９０
’Ｃ）。反応ン昆合物を冷却し、ｊ傷過し、蒸発させ、
残留物を熱いＩＮＴ（ＣＩ中に溶解する。溶液を」過し
、濾液を蒸発させ、残留物のイソプロパツールをストリ
ッピングさせ（２回）、エタノールとストリッピングさ
せる（２回）６残留物をエタノール中に溶解し、エーテ
ルを加え、溶媒を蒸発させろと１，１２−ジアミノ−６
，６−ジフルオｒ＋−４，９−ジーＩ）−）ルエンスル
ホニルー４．９−ジアザドデカンを白色結晶状フオーム
として生成する。２゜′７８（定量的収−Ｘ）。

化合物１、１２〜ジアミノ−６，６−ジフルオロ−４，
９−ジーｐ−）ルエンスルホニルー４．９−ジアザドデ
カン（２，７ｇ。

４．３６ｍＭ）及び４７エ水性ＨＢｒを１７時間還流さ
せたく浴温度１１０℃）。室温に冷却後、溶液を注意深
くエーテル（３回）で抽出し、最後にクロロホルムで抽
出し・た。水相を誘発させ続いてイソプロパツールく２
回）でストリッピングさせ、エタノール（２回）でスト
リッピングさせると、固体残留物を生成し、これをアセ
トンで消化し集め、アセトン（，３回）、エタノール（
３回）そして最後にエーテルて洗浄ずろ。白色結晶１．
８ｇ（７４：り。この物質を熱い（８０’Ｃ）水性エタ
ノール（ｌｏＯｍ１、　Ｈ２Ｏ：エタノール　１：９）
中に溶解することによって再結晶し、紙を通して濾過（
−５・、追加的なエタノール（ＩＯ・−２０ｍ１）を加
えて所望の６，６−ジフルオロ−１，１２−ジアミノ−
４，９−ジアザドデカンをテトラバイトロブ１コマイト
塩として生成ずろ。白色結晶１．２！ｇ（４４１１１ｊ
）。

ＣＩＯＨ２８Ｂ　ｒ４Ｆ　２Ｎ　４に対する計算値　Ｃ
２１，３７，Ｈ５，０２，Ｎ　９．９７実測値　Ｃ２０
，９７，Ｈ４，７５，Ｎ　　１０．０＋２．２−ジフル
オロ−１，４−ブタンジオール（１，２，９７ｇ、１０
３　ｍＭ）、乾燥ピリジン６５　ｍ１、及びジクロロメ
タン２００　ｍｌのかきまぜた混合物にジクロロメタン
５０ｍｌ中の塩化メタンスルホニル２３．６ｇの溶液を
）小つくり加える。かきませ′を一夜続けろ。反応混１
）−物を２Ｎ　　旧：１（２回）で洗い、続いて中性ま
て１０％１１ａ１（ＣＩ３水溶液で、次に水で洗う。イ
Ｉｎ相を乾燥（１二５Ｏ４）シ、溶媒蒸発によりやや黄
色の油が得られろ。

油を乾燥エーテルで掻きとることによって結晶（ヒを誘
発すると、化ａ物１．４−ヒスーメタンスルホニロキシ
−２，２−ジフルオロブタンを白色結晶として生ずる。

２２．３　ｇ　　（７７％）。

化合物１．４−ヒス−メタンスルホニロキシ〜２　、２
−　；：フルオロブタン（２０ｚ、７１　ｍＭ）とジア
ザビう・り［コウンデケン（２１６ｇ、　１４２　ｍＭ
）を乾燥テトラヒドロフラン１５０　ｍｌと一緒にかき
まぜ、窒素下にｓｏ’ｃで一夜加熱する。溶媒を真空下
に除去し、残留油をジクロロメタンに溶解し、ＩＮ　Ｉ
ＩｃＩ（２回）と塩水く２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏｘ）する。溶媒を蒸発させると化合物１−メタンスル
ホニル−２，２−ジフルオロ−３−ブテンを油として生
ずる６１１．２　ｇ　（８５％）。

化合物１−メタンスルホニル−２，２−ジフルオ０−３
−ブテン（１１，２ｇ、６０．２ｍ門）、カリウムフタ
リド（１２，３ｇ、６６．４　ｍＭ）及び乾燥ジメチル
ボルムアミド３０ｍ１を窒素下に１２０時間かきまぜ、
加熱く浴温１１０℃）する。室温に冷却後、粗製反応生
成物を水（約３００　ｍｌ）の添加によって沈殿させ、
濾過し、ジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタン溶
液をＩＮ水酸化カリウム（２回）、水（２回）で洗い、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ蒸発さぜると、１−フタルイミ
ド−２，２−ジフルオロ−３−ブチ〉・をヘージニ１色
の結晶とし・て生ずる。　１１．９　ｇ（８３％）。

辷ｐ二上Ｊｋ１Ｌ２−λ亙圭之ヱユユｕ−オユエ市」一
旦−３−１１−ン 化合物１−フタルイミド−２，２−ジフルオ［ツー３−
ブテン（１１，４ｇ、４８．１　ｍＭ）を２０時間加熱
する。水浴中で冷却後、フタル酸を濾過によって除去し
！、ろ液を蒸発させる。こうして得られる残留物を水に
溶解し、エーテル（２回）で抽出し、乾固まで蒸発させ
、イソプロパツールで放散させる。エーテルですり砕く
と、ｌ−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ブテンの吸
湿性結晶を塩酸塩として生ずる。６．１２　、　（８８
％）。

すべて水浴中で冷却された１−アミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ブテン塩酸塩（６，１ｇ、４２．５　ｍＭ）
、乾燥ジクロロメタン５０ｍ１及びトリエチルアミン（
８、７４ｇ、２当ｆｆｉ：）のかきまぜた混合物に、ジ
クロ〔ｌメタン５０ｍ１中の塩化トシル（８，１ｇ、１
当爪）の酌ンαを徐々に加える。かきまぜを室温で一夜
続け、反応混合物に追加ジクロロメタンを加ｔ、生ずる
有ｉ柑をＨｌ　１１ｃＩ（２回）と水（２回）で洗い乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発させろと茶色の半
固体半７（科９．６６ｇを生し、これをシリカ上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（３００ｇ、ｉ離削：酢酸〕
、チル／′石石工エーテル０／８０　；フラクション規
模１００　ｍｌ）によって精製する。フラクション１７
−２５を一緒にし蒸発させると１−ｐ−トルエンスルホ
ンアミノル２，２−ジフルオロ−３−ブテンを白色結晶
として生ずる。４．８ｇ（４３％）。所望の化合物をエ
ーテル／石油エーテルから再結晶させると、非常に微細
な綿状の針高を生ずる。

分析　Ｃ＋＋Ｈ＋３Ｆ２ＮＯ２Ｓ 計算値：　Ｃ，５０，５６；　Ｈ，５，０２：　Ｎ、　
５．３６゜測定値：　Ｃ，５０，！１３；　Ｈ，５，０
２；　ｌ嘴、　５．４５゜前記６，６−ジフルオ０−１
．１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカンの製造の為
のものど本質的に同じ手順に従って、上で調製した２当
型の１−ρ−トルエンスルホンアミノー２．２−ジフル
オロ−３−ブテンを１当量の１，４−ジブロモブタンで
アルキル化し、二重結合を対応するジカルボン酸にＫＭ
ｎＯ４で酢酸水溶液中で酸化し、生しるジカルボン酸を
対応する第一級ジオールにボランメチルスルフィド錯体
で還元し、ジオールをメタンスルボニルクロライドてメ
シル化し、メシル誘導体をフタルイミドカリと反応させ
て対応する１、１２−シフタルイミド誘導体を得る。フ
タロイル及びトシル保護基を除去し、所望の２．２．１
１．１１−テトラフルオロ−１，１２−ジアミノ−４，
９〜ジアザドデカンを得る。

モリス種ねずみ胚種よう？２８８Ｃ（ＨＴＣＢ１１抱を
、透析された馬血清１０％（Ｖ／Ｖ）、１１．０　ｍＭ
のぶとう糖、２　ｍＭのグルタミン、０．０５７ｍＭの
ンスチン、５．９ｍＭのＮａＨＣＯ３、及び５０ｍＭＮ
−）リス（ヒドロキシメチル）メチルグリシンを補充し
たスイム７７培地中のびコ液培養基として定常的ここ生
育させろ。ＨＴｃ硼胞培養基を化合物６，６−ジフルオ
ロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン１μ
ｍ又は１０μｍの存在下又は不在下に培養し・、１１日
間観察する。

細胞を対数相の生育：こ保つために、細胞培地を２日に
変えろ６細胞計数によって実際の細胞数を決定し、使用
の種々の希釈因子を考慮して相対ｎ′フな細胞生育を計
算する。細胞生育の阻Ｉ）：、率：よ改式ζこよっ“Ｃ
計算される。

＋００−＋００ｘ（（ＮｔローＮｔＯ）／（Ｎｃｎ−Ｎ
ｃｎ）］式中Ｎｃ’は、時間＝０ての対照培養基の相対
的生育である。Ｎｃｎは、時間＝ｎての対照培養基の相
対的生育である。ＮｔＯは、時間＝０ての試験培養基の
相対的生育である。Ｎｔｎは、時間＝ｎての試験培養基
の相対的生育である。

表１は１μｍの６，６−ジフルオロ−１，１２−ジアミ
ノ−４゜９−ジアザドデカンを培養基に投与することは
細胞成長を４日の終りに於て５４１抑制する一方、薬物
１０μｍを投与すると同じ期間の終りにおいて細胞成長
を７７羞抑制することを説明している。

表−１ ０１，００１，ＱＯ１，００ １１，８９１，３６＋、２４ ２　　　　　３．６３　　　　　　　２．５０　　　　
　　　　１．９４３　　　　　６．６６　　　　　　　
５．２４　　　　　　　　３．５６本発明のもう一つの
面は、Ｆ１９　ＮＭＲ生体内分光分析による腫よう組織
の検出及び診断並びにＦ１９ＮＭＲ断層撮影法による腫
よう映像化に有用な核磁気共鳴（ＮＭＲ）造影剤として
、本明細書に明らかにされたフッ素化された化合物類を
使用することである。本発明のフッ素化化合物類の全部
が、診断及び処置を受ける補乳類に存在する腫ようの検
出、及び正確な位置の厳密な決定のため、このようなＮ
ＭＲ剤として有用であるが、抗増殖剤及び抗腫よう剤と
して有用な最も活性の強い化合物類は、ＮＭＲ腫よう造
影剤としても最も好ましい。任意の噸乳類腫ようの検出
及び位置決定に有用なもう一つの好ましい部類のＮＭＲ
造影剤は、式Ｉのフッ素化化合物類、特に２，２−ジフ
ルオロ−１，４−ブタンジアミンをつくるのに使用され
るジフルオロ中間体類である。この最終用途向けには、
化合物類は０．２ないし５ｇの範囲で投与できる。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ及びＹは水素又はハロゲンを表すが、但しジハ
   ロ誘導体の場合は両方のハロゲンとも１個のみの炭素原
   子上に存在し、テトラハロ誘導体の場合には化合物は２
   ，２，１１，１１−ハロ置換である］を有するｇｅｍ−
   ジハロ又はテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−
   ジアザドデカン誘導体及び製薬上受入れられるその塩。 ２、ハロゲンが６，６−位置にある特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物及び製薬上受入れられるその塩。 ３、ハロゲンが２，２−位置にある特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物及び製薬上受入れられるその塩。 ４、ハロゲンが２，２，１１，１１−位置にある特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物及び製薬上受入れられる
   その塩。 ５、６，６−ジフルオロ−１，１２−ジアミノ−４，９
   −ジアザドデカンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物及び製薬上受入れられるその塩。 ６、２，２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン化合物及
   び製薬上受入れられるその塩。 ７、２，２−ジフルオロ−１，４−ジアミノブタンであ
   る特許請求の範囲第６項に記載の化合物及び製薬上受入
   れられるその塩。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ及びＹは水素又はハロゲンを表すが、但しジハ
   ロ誘導体の場合は両方のハロゲンとも１個のみの炭素原
   子上に存在し、テトラハロ誘導体の場合には化合物は２
   ，２，１１，１１−ハロ置換である］を有するｇｅｍ−
   ジハロ及びテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−
   ジアザドデカン誘導体及び製薬上受入れられるその塩を
   製造する方法において、 （１）６，６−ジハロ誘導体の場合には （Ａ）式▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｘ′及びＹ′は塩素又はフッ素である］を有する２，
   ２−ジハロ−１，４−ブタンジオールをメタンスルホニ
   ルクロライドと反応させて対応する１，４−ビスメタン
   スルホニロキシ−２，２−ジハロブタンを生成し、（Ｂ
   ）上記１，４−ビスメタンスルホニロキシ−２，２−ジ
   ハロブタンをフタルイミドカリと反応させて対応する２
   ，２−ジハロ−１，４−ジフタルイミドブタンを得、（
   Ｃ）上記１，４−ジフタルイミドブタン誘導体をヒドラ
   ジンと加熱して対応する２，２−ジハロ−１，４−ジア
   ミノブタンを生成し、 （Ｄ）遊離アミンをｐ−トルエンスルホニルクロライド
   で保護して対応する２，２−ジハロ−４，９−ジ−ｐ−
   トルエンスルホニルアミノブタンを生成し、 （Ｅ）上記４，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ
   ブタンを２当量の３−ブロモプロピルフタルイミドでア
   ルキル化して対応する６，６−ジハロ−１，１２−ジフ
   タルイミド−４，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４
   ，９−ジアザドデカンを生成し、 （Ｆ）上記４，９−ジアザドデカンをヒドラジンと加熱
   しフラロイル保護基を除去し、続いて水性ＨＢｒと加熱
   しｐ−トルエンスルホニル保護基を除去し、そして所望
   の６，６−ジハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジア
   ザドデカンをそれから単離することからなり、（２）２
   ，２−ジハロ誘導体の場合には （Ａ）上の方法（１）（Ａ）で得た１，４−ビスメタン
   スルホニロキシ−２，２−ジハロブタンをジアザビシク
   ロウンデケンとともに加熱し、対応する１−メタンスル
   ホニロキシ−２，２−ジハロ−３−ブテンを生成し、（
   Ｂ）上記１−メタンスルホニロキシ誘導体をフタルイミ
   ドカリと反応させ、生じるフタロイル部分をヒドラジン
   で開裂させて対応する１−アミノ−２，２−ジハロ−３
   −ブテンを生成し、 （Ｃ）上記１−アミノ２，２−ジハロ−３−ブテンをｐ
   −トルエンスルホニルクロライドで保護して対応するＮ
   −（２，２−ジハロ−３−ブテニル）−ｐ−トルエンス
   ルホンアミドを生成し、 （Ｄ）上記保護された誘導体を４−ブロモブチルフタル
   イミドでアルキル化して対応するＮ−（４−フタルイミ
   ドブチル）−Ｎ−（２，２−ジハロ−３−ブテニル）−
   ｐ−トルエンスルホンアミドを生成し、 （Ｅ）上記ｐ−トルエンスルホンアミド誘導体をヒドラ
   ジンと加熱し、対応する９−アミノ−３，５−ジハロ−
   ５−ｐ−トルエン−３，３−ジハロ−５−ｐ−トルエン
   スルホニル−５−アザ−１−ノネンを生成し、 （Ｆ）上記９−アミノ−５−アザ−１−ノネン誘導体を
   ｐ−トルエンスルホニルクロライドで保護し、上記保護
   誘導体を３−ブロモプロピルフタリドでアルキル化し、
   対応する３，３−ジハロ−１３−フタルイミド−５，１
   ０−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−５，１０−ジアザ−
   １−トリデケンを形成し、 （Ｇ）上記１−トリデケンの末端二重結合を酸化し、続
   いてボランメチルスルフィド錯体による還元を行つて対
   応する２，２−ジハロ−１２−フタルイミド−４，９−
   ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４，９−ジアザドデカノ
   ールを生成し、 （Ｈ）上記ドデカノールをメタンスルホニルクロライド
   と反応させ、対応する２，２−ジハロ−１−メタンスル
   ホニロキシ−１２−フタルイミド−４，９−ジ−ｐ−ト
   ルエンスルホニル−４，９−ジアザドデカンを生成し、
   そして上記ドデカンをフタルイミドカリと反応させて対
   応する２，２−ジハロ−１，１２−ジフタルイミド−４
   ，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４，９−ジアザド
   デカンを得、 （Ｉ）上記１，１２−ジフタルイミドドデカンをヒドラ
   ジンとエタノール中で加熱してフタロイル保護基を除去
   し、続いて水性ＨＢｒと加熱し、ｐ−トルエンスルホニ
   ル保護基を除去し、所望の２，２−ジハロ−１，１２−
   ジアミノ−４，９−ジアザドデカンをそれから単離する
   ことからなり、 （３）２，２，１１，１１−テトラハロ誘導体の場合に
   は（Ａ）２当量の上の方法（２）（Ｃ）で得た対応する
   Ｎ−（２，２−ジハロ−３−ブテニル）−ｐ−トルエン
   スルホンアミドを１当量の１，４−ジブロモブタンでア
   ルキル化して対応する３，３，１２，１２−テトラハロ
   −５，１０−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−５，１０−
   ジアザ−１，１３−テトラデカジエンを生成し、 （Ｂ）上記１，１３−テトラデカジエンの末端二重結合
   をＫＭｎＯ＿４で酸化し、続いてボランメチルスルフィ
   ド錯体で還元し対応する２，２，１１，１１−テトラハ
   ロ−４，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４，９−ジ
   アザ−１，１２−ドデカジンジオールを生成し、 （Ｃ）上記１，１２−ドデカジンジオールをメタンスル
   ホニルクロライドと反応させ、対応する１，１２−メタ
   ンスルホニルオキシ−２，２，１１，１１−テトラハロ
   −４，９−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４，９
   −ジアザドデカンを生成し、そして上記１，１２−メタ
   ンスルホニルオキシ−４，９−ジアザドデカンドデカン
   をフタルイミドカリと反応させて対応する１，１２−ジ
   フタルイミド−２，２，１１，１１−テトラハロ−４，
   ９−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４，９−ジアザドデ
   カンを得、（Ｄ）上記１，１２−ジフタルイミド−４，
   ９−ジアザドデカンをヒドラジンとエタノール中で加熱
   してフタロイル保護基を除去し、続いて水性ＨＢｒと加
   熱し、ｐ−トルエンスルホニル保護基を除去し、所望の
   ２，２，１１，１１−テトラハロ−４，１２−ジアミノ
   −４，９−ジアザドデカンをそれから単離することから
   なる方法。 ９、製造されるｇｅｍ−ジハロ誘導体が６，６−ジハロ
   −１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン又は製
   薬上受入れられるその塩である特許請求の範囲第８項に
   記載の方法。 １０、製造されるｇｅｍ−ジハロ誘導体が２，２−ジハ
   ロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン又は
   製薬上受入れられるその塩である特許請求の範囲第８項
   に記載の方法。 １１、製造されるｇｅｍ−テトラハロ誘導体が２，２，
   １１，１１−テトラハロ−４，１２−ジアミノ−４，９
   −ジアザドデカン又は製薬上受入れられるその塩である
   特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １２、製薬上受入れられる担体又は希釈剤と組合わせ又
   は混合した治療上有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ及びＹは水素又はハロゲンを表すが、但しジハ
   ロ誘導体の場合は両方のハロゲンとも１個のみの炭素原
   子上に存在し、テトラハロ誘導体の場合には化合物は２
   ，２，１１，１１−ハロ置換である］を有するｇｅｍ−
   ジハロ又はテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−
   ジアザドデカン誘導体又は製薬上受入れられるその塩を
   含む抗増殖又は抗腫よう組成物。 １３、追加的に製薬上有効量の２−ジフルオロメチル−
   ２，５−ジアミノペンタン酸又は［２Ｒ，５Ｒ］−６−
   ヘプチン−２，５−ジアミンの治療有効量を含む特許請
   求の範囲第１１項に記載の抗増殖又は抗腫よう組成物。