CN86105088A - 制备偕-二卤代-和四卤代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的方法 - Google Patents
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Abstract
偕-二卤代和偕-四卤代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物用作抗增生或抗肿瘤剂。
Description
与正常的静止态细胞相比，迅速增生的细胞中的天然多胺，例如腐胺、亚精脒和精胺的生物合成的增加，是皆知的事实。反之，腐胺和亚精脒的减少，会导致细胞增殖的减退，这也是已知的。
鸟氨酸是腐胺的代谢前体，腐胺又是亚精脒的代谢前体，而亚精脒又是精胺的代谢前体。在代谢上，这些生物化学转化过程分别由鸟氨酸脱羧酶、亚精脒合成酶和精胺合成酶所催化。另外，亚精脒和精胺合成酶利用脱羧的S-腺苷-L-甲硫氨酸作为酶的辅被作用物，后者是S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的反应产物。因此，这些酶的抑制剂，包括S-腺苷-甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂，可用来抑制腐胺，及由它生成的高碳多胺，即亚精脒和精胺的生物合成，并且理论上作为抗增生试剂或抗肿瘤试剂是有效的。
然而在过去，应用鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂或S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶，亚精脒合成酶和精胺合成酶的抑制剂，证明并非完全有效。例如，只要预先存在的精胺库维持在某种临界含量之上，腐胺和亚精脒对于维持细胞的生活力并非必要的。而且，对脱羧酶在体内的完全抑制之所以困难是因它们能够迅速更新。
本申请人发现了一组能拮抗细胞内精胺功能的化合物。这些化合物对迅速增生的细胞的生长是非常有效的抑制剂。因而，本发明的化合物用作抗增生和抗肿瘤试剂。
本发明涉及精胺的某些选择性的偕-二囟代和四囟代衍生物。具体地说，本发明涉及具体化学式（1）的偕-二囟代或四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的衍生物及其药用盐
式中X和Y代表氢或囟素，但在二囟代衍生物中，两个囟素须在一个而且只在一个碳原子上，在四囟代衍生物的情况下，须是2，2，11，11-四囟取代物。
此外，本发明还包括此处所述的化合物的制备方法，含有这些化合物的药剂组分，以及这些化合物作为抗肿瘤药物的用途。
如同上面通式（1）所指出的那样，本发明是一组特定的偕-二囟代或偕-四囟代精胺的化合物及其药用盐。不过在本发明的全部叙述中，将使用较明确的命名法，这些化合物将称作偕-二囟代或偕-四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的衍生物。此处所用的囟素一词，仅指氯和氟的衍生物。
本发明所包括的全部化合物是特定的偕-二囟代衍生物和特定的偕-四囟代衍生物。这就是说，本发明的化合物只限于1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的2，2-二囟代，6，6-二囟代或2，2，11，11-四囟代衍生物，如同附带限制条件所指出的那样。基于该分子对称的特点，2，2-二囟代衍生物与11，11-二囟代衍生物是同一个化合物，所以这类化合物全部称作2，2-二囟代衍生物。
2，2，11，11-四囟代衍生物，因其制备方法，在2位和11位碳原子上的取代反应是对称的。换言之，在2位上发生的取代反应，也必然会在11位上发生。
在权利要求1中包括的本发明的化合物有：
2，2-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;2，2-二氯代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;2-氯-2-氟-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;6，6-二氯代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;6-氯-6-氟-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;2，2，11，11-四氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷;和2，11-二氯代-2，11-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷。
药用盐包括上述式（1）的碱性化合物的无毒性的有机酸或无机酸的加成盐。无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适宜的盐的有机酸包括一元、二元和三元酸，例如醋酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基乙酸和磺酸，例如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。这些加成盐或以水合形式存在，或主要以无水形式存在。
本发明的全部化合物的制备方法，按逻辑顺序由具有式（2）的相应的2，2-二囟代-1，4-丁二醇开始
式中X1和Y1代表氯和氟。这些化合物经适当的2，2-二囟代丁二酸与三氟醋酸酐反应，生成相应的2，2-二囟代丁二酸酐是容易制取的。用甲醇解离该酸酐，生成相应的2，2-二囟代丁二酸甲酯，用甲硼烷-二甲硫复合物还原该相应的游离酸功能基，生成相应的醇，即2，2-二囟代-4-羟基丁酸甲酯，还原该酯基，例如用硼氢化钠，生成所需要的起始原料，即2，2-二囟代-1，4-丁二醇（2）。
本发明的6，6-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物的制备，可按如下的合成次序进行
式中X1和Y1＝氯或氟，
化合物2，2-二囟代-1，4-丁二醇（2）在吡啶的存在下用两等当量的甲烷磺酰氯处理，生成相应的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷（3）。在溶剂例如二甲基甲酰胺中（3）与两等当量的邻苯二甲酰亚胺钾反应，生成相应的2，2-二囟代-1，4-二邻苯二甲酰亚胺基一丁烷（4）。在溶剂例如乙醇中（4）与肼共热，除掉了邻苯二甲酰基保护基团，生成关键的中间体2，2-二囟代-1，4-二氨基丁烷（5），作为它们的二氮囟酸盐很容易分离出来。化合物2，2-二氟代-1.4-二氨基丁烷是制备6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的有用的关键中间体。所以这些2，2-二囟代-1，4-二氨基丁烷是一类新的有用的化合物，它们作为本发明的一部分特地在这里提出申请。
为了避免得到较高烷基化产物，（5）的伯胺以标准的方法用对-甲苯磺酰氯保护，生成相应的2，2-二囟代-1，4-二-对-甲苯磺酰胺基丁烷（6）。在无水条件下，于合适的非质子性溶剂，例如二甲基甲酰胺在碘化钠和叔丁醇钾的存在下，被保护的胺（6）用两等当量的3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的6，6-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（1）。
这些4，9-二氮杂-十二烷衍生物（7）的去保护基作用分两步进行，第一步是在溶剂例如乙醇中与肼共热除去邻苯二甲酰基。这样得到的产物在与含水的HBr共热，以除去保护的对甲苯磺酰基部分。用这种方式得到的最终产物是相应的6，6-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂一十二烷（1），它们可以容易地以它们相应的四氢囟酸盐，最好是它们的四氢溴酸盐的形式分离出。
本发明的2，2-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物的制备，是按如下的反应次序进行，由适当的2，2-二囟代-1，4-丁二醇（2）开始。在该反应次序中，符号X1，Y1，Pht，Mes和Tos的含义与前述相同。
在吡啶的存在下，2，2-二囟代-1，4-丁二醇（2）用两等当量的甲烷磺酰氯处理，生成相应的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷（3）。当（3）在溶剂如二甲基甲酰胺中与二氮杂双环十一烯共热，得到相应的1-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯（8）。
在溶剂如二甲基甲酰胺中（8）与邻苯二甲酰亚胺钾反应，生成相应的1-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二囟代-3-丁烯（9）。在醇溶剂中用肼解离邻苯二甲酰基衍生物（9），生成相应的1-氨基-2，2-二囟代-3-丁烯（10）。
用标准的方法，伯胺（10）是经与对-甲苯磺酰氯反应而得到保护，得到相应的N-（2，2-二囟代-3-丁烯基）-对-甲苯磺酰胺（11）。在无水条件和适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔丁醇钾的存在下，经保护的胺（11）用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的N-（4-邻苯二甲酰亚胺丁基）-N-（2，2-二囟代-3-丁烯基）-对-甲苯磺酰胺（12）。
在溶剂如乙醇中，（12）的肼反应生成相应的9-氨基-3，3-二囟代-5-对-甲苯磺酰基-5-氮杂-1-壬烯（13），用对-甲苯磺酰氯处理（13），生成相应的9-对-甲苯磺酰胺基-3，3-二囟代-5-对-甲苯磺酰基-5-氮杂-1-壬烯（14）。
在无水条件下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔丁醇钾的存在下，要保护的胺（14）与3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺反应，发生烷基化，生成相应的3，3-二囟代-13-邻苯二甲酰亚胺基-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1-十三烯（15）。在醋酸水溶液中用高锰酸钾氧化（15）的双键，生成相应的2，2-二囟代-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二（烷）酸（16）。用甲硼烷-二甲硫复合物还原（16），生成相应的2，2-二囟代-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷醇（17）。
在吡啶存在下利用无水溶剂如二氯甲烷，（17）与甲烷磺酰氯反应，生成相应的2，2-二囟代-1-甲烷磺酰氧基-12-联苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（18）。
在无水的二甲基甲酰胺中，邻苯二甲酰亚胺钾与（18）进一步反应，生成相应的2，2-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（19），（19）的去保护基团分两步，第一步是在溶剂如乙醇中与肼共热，以除掉邻苯二甲酰基团，然后将所得到的产物与含水的HBr共热，以除掉对-甲苯磺酰保护基部分。由此生成的所需的产物是相应的2，2-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷（1），以它们相应的四氢囟酸盐形式，特别是以四氢溴酸盐的形式分离出。
本发明的2，2，11，11-四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物按如下反应序列很容易制备。在此序列中，X1，Y1，Pht，Mes和Tos的含义与前述相同，只是X1的两个数值与Y1的两个数值必须要相同。
按照前述的反应序列制备两等当量的化合物，N-（2，2-二囟代-3-丁烯基）-对-甲苯磺酰胺（11），在无水条件以及叔丁醇钾的存在下，使用如二甲基甲酰胺这样的溶剂，用一等当量的1，4-二溴丁烷对称地进行二烷基化，生成相应的3，3，12，12-四囟代-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1，13-十四碳二烯（19）。
在醋酸水溶液中用KMnO4氧化（19）的双键，生成相应的2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-1，12-十二碳二羧酸（20）。甲硼烷-二甲硫复合物还原（20），生成相应的2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-1，12-十二碳二醇（21）。
在吡啶存在下，应用无水溶剂如二氯甲烷，（21）与甲烷磺酰氯反应，得到相应的1，12-双-甲烷磺酰氧基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰氧基-4，9-二氮杂-十二烷（22）。在无水二甲基甲酰胺中（22）进一步与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（23）。
化合物（23）的去保护基团可分两步进行，首先是在溶剂如乙醇中与肼共热，除掉邻苯二甲酰基，然后将得到的产物与含水的HBr共热，以除掉对一甲苯磺酰保护基部分。这样得到的产物是所要的相应的2，2，11，11-四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷（1），其作为四氢溴酸盐容易分离出。
本发明的化合物用作抗增生剂和抗肿瘤剂。这类化合物的作用机理尚不清楚。不过已经知道，本发明的化合物加到大鼠肝细胞瘤组织培养细胞（HTC）的介质中时，细胞的生长会发生显著的减退。与已知的鸟氨酸脱羧酶的抑制剂，如2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸（DFMO）或[2R，5R]-6-庚炔-2，5-二胺（R，R-MAP）合用，会进一步抑制细胞的生长。
还发现本发明的化合物在标准的动物肿瘤模型的试验中，能够使肿瘤细胞的增生减慢。使用这些化合物的最好的方式是与DFMO或[R，R]-MAP合用，或在治疗动物肿瘤时与其它的已知能影响多胺代谢的治疗方法或药物合并应用。这里所用的动物，这一术语，是指温血哺乳动物，如小鼠，大鼠，狗，猫，豚鼠，牛，马和人。
本发明的化合物既可用于预防，也可用作治疗。治疗用药的活性成分的用量可有很宽的变化幅度，取决于这些因素：如受试动物的种属，年令，健康状况，性别，体重和受试动物状况的严重程度和性质。一般活性成分的有效治疗给药量的范围每天是0.2到5克，最好是0.5到3克。预防用药时，相应地减少到每天为0.05到2克。
与其它的鸟氨酸脱羧酶抑制剂如DFMO或[R，R]-MAP合并用药时，偕-二囟代或一四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的用量每天为0.1到4克，鸟氨酸脱羧酶抑制剂的用量为每天0.5到10克。
本发明的化合物可口服用药。口服剂量为每公斤体重2到50毫克，最好口服偕一二囟代或一四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的剂量每天为每公斤体重10到20毫克，分数次给药。不经胃肠给药的情况下，药量相应要降低。与鸟氨酸脱羧酶抑制剂合并用药时，本发明的化合物可用标准的剂型，如片剂，胶囊，糖衣丸，锭剂， 剂，乳剂，混悬剂以及各种静脉、肌肉和皮内注射剂。
口服用药的最好剂型是片剂和胶囊。每个剂型单位中所含的有效成分量当然要随着特定的偕一二囟代或四囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的种类而改变，也随着所用的特定剂型而改变药量。除赋形剂外，在单位剂型中一般含有10到500毫克的活性成分，最好的剂型是每片含有100到400毫克活性成分的片剂，可以一日两次，一日三次或一日四次给药。
在制备固体剂型如片剂时，活性成分通常与常规的药用载体或赋形剂混合，如明胶，各种淀粉，乳糖，磷酸钙或糖粉。这里所说的药用载体一语也包括润滑剂，用来改善制片颗粒的流动性，以免物料粘在打片机的冲头和冲模表面上。适宜的润滑剂包括例如滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁和硬脂酸锌。这里所用的药用载体的定义还包括加入的崩解剂，以有助于服用片剂后的崩解和溶解，还包括着色剂和/或矫味剂，以增加片剂的美观和使病人乐于服用。
为了制备液体剂型所用的液体赋形剂，包括水和醇类，例如乙醇，苄醇和聚乙二醇，或加或不加入表面活性剂。一般优选的液体赋形剂，特别用于注射剂时，包括水，生理盐水，右旋糖和乙二醇溶液，例如水性丙二醇或聚乙二醇的水溶液。
用于灭菌可注射溶液的液体制剂，通常在溶液中含有重量比为0.5%到25%的活性成分，最好是在1%到10%的范围。某些局部用和非经胃肠给药的制剂，可用各种油类作为载体或赋形剂。油类可以是矿油，甘油酯油，如猪油，鱼肝油，花生油，麻油，玉米油和豆油。对于不溶解的化合物，可加入悬浮剂，以及可调节粘度的试剂，例如硅酸铝镁或羧甲基纤维素。除这些赋形剂外，也可加入缓冲剂，防腐剂和乳化剂。
用于制备非经胃肠给药的液体剂型，活性成分在总液体组分的比例，按重量比为0.05%到20%，最好为0.1%到10%，其余的成分是上述的各种药用赋形剂的任何一种。为减低或消除对注射部位的刺激，组分中可含有非离子型表面活性剂，其亲水性亲油性比率（HLB）为12-17。这种剂型中表面活性剂的含量大约占重量的5-15%。表面活性剂可以是有上述HLB的单一成份，或是具有所希望的HLB的两个或多个成分的混合物。用于非胃肠给药制剂的表面活性剂是一类聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如山梨糖酐单油酸酯以及环氧乙烷与憎水基的高分子量加成物，该憎水基是由氧化丙烯与丙二醇缩合而生成的。
连同下面特定制备方法一起具体举例说明本发明，但并不只局限于所举的实例。
6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的制备
2，2-二氟-1，4-丁二醇
2，2-二氟丁二酸（120克，0.78摩尔）和三氟乙酸酐（540毫升）回流（浴温80°）2小时。用短维格罗分馏柱蒸除大部分三氟乙酸，然后将痕量的三氟乙酸真空中除去（12毫米汞柱，50℃），最后用四氯化碳进行两次溶脱。油状残留物与石油醚刮磨而固化，过滤并用石油醚洗涤，得到2，2-二氟丁二酸酐98克（92%），为浅紫色结晶。
2，2-二氟丁二酸酐（98g，0.72摩尔）溶于二氯甲烷，搅拌下缓缓加到甲醇中，冰浴冷却。混合物保持在室温下放置过夜，蒸发并用四氯化碳溶脱两次，得到浅褐色油状的2，2-二氟丁二酸甲酯121克（100%）。
在装有回流冷凝营和1升滴液漏斗的4升烧瓶中放入在干燥的四氢呋喃溶解的2，2-二氟丁二酸甲酯（120克0.714摩尔）溶液，于20℃搅拌下，缓缓将BH3·Me2S复合物（10摩尔，88ml）于干燥二氯甲烷（1升）的溶液加到上述溶液中，历时2小时。回流（浴温80℃）约15小时后，让混合物冷却至室温，并缓缓将甲醇（1升）加入。蒸发，得到2，2-二氟-4-羟基丁酸甲酯，该油状物先用1升甲醇溶脱，最后用CCl4溶脱，得到黄色油状物：100克（92%）。
将2，2-二氟-4-羟基丁酸甲酯（55克，0.36摩尔）的乙醇溶液，慢慢加到氢化硼钠（10.3g，0.272摩尔）的乙醇冷溶液中，反应混合物的内部温度保持在-5℃到0℃。混合物在0℃搅拌1小时，然后把大约4N的氯化氢气体溶液小心加入甲醇溶液中（200ml），过滤氯化钠，真空中除去甲醇，残留物溶于乙醇中。再过滤除去析出的NaCl，蒸发滤液，得无色油状物2，2-二氟代-1，4-丁二醇，于150℃/0.05毫米汞柱进行泡管蒸馏，得41克（90%）。
2，2-二氟代-1，4-二氨基丁烷
将甲烷磺酰氯（23.6克）于二氯甲烷（50毫升）的溶液，缓缓加到搅拌下的2，2-二氟代-1，4-丁二醇（12.97克，103毫摩尔），干燥吡啶（65毫升）和二氯甲烷（200毫升）的混合物中，继续搅拌过夜，混合物用2N HCl洗涤两次，10%NaHCO3洗到中性，最后用水洗。有机层MgSO4干燥，蒸发溶剂得1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二氟丁烷，为淡黄色油状物（25.4克，87.5%），与干燥乙醚刮磨，则成白色结晶22.3克（77%）。
化合物1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二氟丁烷（66克，234毫摩尔），邻苯二甲酰胺钾（97克，过量10%），和干燥DMF（700毫升）在搅拌和氮气流下加热（浴温110℃）约110小时。真空下（油泵）除掉大部分DMF，残留物中加入水。过滤沉淀物，用水洗涤三次，溶于氯仿中，用1N NaOH洗两次，食盐水洗两次。有机层经MgSO4干燥后浓缩，2，2-二氟代-1，4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷开始结晶，加入己烷，收集生成的固体物质，用乙醚洗涤，得白色结晶，69.55克（77%）。
在氮气流和有效的搅拌下，将2，2-二氟代-1，4-二邻苯二甲酰亚胺基丁烷（69.55克，180.6毫摩尔），四氢呋喃（361毫升）和361毫升1N的水合肼乙醇溶液在浴温90℃加热过夜。加入6N HCl（700毫升）后，继续加热搅拌1.5小时。冷却反应混合物（水浴），过滤沉淀物，（乙醇洗涤），将滤液蒸发，残留物用水处理，过滤，再蒸发，用膜过滤器（微孔过滤器）再重复这一过程。残留物用异丙醇溶脱两次，乙醇溶脱两次，以除去最后痕量的水。用乙醇浸提后，将得到的产物过滤，白色结晶顺序用乙醇、丙酮和乙醚洗涤，得30.9克（87%）。该物质经溶于尽可能少的热水中重结晶（约50毫升），过滤并加入乙醇，得纯净的2，2-二氟代-1，4-二氨基丁烷盐酸盐22克（67.8%），
C4H12Cl2F2N2：计算值：C，24.38;H，6.14;N，14.22
实验值：C，24.33;H，5.19;N，14.24
6，6-二氟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷
将对-甲苯磺酰氯（3.04克，2等当量）的二氯甲烷溶液搅拌下缓缓加入2，2-二氟代-1，4-二氨基丁烷二盐酸盐（1.57克，8毫摩尔），三乙胺（3.23克，4等当量）和干燥的二氯甲烷的混合物中，室温下搅拌过夜，再加入些二氯甲烷。反应混合物用1N HCl洗涤两次，食盐溶液洗两次，Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得白色结晶3克。得到的物质用乙醚浸提，并用乙醚彻底洗涤，得纯2，2-二氟代-1，4-二-对-甲苯磺酰胺基-丁烷2.45克（71%）。
在氮气流下，将叔丁醇钾（1.3g，2等当量）加到搅拌着的2，2-二氟代-1，4-二-对-甲苯磺酰胺基-丁烷（2.45克，5.67毫摩尔）于干燥二甲基甲酰胺（5ml）的溶液中。于室温30分钟后，再加入5毫升二甲基甲酰胺，N-3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺（3.04克，2等当量）和碘甲烷（170毫克），混合物搅拌过夜，真空中（油泵）蒸除二甲基甲酰胺，残留物加入250毫升水，滤出沉淀物，用水洗涤，P2O5干燥，得4.57克。粗产物在氯仿/乙醚中重结晶，得纯净的6，6-二氟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷，为白色结晶，3.45克（75%），
6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷
6，6-二氟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（3.4g，4.22毫摩尔）。8.5毫升乙醇和8.5毫升的1N水合肼的乙醇溶液，混合后搅拌加热（浴温90℃）过夜。蒸去溶剂，甲醇溶脱两次，残留物溶于20毫升水和20毫升甲醇和40毫升浓HCl的混合液中。加热（浴温90℃）回流3小时。反应混合物冷却后，过滤并蒸发，残留物溶于热1N HCl中。过滤该溶液，滤液蒸发后，残留物用异丙醇和乙醇各溶脱两次。残留物溶于乙醇，加入乙醚，蒸掉溶剂后，得到1，12-二氨基-6，6-二氟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷，为白色结晶性泡沫体，2.7克（定量的收率）。
化合物1，12-二氨基-6，6-二氟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷（2.7克，4，36毫摩尔）与47%含水的HBr回流（浴温110℃）17小时。冷却至室温后，该溶液谨慎地用乙醚提取3次，最后用氯仿提取。水相蒸发后，残留物用异丙醇和乙醇各洗涤两次，得到的固体残留物用丙酮浸提，得到的固体用丙酮洗涤三次，乙醇洗涤三次，最后用乙醚洗涤，得白色结晶1.8克（74%）。该物质溶于热的（80℃）乙醇水溶液（100ml，H2O∶乙醇1∶9）重结晶，滤纸过滤，再加入10-20毫升乙醇，得到所需要的6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的四氢溴酸盐，白色结晶1.2g（49%）。
C10H28Br4F2N2：计算值：C，21.37;H，5.02;N，9.97
实验值：C，20.97;H，4.75;N，10.07
2，2，11，11-四氟代-4，12-二氨基-4，9-二氮杂-辛烷的制备
1-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟代-3-丁烯
甲烷磺酰氯（23.6克）于二氯甲烷（50毫升）的溶液，缓缓加到搅拌下的2，2-二氟代-1，4-丁二醇（12.97克，103毫摩尔）、干燥吡啶（65毫升）和二氯甲烷（200毫升的混合液中。继续搅拌两次，继之用10%NaHCO3水溶液至中性，然后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸除溶剂后，得到浅黄色油状物。油状物与干燥乙醚刮磨，得到1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二氟丁烷22.3克（77%），为白色结晶。
1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二氟代丁烷（20克，71毫摩尔）和二氮杂双环十一烯（21.6克，142毫摩尔）与干燥的四氢呋喃（150毫升）在氮气流下搅拌加热（80℃）过夜。真空中除去溶剂，残留的油状物溶于二氯甲烷中，用1N HCl洗涤两次，食盐溶液洗涤两次，Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到1-甲烷磺酰基-2，2-二氟代-3-丁烯11.2克（85%），为油状物。
1-甲烷磺酰基-2，2-二氟代-3-丁烯（11.2克，60.2毫摩尔），邻苯二甲酰亚胺钾（12.3克，66.4毫摩尔）和干燥的二甲基甲酰胺（30毫升）在氮气流中搅拌加热（浴温110℃）120小时。冷却到室温后，反应的粗产物在加入大约300毫升水后而沉淀出，过滤并溶解于二氯甲烷中。该二氯甲烷溶液用1N氢氧化钾洗涤两次，水洗两次，Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到1-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟代-3-丁烯11.9克（83%），为米色结晶。
1-对-甲苯磺酰胺基-2，2-二氟代-3-丁烯
1-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟代-3-丁烯（11.4克，48.1毫摩尔）与1等当量的1N水合肼的乙醇溶液加热20小时。冰浴中冷却后，过滤除去邻苯二甲酸，蒸发滤液，残留物溶于水中，用乙醚提取两次，蒸发至干，残留物用异丙醇反提。与乙醚研磨，得到1-氨基-2，2-二氟代-3-丁烯盐酸盐6.12克（88%），为溶解性结晶。
将对一甲苯磺酰氯（8.1克，1等当量）于50毫升的二氯甲烷溶液缓缓加入用冰浴冷却的搅拌下的1-氨基-2，2-二氟代-3-丁烯盐酸盐（6.1克，42.5毫摩尔），50毫升的干燥二氯甲烷和三乙胺（8.74克，2等当量）的混合物中。室温下继续搅拌过夜，反应混合物中再加入二氯甲烷，该有机层用1N HCl洗涤两次，水洗两次，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到褐色半固态物质（9.66克），经急聚硅胶层析（300克，洗脱剂∶乙酸乙酯/石油醚20-80;馏分大小：100ml）。馏分17-25混合并蒸发，得到1-对-甲苯磺酰胺基-2，2-二氟代-3-丁烯4.8克（43%），为白色结晶。所需要的化合物可在乙醚/石油醚中重结晶，得到非常细的棉状针晶。
C11H13F2NO2S：计算值：C，50.56;H，5.02;N，5.36
实验值：C，50.93;H，5.02;N，5.45
基本上按照如制备2，2-二氟代-4，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷相同的方法，上面制备的两等当量的1-对-甲苯磺酰胺基-2，2-二氟代-3-丁烯用1等当量的1，4-二溴丁烷进行烷基化。在含水的乙酸溶液中用KMnO4将双键氧化成相应的二羧酸。得到的二羧酸可用甲硼烷-二甲硫复合物还原成相应的伯二醇，该二醇用甲烷磺酰氯进行甲烷磺酰化;甲烷磺酰衍生物再与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的1，12-二邻苯二甲酰亚胺基衍生物;除掉保护基团邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基，得到所需要的2，2，11，11-四氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷。
6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的抗增生作用的实验说明
莫利斯大鼠肝癌7288C（HTC）细胞是在悬浮培养基中按常规方法生长，在斯威姆77培养基中补加10%（v/v）渗析的马血清，11.0毫摩尔葡萄糖，2毫摩尔谷氨酰胺，0.057毫摩尔胱氨酸，5.9毫摩尔NaHCO3和50毫摩尔N-三-（羟甲基）甲基甘氨酸。该HTC细胞培养液在微摩尔（μm）或10微摩尔（μm）6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的存在或不存在的情况下温孵，观察约11天。
在第二天改换细胞培养基，以维持细胞的对数生长期。用细胞计数器测定细胞的实际数目，按照所用的各种稀释因子来计算细胞的相对生长速度。细胞生长的百分抑制率按如下方程计算：
100-100[ (Ntn-NtO)/(Ncn-NcO) ]
式中Nc O为时间＝0时对照培养液中细胞的相对生长;
Ncn为时间＝n时对照培养液中细胞的相对生长;
Nt O为时间＝0时受试培养液中细胞的相对生长;
表Ⅰ列出了在向培养基中加入1微摩尔的6，6-二氟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷后，于第四天末细胞的生长受到54%的抑制;而加入该化合物10微摩尔时于第4天末细胞的生长受到77%的抑制作用。
本发明的另一内容是使用此处公布的氟化物作为核磁共振（NMR）的显影剂，借助体内的F19NMR谱和F19NMR断层显影，用来探测和诊断肿瘤组织。虽然本发明的所有含氟化合物都可用作NMR试剂，可对哺乳动物体内存在的需诊断和或治疗的任何肿瘤的严格的位置进行精确的确定和探测，但用于抗增生和抗肿瘤的最有活性的化合物，作为NMR肿瘤显影剂最好。另一组最好用来探测和定位哺乳动物的肿瘤的NMR显影剂，是用于制备式Ⅰ的含氟化合物的二氟中间体，特别是2，2-二氟代-1，4-丁二胺。化合物的这种应用，用量是0.2到5克。
Claims (6)
1、具有如下化学式的偕-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物及其药用盐的制备方法
式中X和Y代表氢和囟素，但在二囟代衍生物时，两个囟素须在一个而且只在一个碳原子上，在四囟代衍生物的情况下，须是2，2，11，11-四囟取代物，该制备过程方法
(1)于6，6-二囟代衍生物的情况下
(a)甲烷磺酰氯与具有如下化学式的2，2-二囟代-1，4-丁二醇反应
式中X′和Y′为氯和氟，从而生成相应的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷；
(b)该1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的2，2-二囟代-1，4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷，
(c)该1，4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷衍生物与肼共热，生成相应的2，2-二囟代-1，4-二氨基、丁烷；
(d)用对-甲苯磺酰氯保护游离氨，生成相应的2，2-二囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰胺基-丁烷；
(e)该4，9-二-对-甲苯磺酰胺基丁烷与两等当量3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的6，6-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；
(f)该4，9-二氮杂-十二烷与肼共热，以除去保护基团邻苯二甲酰基，继之与含水的HBr共热，以除去保护基团对-甲苯磺酰基，分离出所需的6，6-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；
(2)在2，2-二囟代衍生物的情况下：
(a)由上述步骤(1)(a)得到的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟代丁烷与二氮杂双环十一烯共热，生成相应的1-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯；
(b)该1-甲烷磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，再用肼解离掉生成的邻苯二甲酰基，生成相应的1-氨基-2，2-二囟代-3-丁烯；
(c)用对-甲苯磺酰氯保护该1-氨基-2，2-二囱代-3-丁烯，生成相应的N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺，
(d)经保护的衍生物用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，得到相应的N-(4-邻苯二甲酰亚胺基-丁基)-N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺；
(e)该对-甲苯磺酰胺衍生物与肼共热，生成相应的9-氨基-3，3-二囟代-5-对-甲苯磺酰基-5-氮杂-1-壬烯；
(f)该9-氨基-5-氮杂-1-壬烯衍生物用对-甲苯磺酰氯保护，再将该经保护的衍生物用-3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的3，3-二囟代-13-邻苯二甲酰亚胺基-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1-，十三烯；
(g)该1-十三烯的末端双键进行氧化，继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的2，2-二囟代-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二碳醇；
(h)该十二碳醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的2，2-二囟代-1-甲烷磺酰氧基-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷，后者与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的2，2-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；
(i)该1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-十二烷在乙醇中与肼共热，除掉邻苯二甲酰保护基团，在与含水的HBr共热，除掉对-甲苯磺酰保护基团；由此分离出所希望的2，2-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；
(3)在2，2，11，11-四囟代衍生物的情况下：
(a)上述步骤(2)(c)得到两等当量的N-(2，2-二囟代-3-丁烯基-对-甲苯酰胺，用1等当量的1，4-二溴丁烷烷基化，生成相应的3，3，12，12-四囟代-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1，13-十四碳二烯；
(b)该1，13-十四碳二烯的末端双键用KMnO4氧化，继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-1-12-十二碳二醇；
(c)该1，12-十二碳二醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的1，12-双-甲烷磺酰氧基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰氧基-4，9-二氮杂-十二烷，该，1，12-双-甲烷磺酰氧基-4，9-二氮杂-十二烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的1，12-二邻苯二甲酰胺基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；
(d)该1，12-二邻苯二甲酰胺基-4，9-二氮杂-十二烷在乙醇中与肼共热，以除掉邻苯二甲酰保护基团，继之与含水的HBr共热，以除掉对-甲苯磺酰保护基团；由此分离出所需的2，2，11-11-四囟代-4，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；
2、按照权利要求1的方法，该方法制备的偕-二囟代衍生物是6，6-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷或其药用盐;
3、按照权利要求1的方法，该方法制备的偕-二囟代衍生物是2，2-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷或其药用盐;
4、按照权利要求1的过程，该方法制备的偕-四囟代衍生物是2，2，11，11-四囟代-4，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷或其药用盐;
5、制备抗增生和抗肿瘤组分的方法，该方法包括将有效治疗量的权利要求1的化合物与药用载体或稀释剂相混合。
6、按照权利要求5制备抗增生和抗肿瘤组分的方法，该方法还包括另外与有效治疗量的2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸或[2R，5R]-6-己炔-2，5-二胺相混合。
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