CN1039422A

CN1039422A - 新的s-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂

Info

Publication number: CN1039422A
Application number: CN89104940A
Authority: CN
Inventors: 卡撒拉·帕垂克; 坦茨恩·切尔斯
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1990-02-07
Anticipated expiration: 2004-07-21
Also published as: KR0150633B1; IL90996A0; FI893507A0; CA1335201C; DK171027B1; DK360189D0; FI94644B; EP0358536B1; IE81169B1; NO892977D0; NO892977L; JPH02191296A; AU3886689A; NO171982C; NO171982B; EP0358536A3; IL90996A; KR910002891A; NZ229955A; EP0358536A2

Abstract

本发明涉及可用作S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂的一种新化合物、它们的制备方法、以及它们在治疗与细胞生长快速增殖有关的各类症状和疾病方面的应用。

Description

本发明涉及可用作S-腺苷基甲硫氨酯脱羧酯抑制剂的新化合物、它们的制备方法、以及它们在治疗与细胞生长的快速增殖有关的许多症状和疾病方面的应用。

更具体地说，本发明涉及通式为Ⅰ

的化合物及其可作药用的盐，式中Ad代表腺苷基，R为氢或C_2-7烷基，Q部分由化学式Ⅰa至Ⅰe表示，这些化学式为

m为0或1，q为0或1，但m与q之和必须小于2;V为H或-COOH;W为H、F、Cl或Br;Z为H、F、Cl或Br;各个X或Y为H或F;R₂为

或-CH₃-nFn，n为1、2或3。

当然，“H₂N-”基团（在通式Ⅰ中它连接在Q上）是连接在式Ⅰa至Ⅰe每个化学式中带有“V”取代基的碳原子上（例如，，其中Q用Ⅰd表示）。

“Ad”部分（即连接在β-D-呋喃核糖基上由1H-嘌呤-6-胺构成的腺苷基部分）的结构为：

在Q为式Ⅰa的那些情形下，应该注意，对于任何一种指定的化合物，m或q中只能有一个是1。在R不是H的情形下，C_1-7烷基最好是甲基或乙基，但是所有的直链、支链与环状的形式均包括在内，其中以甲基为最好，其他的包括乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基甲基等。在Q用式Ⅰe表示时，化合物最好是其顺式而非反式构型。在Q用Ⅰd表示时，预期其会有一、二、三与四氟取代物（以及未取代物）。式Ⅰ化合物中Q为Ⅰe的、其中W和Z为H、V为H或COOH、R为甲基或乙基的那些化合物较好。

本发明化合物的可作药用的盐的实例有与无机酸、最好是与盐酸氢溴酸、硫酸或磷酸，以及与有机酸、例如甲磺酸、水杨酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸以及抗环血酸等形成之盐。这些盐可用本技术领域熟知的标准方法和步骤制备。

式Ⅰ化合物大体上可以按照本技术领域已知的类似方法和化学工艺来制备：具体路线的选择则取决于药物研究惯例中的常见因素，例如原料的可得性与价格、中间体与最终产品的分离和纯化所需的时间与难度、以及本技术领域普通技术人员所熟知和普遍了解的其它因素。

一般说来，式Ⅰ化合物的制备可用反应路线A中的反应程序来描述：

反应路线A

其中Ad′为腺嘌呤基，化学式为

R₂X′为具有以下化学式（3a至3f）的反应物

其中Pg为一个氮保护基，最好是叔丁氧基羰基（BoC）或苯二甲酰亚氨基（Pht）（在此种情形下，PgNH部分的H当然不存在），m、n、q、R、R₁、V、W、X、Y和Z的定义与式Ⅰ同，X′为OTF（三氟甲磺酸基）或氯、溴或碘（R₂自然是3a至3f中与X′相联结的其余部分），例外的是，在适当的情形下，V可以是COOH官能团的反应保护衍生物、最好是叔丁氧基衍生物，Ac是酰基、最液是乙酸基、R₃为叔丁基。

在X′代表卤化物的情况下反应物2与3进行缩合时，选用条件A-a，其中是兹等摩尔的反应物在碱（最好是碳酸钾）存在下于碱性溶剂（最好是乙腈）中在大约30℃至80℃下反应。若使用条件A-b，即当X′是三氟甲磺酸基时，则将反应物一起在碱存在下（最好是三乙胺）、于碱性溶剂中（最好是二甲基甲酰胺）加热至约30℃至80℃。氮保护基容易用标准方法除去，例如若保护基是叔丁氧基羰基，则用1N硫酸在室温下处理24-48小时，接着用醇（最好是乙醇）在大约0℃下处理;若保护基是邻苯二甲酰亚氨基，则用肼的乙醇溶液除去（用经典方法），当R₂含有一个氟原子时用后一种方法。呋喃核糖基部分的异亚丙贵保护基用室温下水解（最好用1N的硫酸）的办法容易除去，通常是与氮保护基同时除去，反应路线A的中间产物及最终产物的分离和纯化按标准方法进行，例如用重结晶、高效液体色谱、快速色谱（在硅胶上）等。

反应路线A中的缩合所需的中间产物，即为R₂X′定义的那些中间产物，可以类似地用已知程序，例如在后面的具体实例中列举的一般方法中所概述的步骤来制备。

在R₂X′代表3e基团时，反应在A-a条件下进行，其中X′最好是氯、氮保护基为叔丁氧基羰基，适当的V、W、Z取代的-N-保护的-4-氯-2-丁烯-1-胺可以方便地按以下反应路线制备。

反应路线B

其中的保护基（Pht与BoC）和V、W与Z的定义同前，（THP）代表四氢呋喃。

在B-a步骤，二醇与二氢吡喃在催化剂量的对甲苯磺酸吡啶鎓的存在下、于大约0℃在无水溶剂（或混合物，例如，CH₂Cl₂₂THF;2∶1）中反应24至48小时。B-2至B-3的转化是用一种Mitsunobu型分子间脱水反应引发进行的，即用偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦在温和的中性条件下及惰性气氛（N₂）中、于0℃左右在无水溶剂（例如四氢呋喃）里于邻苯二甲酰亚胺存在下进行反应，反应在室温下继续进行约12小时。

生成的B-3产物，用水合肼在乙醇中回流处理约12小时以除去邻苯二甲酰亚胺基和四氢吡喃（THP）保护基，游离的胺通过与二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中回流而重新被保护。醇（B-4）通过与甲磺酰氯在碱性条件下（三乙胺，TEA）于无水溶剂（最好是二氯甲烷）中反应而转化成它们的氯化物。这些化学式为3e的顺式产物通常在硅胶柱上用快速色谱方法纯化，而后按反应路线A中叙述的方法，准备与式2反应物缩合。

若是希望制得反式构型的化合物3-e，最好是使用W、Z-V-取代的N-保护的反式-1-溴-4-氨基-2-丁烯（即3-e），根据技术领域熟知的标准步骤，将V-W、Z-取代的反式-1-溴-4-氨基-2-丁烯与邻苯二甲酰亚胺钾在无水的二甲基甲酰胺中，于约50℃反应24小时，容易制得上述反应物。3-C类的必需的R₂X′反应物容易由合适的W、Z、V₂-取代的α、α-二氯二甲苯制取，将该化合物与邻苯二甲酰亚胺钾一起在无水二甲基甲酰胺中加热至50左右，使其发生置换反应，以生成α-邻苯二甲酰亚胺基-α′-氯二甲苯，生成的化合物用通常的快速色谱方法利用硅胶柱纯化。自合适的V、W、Z取代的3-氯代-2-氯甲基-1-丙烯出发，可以用上述与邻苯二甲酰亚胺钾进行置换反应的类似方法制取所要求的3-a类的R₂X′反应物，此时反应物在无水二甲基氟代甲烷中于约50℃下加热约24小时，接着用通常的方法例如用快速色谱纯化。在具体的V、W、Z-取代反应物不是已知化合物的情况下，这些化合物可以按本技术领域很了解的已知程序来制备。

除了下面叙述的具体实例之外，制备顺式5′-（4-氨基-4-羧基-2-丁烯基）甲基腺苷的化学方法可以由Tolman与Sedmera的文章（Tetrahedron Letters，29卷47期6183-6184页，1988）“不饱和氨基酸：L-鸟氨酸与L-精氨酸的反式-3，4-二脱氢类似物的合成”类推得到。此化学方法的应用用以下反应路线表示。

在实现上述反应路线时，步骤（a）涉及（6）与溴反应发生二溴化，反应是在适当的溶剂中（例如CCl₄），于室温下发生的。生成的二溴类似物通过与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应或与胺、例如与重氮二双〔5，4，0〕十一碳-5-烯DBU反应而脱溴。所得到的化合物（7）依次用〔1〕三氟乙酸在25℃处理20分钟，〔2〕用亚硫酰二氯在25℃处理3小时，〔3〕用DiBal在四氢呋喃中于-30℃处理1小时，以得到化合物（8）。步骤（C）涉及将（8）继续用碱（例如NaOH/H₂O）在四氢呋喃中处理20分钟，接着用稀盐酸在50℃处理，以生成化合物（9）。此化合物在催化量的硫酸存在下用异丁烯处理，所得之醇用甲磺酰氯处理转化成它的相应的氯化物，以生成化合物（10）。然后将化合物（10）按照反应路线A的程序与式（2）的腺甘衍生物反应（其中化合物（10）相当于R₂X′，X′为氯），以生成与化合物4相对应的一种化合物〔即化合物（11）〕。

所得到的含有三键的化合物在Lindlar催化剂（H₂/PdSO₄）存在下用氢部分地还原，所形成的丁烯用硫酸处理（以便除去叔丁氧基和异亚丙基保护基。最后一步是将这样产生的化合物11用酰基转移酶Ⅰ（Merck）在pH7.2于37℃进行处理，以除去氮保护基酰基，从而得到所要求的化合物（12），例如顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-4-羧基-2-丁烯）甲氨基腺苷。

下列实例说明了本发明的必要的中间体和最终产物的制备。

实例1

附式-5′-脱氧-5′（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

顺式-4-四氢呋喃基氧-2-丁烯-1-醇

将二氢吡喃（9.1毫升，100毫摩尔）逐滴加到2-丁烯-1，4-二醇（8.8克，10毫摩尔）和对甲苯磺酸吡啶鎓（0.25克，10毫摩尔）在无水二氯甲烷∶四氢呋喃（2∶1）中的冷（0℃）溶液里。混合物在0℃搅动两天，然后减压浓缩。残留物用快速色谱在硅胶上（乙酸乙酯∶己烷;3∶7）纯化，得到8.3克标题化合物（49%）。

步骤B：

顺式-1-邻苯二甲酰亚氨基-4-四氢吡喃基氧-2-丁烯

在N₂气氛下将二乙基偶氮二甲酸二乙酯（1.6毫升，10毫摩尔）加到顺式-4-四氢吡喃基氧-2-丁烯-1-醇（1.7克10毫摩尔）、三苯膦（2.2克，10毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺（1.47克，10毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的冷（0℃）溶液里。加完后（需5分钟），将反应混合物在室温下温热并搅动12小时，然后将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯（200毫升）稀释，用盐水（150毫升）洗。在通常的处理（水相用100毫升乙酸乙酯萃取三次，有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并减压浓缩）之后，产物在硅胶上用快速色谱纯化（乙酸乙酯∶己烷;2∶8）;得到1.9克标准化合物（64%）。

步骤C：

顺式-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-丁烯基-1-胺

将顺式-1-邻苯二甲酰亚胺基-4-四氢吡喃基氧-2-丁烯（1.9克，6.3毫摩尔）和水合肼（0.35毫升，6.9毫摩尔）在乙醇（20毫升）中的溶液回流加热12小时。然后将混合物减压浓缩，用1N的盐酸（20毫升）稀释，回流加热2小时。然后滤出邻苯二甲酰肼，减压浓缩滤液。残留物在二氯甲烷（100毫升）中用三乙胺中和（pH8.9），加入二碳酸二叔丁酯（1.65克，7.5毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液。将混合物回流加热过夜，在通常的处理之后，通过在硅胶上的快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;25∶75）得到产物（0.8克，74%）

步骤D：

顺式-N-叔丁氧基羰基-4-氯代-2-丁烯基-1-胺

在顺式叔丁氧基羰基-4-羟基-2-丁烯基-1-胺（1.3克，7毫摩尔）和三乙胺（1.1毫升，7.6毫摩尔）的无水二氯甲烷（30毫升）冷溶液（0℃）中，加入甲磺酰氯（0.6毫升，7.6毫摩尔）。混合物经搅动过夜，在通常的处理之后，标题化合物用快速色谱在硅胶上纯化（乙酸乙酯∶己烷：2∶8）（0.8克57%）。

步骤E：

顺式-5′-脱氧-5′（N-叔丁氧基羰基-4-氨基-2-丁烯基）-甲基-氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将顺式-N-叔丁氧基羰基-4-氯-2-丁烯基-1-胺（0.6克，3毫摩尔）、5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺甘（0.97克，3毫摩尔）、碳酸钾（0.42克，3毫摩尔）和碘化钠（0.005克，0.3毫摩尔）在乙腈（20毫升）中的溶液回流加热过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，在硫酸镁上干燥。产物用快速色谱在硅胶（二乙胺∶氧仿：2∶98上纯化（1.1克55%）。

步骤F：

顺式-5′-脱氧-5′（氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷

顺式-5′-脱氧-5′〔（N-叔丁氧基羰基-4-氨基-2-丁烯基）甲基-氨基〕-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.9克，1.8毫摩尔）在1N硫酸（5毫升）中的溶液于室温下放置两天。混合物然后用乙醇（200毫升）稀释，冷却（0℃）过夜。滤出沉淀，用最小量的水溶解，然后重新用乙醇（200毫升）沉淀。重复此步骤两次以得到标题化合物（0.5克），熔点：260℃分解。

实例Ⅱ

反式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷的制备

步骤A

反式-1-溴-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁烯

反式-1，4-二溴-2-丁烯（6.4克，30毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺钾（5.6克，30毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺（200毫升）中的混合物在50℃加热24小时。然后将反应混合物减压浓缩，溶在乙酸乙酯中，用盐水洗，通过在硅胶上的快速色谱（乙酸乙酯∶己烷：15∶85）得到纯的标题化合物（3.2克，40%）。

步骤B：

反式-5′-脱氧-5′-（4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺甘

将反式-1-溴-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁烯（2克，7.5毫摩尔）、碳酸钾（1.6克，11.5毫摩尔）和5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（2.4克，7.5毫摩尔）在无水乙腈（100毫升）中的混合物回流加热过夜。然后将混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷中，过滤，用快速色谱在硅胶上纯化（氯仿∶二乙胺：98∶2），得到标题化合物（1.25克，33%）。

步骤C：

反式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-3-丁烯基）-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

反式-5′-脱氧-5′-（4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁烯基）-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1克，2毫摩尔）和水合肼（0.1毫升，2毫摩尔）在无水乙醇中的混合物回流加热过夜。混合物然后经减压浓缩，溶于水（30毫升）中，用冰醋酸将pH调至4，冷至0℃。然后将混合物过滤，滤液用三乙胺中和至pH9，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔醇酯（0.45克，2毫摩尔）。混合物加热回流过夜，在通常的处理之后，产物在硅胶上经快速色谱纯化（二乙胺∶二氯甲烷;2∶98以得到标题化合物（0.5克，51%）。

步骤D

反式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷

将反式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.4克，0.96毫摩尔）在1N硫酸（3毫升）中的悬浮液在室温下搅动2天。混合物随后用无水乙醇（100毫升）稀释，在0℃冷却过夜。滤出产物，用最少量的水溶解，再用乙醇（100毫升）沉淀。重复此步骤两次以得到标题化合物（0.16克）。熔点：250-260℃分解。

实例Ⅲ

5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁炔基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

1-氯代-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁炔

将1，3-二氯-2-丁炔（4.9毫升，50毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺钾（5.6克，30毫摩尔）的混合物在50℃加热24小时。混合物然后减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，在通常的处理之后，产物在硅胶上用快速色谱纯化，得到4.3克标题化合物（62%）

步骤B

5′-脱氧-5′-（4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁炔基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将1-氯-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁炔（1.4克，6毫摩尔），5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺甘（1.6克，5毫摩尔）和碘化钠（0.075克，0.5毫摩尔）在无水乙腈（100毫升）中的混合物回流加热过夜。混合物然后经浓缩，用二氯甲烷稀释，过滤，用快速色谱法在硅胶上纯化（二乙胺∶氯仿;2∶98），得到标题化合物（1.6克，64%）。

步骤C：

5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2-丁炔基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将5′-脱氧-5′-（4′-邻苯二甲酰亚胺基-2-丁炔基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1克，1.9毫摩尔）和甲肼（0.5毫升，10毫摩尔）在无水乙醇（3毫升）中的混合物加热回流过夜。随后将混合物减压浓缩，溶于四氢呋喃与水（1∶1200毫升）的混合物中，加入二碳酸二叔丁酯（0.5克，2.5毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液。混合物的pH用三乙胺调节至9，然后加热回流24小时。反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，在通常的处理之后，在硅胶上经快速色谱（二乙胺∶氯仿;2∶98）得到产物（0.5克，56%）。

步骤D：

5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁炔基）甲氨基腺苷

将5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2-丁炔基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.4克，0.82毫摩尔）在1N硫酸（25毫升）中的悬浮液在室温下搅动2天。然后用乙醇（100毫升）将混合物稀释。在0℃搅动过夜。滤出产物，溶在最少量的水中，用乙醇（100毫升）稀释。重复此步骤两次，得到白色晶状的纯5′-（4-氨基-2-丁炔基）甲氨基腺苷（0.2克）。熔点：230-240℃分解，此化合物当然能还原成相应的顺式双键化合物的形式。

实例Ⅳ

5′-脱氧-5′-（邻氨甲基苄基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

α-邻苯二甲酰亚胺基-α′-氯二甲苯

将α，α′-二氯二甲苯（8.75克，50毫摩尔）与邻苯邻二甲酰亚胺钾（5.6克，30毫摩尔）的混合物在50℃加热24小时。减压浓缩反应混合物，溶在乙酸乙酯中，在通常的处理之后，在硅胶上用快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;15∶85）处理得到所要的化合物（6克，65%）。

步骤B：

5′-脱氧-5′-（邻-苯二甲酰亚胺基-甲苄基）甲氨基-2′3-异亚丙基腺苷

将α-邻苯二甲酰亚胺基-α′-氯二甲苯（1.6克，5.5毫摩尔）、碳酸钾（0.7克，5毫摩尔）、碘化钠（0.07克，0.5毫摩尔）和5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.5克，4.7毫摩尔）在无水乙腈中的混合物加热回流过夜。然后减压浓缩此混合物，溶在二氯甲烷中，过滤，在硅胶上用快速色谱纯化（氯仿∶二乙胺;98∶2），以得到标题化合物（1（1.8克，67%）。

步骤C：

5-脱氧-5′-（邻-叔丁氧基碳酰氨基甲苄基）-甲氨基-2′3′-异亚丙基腺苷

将5′-脱氧-5′-（邻苯二甲酰亚胺基-甲苄基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.3克，2.3毫摩尔）与水合肼（0.12毫升，2.3毫摩尔）在无水乙醇（100毫升）中的混合物加热回流过夜。混合物随后经减压浓缩，用水（30毫升）稀释，加冰醋酸调至pH4，在0℃放置。然后将混合物过滤，滤液用三乙胺中和以调节反应混合物的pH至9左右。随后将混合物减压浓缩，用二氯甲烷冲稀，加入二碳酸二叔丁酯（0.5克，2.3毫摩尔）。混合物加热回流过夜，在通常的处理之后，在硅胶上用快速色谱法（氯仿∶二乙胺;98∶2）分离出标题化合物（0.8克，67%）。

步骤D：

5′-脱氧-5′-（邻-氨甲基苄基）甲氨基腺苷

将5′-脱氧-5′-（邻-叔丁氧基碳酰氨基甲苄基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.45克，0.83毫摩尔）在1N硫酸（25毫升中）的悬浮液在室温下搅动两天。然后用乙醇（100毫升）稀释此混合物，在0℃贮放过夜。滤出沉淀，溶于最少量的水中，用乙醇（100毫升）重新沉淀。重复此步骤两次以得到标题化合物（0.4克）。熔点：230-240℃分解。

实例Ⅴ

5′-脱氧-5′-（3-氨基-2-亚甲基丙基）甲氨基腺苷

步骤A：

1-邻苯二甲酰亚胺基-3-氯-2-亚甲基丙烷

将3-氯-2-氯甲基-1-丙烯（6.55克，50毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺钾（5.6克，30毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺（200毫升）中的混合物在50℃加热两天。随后将混合物减压浓缩，在通常的处理之后，产物在硅胶上快速层析纯化（乙酸乙酯∶己烷;15∶85），得4.2克（78%）。

步骤B：

5′-脱氧-5′-（3-邻苯二甲酰亚胺基-2-亚甲基丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将1-邻苯二甲酰亚胺基-3-氯-2-亚甲基丙烷（0.87克，5毫摩尔）、碳酸钾（0.7克，5毫摩尔）、碘化钠（0.08克，0.5毫摩尔）和5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.6克，5毫摩尔）在无水乙腈（100毫升）中的混合物加热回流两天。然后将混合物减压浓缩，用二氯甲烷稀释，过滤，产物在硅胶上用快速色谱纯化（二乙胺∶氯仿;2∶98），得到2.85克（78%）标题化合物。

步骤C：

5′-脱氧-5′-（3-叔丁氧基碳酰氨基-2-亚甲基丙基）-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

5′-脱氧-5′-（3-邻苯二甲酰亚胺基-2-亚甲基丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（2.3克，4.4毫摩尔）与甲肼（1.5毫升，30毫摩尔）在无水乙醇（5毫升）中的混合物加热回流两天，然后减压浓缩，溶于氯仿（5毫升）中，用三乙胺将pH调至9左右，然后加入二碳酸叔丁酯（8.8克，4.4毫摩尔）在氯仿（5毫升）中的溶液。所得的混合物回流加热过夜，在通常的处理之后，产物在硅胶上经快速色谱（二乙胺∶氯仿;2∶98）纯化，得1.25克（64%）标题化合物。

步骤D：

5′-脱氧-5′（3-氨基-2-亚甲基丙基）甲氨基腺苷

5′-脱氧-5′-（3-叔丁氧基碳酰氨基-2-亚甲基丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.65克，1.3毫摩尔）在1N硫酸（4毫升）中的悬浮液在室温下搅动两天，然后用无水乙醇（150毫升）稀释，在0℃放置过夜。滤出沉淀，用最少量的水溶解，用无水乙醇（150毫升）稀释。重复此过程两次，得到白色晶体的标题化合物（0.55克，熔点：230-240℃分解）。

实例Ⅵ

5-脱氧-5′-（4-氨基-2，2-二氟丁基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

三氟甲磺酸4-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟丁基-酯

将三氟甲磺酸酐（1.1毫升，6.6毫摩尔）加到4-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟-1-丁醇（1.53克，6毫摩尔）与吡啶（0.53毫升，6.6毫摩尔）的无水二氯甲烷（50毫升）的冷（0℃）溶液中。混合物在0℃搅动1小时，在通常的处理之后产物在硅胶上用快速色谱纯化（乙酸乙酯∶己烷;20∶80），得1.8克（78%）标题化合物。

步骤B：

5-脱氧-5′-（4-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟丁基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将三氟甲磺酸4-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟丁基酯（1.8克，4.6毫摩尔），5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.3克，4.3毫摩尔），和三乙胺（0.6毫升，4.3毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺中的混合物在50℃加热两天。然后将混合物减压浓缩，产物在硅胶上用快速色谱纯化（二乙胺∶氯仿;2∶98），得1.7克（70%）。

步骤C：

5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2，2-二氟丁基）-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将5′-脱氧-5′-（4-邻苯二甲酰亚胺基-2，2-二氟丁基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.5克，2.7毫摩尔）与水合肼（0.135克，2.7毫摩尔）在乙醇（20毫升）中的混合物回流加热过夜。然后将混合物减压浓缩，用水稀释，加冰醋酸调节pH至4。将混合物在0℃放置，过滤。滤液用三乙胺中和至pH9，减压浓缩，用二氯甲烷稀释，然后加入二碳酸二叔丁酯（0.6克，2.7毫摩尔），混合物加热回流过夜，在通常的处理之后，产物在硅胶上经快速色谱纯化（二乙胺∶氯仿;2∶98），得到1.1克（75%）的标题化合物。

步骤D：

5′-脱氧-5′-（4-氨基-2，2-二氟丁基）甲氨基腺苷

将5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2，2-二氟丁基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷在1N硫酸（4.5毫升）中的悬浮液在室温下搅动两天，然后用乙醇（100毫升）稀释，在0℃放置过夜。滤出沉淀，溶于最小量的水中，再用乙醇（150毫升）沉淀。重复此步骤两次，得到白色晶体的标题化合物（0.5克，60%），熔点：240℃分解。

实例Ⅶ

顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-氟-2-丁烯基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

顺式-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-氟-1-四氢吡喃基-2-丁烯

将顺式-4-氯-2-氟-1-四氢吡喃基-2-丁烯（6.3克，30毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺钾（5.6克，30毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺（200毫升）中的混合物在50℃加热24小时减压浓缩反应混合物，溶在乙酸乙酯中，用盐水洗，在硅胶上经快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;2∶8）得到纯的标题化合物顺式-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-氟-2-四氢吡喃基-2-丁烯（6克，80%）。

步骤B：

顺式-N-叔丁氧羰基-2-氟-4-羟基-2-丁烯基-1-胺

将顺式-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-氟-2-四氢吡喃基-2-丁烯（5.7克，20毫摩尔）与水合肼（1.1毫升、22毫摩尔）在乙醇（30毫升）中的溶液加热回流12小时，然后减压浓缩，用1N HCl（20毫升）稀释，加热回流2小时。滤出邻苯二甲酰肼，将滤液减压浓缩。残留物溶在二氯甲烷（150毫升）中，用三乙胺中和至pH9，加入二碳酸二叔丁酯（5克，22毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液。将混合物加热回流过夜，在通常的处理之后，在硅胶上经快速色谱处理（乙酸乙酯∶己烷;25∶75）得到3克产品（75%）。

步骤C：

顺式-N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-氯-2-丁烯基-1-胺

将甲磺酰氯（0.9毫升，11毫摩尔）加到顺式-N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-羟基-3-丁烯基-1-胺（2.05克，10毫摩尔）和三乙胺（1.6毫升），11毫摩尔）在无水二氯甲烷（40毫升）中的冷（0℃）溶液里。将混合物搅动过夜，在通常的处理之后，在硅胶上经快速色谱处理（乙酸乙酯∶己烷;15∶85）得到标题化合物顺式-N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-氯-2-丁烯基-1-胺（1.7克，75%）。

步骤D：

顺式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2-氟-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.65克，5毫摩尔），顺式-N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-氯-2-丁烯基-1-胺（1.2克，4毫摩尔），碳酸钾（0.7克，4毫摩尔）、和碘化钠（0.07克，0.5毫摩尔）在无水乙腈（30毫升）中的溶液加热回流过夜。将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，在MgSO₄上干燥。产物在硅胶上用快速色谱纯化（二乙胺∶氯仿;2∶98）（1.7克，70%）。

步骤E：

顺式-5′-隔氧-5′-（4-氨基-2-氟-2-丁烯基）甲氨基腺苷

将顺式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基碳酰氨基-2-氟-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷在1N硫酸（5毫升）中的悬浮液在室温下搅动2天。然后用无水乙醇（200毫升）稀释此混合物，在0℃保存过夜。收集沉淀物，溶在最少量的水中，用无水乙醇（200毫升）重新沉淀。重复此步骤两次，得到标题化合物顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-氟-2-丁烯基）甲氨基腺苷（1克，75%;熔点：250-260℃分解）。

实例Ⅷ

5′-脱氧-5′-（3-氨基-2，2-二氟丙基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯

将多聚甲醛（4.5克，50毫摩尔）、二氟溴乙酸乙酯（10.2克，50毫摩尔）和活性锌粉（3.3克，40毫摩尔）在无水四氢呋喃中的混合物加热回流半小时。混合物随后用氯化铵的饱和水溶液处理，用乙醚萃取。在通常的处理步骤之后，在硅胶上经快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;25∶75）处理得到所要求的化合物2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯（4.1克，53%）。

步骤B：

2，2-二氟-3-四氢吡喃基氧丙酸乙酯

将二氢吡喃（2毫升，22毫摩尔）加到2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯（3.1克，20毫摩尔）和对甲苯磺酸吡啶鎓（0.25克，1毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液里。混合物在室温下搅动过夜，在硅胶上经快速色谱处理（乙酸乙酯∶己烷;15∶85）得到所要求的化合物2，2-二氟-二氟-3-四氢吡喃基氧丙酸乙酯（4克，80%）。

步骤C：

2，2-二氟-3-四氢吡喃基氧-1-丙醇

将2，2-二氟-3-四氢吡喃基氧丙酸乙酯（3.5克，15毫摩尔）在无水乙醇（10毫升）中的溶液于室温下逐滴加到硼氢化钠（0.57克，15毫摩尔）在无水乙醇（20毫升）中的浆体里。混合物在室温下再搅动1小时，然后将混合物减压浓缩，用氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥。产物在硅胶上经快速色谱纯化（乙酸乙酯∶己烷;25∶75），得2.7克（90%）。

步骤D：

三氟甲磺酸2，2-二氟

四氢吡喃氧丙基酯

将三氟甲磺酸酐毫升，11毫摩尔）加到2，2，2-二氟-3-四氢吡喃基氧-1-丙醇（91.6克，

摩尔）、吡啶（0.9毫升、11毫摩尔）在无水二氯甲烷

中的冷溶液（0℃）里。混合物在0℃搅动1小时，在通常的处理之后，产物在硅胶上用快速色谱纯化（乙酸乙酯∶己烷;15 得2.6克（80%）。

步骤E：

2，2，-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-四氢吡喃基氧丙烷

将三氟甲磺酸2，2-二氟-3-四氢吡喃基氧丙基酯（2.3克，7毫摩尔），邻苯二甲酰亚胺钾（1.4克，7.7毫摩尔）和无水二甲基甲酰胺（50毫升）的混合物在氮气氛下搅动并于85℃加热过夜。冷却后，滤出盐，减压除去溶剂。残留物溶在二氯甲烷（100毫升）中，用0.5M NaOH水溶液（30毫升）和盐水洗。分离出有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩之。在硅胶上经快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;20∶80）将所要求的化合物2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-四氢吡喃基氧代丙烷纯化（2克，90%）。

步骤F：

2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-丙醇

将2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-四氢吡喃基氧丙烷（2克，6.15毫摩尔）和对甲苯磺酸（0.1克）在无水乙醇中的溶液在室温下搅动过夜。然后减压浓缩该混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗。分离出有机相，在硫酸镁上干燥并减压浓缩。粗产品2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-丙醇（1.4克）不经纯化直接用于下一步骤。

步骤G：

三氟甲磺酸2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙基酯

将三氟甲磺酸酐（1.1毫升，6.6毫摩尔）加到2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-丙醇（1.4克，6毫摩尔）与吡啶（0.5毫升、6.6毫摩尔）在无水二氯甲烷（30毫升）中的冷溶液（0℃）里。将混合物在0℃搅动1小时，在通常的处理步骤后，产物在硅胶上经快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;20∶80）纯化（1.7克，75%）。

步骤H

5′-脱氧-5′-（2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将三氟甲磺酸2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙基酯（1.5克，4毫摩尔）、5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.2克，4.2毫摩尔）和三乙胺（0.55毫升，4.2毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺中的混合物于50℃加热2天。混合物随后经减压浓缩，产物在硅胶上经快速色谱（二乙胺∶氯仿;2∶98）纯化（1.5克，75%）。

步骤I：

5′-脱氧-5′-（2，2-二氟-3-叔丁氧基碳酰氨丙基）-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将5′-脱氧-5′-（2，2-二氟-3-邻苯二甲酰亚胺基丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.1克，2毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的混合物加热回流过夜。随后将混合物减压浓缩，用1N醋酸稀释，直至pH至4，在0℃冷却。滤出沉淀物，滤液用三乙胺中和至pH为9，减压浓缩。残留物溶在二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯（0.45克，2毫摩尔）。混合物加热回流过夜，在通常的处理步骤后，产物在硅胶上经快速色谱（二乙胺∶氯仿;2∶98）纯化（0.8克，70%）。

步骤J：

5′-脱氧-5′-（3-氨基-2，2-二氟丙基）甲氨基腺苷

将5′-脱氧-5′-（2，2-二氟-3-叔丁氧基羰基氨丙基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（0.8克，1.5毫摩尔在1N硫酸（4毫升）中的悬浮液在室温下搅动2天。用无水乙醇（150毫升）稀释该混合物并在0℃下保存过夜。收集沉淀，溶于最小量的水中，用无水乙醇（150毫升）重新沉淀。重复此步骤两次以得到标题化合物5′-脱氧-5′-（3-氨基-2，2-二氟丙基）甲氨基膜苷（0.6克，80%;熔点：250-260℃分解）。

实例Ⅸ

顺式-5′-脱氧-5′-（4-羧基-4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷的制备

步骤A：

2-氨基-5-羟基-3-戊炔酸

将二羟乙酸-水合物（23克，250毫摩尔）、炔丙醇（16.8克，300毫摩尔）、氯化铜（Ⅱ）（3.2克，25毫摩尔）和乙酸铵（49克，600毫摩尔）在乙醇（100毫升）中的混合物加热回流6小时。然后将反应混合物减压浓缩，用水（50毫升）稀释，用1N盐酸酸化至pH5，用乙醚（100毫升）洗两次。水溶液倒在一个离子交换树脂柱（Dowex 50，H⁺）上。用1M的氢氧化铵洗脱柱子，得到标题化合物2-氨基-5-羟基-3-戊炔酸。

步骤B：

2-氨基-5-羟基-3-戊炔酸叔丁酯

将浓缩在硫酸（2毫升）中的2-氨基-5-羟基-3-戊炔酸（12.5克，100毫摩尔）与异丙烯（50毫升）的悬浮液在密封的帕尔烧瓶（Parr′s flasx）中于室温下摇荡两天。在蒸走多余的异丙烯后，粗产品不经纯化直接用于下一步骤。

步骤C：

2-叔丁氧基碳酰氨基-5-羟基-3-戊炔酸叔丁酯

将2-氨基-5-羟基-3-戊炔酸叔丁酯粗品（100毫摩尔）、二碳酸二叔丁酯（22克、100毫摩尔）和三乙胺（25毫升，200毫摩尔）在氯仿中的溶液加热回流过夜。在通常的处理步骤之后，在硅胶上经快速色谱纯化产物（乙酸乙酯∶己烷;20∶80）。

步骤D：

顺式-2-叔丁氧基碳酰氨基-5-羟基-3-戊炔酸叔丁酯

2-叔丁氧基碳酰氨基-5-羟基-3-戊炔酸叔丁酯（13.6克，50毫摩尔）在乙醇（200毫升）中的溶液于Lindlar催化剂（0.6克）存在下在大气压下于室温氢化。在3小时内吸收1当量的氢（1.1升）。过滤除去催化剂，减压浓缩混合物，得到透明油状物。在硅胶上经快速色谱（乙酸乙酯∶己烷;15∶85）处理，得到标题化合物。

步骤E：

顺式-2-叔丁氧基碳酰氨基-5-氯-3-戊炔酸叔丁酯

将甲磺酰氯（0.9毫升，11毫摩尔）加到顺式-2-叔丁氧基碳酰氨基-5-羟基-3-戊炔酯叔丁酯（2.75克，10毫摩尔）和三乙胺（1.6毫升，11毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的冷（0℃）溶液里。混合物经搅动过液，在通常的处理之后在硅胶上经快速色谱将标题化合物纯化（乙酸乙酯∶己烷;20∶80）。

步骤F：

顺式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧羰基-3-叔丁氧基碳酰氨基-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷

将顺式-2-叔丁氧基碳酰氨基-5-氯-3-戊炔酸叔丁酯（1.5克，5毫摩尔）、5′-脱氧-5′-甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.6克，5毫摩尔）、碳酸钾（0.7克，5毫摩尔）和碘化钠（0.8克，0.5毫摩尔）在乙腈（30毫升）中的溶液回流加热过液。在通常的处理步骤之后，产物在硅胶上经快速色谱（二胺∶氯仿;2∶98）纯化。

步骤G：

顺式-5′-脱氧-5′-（4-羧基-4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷

将顺式-5′-脱氧-5′-（4-叔丁氧基羰基-3-叔丁氧基碳酰氨基-2-丁烯基）甲氨基-2′，3′-异亚丙基腺苷（1.5克，3毫摩尔）在1N硫酸（5毫升）中的悬浮液于室温下搅动两天。随后将混合物用乙醇（100毫升）稀释，在0℃保存过夜。收集沉淀物，用最少量的水稀解，再用乙醇（200毫升）重新沉淀。重复此步骤两次，即得标题化合物顺式-5′-脱氧-5′-（4-羧基-4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷。

〔通常的处理步骤包括用有机溶剂自水相中萃取产物三次（如实例1中的步骤C），将有机相在硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。〕

式Ⅰ化合物是脱羧酶的抑制剂，即酶与多胺的形成有关，因此式Ⅰ化合物可用作药剂。特别是，式Ⅰ化合物是S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶（Ado Met DC）的有效和不可逆的抑制剂，因此有力地干扰了精胺与亚精胺的形成，所以它们在研究者与临诊医师对多胺形成的研究中和对与细胞快速增殖有关的症状和疾病的治疗中，是医疗设备的很有用的补充。更为重要的是，本发明化合物与已知的鸟氨酸脱羧酶、已知的抗肿瘤剂和免疫调节剂治疗与正常或变态细胞快速增殖有关的疾病。

众所周知，多胺与细胞的正常的和快速的增殖都有关系，另外还知道，在胚胎系统、睾丸、以及患有与细胞生长快速增殖有关的疾病的病人中，多胺的含量高。同时也知道，在鸟氨酸、S-腺苷基甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸的脱羧酶活性与多胺形成之间有相关的关系。由于这种相互关系，以及本发明的化合物抑制S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶的独特能力，所以它还可用于研究在哺乳动物、植物、细菌及原生动物中多胺生物合成阻断的生化与药理后果。

更具体地说，本发明化合物的一些最有希望的主要用途是下列应用。

本发明的S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶（Ado Met Dc）抑制剂可以单独地、但更有效地是与鸟氨酸脱羧酶（ODC）抑制剂相配合，在哺乳动物中用作性交后避孕剂、月经诱导剂、以及三个月内的引流产剂，此种应用无需外科器械探入子宫腔、不必入院、而且服药时只需最低程度的医疗指导。

众所周知，在抗肿瘤化学疗法中使用单种药剂只取得一定程度的成功，并且只限于很少几种恶性肿瘤。使用本发明的Ado MetDC抑制剂与现有的药物相配合进行结合治疗，可以提高对诸如白血病（例如急性淋巴球白血病、何金杰氏病）、黑瘤与转移黑瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌（以及良性肾腺癌、胃腺癌、前列腺肥大）、胰腺癌、结肠癌、肺癌、纤维肉瘤、和乳房癌这些恶性肿瘤的疗效。例如，用己配制好的Ado Met Dc抑制剂，最好是在与ODC抑制剂和/或干扰素一起，与一些熟知的药剂、诸如长春新碱、4-氨基甲基令、基票令、脱氢可的松（VAMP）、环磷酰胺、阿糖胞嘧啶、硫酸长春新碱（COAP）、双氯乙基甲胺、甲基苄肼（MOPP）、ABVD、CHOP、CAF、FAM和PVE等配合使用，能显着降低不适当的副作用并增加存活时间（见N.A.Berger的评论，J.Clin.Invest.1986年1131-1135页）。使用本发明化合物还改进了使用ODC抑制剂阻止乳房癌、结肠癌和膀胱癌转移的效力。本发明化合物的另一临床效果是在癌的治疗中、特别是在转移的恶性黑瘤的治疗中提高ODC抑制剂与d-干扰素之间的增效作用。另一特点是能提高ODC抑制剂与甲基乙二醛双咪（MGBG：甲基GAG）之间的独特的相互作用，特别是在涉及再发性初期脑瘤（即星形细胞瘤）的情形。再有，本发明化合物可用于治疗增殖过多紊乱症，例如牛皮癣。

除上述之外，本发明化合物还可用于治疗由动物寄生虫，特别是寄生原生动物和寄生线虫所传染的疾病。在治疗由这些寄生虫引起的疾病时，本发明化合物可以单独使用，也可以与鸟氨酸脱羧酶抑制剂一起，以及/或与已知用于治疗此类疾病的央它药剂一起配合使用。在某些情形中，例如在治疗南美锥虫病时，最好是将精氨酸脱羧酶抑制剂与本发明化合物配合使用。特别有意义的是治疗非洲锥虫病、南美锥虫病、艾滋病患者的卡氏肺囊虫肺炎（PCP）（特别是与OD ODC抑制剂相配合）、隐子虫病和疟疾。

更具体地说，本发明化合物在治疗以下疾病方面特别有用：

（1）旋盘尾丝虫（onchocerca volvulus）引起的疾病，它是一种丝虫类线虫，寄生在皮下组织，造成皮肤损伤与眼损伤（河盲症）。这些病通常用乙胺嗪治疗，它能杀死微丝蚴，但不能杀死成虫;

（2）班氏吴策线虫（Wuchereria bancrofti）引起的疾病。这是一种丝状线虫，其成虫寄生在细淋巴管，造成淋巴管炎、皮炎和蜂窝织炎。这些疾病通常用乙胺嗪治疗，但已知并不合适。

（3）罗阿丝虫（Loaloa）引起的疾病，该虫是一种造成罗阿丝虫病的丝虫，该病的特点是在四肢和眶周组织发生热红斑肿胀，它也是用乙胺嗪治疗;

（4）阴道毛滴虫（Trichomonbs vaginalis）引起的疾病，该虫是一种性变态的鞭毛虫原生动物，它造成毛滴虫病，此病通常用灭滴灵治疗;

（5）肠兰伯氏鞭毛虫（Giardia Lamblia）引起的疾病该虫是鞭毛形原生虫寄生动物，它造成家养狗和野生动物以及人的梨形鞭毛虫病，治疗此病时选用药物是盐酸阿的平如灭滴灵;

（6）鼠弓形体（Toxoplasma gondii）引起的疾病，它是一种原生寄生虫，属球虫类亚纲，造成先天性弓形体病，该病可用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗;

（7）疟原虫，例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫等引起的疟疾;常用氯化奎宁、硫酸奎宁、乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗。在治疗此种疟疾病时最好是用本发明的化合物与上述药物或与ODC抑制剂一起结合治疗;

（8）克鲁斯氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起的疾病，该虫是造成有难以治愈历史的南美锥虫病的一种原生动物。用本发明化合物治疗此种疟病时，最好是与精氨酸和胍基丁胺脱羧酶抑制剂配合使用。

（9）由非洲锥虫、例如冈比亚锥虫（Trypanosoma brucei gambiense）和罗德西亚锥虫（Tryponosona brucei rhodesiense）这两种血鞭毛虫亚种所引起的疾病，这两种锥虫造成非洲锥虫病，该病用苏拉明治疗，近来采用eflnrn eflornithine治疗。治疗这种疾病特别有效的是顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺甘和顺式-5′-脱氧-5′（4-羧基-4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺甘。

（10）由热带利什曼原虫（Leishmania tropica）和墨西哥利什曼原虫（Leishmania mexicana）引起的疾病，上述原虫是造成皮肤利什曼原虫寄生病的病因：以及由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）引起的内脏利什曼原虫寄生病（也称为黑热病）。

另外，本发明的一种Ado Met DC抑制剂可以作为抗感染剂使用（单独使用或与ODC抑制剂一起使用），能有效地控制那些依靠多胺来生长的细菌、霉菌（例如大肠柯菌、肠杆菌、H型流感病菌、分支杆菌、金黄色酿浓葡萄球菌、克雷白氏杆菌）和病毒（例如病毒、疹病毒、细小核糖酸病毒和流感病毒）。在使用本发明化合物时，最好使用象α-二氟甲基鸟氨酸、α-一氟甲基鸟氨酸，α-乙炔基鸟氨酸，（ε）-2-（氟甲基）脱氢鸟氨酸（以及它们的甲、乙和其它酯）和（2R，5R）-6-庚炔基-2，5-二胺这些ODC抑制剂;有关这些化合物的制备、ODC抑制性能和其基本用途已有充分描叙（见“多胺代谢的抑制”（1987），P.P.McCann，A.E.Pegg与A.Sjoerdsma编著）

式Ⅰ化合物的S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制性能很容易按本技术领域熟知的标准实验程序测定。例如，顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺甘使鼠肝Ado Met DC体外失活的效力为：0.1μM时，t 1/2 ＝16分;1μM时，2μM时，t 1/2 ＝0.8分钟。

作为药学上可用的药剂，式Ⅰ化合物可以以各种方式令欲治疗的患者服用，以达到所希望的效果。此化合物可以单独服用或根据结合治疗的标准方法与其它药物一起服用，要记住，本发明化合物在用于治疗肿瘤时更好地提高了现有的记录。此化合物最好以药物制剂的形式服用。一般说来，它可以口服、非肠道给药（例如静脉内、腹膜内、或皮下注射）、输注式服用或皮肤表面施用，这由熟练的专业人员所熟悉和了解的各种因素决定。服用的化合物的剂量可以在很大范围内变化。根据所治疗的患者、症状和服药方式，它可以采用任何有效的数量。服用的化合物的有效数量可以从每次剂量为患者体重的0.2毫克/公斤至200毫克/公斤变化，最好是每次剂量为患或体重的1毫克/公斤至50毫克/公斤左右。

单位剂量的固体形式是很方便的一种形式。例如，固体形式可以是普通的明胶类型的胶囊，它含有本发明的新化合物和一种载体，例如润滑剂和惰性填料，诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉等。在另一实施方案中，新化合物与常规的片剂基料（例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉）加上粘结剂（例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、崩解剂（例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸）以及一种润滑剂（例如硬脂酸或硬脂酸镁）一起压片成形。

对于非肠道给药，这些化合物可以采用它们在一种生理上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液的形式，与一种药物载体一起，以可以注射的剂量给药。载体可以是一种消了毒的液体，例如水和油，其中可加或不加表面活性剂及其它药理上可接受的佐剂。可用于这些制剂中的油的实例有来自石油的、动物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油和矿物油。一般说来，水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液醇类和二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇，是较好的液体载体，特别适用于可注射的溶液。

这些化合物可以以长效注射液或植入制剂的形式给药，这时药剂配制成能使活性组分慢慢持续释放。活性组分可以压小丸或小园柱体内，并以长效注射液或植入物的形式植入皮下或肌肉内。植入物可使用惰性物质，例如可生物降解的高聚物或合成的聚硅氧烷，如DOW-Corning公司制造的一种硅橡胶（Silastic）。

此类化合物确实都适合于药物的基本应用，但某些小类的和某些特殊的化合物特别优越。对于本发明的化合物（Ⅰ），其中的R为氢或甲基，以及其中的Q代表Ⅰe（特别是顺式构型）和Ⅰa及Ⅰc的那些化合物特别好。推荐的具体的化合物是顺式5′-脱氧-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷、顺式-5′-脱氧-（4-氨基-2-丁烯基）氨基腺苷及其2-氟、3-氟和2，3-二氟类似物，以及5′-脱氧-5′-（3-氨基-2-亚甲基丙基）甲氨基腺苷、5′-脱氧-5′-（3-氨基-2-亚甲基丙基）氨基腺苷、及其一与二氟类似物（Ⅰa中的X和/或Y是氟），顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-4-羧基-2-丁烯基）甲氨基腺苷和顺式-5′-（4-氨基-4-羧基-2-丁烯基）氨基腺苷。

Claims

1、一种化学式为

的化合物及其可作药用的盐，其中Ad代表腺苷基，R为氢或一个C_1-7烷基，Q部分用化学式Ia至Ie表示，这些化学式为

其中m为0或1，q为0或1，但m与q之和必须小于2，

V为H或-COOH，

W为H，F，Cl或Br，

Z为H，F，Cl或Br，

各个X与Y为H或F，

-C三CH或-CH₃-nFn·n为1、2或3。

2、权利要求1的一种化合物，其中R为甲基或H。

3、权利要求1中的一种化合物，其中Q代表化学式为Ⅰe的部分。

4、权利要求2的一种化合物，其中的化合物为顺式构型。

5、权利要求1的一种化合物，其中Q代表化学式为Ⅰa的部分。

6、权利要求1的一种化合物，其中Q代表化学式为Ⅰc的部分分。

7、权利要求3的一种化合物，该化合物为顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）甲氨基腺苷。

8、权利要求3的一种化合物，该化合物为顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-2-丁烯基）氨基腺苷。

9、权利要求3的一种化合物，该化合物为顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-羧基-2-丁烯基）甲氨基腺苷。

10、权利要求3的一种化合物，该化合物为顺式-5′-脱氧-5′-（4-氨基-4羧基-2-丁烯基）氨基腺苷。

11、权利要求1的一种化合物，该化合物为5′-脱氧-5′-（3-氨基-2-亚甲基丙基）甲氨基腺苷。

12、权利要求1的一种化合物，该化合物为5′-脱氧-5′-（3-氨基-2-亚甲基丙基）氨基腺苷。

13、一种化学式如下的化合物

其中R₂部分的化学式如下：

其中m为0或1，q为0或1，但m与q之和必须小于2，

V′为H、COOH或一个反应被保护的COOH，

W是H、F、Cl或Br，

Z是H、F、Cl或Br，

各个X与Y是H或F，

-CH₃-nFn，

n为1、2或3。

14、一种制备化学式为

的化合物及其可作药用的盐的方法，式Ⅰ中Ad代表腺苷基、R为氢或C_1-7烷基、Q部分用以下化学式表示：

式中m为0或1，q为0或1，但m与q之和必须小于2，

V是H或-COOH，

W是H、F、Cl或Br，

Z是H、F、Cl或Br，

各个X或Y是H或F，

-CH₃-nFn，

n是1、2或3;

该方法包括使化学式为

的一种化合物与反应物R₂X′反应，R₂X′是化学式如下的化合物

其中Pg为氮保护部分，V′是H、COOH或COOR₃，R₃为反应保护基团，X′是三氟甲磺酸基、氯、溴或碘，Ac为酰基部分，最好是乙酸基，该反应是由等摩尔量的反应物在碱存在下，最好是在碱性溶剂中于30℃至80℃的温度下进行的，接着用标准方法除去所有保护基，但是当使用化学式为3f的反应物时，连接在缩合反应产物上的氮、羧基、和/或羟基保护基是在丁炔部分于Lindlar催化剂存在下被氢还原成相应的丁烯部分之后才除去的，这样制备的化合物可以任意地转化为它们的可作药用的盐。