JPH02191296A - 新規なｓ―アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラー
ゼ阻害剤として有用な新規な化学化合物、それらの製造
に有用な方法及び細胞生育の急速な増殖と関連する種々
の症状及び病気状態の処置に於けるそれらの用途に関す
るものである。

より詳しくは、本発明は式 及び製薬上受は入れられるその塩に間するものであり、
ここで　Ａｄ　　はアデノシニルを表わし、Ｒは水素又
はＣ１〜７アルキルを表わし、Ｑは式を有する炭素原子
に結合している（例えば、ＱがｒＡｄＪ部分く即ち、β
−０−リボフラノシルに結合したＩＨ−プリン−６−ア
ミンからなるアデノシル部分）は、構造式 で示される式１ａ〜１ｅの部分を表わし、式中ｍは０又
はｌであり、ｑは０叉は１であるが、但しｍとｑの合計
は２未満であり、 ■は■又は−ＣＯＯＨであり、 Ｗは■、Ｆ、　ＣＩ又はＯｒであり、 ＺはＨ％Ｆ、　ＣＩ又はＢ「であり、 −ＣＨ２−ｎＦ、であって、ここでｎ＋、ｔｌ、２又は
３である。

もちろんｒ　Ｈ２Ｎ−Ｊ部分（式■のＱに結合している
）は、各式１ａ−ｚｌｅの各々に於いてＶ置換基を有し
ている。

Ｑが式１ａを表わすときには、ｍ又はｑ部分の一つのみ
が与えられた化合物に対しｌであり得ることに注意すべ
きである。ＲがＨ以外であるときには、Ｃ１〜７アルキ
ル部分は好ましくはメチル及びエチルであるが、全ての
直鎖、分枝鎖及び環状の表現のものが含まれ、メチルが
好ましくエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル
などが特に含まれる。Ｑが式１ｅを表わすときは、この
化合物がトランス配置でなくてシス配置であるのが好ま
しい、Ｑがｌｄを表わす場合には、モノ−、ジー　トリ
ー及びテトラフルオロ置換部分（並びに未ａ　１０部分
）が含まれることが意図されている。

好ましい化合物はＱが１ｅである式Ｉの化合物のもの、
そしてＷ％Ｚが■で■が■又はＣ０ＯＨで、モしてＲが
メチル又はエチルであるものである。

本発明の化合物の製薬上受は入れられる塩の例示は、無
機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸と形
成されるもの、及び有機酸、例えばメタンスルホネート
、サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン
酸及びアスコルビン酸と形成されるものである。これら
の塩は標準の技術及びこの技術で良く知られた手順で製
造できる。

本質的に式１の化合物の製造は、この技術で知られてい
る類似の技術及び化学方法によって実施出来、特定の製
造経路の選択は製薬研究所の通常の因子、例えば出発物
質の人手及びコスト、中間体及び最終化合物の分離及び
精製の時間及び困難性、及び当業者に知られ一般的に認
められている他の因子などに依存するものである。

一般に式Ｉの化合物の製造は、以下の反応経路Ａの反応
の順序によって描かれる 式中Ａｄ’は式 のアデニニルである。Ｒ４Ｎ＋は次の反応体（３ａ〜３
ｆ）である、 ａ Ｃ ｄ ｅ ｒ 〔式中ＰｇはＮ−保護基、好ましくはｔ−ブトキシ−カ
ルボニル（Ｂｏｃ）又はフタルイミド（Ｐｈｔ）であり
（この場合もちろんＰｇＮＨ部分のＨは存在しない）、
そしてｍ、ｎ、ｑ、Ｒ，Ｒ，、■、Ｗ。

ｘ、Ｙ及びＺは式！で定義した通りであり、Ｘ′はＯＴ
Ｆ　（）リフレート）又はクロロ、ブロモ又はヨードで
あり（Ｒ２はもちろん、ｘ１部分に結合した３ａ〜３ｆ
の部分である）、但し例外として適当である場合にＶＣ
１ＣＯＯＨ基の反応保護誘導体であり得、好ましくはｔ
−ブトキシ誘導体であり、ＡＣはアシル部分、好ましく
はアセテートであり、Ｒ３はｔ−ブチルである。

反応体２及び３の縮合を実施するにあたりＸ′がハライ
ドを表わすときには条件Ａ−ａが用いられ、ここで等モ
ル量の反応体が塩基（好ましくは炭酸カリウム）の存在
下で塩基性溶媒（好ましくはアセトニトリル）中で約３
０℃〜８０℃の温度で一緒に反応される０条件Ａ−ｂが
用いられるとき、即ちＸ′がトリフレートであるときは
反応体は約３０℃〜８０℃で塩基（好ましくはトリエチ
ルアミン）の存在下で塩基性溶媒（好ましくはジメチル
ホルムアミド）中で一緒に加熱される。Ｎ−保護基の除
去は、例えば、ＩＮ　＠酸で室温で２４〜４８時間処理
し、続いてアルコール（好ましくはエタノール）で約Ｏ
℃で処理しく保護基がｔ−ブトキシカルボニルであると
き）、そして保護基がフタルイミドであるときには除去
はヒドラジンのエタノール溶液を用いて（古典的な技術
を用いて）実施され、後者はＲ２がフルオロ原子を含有
するときに使用される等、標準の技術によって容易に実
施される。

Ｊボフラノシル部分のイゾブロビリデン保護基の除去は
室温に於ける加水分解によって容易に実施され（好まし
くはＩＮ硫酸を用いる）、一般にＮ−保護基と同時にな
される０反応経路への中間体及び最終生成物の単離及び
精製は、標準の技術、例えば再結晶、ＨＰＬＣ，フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル上）などによって
実施される。

反応経路Ａの縮合に要求される中間体の製造、即ちＲ２
Ｘ”として定義される中間体の製造は、下に特定した実
施例に説明される下記の一般手順で概略を示したように
知られた手順と類似の方法を用いて実施することが出来
る。

Ｒ４Ｎ＋がサブゼネリック基３ｅを表わす場合には、反
応は、Ｘ′が好ましくはクロロモしてＮ保護基がＢｏｃ
であるＡ−ａ条件下で進行し、適当なＶ、讐、２−置換
−Ｎ・保護−４−クロロ−２−ブテン−１−アミンが次
の反応経路によって都合良く製造され得る。

反応経ＩＢ 反応経路 Ｂ（つづき） Ｂ−５ 式中保護基（Ｐｈｔ及びＢｏｃ）及びｖ、ｗ及びＺは前
に定義した通りであり、ＴＨＰはテトラヒドロビランで
ある。

段階Ｂ−ａに於いてジオールを触媒量のピリジニウム−
ｐ−）ルエンスルホネートの存在下で約０℃で無水溶媒
（又は混合物）（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２：　ＴＨＦ＝２
：ｌ）中で約２４〜４８時間ジヒドロピランと反応させ
る。Ｂ−２から８−３への転喚は、ミツノブ型分子間脱
水反応によって温和な中性条件下で不活性雰囲気（望素
）下で約０℃で無水溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でフタル
イミドの存在下でジエチルアソジ力ルポキシレート（Ｄ
ＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンでの処置によって
開始され、反応は室温で約１２時間続けられる。

生じるＢ−３生成物は、エタノール中で還流で約１２時
間ヒドラジンハイドレートで処理されるとフタルイミド
及びＴＨＰ保護基が除去され、遊離アミンはり−ｔ−ブ
チルジカーボネートでジクロロメタン中で還流すること
によって再保護される。

アルコール（Ｂ−４）は塩基条件下で（ＴＥＡ）、無水
溶媒中で好ましくはジクロロメタン中でメシルクロライ
ドとの反応によってそれらのクロライドに転換される。

精製後、これらの式３ｅのシス生成物は一般にシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー技術を用いて反応
経路Ａに記、載された技術に従って式２の反応体での縮
合の準備ができる。

化合物３−ｅのトランス配置を製造することが望まれる
場合には、シ、Ｚ−Ｖ−置喚Ｎ保護トランスー１−７０
モー４−アミノ−２−ブテン（即ち、３−ｅ）を用いる
のが好ましく、反応体は容易に■−讐、２−置換トラン
スー１−７０モー４−アミノ−２−ブテンを無水ＤＭＦ
中で約５０℃で２４時間、この技術で良く知られた標準
手順に従ってフタルイミドカリと反応させることによっ
て容易に製造することが出来る。３−Ｃのクラスの必要
なＲ２Ｘ’反応陣は、適当な讐＋２１ｖ２−置換α、α
−ジクロロキシレンから容易に製造出来、ここで化合物
はフタルイミドカリとの置換反応にかけられて反応体を
約５０℃で２４時間無無水Ｍ　Ｆ中で加熱することによ
ってα−フタルイミド−α′−クロロキシレンを形成し
、そのようにして形成された化合物はシリカゲルからの
フラ・ンシュクロマトグラフィーの通常の技術によって
精製される。適当なＶ、Ｗ、Ｚ−置換３−クロロ−２−
クロロメチル−１−プロペンから出発して所望の３−ａ
のクラスのＲ２ｘ′反応体は同様に反応体を約５０℃で
２４時間無水ジメチルフルオロメタン中で加熱し、続い
て通常の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーで
精製することによってフタルイミドカリウムでの前に記
載した置換反応によって製造される。特定のＶ、Ｖ、Ｚ
−置換反応体が既知の化合物でない場合には、そのよう
な化合物はこの技術で良く知られ理解されている技術及
び手順によって製造することが出来る。

下に記載した特定の実施例に加えてシス−５’　−（４
−アミノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）メチルアデ
ノシンを製造する化学は、トルマン及びセットメラの記
事（テトラヘドロン　レター、２９巻、Ｎｏ、４７．６
１８３〜６１８４Ｊｔ、１９８Ｂ）　　ｒ　不飽和７　
ミ／Ｍ　：　Ｌ、−オルニチン及びし−アルギニンのト
ランス−３，４−ジデヒドロ類似体の合成」から類似的
に誘導され得る。

この化学の適用は次の反応式によって表わされろ。

反応経路　Ｃ 反応経路 Ｃ（つづき） 入 前記の反応経路を実施するにあたり、段階（ａ）は臭素
による反応によって（６）をジブロモ化することを含み
、この反応は室温で適当な溶媒（例えば、ＣＣｌ４）中
に入れられる。生じるジブロモ類似体をテトラヒドロフ
ラン中でカリウム第三級ブトキシドと反応させる、又は
ＤＢＵなどのアミンと反応させることによりデプロモ化
する。そのようにして得た化合物（７）を順次〔１〕ト
リフルオロ酢酸で２５℃で２０分間、〔２〕塩化チオニ
ルで２５℃で３時間、そして〔３〕テトラヒドロフラン
中で旧Ｂｉｔで一３０℃で１時間処理し、化合物（８）
を製造する０段階（Ｃ）は、順次（８）をテトラヒドロ
フラン中で塩基（例えば、ＮａＯＨ／　Ｈ２Ｏ）で２０
分間処理し、続いて希ＨＣ１５０℃で処理し、化合物（
９）を生じる。この化合物を触媒量の硫酸の存在下でイ
ソブチレンで処理し、生じるアルコールを塩化メシルの
処理によって対応するクロライドに転換し、化合物（１
０）を製造する。この化合物を次に反応経路Ａの手順に
従って式（２）のアデノシン誘導体の反応にかける（こ
こで化合物（１０）はＲ４Ｎ＋に対応し、Ｘ′はクロロ
である）そして化合物４に類似的に対応する化合物を製
造する〔即ち、化合物（１１）　）　。

生じる三重結合含有化合物をリンドラ−触媒（Ｈ２／　
Ｐｄ５Ｏ４）の存在下で水素添加を用いて部分還元し生
じるブテンを硫酸で処理する（ｔ−ブトキシド及びイソ
プロピリデン保護基を除去する）。

最終段階はそのようにして製造した下から二番目の化合
物を７シレートＩ（メルク）に７．２のｐｌで３７℃で
暴露することであり、Ｎ−保護アシル部分を除去し、所
望の化合物（１２）、即ちシス−５′−デオキシ−５’
−アミノ−４−カルボキシ−２−ブテン）メチルアミノ
アデノシンを製造する。

（実施例〕 次の実施例は必要な中間体及び本発明の最終生成物を製
造するのを説明する。

実施例　■ 段階　Ａ： オール ジヒドロビラン（９，１ｍｌ、１００ミリｔｇ）を無水
ジクロロメタン：テトラヒドロフラン（２：Ｉ）中の２
−ブテン−１，トジオール（８，８ｇ、　１０ミリモル
）及びピリジニウムパラトルエンスルホネート（０，２
５ｇ、　ＩＯミリ【ル〉の冷却（０℃）溶液に滴下した
。混合物を三日間０℃で攪拌し、次に真空で濃縮した。

残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
により精製しく酢酸エチル：ヘキサン　３ニア）　８．
３８の表題化合物を得た（４９％）。

段ｊ’ＪＢ： 窒素雰囲気下でジエチルアゾジ力ルポキシレー）　（１
，６ｍｌ、１０ミリｔｇ）を無水テトラヒドロフラン（
５０ｍｌ）中のシスートテトラヒドロビラニロキシー２
−１テン−１−オール（１，７ｇ、１０ミリモル）、ト
リフェニルホスホフィン（２，２ｇ、　１０ミリモル）
及びフタルイミド（１，４７ｇ、　１０ミリｔＸ）の冷
却（０℃）溶液に加えた。添加が完了したとき（５分）
、反応混合物を室温に温め１２時間撹拌した０次に混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈しく２００ｍ１）
　、塩水で洗浄した（１５０ｍｌ）　、通常のワークア
ップの後（水相を三回ＪＯＯｓ１部分の酢酸エチルで抽
出した）、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトクラフィーにより精製しく酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：８）　１．９ｇの表題化合物を得た（６４％）
。

段階　Ｃ： ジエチルアミン（ｐＨ８，９）で中和し、そしてジクロ
ロメタン（５１）中のジターシオブチルジカルボネート
（ｄｉｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ
）　　（１，６５ｇ。

？　、　５　ミＩＪ　ｔ　Ｉｔ　）のｍ液を加えた。混
合物を還流下で一夜加熱し、そして通常のワークアップ
の後生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより得られたく酢酸エチル：ヘキサン＝２５ニア
５）（０，１１ｇ、７４％）。

エタノール（２（１ｍｌ）中のシスートフタルイミドー
４−テトラヒドロビラニロキシ−２−ブテン（１，９ｇ
。

６．３ミリｔｇ及びヒドラジンハイドレート（０，３５
ｍ１．６．９”Ｉｔ８）の溶液を還流下で１２時間加熱
した０次に混合物を真空でａｗａし、ＩＮ塩酸（２０ｍ
ｌ）で希釈し、還流下で２時間加熱した０次にフタリル
ヒドラジドを濾去し、そして濾液を真空で濃縮した。

残留物をジクロロメタン（１００ｉ＋１）中に入れ、ト
メジルクロライド（０，６ｍｌ、７．６ミリｔル）を兼
水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシス−タージオブト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−７テニルー！−
アミン（ｔ、３ｇ、７ミリｔル）及びトリエチルアミン
（１，１ｍｌ、？、６ミ１７ｔＪ）　ノ（ｆ！却（０’
ｃ）溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、そして通常の
ワークアップの後に表題化合物をフラッシュクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で精製した（酢酸エチル：
ヘキサン＝　２：８）　　（０，８ｇ、５７％）。

段階　Ｅニ アセトニトリル（２０ｍｌ）中のシス−Ｎ−タージオブ
トキシカルボニル・４−クロロ−２−プテニルートアミ
ン（０，６ｇ、３ミリモル）、５′−デオキシ−５′−
メチルアミノ−２’　、３’−イソプロピリデンアデノ
シン（０，９７ｇ、３ミリモル）、炭酸カリウム（０，
４２ｇ、３ミリｔｉ）及びヨウ化ナトリウム（０，０５
ｇ、０．３ミリモル）の溶液を還流下で一夜加熱した０
次に混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。次に生成物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーによりｌ製した（ジエ
チルアミン：クロロホルム＝２：９Ｂ）　　（１，１ｇ
、　５５％）。

ＩＮ硫酸（５ｍｌ）中のシス−５′−デオキシ−５’（
（Ｎ・タージオブトキシカルボニル−４−アミノ−２−
ブテニル）メチルーフミノ）−２’、３’・イソプロピ
リデンアデノシン（０，９ｇ％１．８ミリｔル）のｍＷ
を三日間室温に放置した０次に混合物をエタノール（２
００ｍｌ）で希釈し一夜冷却した（０℃）、沈殿を濾去
し、最少量の水に溶解し、次にエタノール（２００ｓ＋
Ｉ）で再沈殿させに、この手順を２回縁り返し、表題化
合物（０，５ｇ）を得た。融点２６０℃分解。

実施例　■ 段階　Ａニ ドランス−１−ブロモ−４・フタルイミド・２−ブテン
無水ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のトランス
−１，４−ジブロモ−２−ブテン（６，４ｇ、　３０ミ
リモル）及びフタルイミドカリウム（５，（３ｇ、３０
ミリｔｓ）の混合物を５０℃で２４時間加熱した０次に
反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、塩
水で洗浄し、そして純粋な表題化合物がシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーによって得られた（酢酸
エチル：ヘキサン：　１５：８５）　（３，２ｇ、　４
０％）。

段階　Ｂ： アデノシン 無水アセトニトリル（１００＋＊ｌ）中のトランス−１
−プロモー４−フタルイミド−２・ブテン（２ｇ１７．
５ミリｔル）、炭酸カリウム（１，８ｇ、　１１．５ミ
リｔｇ及び５′・デオキシ−５１−メチルアミノ−２’
　、３’−イソプロピリデンアデノシン（２，４ｇ、？
　、　５　ミＩＩ　ｔル）の混合物を還流下で一夜加熱
した０次に混合物を真空で濃縮しジクロロメタン中に溶
解し、濾過してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで精製しくクロロホルム：ジエチルアミン＝９８
：２）　、表題化合物を得た（１．２５ｇ、　３３％）
。

段階　Ｃ： ３′・イソプロピリデンアデノシン（１ｇ、２ミリｔｇ
及びヒドラジンハイトレー）　（０，１ｍｌ、２ミリｔ
ル）の混合物を還流下で一夜加熱した０次に混合物を真
空で濃縮し水（３０ｓ＋ｌ）中に溶解し、ｐＨを４に氷
酢酸で調節し０℃に冷却した０次に混合物を濾去し、モ
して濾液をトリエチルアミンでｐＨ９に中和し、真空で
濃縮した０次に残留物をジクロロメタン中に溶解し、ジ
タージオブチルジカーボネート（０，４５ｇ、２　ミＩ
Ｉ　ｔル）を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、次
に通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した（ジエチルアミ
ン：ジクロロメタン＝２：９８）　、そして表題化合物
を得た（　０．５ｇ、５１％）。

段階　Ｄ： 無水エタノール中のトランス−５′−デオキシ−５’−
（４−フタルイミド−２−ブテニル）−メチルアミノ−
２′。

１Ｎ硫酸（３１）中のトランス−５′・デオキシ−５ζ
（４−タージオブトキシカルボニル−アミノ−２−ブテ
ニル）メチルアミノ−２’、３’−イソプロピリデンア
デノシン（０，４ｇ、０．９６ミリモル）の懸ｉｉ液を
三日間室温で撹拌した０次に混合物を無水エタノール（
１００１１）で希釈し、０℃に一夜冷却した。生成物を
濾去し、最小量の水中に溶解し、エタノール（１００ａ
＋ｌ）で沈殿させた。この手順を２回繰り返し、表題化
合物（０，１６ｇ）を得た。融点２５０〜２６０℃分解
。

実施例　■ 段階　Ａ： １−クロロ−４−フタルイミド−２−ブチン１．３−ジ
クロロ−２−ブチン（４，９ｍｌ、５０ミリモル）とフ
タルイミドカリウム（５，６ｇ、３０ミリｔル）の混合
物を５０℃で２４時間加熱した０次に混合物を真空で濃
縮し、酢酸エチルで希釈し、そして通常のワークアップ
の後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、４．３ｇの表題化合物を得た（６２％）
。

段階　Ｂ： ５ξデオキシ−５’−（４−フタルイミド−２−ブチニ
ル）メチルアミノ−２’、３’・イソブロビリデンアデ
ノシ蝿水アセトニトリル（１００ｍ１）中の１−クロロ
−４−フタノにイミド・２−ブチン（１，４ｇ、６ミリ
［１１）　、５°−デオキシ−５′−メチルアミノ−２
’、３’−イソプロピリデンアデノシン（１，６＄、５
ミリｔＸ）及びヨウ化ナトリウム（０，０７５ｇ、０．
５ミリｔル）の混合物を還流下で一夜加熱した０次に混
合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し濾過してシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製しく
ジエチルアミン：クロロホルム＝　２：９８）表題化合
物を得た（１．６ｇ、６４％）。

段階　Ｃ： 無水エタノール（３１）中の５′−デオキシ−５’　−
（４−フタルイミド−２−ブチニル）メチル・アミノ−
２’、３’イソプロピリデンアデノシン（Ｉｇ、１．９
ミリｔｇ及びメチルヒドラジン（０，５ｍｌ、ＩＯミリ
モル）の混合物を還流下で一夜加熱した０次に混合物を
真空で濃縮し、テトラヒドロフラン：水（１：ｌ、　２
００ｍ１）の混合物中に溶解し、テトラヒドロフラン（
ｆｏｗｌ）中のジタージオブチルジカーボネート（０゜
５ｇ１２　、５　ミＩＩ　ｔ　ｌ！　）の溶液を加えた
。混合物のｐＨを９にトリエチルアミンで調節し、次に
混合物を還流下で２４時閏加熱した０次に反応混合物を
真空で濃縮し酢酸エチルで希釈し、通常のワークアップ
の後生成物はシリカゲル上のフラ・ンシュクロマトグラ
フイーにより得られたくジメチルアミン：クロロホルム
＝２：９８）　　（０，５ｇ、　５６％）。

ＩＮ硫＃（２５ｍｌ）中の５′−デオキシ−５’−（４
−タージオブトキシカルボニルアミノ−２−ブチニル）
メチルアミノ−２’、３’−イソプロピリデンアデノシ
ン（０，４ｇ、０．８２ミＱｔＪｌ）の懸濁液を三日間
室温で攪拌した。

次に混合物をエタノール（１００＋＋Ｉ）で希釈し、０
℃で一夜攪拌した。生成物を濾去し、最小量の水に溶解
し、そしてエタノール（１００ｍｌ）で希釈した。

二の手順を２回繰り返し純粋な５°−デオキシ−５’　
−（４−アミノ−２−ブチニル）メチル−アミノアデノ
シンを白色結晶（０，２ｇ）として得た。融点２３０〜
２４０℃分解、この化合物は、もちろん、還元し対応す
るシスニ重結合化合物にすることができる。

実施例　■ 段ＰＪＡ： α−フタルイミド−α′−クロロキシレンα、α２−ジ
クロロキシレン（８，７５ｇ、５０ミリｔル）とフタル
イミドカリウム（５，６ｇ、３０ミリ［１１）の混合物
を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮
し、酢酸エチル中に溶解し、通常のワークアップの後所
望化合物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝　＋５：
８５）　　（６ｇ、６５％）。

段階　Ｂ： ５′−デオキシ・５′−（オルソ−フタルイミド−メチ
ルベンジル）メチルアミノ−２′、３−イソプロピリデ
ンアデノシン 蝿水アセトニトリル中のα−フタルイミド−α゛クロロ
キシレン　１．６ｇ、５．５ミリ【轟）、炭酸カリウム
（０，７，ｇ、５ミリｔル）、ヨウ化ナトリウム（０，
０７ｇ。

０．５ミリ■）及び５′−デオキシ−５′・メチルアミ
ノ−２＋。

３′−イソプロピリデンアデノシン０．５ｇ、４．７ミ
ＩＩ　Ｅｌｌ）混合物を還流下で一夜加齢した０次に混
合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、濾過
し、次にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
より精製しくクロロホルム：ジエチルアミン＝９８：２
）表題化合物を得た（　１．８ｇ、６７％）。

段ＰＩ　　Ｃ： ２．３ミリｔＡ）の混合物を還流下で一夜加熱した。次
に混合物を真空で濃縮し、水で希釈しく３０ｍ１）、モ
して氷酢酸を加えてρ１１を４に調節し０℃で放置した
。混合物を濾去し、ＩＭをトリエチルアミンで中和して
反応混合物のρ■を９附近に調節した。混合物を真空で
１縮し、ジクロロメタンで希釈し、ジタージオブチルジ
カーボネート（０，５ｇ、２．３ミールｈ）を加えた０
次に混合物聾還流下で一夜加熱し、通常のワークアップ
の後、表題化合物（０，８ｇ、６７％）は、シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離された（
クロロホルム：ジエチルアミン＝　９８：２）。

段階　Ｄ： 無水エタノール（１００ｍ１）中の５′−デオキシ−５
′−（オルソ・フタルイミド−メチル−ベンジル）メチ
ルアミノ−２’　、３’−イソプロピリデンアデノシン
（１，３２，３ミリ先ル）及びヒドラジンハイドレート
（０，１２ｍ１、ＩＮ硫酸（２５ａ＋ｌ）中の５′−デ
オキシ−５′−（オルソーターシオントキシ力ルポニル
ーアミノメチルベンジル）メチルアミノ−２’、３’−
イソプロピリデンアデノシン（０，４５ｇ、０．８３ミ
リｔル）の懸濁液を三日間室温で撹拌した０次に混合物
をエタノール（１００ａ＋Ｉ）で希釈し、０℃で一夜保
存した。沈殿を濾去し、最少量の水に溶解し、エタノー
ル（１００＋ｗｌ）で再沈殿させた。この手順を２回繰
り返して表題化合物（０，４ｇ）を得た。融点２３０〜
２４０℃　分解。

実施例　■ 段ＲＩ　　Ａ： １−フタルイミド−３−クロロ−２−メチレンプロパン
３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロパン（−６，
５５ｇ、５０ミリｔル）とフタルイミドカリウム（５，
６ｇ、　３０ミリＥル）の無水ジメチルホルム７ミド（
２００ｍｌ）中の混合物を三日ｒ５５０℃で加熱した０
次に混合物を真空で濃縮し、通常のワークアップの後、
生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
で精製したく酢酸エチル：ヘキサン＝　１５：８５）　
　（４，２訃７８％）。

段階　Ｂ： ５′−デオキシ−５’−（３−フタルイミド−２−メチ
レンプロピル）メチルアミノ−２”９３５−イソプロピ
リデンアデノシン 無水アセトニトリル（１００ｍ１）中の１−フタルイミ
ド−３−クロロ−２−メチレンプロノ（ン（ｏ、ｇｖ訃
５ミ＋１を轟）、炭酸カリウム（０，７ｇ、５ミリｔｊ
ｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，０８ｇ、０．５ミリｔ
ル）及び５′−デオキシ−５′・メチル７ミノー２’、
３’−イソプロピリデンアデノシン（１，６ｇ、　５ミ
リ■）の混合物を三日間道流下で加熱した０次に混合物
を真空で濃縮しジクロロメタンで希釈し濾過し生成物を
シリカゲル上のフラ・ンシュクロマトグラフイーにより
精製しくジエチルアミン：クロロホルム＝２＋９８）　
、表題化合物２．８５８（７８％）を得た。

環１−−ｑじ− 無水エタノール（５１）中の５′−デオキシ−５’　−
（３−フタルイミド−２−メチレン−プロピル）メチル
アミノ−２’　、３’−イソプロピリデンアデノシン（
２，３ｇ。

４．４ミリ（ｌＩ）、メチルヒドラジン（１，５ｍｌ、
３０ミリモル）の混合物を還流下で二８間加熱した０次
に混合物を真空で濃縮し、クロロホルム（５１）中に溶
解し、ｐＨをトリエチルアミンで９附近に調節し、次に
ジターチアチルカーボネート（８，８ｇ、　４．４ミリ
ｔル）のクロロホルム（５ｍｌ）中の、Ｗ液を加えた。

生じる混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワークアッ
プの後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製したくジメチルアミン：クロロホルム
＝２：９Ｂ）　、そして表題化合物１．２５ｇ（６４％
）を得た。

段ＰＩ　Ｄ： １Ｎ硫酸（４１）中の５′−デオキシ−５’−（３−タ
ージオブトキシカルボニル７ミノー２・メチレンプロピ
ル）メチルアミノ−２’、３’−イソプロピリデンアデ
ノシン（０，６５ｇ、　１．３ミＩＪｔＡ）の懸ＩＩ液
を室温で三日間攪拌した０次に混合物を無水エタノール
（１５０ｍ１）で希釈し０℃で一夜ｔ装置した。沈殿を
濾去し、最少量の水に溶解し、−水エタノール（１５０
ｍ１）で希釈した。この手順を２回繰り返して表題化合
物を白色結晶として得た（０．５５ｇ、融点２３０〜２
４０℃分解）。

実施例　■ 段階　Ａ： 無水トリツリラフ（１，ｌ＊Ｉ、６．６ミリｔル）を無
水ジクロロメタン（５０＊Ｉ）中の４−フタルイミド−
２，２−ジフルオロ−１−ブタノール（１，５３ｇ、６
ミリｌル）ととリジン（０，５３ａ＋ｌ、６．６ミリモ
ル）の冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で１時
間攪拌し、通常のワークアップの後、生成物をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製しく酢酸エ
チル：ヘキサン＝　２０：８０）　、１．８ｇ　（７８
％）の表題化合物をえた。

段階　Ｂ： ５′−デオキシ−５’−（４−フタルイミド−２，２・
ジフルオロプチル）メチルアミノ−２’　、３’−イソ
プロピリデンアデノシン 無水ジメチルホルムアミド中の４−７タルイミドー２．
２−ジフルオロブチル−トリフルオロメタンスルホネー
ト　（１，８ｇ、　４．６ミリモル）、５′−デオキシ
−５′・メチルアミノ・２’　、３’−イソプロピリデ
ンアデノシン（１，３ｇ、　４．３ミリｔル）及びトリ
エチルアミン（０，６ｍｌ、４　、３　ミＱ　ｔル）の
混合物を三日間５０℃で加熱した。次に混合物を真空で
濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製した（ジエチルアミン：クロロホルム＝
２：９８）　　（１，７ｇ、　７０％）。

段階　Ｃ： ミ１７　ｔ　１１　）の混合物を還流下で一夜加熱した
０次に混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸をｐ
Ｈが４に調節されるまで加えた。混合物を０℃で放置し
、次に濾去した。濾液をトリエチルアミンでｐ！１９に
中和し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し次にジ
ターシオブチルジカーボネー）　（０，６ｇ。

２．７ミＱｔｌｌ）を加えた。混合物を還流下で一夜加
熱し、次に通常のワークアップの後、生成物をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ジエ
チルアミン：クロロホルム＝　２：９Ｂ）、そして表題
化合物１．１ｇ（７５％）を得た。

エタノール（２０−ｌ）中の５′−デオキシ−５’−（
４−フタルイミド−２，２−ジフルオロブチル）メチル
アミノ−２’、３’−イソプロピリデンアデノシン（１
，５ｇ、２．７ミリモル）及びヒドラジンハイドレート
（０，１３５ｇ、　２．７ＩＮ硫’ｆｌ＆　（４，５＋
ｎｌ）中の５′−デオキシ−５’−（４−タージオブト
キシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロブチル）メ
チルアミノ−２’、３’−イソプロピリデンアデノシン
の懸ｉｌｌ液を室温で三日間攪拌した。次に混合物をエ
タノール（１０（１＋＋ｌ）で希釈し、０℃で一夜放置
した。沈殿を濾去し、最少量の水に溶解し、エタノール
（＋５０ｅｌ）で沈殿させた。この手順を２回繰り返し
て表題化合物を白色結晶として得た（０．５ｇ、６０％
）（融点２４０℃　分解）。

実施例　■ 段階　Ａ： 無水ジメチルホルムアミド（２００ｗ＋Ｉ）中のシス−
４−クロロ−２−フルオロ−！−テトラヒドロピラニル
ー２−ブテン（６，３ｇ、３０ミリモル）及びフタルイ
ミドカリウム（５，６Ｊ、３ｏ＝すｔル）の混合物を５
０℃で２４時間加熱した０次に反応混合物を真空で濃縮
し、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、純粋な表題化
合物シス−４−フタルイミド−２−フルオロ−２−テト
ラヒドロピラニル−２−ブテン（６ｇ、７０％）をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで得たく酢酸
工子ル：ヘキサン＝２：８）　。

段階　Ｂ： シス−Ｎ−タージオブトキシカルボニル−２−フルオエ
タノール（３０ｓ＋ｌ）中のシス−４−フタルイミド−
２−フルオロ−２−テトラヒドロピラニル−２−７テン
（５，７ｇ、２０ミリｔル）及びヒドラジンハイドレー
ト（１，１ｍｌ、２２ミリｔＸ）の溶液を還流下で１２
時間加熱した０次に混合物を真空下で濃縮しＩＮ　ｔｌ
ｃｌ　（２０ｓ＋ｌ）で希釈し、還流下で２時間加熱し
た０次にフタルヒドラジドを濾去し、そして濾液を真空
で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍ１）　
ｌ’に取り出し、トリエチルアミンでｐＨ９まで中和し
、そしてジターシオン子ルジカーボネート（５ｇ、　２
２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を
加えた。混合物を一夜還流下で加熱し、通常のワークア
ップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーで得たく酢酸エチル：ヘキサン＝２５：？５
）　　（３８，７５％）。

段１１１Ｃ： シス−Ｎ−タージオブトキシカルボニル−２−フルオロ
−４−クロロ−２−ブテニル−１−アミンメシルクロラ
イド（０，９＋ｗｌ、ｌ！ミリモル）を無水ジクロロメ
タン（４０ｍｌ）中のシス−Ｎ−タージオブトキシカル
ボニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ブテニル
−１−アミン（２，０５ｇ１１０ミリｔル）及びトリエ
チルアミン（１，６ｍｌ、１１５９モル）の冷たい（０
℃）溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、通常のワーク
アップの後、表題化合物シス−Ｎ−タージオブトキシカ
ルボニル−２−フルオロ−４−クロロ−２−ブテニル−
１−アミンがシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーによって得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝　１５
：８５）　　（１，７ｇ、７５％）。

段階　Ｄ： 無水アセトニトリル（３０ｓ＋Ｉ）中の５′−デオキシ
−５”−メチルアミノ−２’　、３’−イソプロピリデ
ンアデノシン（１，６５ｇ、５ミリモル）、シス−Ｎ−
タージオブトキシカルボニル−２−フルオロ・４−クロ
ロ−２−ブテニル−１−アミン（１，２ｇ、４ミリモル
）、炭酸カリウム（０，”７ｇ。

４ミリｔル〉及びヨウ化ナトリウム（０，０？ｇ、０．
５ミリｔＡ）の溶液を還流下で一夜加熱した。混合物を
真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ３上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した（ジエチルアミン：
クロロホルム＝２：９８）　　（１，７ｇ、　７０％）
。

段階　Ｅ： ＩＮ域酸（５１）中のシス−５′−デオキシ−５’−（
４−タージオアトキシカルボニル−アミノ−２−フルオ
ロ・２−ブテニル）メチルアミノ−２’　、３’−イソ
プロピリデンアデノシンの懸ｔｌＩ液を三日間室温で攪
拌した。

次に混合物を無水エタノール（２００ｓｌ）で希釈し、
０℃で一夜保った。沈殿を集め最少量の水に溶解し、無
水エタノール（２００ｓｌ）で再沈殿させた。

この手順を２回繰り返して表題化合物のシス−５°−デ
オキシ−５’−（４−アミノ−２−フルオロ−２−ブテ
ニル）メチルアミノ７デノシン（Ｉｇ、７５％；融点２
５０〜２６０℃　分解）。

実施例　■ 段階　Ａ： エチル２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオネ
ート 無水テトラヒドロフラン中のバラホルムアルデヒド（４
，５３，５０ミリｔｇ　、エチルジフルオロブロモアセ
テート（１０，２ｇ、　５０ミリモル）及び活性化亜鉛
法（３，３ｇ、４０ミ１ＩｔＡ）の混合物を還流下で０
．５時閏加熱した０次に混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した１通常の
ワークアップの後、所望の化合物であるエチル−２，２
−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオネートがシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで得られた（酢
酸エチル：ヘキサン＝　２５ニア５）　　（４，１ｇ、
５３％）。

段階　Ｂ： エチル２２・ジフルオロ−３−テトラヒドロビラニロキ
シブロビオネート ジヒドロピラン（２１，２２ミリｔＳ＞を無水ジクロロ
メタン（５０ｍｌ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３
−ヒドロキシプロピオネート（３，１ｇ、　２０ミリ【
ル）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０，
２５Ｊｌ、１ミＩＩ　ｔ　ｎ　’）の溶液に加えた。混
合物を室温で一夜攪拌し所望の化合物のエチル２，２−
ジフルオロ−３−テトラヒドロビラニロキシブロビオネ
ートがシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって得られた（酢酸エチル二ｌ＼キサン＝　＋５：８
５）　　（４ｇ。

８０％）。

段ＰＩ　　Ｃ： 無水エタノール（ＩＯｓｌ）中のエチル２，２−ジフル
オロ・３−テトラヒドロビラニロキシプロビオネー）　
（３，５ｇ５１５ミリモル）の溶液を室温で無水エタノ
ール（２０ｍｌ）中で水素化ホウ素ナトリウム（０，５
７ｇ、１５ミリモル）のスラリーに滴下した０次に混合
物を更に１ＨＩ閏室温で攪拌した０次に混合物を真空で
濃縮し、塩化アンモニウム水溌潴で加水分解し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
した（酢酸エチル：ヘキサン＝２５ニア５）　　（２゜
７ｇ、９０％）。

段ＰＩ　　Ｄ： 塩水トリフリック（１，８ｍｌ、１１ミリＨ）を無水ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）中の２．２−ジフルオロ−３
−テトラヒトロビラニロキシー１−プロパツール（９１
，６８，１０ミリモノＩ）、ピリジン（０，９＋ｗｌ、
１１ミリｔル）の冷たい（０℃）溶液に加えた。混合物
を０℃で１時間攪拌し、通常のワークアップの後、生成
物をシリカゲル上のフラ・シシュクロマトグラフィーで
精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝　１５：８５）　（
２，６ｇ、８０％）。

段階　Ｅ： ♀素工の２，２−ジフルオロ−３−テトラヒトロビラニ
ロキシブロビルトリフルオロメタンスルホネ−）　（２
，３ｇ、７ミリｔル〉、フタルイミドカリウム（１，４
８、？　、　７　ミ１７　ｔル）及び無水ジメチルホル
ムアミド（５０１）の混合物を撹拌し８５℃に一夜加熱
した。冷却後、塩を濾去し、溶媒を真空で除去した。残
留物をジクロロメタン（１００ｍ１）中に取り出し、０
．５ＭＮａＯＨ（３０ｍ１）及び塩水で洗浄した。有機
層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。

所望の化合物の２，２−ジフルオロ−３−フタルイミド
−ｌ−テトラヒドロビラニロキシブロバンをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エ
チル：ヘキサン＝　２０：８０）　　（２ｇ、９０％）
。

段階　Ｆ： ２．２−ジフルオロ−３−フタルイミド−１−プロパノ
−無水エタノール中の２．２−ジフルオロ−３−フタル
イミド−！−テトラヒトａビラニａキシブＯパン（２ｇ
、６．１５ミリｔル）、パラトルエンスルホン酸（０，
１ｇ）の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を真空で濃
縮し、酢酸エチルで希釈し塩水で洗浄した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。

粗製アルコールである２、２−ジフルオロ−３−フタル
イミド−１−プロパツール（１，４ｇ）を更に精製する
ことなく次の段階に使用した。

段１’Ｊ　　　ａ： 無水トリフリック（１，１ｍｌ、６．６ミリｔル）を無
水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，２−ジフルオロ
−３−フタルイミド−１−プロパツール（１，４ｇ、６
ミリｔル）、ピリジン（０，５ｍｌ、６．６ミリｔル）
の冷たい（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間
撹拌し、通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製したく酢酸エ
チル：ヘキサン＝　２０＋８０）　　（１，７ｇ、７５
％）。

段階　Ｈ： 無水ジメチルホルムアミド中の２．２−ジフルオロ−３
−フタルイミドーブロピルトリフルオロメタンスルホネ
ー）（１，５Ｆ！、４ミリｔル）、５°−デオキシ−５
゛−メチルアミノ−２’、３’−イソプロピリデンアデ
ノシン（１，２ｇ、４゜２ミリｔル）及びトリエチルア
ミン（０，５５ｍ、４．２ミリｔル）の混合物を三日問
５０℃で加熱した。

次に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマｊ・グラフィーで精製しな（ジエチルア
ミン：クロロホルム＝　２：９８）　　（１゜５ｇ、７
５％）。

段階　■： エタノール（１０ｉ１）中の５“−デオキシ・５’−（
２，２−ジフルオロ−３−フタルイミド−プロピル）メ
チルアミノ−２’　、３’−イソプロピリデンアデノシ
ン（１，１ｇ、２　ミＩＩ　を外）の混合物を還流下で
加熱した０次に混合物を真空で濃縮し、ＩＮ酢酸でｐ　
ｆｌ　４まて希釈し、０℃に冷却した。沈殿を濾去し、
濾液をトリエチルアミンでｐＨ９まで中和し、真空で濃
縮した。残留物をジクロロメタン中に取り出し、ジター
シオブチルジカーボネー）　（０，４５ｇ、　２ミリｔ
ル）を加えた。

混合物を一夜還流下に加熱し、通常のワークアップの後
、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーでＭＩＥ１シた（ジエチルアミン：クロロホルム＝　
２：９Ｂ）　　（０，８ｇ、７０％）。

ＩＮ硫酸（４１）中の５′−デオキシ−５’−（２，２
−ジフルオロ−３−タージオブトキシカルボニルアミノ
ブＯピル）メチルアミノ−２°、３′−イソプロピリデ
ンアデノシン＜　０．８ｇ、１．５ミリｔル）の懸濁液
を三日間室温で撹拌した１次に混合物を無水エタノール
（１５０１）で希釈し、０℃で一夜保った。沈殿を集め
最少竜の水に溶解し、集水エタノール（１５０ｍ１）で
再沈殿させた。この手順を２回繰り返して表題化合物５
′−デオキシ−５’−（３−アミノ−２，２−ジフルオ
ロプロピル）メチルアミノアデノシン（０，６ｇ、　８
０％：融点２５０℃〜２６０℃　分解）を得た。

実施例　■ シス−５′−デオキシ−５’−（４−カルボキシ−４−
アミノ−２−段Ｖａ　Ａ： ２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンチン酸エタノー
ル（１００ａ＋ｌ）中のグリオキシル酸モノハイトレー
）（２３ｇ、２５０ミリＥ１１）　、プロパギルアルコ
ール（１６，８ｇ、３００ｍ１）　、塩化第（ＩＩ）銅
（３，２ｇ、２５ミリｔル）及び酢酸アンモニウム（４
９ｇ、　６００ミリｔル）の混合物を還流下で６時間加
熱した０次に反応混合物を真空で濃縮し、水（５０＋ｓ
ｌ）で希釈し、ｐＨ５にＩＮ　ＨＣＩで酸性にし、エー
テル（１００ｎ＋Ｉ）で２回洗浄した０次に水溶液をイ
オン交換樹脂カラム（Ｄ。

ＶＥＸ　５０．　ＩＩ＋）上に注いだ、カラムを１Ｍ水
酸化アンモニウムで溶離し、表題化合物２−アミノ−５
−ヒドロキシ−３−ペンチン酸を得た。

段Ｎ　Ｂユ ターシオブチル−２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペ
ンテノエート 密封パールフラスコ中の硫酸（２１）とイソプロピレン
（５０＋ｓｌ）中で濃縮された２−アミノ−５−ヒＦ　
Ｏ＋　シー３−ヘンナ＞ｒｒｌＩＣＩ２．５ｇ、１００
ミリｔｎ）の懸Ａ液を三日間室温で探傷した。粗生成物
は過剰のイソプロピレンを蒸発させた後、更に精製する
ことなく次の段階に使用した。

段階　Ｃ： クロロホルム中の粗製タージオブチル−２−アミノ−５
−ヒドロキシ−３−ペンチノエー）（１００ミリｔ３）
、ジタージオブチルジカーボネート（２２ｇ、　１００
ミリ（ル）及びトリエチルアミン（２５１，２００ミＩ
Ｈル）の溶ｔ＆を還流下で一夜加熱した。次に通常のワ
ークアップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製したく酢酸エチル：ヘキサン＝
　２０：８０）。

段階　Ｄ： エタノール（２００ｍｌ）中のタージオブチル−２−タ
ージオブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３
−ペンテノエート　（１３，８ｇ、５０ミリ（１８）の
溶液をリンドラ−触媒（０，６ｇ）の存在下で大気圧で
室温で水素添加した。３時間内にｌ当量の水素（１，１
１）が消費された。次に触媒を濾過で除去し、混合物を
真空で濃縮し、これによって透明な油が生成した。

表題化合物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝＋５：８５）
　。

段Ｐ！　　Ｅ： 塩化メシル（０，９＋ｗｌ、ｌｌミリモル）を無水ジク
ロロメタン（５（１ｍｌ）中のシス−タージオブチル−
２−タージオブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキ
シ−３−ペンテノエート（２，７５ｇ、　１０ミリモル
）及びトリエチルアミン（１，６＋＋＋ｌ、１１ミリモ
ル）の冷たい（０℃）溶液に加えた。混合物を一夜攪拌
し、通常のワークアップの後、表題化合物をシリカゲル
Ｌのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エ
チル：ヘキサン：２０：８０）　。

段階　Ｆ： ンアデノシン アセトニトリル（３（ＩＩ＋）中のシス−タージオブナ
ルー２−タージオブトキシカルボニルアミノ−５−クロ
ロ−３−ペンテノエート　（１，５ｇ、５ミリＥｌｌ）
　、５’−デオキシ−５′−メチル−アミノ−２’　、
３’−イソプロピリデンアデノシン（１，６ｇ、５ミリ
ｔｎ＞　、炭酸カリウム（０，７８，５ミリ（ル）及び
ヨウ化ナトリウム（ｏ、ｓ８．０．５モル）の溶液を還
流下で一夜加熱した０通常のワークアップの後、生成物
はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
された（ジエチルアミン：クロロホルム＝２：９Ｂ）。

段階　Ｇ： ＩＮ硫酸（５１）中のシス−５′−デオキシ−５’−（
４−タージオブトキシカルボニル−３−タージオブトキ
シカルボニルアミノ−２−ブテニル）メチルアミノ−２
’、３’−イソプロピリデンアデノシン（１，５ｇ、　
３ミ’ルル）の懸濁液を室温で三日間撹拌した０次に混
合物をエタノール（２００ｍｌ）で希釈し、０℃で一夜
保った。沈殿を集め、最少踵の水に溶解し、エタノール
（２００ｍｌ）で再沈殿させた。この手順を２回縁り返
し、表題化合物シス−５′−デオキシ−５’−（４−カ
ルボキシ−４・７ミノー２−ブテニル）メチルアミノア
デノシンを生成した。

（通常のワークアップは有機溶媒で３回抽出することに
よって水相から生成物を抽出し〈実施例Ｉ、段階Ｃのよ
うに）、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾去し、真空で濃縮することを含んでいる。） 式■の化合物はポリアミン形成に関与しているデカルボ
キシラーゼ酵素の阻害剤であって、従ってそのような化
合物は、薬理学的な試薬として有用である。特に、式Ｉ
の化合物はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラー
ゼの強力で可逆的な阻害剤であり（Ａｄｏ　Ｍｅｔ　１
）Ｃ）　、従って有ｔｌＩにスペルミン及びスペルミジ
ンの形成を干渉し、従ってポリアミン形成の研究及び細
胞成長の急速な増殖に関連した症状及び病気の処置に於
いて研究者及び臨床者のアーメンタリウムに於ける有用
なアダクトである。特に重要なのは既知のオルニチンデ
カルボキシラーゼ阻害剤、既知の抗１１瘍剤そして正常
及び形質転換した細胞の急速な増殖に関連する病気に於
けるそれらの使用が知られている免疫條飾剤と紺み合わ
せて本発明の化合物を使用することである。

この技術で良く知られているように、ポリアミンは細胞
の正常な増殖及び急速な増殖の両方と関連しており、良
く知られているようにポリアミンの水準は、胎児系、寒
丸及Ｕ細胞の急速な増殖と関連する病気にかかっている
患者で高い、また、オルニチン、Ｓ−７デノシルメチオ
ニン、アルギニン及びリジンのカルボキシラーゼ酵素の
活性とポリアミン形成の間に相関関係が存在することも
知られている。従って、この相互間係によって本発明の
化合物はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ
を阻害する独特な能力によって哺乳類、植物、細菌及び
原生動物に於けるポリアミン生合成封鎖の生化学及び薬
理学的影響を研究するのにも有用である。

より詳しくは、本発明の化合物のより有望な最終用途の
幾つかは次の用途である。

本発明のＡｄｏ　Ｍｅｔ　ＤＣ阻害剤の単独、そしてよ
り効果的にはこれとオルニチンデカルボキシラーゼ（０
［ＩＣ）阻害剤との組み合わせの哺乳類に於ける用途は
、性交後の避妊薬、月経の誘発剤、そして最初の３ケ月
期の堕胎薬として明らかである。というのは、そのよう
な用途は外科的に子宮の空洞に浸入することがなく、入
院の必要がなく、そして最小の薬剤監視と共に投与でき
るからである。

良く知られるように抗新生物化学療法に於ける単一の試
薬の使用は、単にわずかしか成功せず非常に少ない悪性
腫瘍に限られていた。従って０血＠（例えば、急性のリ
ンパ球白血病、ホジキン病）、黒腫及び転移性の黒腫、
多発性骨髄腫、膀胱癌、前立腺癌（並びに良性の賢腺癌
、胃腺癌、前立腺肥大）、すい臓線癌、結Ｉｌ！、肺癌
、線維肉腫及び乳癌の処置は、先行技術の薬物組み合わ
せと共に紹み合わせ治療レギメンにおいて本発明のＡｄ
。

Ｍｅｔ　ＤＣ阻害剤の使用によって強められる０例えば
、本発明のＡｄｏ　Ｍｅｔ　ＤＣ阻害剤は、好ましくは
ＯＤＣ阻害剤及び／又はインターフェロンと共に有意義
に望ましくない副作用を減少することを促進し、そして
ビンクリスチン、アメトブテリン、メルカプトプリン、
プレドニゾン（ＶＡＭＰ）　、シクロホスファミド、ア
ラビノシルシトシン、オンコビン（ＣＯＡＰ）　、メク
ロエタミン、プロカルバジン（ＭＯＰＰ）、ＡＢＶＤ、
Ｃ）ＩＯＰ、　ＣＡＦｌＦＡＭ及びＰＶＥなとの良く知
られた医薬組み合わせを絹み合わせ使用したときに生存
時間を増加する（バーカー、エヌ、ニー、（１９８６）
　、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　（１１３１〜
１１３５）によるレビューを参照）、更に本発明の化合
物の使用は、ＯＤＣ阻害剤と共に乳癌、結腸癌及び膀胱
癌に於ける転移の防止の効力を改良する０本発明の化合
物の別の特定の臨床的な面は、癌、特に転移性の悪性黒
腫の処置に於ける００Ｃ阻害剤及びα−インターフェロ
ンの間の相乗性を強めることである。００Ｃ阻害剤とメ
チルグリオキサールビスグアニルヒドラゾン（ＭＧ８Ｇ
　；メチルＧＡＧ）の間の独特の相互作用の増強に於け
る更に別の面、特に再発性の初期の脳腫１（例えば、雇
細胞１１）の場合である。更に本発明の化合物は、乾瑠
などの過剰増殖の病気の処置に有用である。

前記以外に本発明の化合物は、動物の寄生、特に寄生性
の原生動物及び寄生性の線虫での感染によって生じた病
気を治療するのに使用できる。これらの寄生虫により生
した病気の治療に於いて、本発明の化合物は単独、又は
オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤との紺み合わせ及
び／又はそのような病気の治療に有用であることが知ら
れている他の薬剤との絹み合わせて使用できる。ある場
合には、例えば、シャガス病の治療に於いては、本発明
の化合物と絹み合わせてアルギニンデカルボキシラーゼ
阻害剤を使用するのが好ましい、特に興味があるのはア
フリカトリバノソマ病、シャカス病及びニューモジステ
イスカリニ肺炎（ＰＣＰ）のエイズにかかった患者に於
けるもの（特にＯＤＣ阻害剤との組み合わせ）、クリブ
トスボリジウム症及びマラリアの治療に於いてである。

より特定すれば、本発明の化合物は次のものの処置に特
に有用である。

（１）　０ｎｃｌ＋ｏｃｅｒｃａ　ＶＯＩＶｕｌｌＪＳ
によって生した病気、即ち、皮膚の病巣及び目の病巣（
リバーブランドネス）を生しる皮下組織中に住んでいる
フィラリア線虫。これらの病気はミクロフィラリアを殺
すジエチルカルバマシンで一般的に治療されるが、これ
は成虫は殺さない。

（２）　Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ　ｂａｎｃｒｏｆｔｉに
よって生じる病気、即ち糸状の線虫であって、その成虫
はうすいリンパ管中に住んでおり、これはリンパ腎炎、
皮膚炎及び蜂巣炎を生じる。これらの病気は一般的にジ
エチルカルバマシンで処置されているが、この処置は不
適当であることが知られている。

（３ンロア　ロア（Ｌｏａ　ｂｏａ）によって生じる病
気、即ち、四肢及び眼窩骨膜の組織上に熱い紅斑性のカ
ラパル浮腫を生じることによって特徴付けられるロア糸
状虫症を生しるフィラリア虫であって、これもジエチル
カルバジンで処置されてきた。

（４）トリコモナス　バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｓ＋ｏ
ｎａｓｖａｌｉｎａｌｉｓ）によって生じる病気、即ち
トリコモナス症を生じる性的に伝達される鞭毛原生動物
、これはメトロニダゾールで一般的に処置されてきた。

（５）ギアルディア　ラムブリア（Ｇｊａｒｄｉａ　ｌ
ａｍｂｌｉａ）で生しる病気、即ちラムプル鞭毛虫症を
家庭の犬及び野性動物並びに人で生じる鞭毛のある原生
動物寄生虫、これはより抜きの医薬はクイナタリン塩酸
塩及びメトロニダゾールである。

（６）トキソプラズマ　ボンブイ−（Ｔｏｘｏｐｌａｓ
ｍａｇｏｎｄｉｉ）によって生じる病気、即ちコクシジ
ア（ｃｏｃｃｉｄｉａ）のサブクラスの原生動物寄生虫
であって先天性のトキソプラズマ病を生じ、これはピリ
メタミン及びスルファジアジンで治療され得る。

（７）プラスモジウム、例えばプラスモジウムファルシ
パルム、プラスモジウム　ビバックス、プラスモジウム
　オパール及びプラスモジウム　マラリアのプラスモジ
ウム属のマラリアによって生じる病気であって、これは
マラリアを生じる０通常の治療はクロロキン、キニンサ
ルフェート、ピリメタミン及びスルファジアジンで行う
、この病気の治療に於いて本発明の化合物を前記のもの
又はＯＤＣ阻害剤との絹み合わせ療法で使用するのがよ
り好ましい。

（８）トリバノソマ　クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍ
ａｃｒｕｚｉ）によって生じる病気、即ちシャガス病を
生じる原生動物、この病気は治療するのが困難である歴
史を有する０本発明の化合物によるこの病気の治療に於
いて、化合物をアルギニン及びアガマチンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤との絹み合わせ療法で使用するのがすすめ
られる。

（９）アフリカトリパノソマ、即ちトリパノソマブルセ
イ　ガンビエンス（ｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍｂｉｅｎｓｅ
）及びトリパノソマ　アルセイ　ロデシエンス（ｂｒｕ
ｃｅｉ　ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）によって生じる病気
、住血鞭毛虫類の二つのサブスピーシーズであって、ア
フリカトリパノラマ病の原因である。この病気はスラミ
ン、より最近ではエフロルニチンで治療されている。こ
の病気の治療に特に有用なのは特定化合物シス−５１−
デオキシ−５′（４−アミノ−２−ブテニル）メチルア
ミノアデノシン及びシス−５’−デオキシ−５１（４−
カルボキシ−４−アミノ−２−ブテニル）メチルアミノ
アデノシンである。

（ｌＯ）レイシュマニア　トロビカ及びレイシュマニア
　メキシカナによって生じる病気、これらは皮膚のレイ
シュマニア及び内武のレイシュマニアのｌ東回となる（
カラ　アザール又は蒸熱とも呼ばれている）。これらは
レイシュマニア　ドノバニで生じる。

更に、本発明のＡｄｏ　Ｍｅｔ　ＤＣＦＩＩ害削は（単
独又はＯＤＣ阻害剤との絹み合わせて）抗感染剤として
使用出来、細菌、Ｈ類（フンガイ）及びウィルスであっ
て生育がポリアミンに依存性のもの、例えば大ＩＩＩ菌
、エンテロバクタ−Ｈ，インフルエンザ（ｉｎｆ　１ｕ
ｅｎｚａｅ）、ミコバクテリア種、スタフィロコッカス
　アウレウス、クレブシェラ、ウィルス、例えばブック
スウイルス、ヘルペス　ウィルス、ピコルナウィルス類
及びインフルエンザウィルス類の抑制に有効である６本
発明の化合物を使用するのにα−ジフルオロメチルオル
ニチン、α−モノフルオロメチルオルニチン、α−エチ
ニルオルニチン、（ε）−２−（フルオロメチル）デヒ
ドロオルニチン（及びそのメチル、エチル及び他のエス
テル類）、及び（２Ｒ，５Ｒ）−６−ヘブチンー２，５
・ジアミンなどの００Ｃ阻害剤を使用するのが好ましく
、上記化合物類及びそれらの使用はそれらの製造、それ
らのＯＤＣ阻害性及びそれらの最終用途に間して適切に
記載されている（マッカーン、ビー、ビー０、ペッグ、
ニー、イー、及びスジョドエルスマ、ニーによって編集
された　ポリアミン代謝の阻害（１９８７年）を参！！
＠）。

式１の化合物のＳ−７デノシルメチオニンデカルポキシ
ラーゼ阻害剤性質は、この技術で良く丼られた標準の実
験室手順によって容易に決定される。

例えば、シス−５′−デオキシ−５’−（４−アミノ−
２−ブテニル）メチルアミノアデノシンはラットの肝臓
Ａｄ。

Ｍｅｔ　ＤＣをインビトロで不活性化するが、０．１μ
旧こ於いてｔｌ′２＝　１６分、１μＨに於いてｔ１′
２＝　１．６分、そして２μＨに於いてｔｌ’２＝　０
．８分である。

式１の化合物は薬理学的に有用な試薬として所望の効果
を達成する為に、処置される患者に種々の方法で投与で
きる。化合物は単独又は別のものと共に組み合わｔｔｆ
ｆｌ法の標準技術に従って投与出来、この際本発明の化
合物は、好ましくは新生物を治療するのに使用されると
きに確立されたプロトコルを増強するということを心に
留めておく。

化合物は、好ましくは製剤の形で投与される。

般に化合物は、経口、非経口、例えば静脈内、腹腔内、
又は皮下から、そして注入又は局所的に当業者によって
良く知られ認められている因子によって決定される通り
に投与することが出来る。投与される化合物の量は広い
範囲で変化し、任意の有効量であり得、処置される患者
、処置される症状及び投与方法に依存する。投与される
化合物の有効量は処置投与あたり患者の体重キログラム
当たり約０．２Ｂ〜２００Ｂで変化し、好ましくは処置
投与あたり患者の体重キログラムあたり約１ｇ３〜約５
０＋ｇである。

固体単位投与形は慣用の形式であり得る。このように、
固体形は通常のゼラチン型であって、本発明の新規化合
物及び担体、例えば潤滑剤、不活性充填剤、例えば乳糖
、庶糖及びコーンスターチを含有しているものであり得
るカプセルであり得る。別の具体例では新規化合物は慣
用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチを
結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラ
チン、崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉、又
はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸、又は
ステアリン酸マグネシウムと組み合わせて錠剤化される
。

非経口投与のためには表面活性剤及び他の製薬上受は入
れられる助剤を加えた又は加えない水及び油のような滅
菌液体であり得る製薬担体を有する生理的に受は入れら
れる希釈剤の化合物の溶液又は懸１１１液の注射可能な
投与物として投与され得る。これらの製剤中で使用でき
る油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例
えはピーナツ油、大豆油及び鉱油である。一般に水、塩
水、デキストロース水溶液、及び関連糖溶液、エタノー
ル及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールが好ましい液体担体、特に注射
溶液に好ましい液体担体である。

化合物は持続活性成分の持続放出を可能とする方法で処
方できるデボ−注射剤又は移植製剤形態で投与できる。

活性成分はペレット又は小円筒に圧縮され、皮下又は筋
肉内にデポ−注射剤又は移植片として移植される。移植
製剤は不活性物質、例えば生物分解可能な遁合体又は合
成シリコン類、例えばダウコーニング　コーポレーショ
ンにより製造されたシリコンゴムであるシラスチックを
使用し得る。

多くの製薬最終用途に適した化合物の一般類がそうであ
るように、ある種のサブクラス及びある横の特定化合物
が好ましい。本発明の化合物に対しては（１）Ｒが水素
又はメチルである化合物が好ましく、Ｑが式１ｅ、特に
シス立体配置のものである化合物及びｌａ及びｌｃのも
のが好ましい。

好ましい特定化合物はシス−５′−デオキシ−（４−ア
ミノ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシン、シス−
５′−デオキシ−（４−アミノ−２−ブテニル）アミノ
アデノシン及びそれらの２−フルオロ、３−フルオロ、
及び２，３−ジフルオロ類似体、及び５′−デオキシ−
５′−（３−アミノ−２−メチレンプロピル）メチルア
ミノアデノシン、５′−デオキシ−５’−（３−アミノ
−２−メチレンプロピル）アミノアデノシン及びそれら
のモノ及びジフルオロ類似体（ｌａのＸ及び／又はＹが
フルオロ）、及びシス−５１−デオキシ−５’−（４−
アミノートカルボキシ−２−ブテニル）メチルアミノア
デノシン及びシス−５′−デオキシ−５’−（４−アミ
ノ−４−力ルボキシ−２−ブテニル）アミノアデノシン
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａｄはアデノシルを表わし、Ｒは水素又はＣ＿１
   ＿〜＿７アルキルを表わし、Ｑは式▲数式、化学式、表
   等があります▼１ａ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｅ で示される式１ａ〜１ｅの部分を表わし、ここでｍは０
   又は１であり、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合
   計は２未満であり、 ＶはＨ又は−ＣＯＯＨであり、 ＷはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨ又は −ＣＨ＿３＿−＿ｎＦ＿ｎであって、ｎは１、２又は３
   である〕の化合物及び製薬上受け入れられるその塩。 ２、Ｒがメチル又はＨである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３、Ｑが式１ｅの部分を表わす特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ４、化合物がシス配置である特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。 ５、Ｑが式１ａの部分である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ６、Ｑが式１ｃの部分を表わす特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ７、化合物がシス−５’−デオキシ−５’−（４−アミ
   ノ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシンである特許
   請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８、化合物がシス−５’−デオキシ−５’−（４−アミ
   ノ−２−ブテニル）アミノアデノシンである特許請求の
   範囲第３項に記載の化合物。 ９、化合物がシス−５’−デオキシ−５’−（４−アミ
   ノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）メチルアミノアデ
   ノシンである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 １０、化合物がシス−５’−デオキシ−５’−（４−ア
   ミノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）アミノアデノシ
   ンである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 １１、化合物が５’−デオキシ−５’−（３−アミノ−
   ２−メチレンプロピル）メチルアミノアデノシンである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、化合物が５’−デオキシ−５’−（３−アミノ−
   ２−メチレンプロピル）アミノアデノシンである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿２は次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼１３ａ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ｅ 〔ｍは０又は１であり、ｑは０又は１であるが、但しｍ
   とｑの合計は２未満であり、 Ｖ’はＨ、ＣＯＯＨ又は反応保護ＣＯＯＨであり、Ｗは
   Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨ又は −ＣＨ＿３＿−＿ｎＦ＿ｎであり、但しｎは１、２又は
   ３である〕の部分である〕の化合物。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａｄはアデノシニルを表わし、Ｒは水素又はＣ＿
   １＿〜＿７アルキルを表わし、Ｑは式▲数式、化学式、
   表等があります▼１ａ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｅ で示される式１ａ〜１ｅの部分を表わし、ここでｍは０
   又は１であり、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合
   計は２未満であり、 ＶはＨ又は−ＣＯＯＨであり、 ＷはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨ又は −ＣＨ＿３＿−＿ｎＦ＿ｎであって、ｎは１、２又は３
   である〕の化合物及び製薬上受け入れられるその塩を製
   造する方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ＿２Ｘ’反応体と反応させるが〔式中Ｒ
   ＿２Ｘ’は式、 ▲数式、化学式、表等があります▼３ａ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｆ 式中ＰｇはＮ−保護部分であり、Ｖ’はＨ、ＣＯＯＨ又
   ＣＯＯＲ＿３であり、Ｒ＿３は反応保護部分であり、Ｘ
   ’はトリフレート、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
   Ａｃはアシル部分であり、好ましくはアセテートである
   〕、上記反応を塩基の存在下、好ましくは塩基性溶媒の
   中で約３０℃〜８０℃で関与する、反応体の等モル量で
   実施して、続いて標準の技術を用いて任意の保護基を除
   去するが、例外として式３ｆの反応体が用いられるとき
   には、縮合反応生成物に結合した窒素、カルボキシル及
   び／又はヒドロキシ保護基の除去はリンドラー触媒の存
   在下でブチン部分をその対応するブテン部分に水素添加
   によって化学還元した後に実施し、そして任意付加的に
   そのようにして製造した化合物をそれらの製薬上受け入
   れられる塩に転換しても良いことからなる方法。