KR0150633B1

KR0150633B1 - 신규한 s-아데노실 메티오닌 디카르복실라제 억제제

Info

Publication number: KR0150633B1
Application number: KR1019890010454A
Authority: KR
Inventors: 까사라 파트릭; 당젱 샤를르
Original assignee: 게리 디 스트리트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1998-08-17
Also published as: NO171982C; PT91235A; EP0358536B1; IL90996A0; EP0358536A3; DK360189D0; AU3886689A; AU610740B2; PT91235B; JP2789228B2; FI893507A0; FI94644B; NZ229955A; NO171982B; IE892364L; EP0358536A2; IL90996A; CN1026115C; FI893507A; FI94644C

Abstract

내용없슴.

Description

신규한 S-아데노실 메티오닌 디카르복실라제 억제제

본 발명은 S-아데노실메티오닌 디카르복실라제 억제제로서 유용한 신규 화합물, 이들의 유용한 제조 방법 및 세포의 급속 증식에 관련된 여러 가지 상태 및 질병의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 다음 일반식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.

상기 식 중, Ad는 아데노실이고, R은 수소 또는 C_1-7알킬이며, Q는 하기 일반식 Ia 내지 Ie

[상기 식 중, m은 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이며, 단 m과 q의 합은 2 미만이며,

V는 H 또는 -COOH이고,

W는 H, F, Cl 또는 Br이고,

Z는 H, F, Cl 또는 Br이고,

X 및 Y는 각각 H 또는 F이며, 단 일반식 Ic에서 X 또는 Y중 적어도 하나는 F이고,

R₁은

또는

(여기서, n은 1,2 또는 3임)임]의 부분을 나타낸다.

물론, H₂N-부분(이것은 일반식 I의 Q에 결합되어 있음)은 각각의 일반식 1a 내지 1e(예, Q가 일반식 Ib인

)에서 V치환체와 결합하고 있는 탄소 원자에 결합되어 있다.

Ad부분(예, β-D-리보푸라노실에 결합된 1H-푸린-6-아민으로 이루어진 아데노실 부분)은 다음구조를 가지고 있다.

Q가 일반식 Ia인 상기 일반식 I의 일례에 있어서, m또는 q부분중 1개만이 임의의 주어진 화합물에 대해 1일수 있다는 점에 주목해야 한다. R이H가 아닌 상기 일반식 I의 일례에 있어서, C_1-7알킬 부분은 바람직하기로는 메틸 및 에틸이지만, 바람직하게는 모든 직쇄, 분지쇄 및 고리화 메틸이 포함되며, 구체적으로는 에틸프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실메틸 등이 포함된다. Q가 일반식 Ie인 상기 일반식 I의 일례에 있어서, 상기 화합물은 트랜스-배열보다는 시스-배열이 바람직하다. Q가 일반식 Id인 상기 일반식 I의 일례에 있어서, 모노-, 디-, 트리- 및 테트라플루오로로 치환된 부분(또한 비치환된 부분)은 고려해 볼만하다. Q가 일반식 Ie인 일반식 I의 화합물 중 바람직한 것은 W 및 Z가 H이며, V가 H 또는 COOH 이고, R이 메틸 또는 에틸인 것들이다.

본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염들의 일례로는 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염, 및 메탄술폰산, 살리실산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 시트르산 및 아스코르브산과 같은 유기산과의 염이 있다. 이러한 염은 당업계에 공지된 표준 기술 및 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본질적으로, 일반식 I의 화합물의 제조는 당 업계에 공지된 것과 유사한 기술 및 화학 공정에 의하여 수행될 수 있으며, 특정 제조방법은 출발 물질의 입수가능성 및 가격, 시간 및 중간체와 최종화합물의 정제 및 단리에 있어서의 어려움 등과 같은 약학적 조사 연구에 있어서의 통상적인 요인 및 공지된 기타 요인들 및 당업자들이 일반적으로 느끼는 요인들에 따라 선택한다.

일반적으로, 일반식I의 화합물의 제조는 다음 반응식 A의 반응 순서로 나타낼 수 있다.

상기 식 중, Ad'는 다음 일반식의 아데니닐이고,

R₂X'는 다음 일반식 3a 내지 3f

[상기 식 중, Pg는 N-보호기, 바람직하기로는 t-부톡시타르보닐(Boc)또는 프탈이미도(Pht)(이 경우에, PgNH 부분의 H는 존재하지 않음)이고 m, n, q, R, R₁, V, W, X, Y 는 상기 일반식 I에 대해 정의한 바와 같고, X'는 OTF(트리플레이트)또는 클로로, 브로모 또는 요오도(R₂는 X'부분에 결합된 일반식 내지 3a 내지 3f 부분이됨)이고, 단 적절한 경우에 V는 COOH관능기의 반응 보호 유도체, 바람직하기로는 t-부톡시 유도체일 수 있으며, Ac는 아실 부분, 바람직하기로는 아세테이트이고, R₃는 t-부틸임]의 반응물이다.

X'가 할로겐화물인 반응물 2 및 3의 축합 반응을 수행할 때, 반응물의 등물량을 약 30 내지 80℃의 온도에서, 염기성 용매(바람직하기로는 아세토니트닐) 중에서 염기(바람직하기로는 탄산칼륨)의 존재하에 함께 반응시키는 조건 A-a를 사용한다. 조건 A-b가 사용될 경우, 즉 X'가 트리플레이트인 경우에 반응물은 약 30℃내지 80℃의 온도에서 염기성 용매(바람직하기로는 디메틸포롬아미드) 중에서 염기(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하에 함께 가열시킨다. N-보호기의 제거는 표준 기술을 사용하면 효과적이며, 예를 들어 보호기가 t-부톡시카르보닐기일 경우, 실온에서 24-48시간 동안 IN황산으로 처리하고, 이어서 약 0℃에서 알코올(바람직하기로는 에탄올)로 처리하며, 보호기가 프탈이미도기일 경우, 제거는 히드라진(고전적인 방법을 사용함)의 에탄올성 용액을 사용하여 수행하며, R₂가 플루오로 원자를 함유할 경우에는 후자의 방법을 사용한다. 리보푸라노실 부분의 이소프로필리덴 보호기의 제거는 일반적으로 N-보호기와 함께 실온에서 가수분해시켜(바람직하기로는 1N황산을 사용함)쉽게 행할 수 있다. 반응식 A의 중간체 및 최종 생성물의 분리 및 정제는 표준 기술, 예를 들면 재결정, HPLC, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서)등을 사용하여 수행한다.

반응식 A의, 축합에 필요한 중간체, 즉 R₂X'에 대해 정의된 중간체들의 제조는 하기 구체적인 실시예에서 예시하고 있는 하기 일반적인 방법에서 개시된 것과 같은 공지된 유사 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

R₂X¹가 하위기 3e인 상기 예에 있어서, 반응은 X1이 바람직하기로는 클로로이고 N-보호기가 Boc인 A-a 조건하에서 진행시키고, 적절한 V, W, Z-치환-N-보호성-4-클로로-2-부텐-1-아민은 하기 반응식 B에 의하여 편리하게 제조할 수 있다.

상기 식 중, 보호기 (Pht 및 Boc) 및 V, W, 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, (THP)는 테트라히드로피란이다.

B-a 단계에서는 약 0℃에서 무수 용매 (또는 혼합물, 예, CH₂CI₂:THF 2:1) 중의 피리디늄-p-톨루엔 술폰산염의 촉매량 존재하에서 디올을 디히드로피란과 약 24-48시간 동안 반응시킨다. B-2 내지 B-3의 전환은 프탈이미드의 존재하에, 무수 용매(예, THF)중에서 약 0℃에서 불활성 분위기(질소)하의 온화한 중성조건에서 디에틸아조디카르복실산염(DEAD) 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 미쯔노브형(Mitsun obu-type) 분자내 탈수 반응에 의하여 개시되며, 반응은 실온에서 약 12시간 동안 계속한다.

얻어지는 B-3 생성물은 환류하 에탄올 중에서 약 12시간 동안 히드라진 수화물로 처리하면 프탈이미도 및 THP 보호기가 제거되며, 유리 아민은 디클로로메탄 중에서 환류시킴으로써 디-t-부틸디카르보네이트로 재보호시켰다. 알코올인 (B-4)는 무수 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 염기성 조건(TEA)하에 메실클로라이드와 반응시켜 이들의 염화물로 전환시킨다. 일반적으로 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제시킨 일반식 3e의 시스 생성물은 반응식 A에 기재한 기술에 따라서 일반식2의 반응물과 축합시킬 준비가 된다.

3-e의 트랜스 배열 화합물을 제조하는 것이 요구되는 그러한 예에 있어서, W, Z-V-치환된 N-보호 트랜스-1-브로모-4-아미노-2-부텐(즉, 3-e)을 이용하는 것이 바람직하며, 반응물들은 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 약 50℃에서 무수DMF 중의 포타슘 프탈이미드와 V-W, Z-치환된 트랜스-1-브로모-4-아미노-2-부텐과 반응 시킴으로써 쉽게 제조된다. 3c 군의 필요한 R₂X¹반응물은 적절한 W, Z, V₂-치환된 α,α-디클로크실렌으로부터 쉽게 제조되며, 여기서, 이 화합물은 약 50℃에서 무수DMF중에서 반응물을 약 24시간 동안 가열시킴으로써 포타슘 프탈이미드와 교체반응(displacement reaction)시킴으로써 α-프탈이미도-α'-클로로크실렌을 형성하고, 이렇게 형성된 화합물을 실리카겔로부터 통상적인 플래쉬 크로마토그래피 기술로써 정제한다. 3-a 군의 목적하는 R₂X¹반응물은, 상기한 바와 같이 적절하게는 V, W, Z-치환된 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜을 출발 물질로 하여 반응물을 무수 디메틸플루오로메탄 중에서 약 50℃에서 약 24시간 동안 가열함으로써 포타슘 프탈리미드와 교체 반응시킴으로써 유사하게 제조할 수 있으며, 이어서 통상적인 기술, 즉 플래쉬 크로마토그래피로써 정제한다. 특정의 V, W, Z-치환된 반응물이 공지된 화합물이 아닌 그러한 예에 있어서, 이러한 화합물은 당 업계에 공지된 기술 및 방법에 따라서 제조할 수 있다.

하기 특성 실시예들 이외에, 시스-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부테닐)메틸아데노신의 화학적인 제조방법은 톨만(Tolman) 및 세드메라(Sedmera)의 논문[Tet rahedron Letters, 제29권, 제47호, 제6183-6184페이지, 1988년, Unsaturated Amino Acids: Synthesis of Trans-3, 4-Didehydro Analogues of L-Ornithine and L-Arginine]으로부터 유사하게 유도할 수 있다. 이러한 화학적 제조 방법의 적용은 다음 반응식으로써 나타낼 수 있다.

상기 반응식의 a)단계를 행하는 것은 실온에서 적합한 용매(예, CCl₄) 중에서 (6)의 화합물을 브롬과 반응시켜서 디브롬화시키는 반응과 관계가 있다. 생성되는 디브로모 유사체는 테트라히드로푸란 중에서 포타슘 t-부톡시드와 반응시키거나 DBU와 같은 아민과 반응시킴으로써 탈브롬화시킨다. 이렇게 해서 얻은 화합물(7)은 차례로 (1) 25℃에서 20분 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하고, (2) 25℃에서 3시간 동안 티오닐 클로라이드로 처리하고, (3)-30℃에서 1시간 동안 테트라히드로푸란 중의 DiBal로 처리하여 화합물 (8)을 얻는다. (c) 단계는 화합물(8)을 염기 (예를 들면, 테트라히드로푸란 중의 NaOH/H₂O)로 20분 동안 처리하고, 이어서 50℃에서 희석한 HCI로 처리하여 화합물 (9)를 얻는다. 이 화합물을 촉매량의 황산 존재하에서 이소부틸렌으로 처리하고, 생성되는 알코올을 메실 클로라이드로 처리하여 대응하는 염화물로 전환시켜 화합물 (10)을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 반응식 A(여기서, 화합물(10)은 X¹가 클로로인 R₂X¹에 해당함)의 방법에 따라서 일반식(2)의 아데노신 유도체와 반응시켜서 화합물 (4)에 상응하는 유사 화합물 [즉, 화합물(11)]을 얻는다.

생성된 삼중 결합을 함유하는 화합물을 린들러 (Lindlar)촉매 (H₂/pdSO₄)의 존재하에서 수소 첨가반응시켜 부분적으로 환원시키고, 생성된 부텐을 황산으로 처리한다(t-부톡시드 및 이소프로필리덴 보호기를 제거시키기 위함). 마지막 단계에서는 이렇게 얻은 페놀티메이트 화합물을 37℃, pH 7.2에서 아실라제 I(머어크사 제품)으로 처리하여 N-보호 아실 부분을 제거하여 목적 화합물 (12)(예ㅡ 시스-5'-대옥시-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부텐)메틸아미소아데노신)를 얻는다.

하기 실시예는 필요한 중간체 및 본 발명의 최종 생성물의 제조 방법을 예시한 것이다.

[실시예 1]

시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신의 제조

A단계:

시스-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐-1-올

디히드로피란(9.1ml, 100 밀리몰)을 무수 디클로로메탄: 테트라히드로푸란 (2:1)의 혼합물 중의 2-부텐-1, 4-디올(8.8g, 10밀리몰) 및 피리디늄 파라톨루엔술폰산염 (0.25g, 10밀리몰)의 냉각시킨(0℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2일 동안 교반시킨 다음 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 3:7)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.3g(49%)를 얻었다.

B단계: 시스-1-프탈이미도-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐

질소 가스 분위기 하에서, 디에틸아조디카르복실레이트 (1.6ml, 10 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(50ml) 중의 시스-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐-1올(1.7g, 10 밀리몰), 트리페닐 포스핀 (2.2g, 10 밀리몰) 및 프탈이미드 (1.47g, 10 밀리몰)의 냉각시킨(0℃) 용액에 첨가하였다. 첨가가 끝난(5분) 후, 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 이어서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고 염수 (150ml)로 세척하였다. 통상적인 마무리(수용액상으로 에틸 아세테이트를 100ml부로 3회 추출하였음)를 마친 후, 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트: 헥산 2:8의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로서 정제하여 표제 화합물 1.9g (64%)을 얻었다.

C단계: 시스-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-부테닐-1-아민

에탄올 (20ml)중의 시스-1-프탈이미도-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐 (1.9g, 6.3 밀리몰) 및 히드라진 수화물 (0.35ml, 6.9 밀리몰)의 용액을 환류하에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 1N염산(20ml)으로 희석시키고, 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 프탈일히드라지드를 여과하여 버리고, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100ml중에 취하여 트리에틸아민(pH 8.9)으로 중성화시키고, 디클로로메탄(5ml) 중의 디터트부틸디 카보네이트 (1.65g, 7.5 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 철야가열시켰으며, 통상적인 마무리 후에, 실리카겔 상(에틸 아세테이트:헥산 25:75의 혼합물)에서 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다 (0.8g, 74%).

D단계:

시스-N-tert-부톡시카르보닐-4-클로로-2-부테닐-1-아민

메실 클로라이드 (0.6ml, 7.6 밀리몰)를 무수 디클로로메탄(30ml) 중의 시스-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-부테닐-1-아민(1.3g, 7 밀리몰) 및 트리에틸 아민 (1.1ml, 7.6 밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시키고 통상적인 마무리 후, 실리카겔(에틸 아세테이트: 헥산 2:8의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다(0.8g, 57%).

E단계:

시스-5'-데옥시-5'(N-tert-부톡시카르보닐-4-아미노-2-부테닐)-메틸-아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

아세토니트릴(20ml) 중의 시스-N-tert-부톡시카르보닐-4-클로로-2-부테닐-1-아민 (0.6g, 3 밀리몰), 5'-데옥시-5'-메틸아미노'2',3'-이소프로필리덴아데노신 (0.97g, 3 밀리몰), 탄산칼륨 (0.42g, 3 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.05g, 0.3 밀리몰)을 환류하에 철야 교반시켰다. 이엇, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서 생성물을 실리카겔 (디에틸 아민:클로로포름 2:98의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하였다 (1.1g, 55%).

F단계:

시스-5'-데옥시-5'(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신

1N 황산(5ml) 중의 시스-5'-데옥시-5-[(N-tert-부톡시 카르보닐-4-아미노-2-부테닐)메틸-아미노]-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.9g 1.8 밀리몰)의 용액을 실온에서 2일 동안 방치해 두었다. 이어서, 혼합물을 에탄올(200ml)로 희석시키고, 0℃로 철야 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 최소량의 물에 용해시키고, 에탄올(200ml)로 재침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 (0.5g)을 얻었으며, 융점인 260℃에서 분해되었다.

[실시예 2]

트랜스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신의 제조

A단계:

트랜스-1-브로모-4-프탈이미도-2-부텐

무수 디메틸 프롬아미드(200ml) 중의 트랜스-1,4-디브로모-2-부텐(6.4g, 30 밀리몰) 및 포타슘 프탈이미드 (5.6g, 30 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 15:85의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 표제 생성물을 얻었다(3.2g, 40%).

B단계:

트랜스-5'-데옥시-5'-(4-프탈이미도-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 아세토니트릴 (100ml) 중의 트랜스-1-브로모-4-프탈이미도-2-부텐(2g, 7.5 밀리몰), 탄산칼륨 (1.6g, 11.5 밀리몰) 및 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (2.4g, 7.5 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 철야 가열시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 여과시키고, 실리카겔 (클로로포름:디메틸아민 98:2의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.25g, 33%)를 얻었다.

C단계:

트랜스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-부테닐)-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 에탄올 중의 트랜스-5'-데옥시-5'-4-프탈이미도-2-부테닐)-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (1g, 2 밀리몰) 및 히드라진 수화물 (0.1ml, 2 밀리몰)의 환류하에서 철야 가열하였다 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물 (30ml)에 용해시키고, 빙초산으로 pH를 4로 조정하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하여 버리고, 여액을 트리에틸아민으로 중성화시켜서 pH 9로 조정하고 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트(0.45g, 2 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 철야 가열시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔 (디에틸아민:디클로로메탄 2:98의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.5g, 51%)을 얻었다.

D단계:

트랜스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신

1N 황산 (3ml) 중의 트랜스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.4g, 0.96밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 무수 에탄올 (100ml)로 희석하고, 0℃로 철야 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 버리고, 최소량의물에 용해시키고, 에탄올(100ml)로 침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 (0.16g)을 얻었으며, 융점 250-260℃에서 분해되었다.

[실시예 3]

5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신의 제조

A단계:

1-클로로-4-프탈이미도-2-부틴

1,3-디클로로-2-부틴(4.9ml, 50 밀리몰) 및 포타슘 프탈이미드(5.6g, 30 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.3g (62%)를 얻었다.

B단계:

5'-데옥시-5'-(4-프탈이미도-2-부티닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 아세토니트릴 (100ml)중의 1-클로로-4-프탈이미도-2-부틴 (1.4g, 6밀리몰), 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.6g, 5 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.07g, 0.5 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 철야 가열시켰다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과시키고, 실리카겔(클로로포름:디에틸아민 98:2의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6g, 64%)를 얻었다.

C단계:

5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부티닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 에탄올 (3ml) 중의 5'-데옥시-5'-(4-프탈이미도-2-부티닐)메틸아미노-2',3'-잇프로필리덴아데노신 (1g, 1.9 밀리몰) 및 메틸 히드라진 (0.5ml 10 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 철야 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 테트라히드로푸란:물 1:1의 혼합물 200ml 중에서 용해시키고, 테트라히드로푸란(10ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 용액 (0.5g, 2.5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 트리에틸아민으로 pH9로 조정하고, 이어서 환류하에서 24시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔(디에틸아민:클로로포름 2:98의 혼합물)상에서플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 56%)을 얻었다.

D단계:

5'-데옥시-(5'-4-아미노-2-부티닐)메틸아미노아데노신

1N 황산 (25ml)중의 5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐 아미노-2-부티닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.4g, 0.82 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 무수 에탄올 (100ml)로 희석하고, 0℃에서 철야 교반시켰다. 생성물을 여과하고, 최소량의 물에 용해시키고, 에탄올 (100ml)로 희석시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 백색 결정으로서 순수한 5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부티닐)메틸아미노아데신 0.2g을 얻었으며, 융점 230-240℃에서 분해되었다. 이 화합물은 물론 환원되어 대응하는 시스 이중 결합 화합물을 형성시킬 수 있다.

[실시예 4]

5'-데옥시-5'-(오르토-아미노메틸 벤질)메틸아미노아데노신의 제조

A단계: α-프탈이미도-α¹-클로로크실렌

α,α'-디클로로크실렌(8.75g, 50 밀리몰) 및 포타슘 프탈이미드(5.6g, 30 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 통상적이 마무리 후에, 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 15:85의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 얻었다(6g, 65%).

B단계:

5'-데옥시-5'-(오르토-프탈이미도-메틸벤질)메틸아민_2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 아세토니트릴 중의 α-프탈이미도-α'-클로로크실렌 (1.6g, 5.5 밀리몰), 탄산칼륨 (0.7g, 5 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.07g, 0.5 밀리몰) 및 5'-데옥시-5'메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.5g, 4.7밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 철야 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 디클로로메탄 중에 희석시키고, 여과시키고, 실리카겔(클로로포름: 디에틸아민 98:2의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(1.25g, 33%).

C단계:

5'-데옥시-5'-(오르토-tert-부톡시카르보닐아미노메틸벤질)-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 에탄올 (100ml) 중의 5'-데옥시-5'-(오르토-프탈이미도-메틸벤질)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.3g, 2.3 밀리몰) 및 히드라진 수화물 (0.12ml, 2.3 밀리몰)을 환류하에서 철야하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물(30ml)로 희석시키고, 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고 0℃로 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 트리에틸아민으로 중성화시켜서 pH 9로 조정하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 디-tert-부틸디카보네이트 (0.5g, 2.3 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류하에서 철야 가열시키고, 통상적인 마루리 후에, 생성물을 실리카겔(디에틸아민: 클로로메탄 2:98의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 단리하여 표제 화합물(0.8g, 67%)을 얻었다.

D단계:

5'-데옥시-5'-(오르토-아미노메틸벤질)메틸아미노아데노신

1N 황산 (25ml)중의 5'-데옥시-5'-(오르토-tert-부톡시카르보닐아미노메틸벤질)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.45g, 0.83 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 에탄올 (100ml)로 희석하고, 0℃로 철야 저장시켰다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물에 용해시키고, 에탄올(100ml)로 재침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 (0.4g)을 얻었으며, 융점 230-240℃에서 분해되었다.

[실시예 5]

5'--데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)메틸아미노아데노신

A단계:

1-프탈이미도-3-클로로-2-메틸렌프로판

무수 디메틸포름아미드(200ml)중의 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(6.55g, 50 밀리몰) 및 포타슘 프탈이미드(5.6g, 30 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 통상적인 마무리 후에, 실리카겔 (에틸아세테이트:헥산 15:85의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다(4.2g, 78%)

B단계:

5'-데옥시-5'-(3-프탈이미도-2-메틸렌프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 아세토니트릴(100ml) 중의 1-프탈이미도-3-클로로-2-메틸렌프로판(0.87g, 5 밀리몰), 탄산칼륨(0.7g, 5 밀리몰), 요오드화나트륨(0.08g, 0.5 밀리몰) 및 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.6g, 5 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 2일동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과시키고, 생성물을 실리카겔(클로로포름:디에틸아민 98:2의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.85g, 78%)를 얻었다.

C단계:

5'-데옥시-5'-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌프로필)-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 에탄올 중의 5'-데옥시-5'-(3-프탈이미도-2-메틸렌프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (2.3g, 4.4 밀리몰) 및 메틸 히드라진 (1.5g, 3 밀리몰)을 환류하에서 2일동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 클로로포름(5ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민으로 중성화시켜서 pH 9로 조정하고 클로로 포름 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(8.9g, 4.4 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 철야 가열시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔(디에틸아민:클로로포름 2:98)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.25g, 64%)를 얻었다.

D단계:

5'-데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)메틸아미노아데노신

1N 황산(4ml) 중의 5'-데옥시-5'-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.65g, 1.3 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 무수 에탄올(150ml)로 희석하고, 0℃로 철야 방치하였다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물에 용해시키고, 무수 에탄올(150ml)로 희석시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 백색 결정인 표제 화합물 (0.55g)을 얻었으며, 융점 230-240℃에서 분해되었다.

[실시예 6]

5'-데옥시-5'-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)메틸아미노아데노신의 제조

A단계:

4-프탈아미도-2,2-디플루오로부틸-트리플루오로메탄술포네이트

트리플린산 무수물(1.1ml, 6.6 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 4-프탈아미도-2,2-디플루오로-1-부탄올(1.53g, 6 밀리몰) 및 피리딘 (0.53ml, 6.6 밀리몰)의 냉각시킨(0℃, 6.6 밀리몰)의 냉각시킨(0℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 20:80의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(1.8g, 78%).

B단계:

5'-데옥시-5'-(4-프탈아미도-2,2-디플루오로부틸)메틸-아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 디메틸포름아미드 100ml 중의 4-프탈이미도-2,2-디플루오로부틸-트리플루오로메탄술포네이트(1.8g, 4.6 밀리몰),5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.3g, 4.3 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.6ml, 4.3 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카겔 (클로로포름:디에틸아민 98:2의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.7g, 70%).

C단계:

5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디플루오로부틸)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

에탄올 20ml 중의 5'-데옥시-5'-(4-프탈이미도-2,2-디플루오로부틸)메틸아미노-2'3'-이소프로필리덴아데노신 (1.5g, 2.7 밀리몰) 및 히드라진 수화물(0.135g, 2.7 밀리몰)을 환류하에서 철야 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물로 희석시키고, 빙초산을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃로 방치한 후 여과하였다. 여액을 트리에틸아민으로 중성화시켜서 pH를 9로 조정하고 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 이어서 디-tert-부틸디카보네이트(0.6g, 2.7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 철야 가열시키고, 통상적인 마무리 후에, 생성물을 실리카겔(디에틸아민:클로로포름 2:98의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 75%)을 얻었다.

D단계:

5'-데옥시-5'-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)메틸아미노아데노신

1N 황산(4.5ml) 중의 5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시 카르보닐아미노-2,2-디플루오로부틸)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 에탄올(100ml)로 희석하고, 0℃에서 철야 방치시켰다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물에 용해시키고, 에탄올(150ml)로 침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 백색 결정으로서 표제 화합물(0.5g, 60%)을 얻었으며, mp: 240℃에서 분해되었다.

[실시예 7]

시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-플루오로-2-부테닐)메틸아미노 아데노신의 제조

A단계:

시스-4-프탈이미도-2-플루오로-1-테트라히드로피라닐-2-부텐

무수 디메틸 포름아미드(200ml)중의 시스-4-클로로-2-플루오로-1-테트라히드로피라닐-2-부텐(6.3g, 30 밀리몰) 및 포타슘 프탈이미드(5.6g, 30 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 24시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 실리카겔(에틸아세테이트:헥산 2:8의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 표제 생성물 시스-4-프탈이미도-2-플루오로-1-테트라히드로피라닐-2-부텐(6g, 70%)을 얻었다(6g,70%).

B단계:

시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-히드록시-2-부테닐-1-아민

에탄올(30ml) 중의 시스-4-프탈이미도-2-플루오로-2-테트라히드로피라닐-2-부텐(5.7g, 20 밀리몰), 히드라진 수화물(1.1ml, 22 밀리몰)의 용액물을 환류하에서 12시간 동안 가열시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 1N HCI로 희석시키고, 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 프탈히드라지드를 여과하여 버리고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(150ml)중에 취하여 트리에틸아민으로 중성화시켜서 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄(10ml) 중의 디-tert-부틸디카보네이트(5g, 22 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 철야 가열하고, 통상적인 마무리 후에, 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 25:75의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다(3g, 75%).

C단계:

시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-클로로-2-부테닐-1-아민

메실 클로라이드(0.9ml, 11 밀리몰)을 무수 디클로로 메탄(40ml) 중의 시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-히드록시-3-부테닐-1-아민(2.05g, 10 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.6ml, 11 밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 통상적인 마무리 후에, 표제 화합물, 시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-클로로-2-부테닐을 실리카겔(에틸아세테이트:헥산15:85의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-클로로-2-부테닐을 얻었다(1.7g, 75%).

D단계:

시스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-플루오로-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 아세토니트릴(3ml) 중의 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.6g, 5 밀리몰), 시스-N-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로-4-클로로-2-부테닐-1-아민(1.2g, 4 밀리몰),탄산칼륨(0.7g, 4 밀리몰) 및 요오드화나트륨(0.07g, 0.5 밀리몰)의 용액을 환류하에서 철야 가열시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 실리카겔(디에틸아민: 클로로포름 2:9의 혼합물)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(1.7g, 70%).

E단계:

시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-플루오로-2-부테닐)메틸아미노아데노신

1N 황산(5ml) 중의 시스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-플루오로-4-클로로-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 무수 에탄올(200ml)로 희석하고, 0℃로 철야유지시켰다. 침전물을 수집하여 최소량의 물에 용해시키고, 에탄올(200ml)로 재침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-플루오로-2-부테닐)메틸아미노아데노신(1g, 75%)을 얻었으며, 융점 250-260℃에서 분해되었다.

[실시예 8]

5'-데옥시-5'-(3-아미노-2,2-디플루오로프로필)메틸아미노아데노신의 제조

A단계:

에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시프로피오네이트

무수 테트라히드로푸란중의 파라포름알데히드(4.5g, 50밀리몰), 에틸디플루오로브로모아세테이트(10.2g, 50 밀리몰) 및 활성 아연가루(3.3g, 40 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 통상적인 마무리후에, 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 25:75의 혼합물)상에서 플래쉬크로마토그래피하여 목적하는 화합물 에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시프로피오네이트를 얻었다(4.1g, 53%).

B단계:

에틸 2,2-디플루오로-3-테트라히드로피라닐옥시프로피오네이트

디히드로피란(2ml, 22밀리몰)을 무수 디클로로메탄 (50ml)중의 에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시프로피오 네이트(3.1g, 20 밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.2g, 1 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 실리카겔(에틸 아세테이트: 헥산 15:85의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물 에틸 2,2-디플루오로-3-테트라히드로피라닐옥시프로피오네이트를 얻었다(4g, 80%).

C단계:

2,2-디플루오로-3-테트라히드로피라닐옥시-1-프로판올

무수 에탄올(10ml) 중의 에틸 2,2-디를루오로-3-테트라히드로피라닐옥시프로피오네이트(3.5g, 15 밀리몰)의 용액을 실온에서 무수 에탄올(20ml) 중의 수소화붕소나트륨(0.57g, 15 밀리몰)의 슬러리에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 이를 진공 중에서 농축시키고, 염화암모늄 수용액으로 가수 분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트:헥산 25:75의 혼합물) 상에서 틀래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(2.7g, 90%).

D단계:

2,2-디플루오로-3-테트라히드로피라닐옥시프로필트리플루오로메탄 술포네이트

트리플린산 무수물(1.8ml, 11 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 2,2-디플루오로-3-테트라히드로 피라닐옥시-1-프로판올(91.6g, 10 밀리몰), 피라딘(0.9ml, 11 밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 통상적인 마무리 후에, 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 15:85의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.6g, 80%).

E단계:

2,2-디플루오로-3-프탈아미도-1-테트라히드로피라닐옥시프로판

질소 분위기 하에서 2,2-디플루오로-3-테트라히드로피라닐옥시프로필 트리플루오로메탄술포네이트(2.3g, 7 밀리몰), 포타슘 프탈이미드(1.4g, 7.7 밀리몰) 및 무수 디메틸포름아미드 (50ml)의 혼합물을 교반시키고 85℃로 철야 가열시켰다. 이를 냉각시킨 후, 염을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로메탄 (100ml) 중에서 취하고, 0.5M NaOH (30ml) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 20:80의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 2,2-디플루오로-3-프탈아미도-1-테트라히드로피라닐옥시프로판을 얻었다(2g, 90%).

F단계:

2,2-디플루오로-3-프날이미도-1-프로판올

무수 에탄올 중의 2,2-디플루오로-3-프탈아미도-1-테트라히드로피라닐옥시프로판 (2g, 6.15 밀리몰), 파라톨루엔술폰산 (0.1g)의 용액을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조야한 알코올 2,2-디플루오로-3-프탈아미도-1-프로판올 (1.4g)을 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

G단계:

2,2-디플루오로-3-프탈아미도-프로필 트리플루오로메탄 술포네이트

트리플린산 무수물 (1.1ml, 6.6 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(30ml) 중의 2,2-디플루오로-3-프탈이미도-1-프로판올(1.4g, 6 밀리몰), 피리딘(0.5ml, 6.6 밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 통상적인 마무리 후에 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 20:80의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(1.7g, 75%).

H단계:

5'-데옥시-5'-(2,2-디플루오로-3-프탈이미도-프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

무수 디메틸포름아미드 2,2-디플루오로-3-프탈이미도-프로필 트리플루오로메탄 술포네이트 (1.5g, 4 밀리몰), 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (1.2g, 4.2 밀리몰) 및 트리에틸아민(10.55ml, 4.2 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카겔(디에틸아민:클로로포름 2:98의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(1.5g, 75%).

I단계:

5'-데옥시-5'-(2,2-디플루오로-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

에탄올(10ml) 중의 5'-데옥시-5'-(2,2-디플루오로-3-프탈이미도프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(1.1g, 2 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 철야 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 1N 아세트산으로 희석하여 pH 4로 조정하고, 0℃로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 트리에틸아민으로 pH 9로 중성화시켜서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 취하고 디-tert-부틸디카보네이트 (0.45g, 2 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 철야 교반시키고, 통상적인 마무리 후에, 실리카겔 (디에틸아민: 클로로포름 2:98의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(0.8g, 70%).

J단계:

5'-데옥시-5'-(3-아미노-2,2-디플루오로프로필)메틸아미노아데노신

1N 황산 4ml 중의 5'-데옥시-5'-(2,2-디플루오로-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신(0.8g, 1.5 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 무수 에탄올 (150ml)로 희석하고 0℃로 철야 방치하였다. 침전물을 회수하여 최소량의 물에 용해시키고 무수 에탄올 (150ml)로 재침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 5'-데옥시-5'-(3-아미노-2,2-디플루오로프로필)메틸아미노아데노신(0.6g, 80%)을 얻었으며, 융점 250-260℃에서 분해되었다.

[실시예 9]:

시스-5'-데옥시-5'-(4-카르복시-4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신의 제조 방법

A단계:

2-아미노-5-히드록시-3-펜티논산

에탄올(100ml) 중의 글리옥실산 일수화물(23%, 250밀리몰), 프로파르길 알코올 (16.8g, 300 밀리몰), 염화구리(II) (3.2g, 25 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트 (49g, 600 밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물 (50ml)로 희석시키고, 1N HCI로 pH 5로 산성화시키고, 에테르 (100ml)로 2회 세척하였다. 이어서 수용액을 이온 교환 수지 칼럼 (DOWEX 50, H+) 상에 충전시켰다. 이 칼럼을 1M 수산화암모늄으로 용출시켜 표제 화합물 2-아미노-5-히드록시-3-펜티논산을 얻었다.

B단계:

tert-부틸-2-아미노-5-히드록시-3-펜티노에이트

2-아미노-5-히드록시-3-펜티논산 (12.5g, 100 밀리몰)의 현탁액을 황산 (2ml) 중에서 농축시키고 파르 플라스크 (Parr's flask)중에 밀봉시킨 이소프로필렌 (50ml)를 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 조야한 생성물을 과량의 이소프로필렌을 증발시킨 후에 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

C단계:

tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-3-펜티노에이트

클로로포름 중의 조야한 tert-부틸-2-아미노-5-히드록시-3-펜티노에이트(100 밀리몰), 디-tert-부틸디카보네이트(22g, 100 밀리몰) 및 트리에틸아민( 25ml, 200 밀리몰)의 용액을 환류하에서 철야 가열시켰다. 이어서, 통상적인 마무리 후, 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 20:80의 혼합물) 상에서 플래쉬 프로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.

D단계:

시스-tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-3-펜테노에이트

에탄올 (200ml) 중의 tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-3-펜티노에이트(13.6g, 50 밀리몰)의 용액을 대기압 및 실온에서 린들러 촉매(0.6g)의 존재 하에서 수소첨가 반응시켰다. 3시간 후에 수소 1당량(1.1리터)을 용해시켰다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 표제 화합물을 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 15:85의 혼합물)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 얻었다.

E단계:

시스-tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-3-펜테노에이트

메실 클로라이드(0.9ml, 11 밀리몰)를 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 시스tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-3-펜티노에이트(2.75g, 10밀리몰) 및 트리에틸아민(1.6ml, 11 밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 통상적인 마무리 후에 표제 화합물을 실리카겔 (에틸 아세테이트:헥산 20:80의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 얻었다.

F단계:

시스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신

아세토니트릴(30ml)중의 시스-tert-부틸-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-3-펜테노에이트 (1.5g, 5 밀리몰), 5'-데옥시-5'-메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (1.6g, 5 밀리몰), 탄산칼륨 (0.7g, 5 밀리몰) 및 요오드화나트륨(0.8g, 0.5몰)을 환류하에서 철야 가열시켰다. 통상적인 마무리 후에, 실리카겔(디에틸아민:클로로포름 2:98의 혼합물) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.

G단계:

시스-5'-데옥시-5'-(4-카르복시-4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신

1N 황산 (5ml)중의 시스-5'-데옥시-5'-(4-tert-부톡시카르보닐-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부테닐)메틸아미노-2',3'-이소프로필리덴아데노신 (1.5g, 3 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 에탄올(200ml)로 희석시키고 0℃에서 철야 방치하였다. 침전물을 회수하고 최소량의 물중에 용해시키고 에탄올 (200ml)로 재침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 시스-5'-데옥시-5'-(4-카르복시-4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신을 얻었다[통상적인 마무리는 유기 용매 (실시예1의 C단계 중에서와 같음)로 3회 추출함으로써 수용액상으로부터 생성물을 추출하며 황산 마그네슘을 이용해서 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시키는 것을 말함].

일반식 I의 화합물은 폴리아민 형성과 관련된 디카르복실라제 효소의 억제제이며, 따라서 상기 화합물은 약리학적 제제로서 유용하다. 특히, 일반식 I의 화합물은 S-아데노실메티오닌디카르복실라제(Ado Met DC)의 잠재적이고 비가역적인 억제제이며, 따라서 스페르민 및 스페르미딘의 형성을 현저하게 방해하여 폴리아민 형성의 연구 및 급격히 빠른 세포 성장과 관련된 상태 및 질환의 치료에 있어서 연구자 및 의사들의 아르멘테리움(armentarium)에 있어서 유용한 반전을 일으킨다. 특히 중요한 것은 본 발명의 화합물을, 공지된 오르니티닌 디카르복실라제 억제제, 공지된 항종양제 및 정상 및 변형된 세포의 급속한 증식과 관련된 질병에서 이들의 용도에 대해 공지된 면역조절체와 함께 사용하는 것이다.

당업계에 공지된 바와 같이, 폴리아민은 세포의 정상 및 빠른 증식과 관련이 있으며, 역시 공지된 바와 같이 폴리아민의 농도는 발생계, 급격한 세포 성장과 관련된 질환으로 고통받고 있는 환자 및 시험 동물에서는 상당히 높다. 오르니틴, S-아데노실메티오닌, 아르기닌 및 리신의 디카르복실라제 효소의 활성과 폴리아민 형성 사이의 상관 관계가 있다는 것 역시 공지되어 있다. 따라서, 이러한 상관 관계에 따르면 본 발명의 화합물은 S-아데노실메티오닌 디카르복실라제를 억제할 수 있는 이들의 능력으로 인해 포유동물, 식물, 세균 및 원생동물에서 폴리아민 생합성 차단의 생화학적 및 약리학적 결과를 연구하는데 역시 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물의 일부 보다 유망한 최종 용도를 이하에 나타낸다.

포유동물에 있어서 성교후의 임신 조절, 월경 촉진제 및 초기 3개월간의 유산제로서 단독으로, 그러나 보다 효과적으로는 오르니틴 디카르복실라제(ODC) 억제제와 함게 사용되는 본 발명의 Ado Met DC 억제제의 사용은 이러한 사용이 외과적으로 임신할 공간을 침해하지 않고, 병원 치료를 요하지 않으며, 최소의 의학적 관리로 투여할 수 있기 때문에 분명하다.

공지된 바와 같이, 안티-네오플라스틱 화학 요법에 있어서 단일 시약의 용도는 단지 약간 성공적이며, 극소 악성 종양에만 제한된다. 따라서, 백혈병 (예, 급성 임파구성 백혈병, 호지킨스병), 흑종 및 전이성 흑종, 다중 흑종, 방광암, 전립선암( 및 양성 신장 선암, 위선암, 전립선 비대증), 췌장 선암, 결장암, 폐암, 섬유육종 및 포유동물 암과 같은 악성 종양의 치료는 종래 기술의 약물 배합에 따른 치료적 양생법과 함께 본 발명의 Ado Met DC 억제제를 사용함으로써 효과를 높일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 Ado Met DC 억제제를 바람직하기로는 ODC 억제제 및(또는) 인터페론과 함께 사용하면 불리한 부작용을 현저하게 줄일 수 있으며, 빈크리스틴(vincristine), 아메토프테린(amethopterin), 메르캅토린(mercaptopurine), 프레드니손(prednisone(VAMP)), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 아라비노실시토신(arabinosylcytosine), 온코빈(oncovin(COAP)), 메클로레타민(mechlorethamine), 프로카르바진(procarbazine (MOPP)), ABVD, CHOP, CAF, FAM 및 PVE [버저(Berser)엔.에이(1986), J, CIin, Invest, (1131-1135)참조]와 같이 공지된 약물 조합과 함께 사용할 경우 생존 기간을 증가시킨다. 부가적으로, 본 발명 화합물을 사용하면 ODC 억제제와 함께 유방, 결장 및 방광암에 있어서 전이의 방지 효과가 증진된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 구체적인 임상적 특징은 암, 구체적으로는 전이성 악성 흑종의 치료에 있어서 ODC 억제제 및 α-인터페론사이의 상승작용을 강화시킨다는 것이다. ODC 억제제 및 메틸글리옥살 비스구아닐히드라존(MGBG, 메틸 GAG)사이의 특이적 상호 작용의 경우, 특히 재발성 일차 뇌종양 (예, 아스트로사이토마)에 있어서 또한 증진면이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 소리아시스 (psoriasis)와 같은 과증식성 질환의 치료에도 유용하다.

상기한 바 이외에도, 본 발명의 화합물은 기생충, 구체적으로는 원생 동물성 기생충 및 선충의 감염에 의해 유발되는 질병 치료에 사용할 수 있다. 이와 같이 기생충에 의해 유발되는 질병 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 오르니틴 디카르복실라제 억제제와의 조합으로 및(또는) 상기 질병 치료에 유용한 것으로 공지된 기타 제제와 함께 사용할 수 있다. 챠가스병(Chagas Disease)과 같은 몇몇 예에 있어서는, 본 발명의 화합물을 아르기닌 디카르복실라제 억제제와 함께 사용하는 것이 바람직하다. 특히 관심이 있는 것은 아프리카 트리파노소마증 (African trypanosomiasis), 챠가스병(Chagas Disease) 및 AIDS(구체적으로는 ODC 억제제와 함께), 크립토스포리디오시스(Cryptosporidiosis) 및 말라리아로 고통받는 환자에 있어서 뉴모시스티스 카리니이 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia (PCP)) 의 치료이다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기의 질병을 치료하는데 특히 유용하다.

(1) 피부 병변 및 눈의 병변을 일으키는 피하 조직내에 기생하는 필라리아 모양의 사상충인 회선 사상충(Onchocerca Volvulus)에 의해 유발된 질병으로서, 이러한 질병들은 왜소형 사상층을 죽이나 성체를 죽이지는 못하는 디에틸카르바마진으로 통상 치료한다.

(2) 성체가 림프관에 존재하고 림프관염, 피부염 및 봉와염을 일으키는 실 모양의 사상충인 반크롭트 사상충(Wuchereria bancrofti)에 의해 유발된 질병으로서, 이러한 질병들은 디에틸카르바마진으로 통상 치료하나 치료는 부적절한 것으로 알려져 있다.

(3) 체지 및 안외골막 조직에 뜨거운 흉반성 칼라바르 부종을 갖는 것을 특징으로 하는 로아사상충증을 일으키는 필라리아성 해충인 로아사상충에 의해 유발된 질병으로서, 이것 역시 디에틸카르바마진으로 치료해 왔다.

(4) 트리코모나스종을 일으키고 성적으로 감염되는 유편모 원생동물인 질 트리코모나스(Trichomonas vaginalis)에 의해 유발된 질병으로서, 통상 메트로니다졸로 치료한다.

(5) 사람 뿐만아니라 애완용 개 및 야생 동물에 있어서 편모충증을 일으키는 편모를 가진 원생동물 기생충인 람블 편모충(Giardia lamblia)에 의해 유발된 질병으로서, 선택할 약제로는 퀴나크린 염산염 및 메트로니다졸이 있다.

(6) 선천성 톡소플라스마증을 일으키는 구충류 아-과(subclass)의 원생동물 기생충인 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)에 의해 유발된 질병으로, 이것은 피리메타민 및 술파디아진으로 치료할 수 있다.

(7) 말라리아의 원인이 되는 플라스모듐속의 말라리아, 예컨대 열대 말라리아원충(Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아원충 (Plasmodium vivax), 난형 말라리아원충(Plasmodium ovale) 및 사일열 말라리아원충(Plasmodium malariae)에 의해 유발된 질병으로서, 통상적인 치료는 클로리퀸, 퀴닌 염산염, 피리메타닌 및 술파디아진으로 행한다. 이 질병의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 약물 또는 ODC 억제제와 결합시켜 사용하는 요법이 좋다.

(8) 치료하기 어려운 이력을 가진 질병인 챠가스병(Chagas Disease)을 일으키는 원생동물인 크루즈트리파마노소마 (Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된 질병으로서, 본 발명의 화합물로 이 질병을 치료함에 있어서, 그 화합물을 아르기닌 및 아그마틴 디카르복실라제 억제제와 결합시켜 사용하는 요법이 요망된다.

(9) 아프리카 트리타노소마증을 일으키는 주혈편모충류의 두 아종트리파노소마 브루스 감비아(Typanosoma brucei gambiense) 및 트리파노소마 브루스 로데시아(Trypanosoma brucei rhodesiense)인 아프리카 트리파노솜에 의해 유발된 질병으로서, 이 질병은 수라민으로, 보다 최근에는 에플오르니틴으로 치료한다. 이 질병의 치료에 있어서 특별히 사용되는 것은 특정 화합물 시스-5-데옥시-5'(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신 및 시스-5'-데옥시-5'(4-카르복시-4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신이다.

(10) 도노반 레이슈마니아(Leishmania donovani)에 의해 생기는 피부의 레이슈마니아증 및 내장의 레이슈마니아증 (또한 칼라아자르병 또는 흑열병으로 불림)을 일으키는 열대 레이슈마니아 (Leishmania tropica) 및 멕시코 레이슈마니아(Leihmania mexicana)에 의해 유발된 질병.

더욱이, 본 발명의 Ado Met DC 억제제는, 예를 들면, 대장균(E, coli), 장내균(Enterobacter), 인플루엔자균(H, influenzae), 마이코박테리아(Mycobacteria)종, 황색포도상구균(Staphylococcusaureus), 클레브시엘라속(Klebsiella), 바이러스, 예컨대, 팍스바이러스, 허프스 바이러스, 피코르나바이러스 및 인플루엔자 바이러스와 같이 성장하는데 있어 폴리아민에 의존하는 세균, 균류 및 바이러스의 억제에 효과적인 항감염제로서(단독으로나 또는 ODC 억제제와 함께) 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, α-디플루오로메틸오르니틴, α-모노플루오로메틸오르니틴, α-에틸리닐오르니틴, (e)-2-(플루오로메틸)데히드로오르니틴( 및 그의 메틸, 에틸 및 기타 에스테르) 및 (2R, 5R)-6-헵틴-2,5-디아민과 같은 상기 ODC 억제제를 사용 하는 것이 바람직하다. 상기 화합물 및 그의 용도는 그의 제조, 그의 ODC 억제 특성 및 그의 최종 용도 응용에 관하여 적절히 기재된 것이다(Inhibition of Polyamine Metabolism (1987), McCann, P.P.,Pe99. A.E., and Sjoerdsma, A. 편집 참조).

일반식 I의 화합물의 S-아데노실메티오닌 디카르복실라제 억제특성은 당업계에 공지된 표준 실험 방법에 의해 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신은 시험관내 쥐 간에서 0.1μM에서 t½=16분, 1μM에서 t½=1.6분 및 2μM에서 t½=0.8분으로 Ado Met DC의 불활성화를 일으킨다.

약리학상 유용한 제제로서, 일반식 I의 화합물은 목적하는 효과를 얻기 위하여 치료될 환자에게 여러 방법으로 투여할 수 있다. 이 화합물은 본 발명의 화합물이 신생물을 치료하는데 사용할 때 설정된 프로토콜을 바람직하게는 증대시킴을 염두에 두고 단독으로 또는 혼합 요법을 위한 표준 기술에 따라 다른 것과 배합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 제제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 본 화합물은 당업자들에게 공지된 이해될 수 있는 요인들에 의해 결정된 바와 같이, 경구, 비경구, 예를 들면, 정맥내, 복강내 도는 피하내, 주입식 또는 국소 투여식으로 투여할 수 있다. 투여될 화합물의 양은 넓은 범위에 걸쳐서 다양하며, 치료될 환자, 치료 조건, 투여 방식에 따른 임의의 유효량일 수 있다. 투여할 화합물의 유효량은 1회 투여량 당 환자의 체중을 기준으로 약 0.2mg/kg 내지 200mg/kg으로 다양할 것이며, 바람직하게는 1회 투여량 당 환자의 체중을 기준으로 약 1mg/kg 내지 50mg/kg일 것이다.

고상 단위 제형은 통상적인 형태일 수 있다. 따라서, 고상 제형은 본 발명의 신규 화합물 및 담체, 예를 들면, 윤활제 및 불활성 충전제 (예, 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분)를 함유한 통상의 젤라틴 형인 캡슐제일 수 있다. 또 다른 태양에 있어서, 본 발명의 신규 화합물은 락토오스, 수크로오스, 또는 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재를 결합제(예, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아르산염)와 혼합하여 타정시킨다.

비경구 투여용으로, 본 발명의 화합물은 계면 활성제 및 다른 제약상 허용되는 부형제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 물 또는 오일과 같은 무균 용액일 수 있는 제약상 담체를 가진 생리학상 허용되는 희석제중의 본 화합물의 용액 또는 현탁액을 주사가능한 제형으로 하여 투여할 수 있다. 상기 제조에 사용할 수 있는 오일로는 석유, 동물원, 식물원 또는 합성원 오일, 예를 들면, 땅콩류, 대두유, 광물유 등이 있다. 일반적으로, 물, 염수, 포도당 용액 및 관련 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 액성 담체, 특히 주사용액에 적합하다.

본 화합물은 유호 성분의 지속적 방출을 허용하도록 하는 그러한 방법으로 제제될 수 있는 데파트제(depot) 주입형 또는 이식 제제형으로 투여할 수 있다. 유효 성분은 과립형 또는 소형 원통형으로 압착하여 데파트제 주입형 또는 이식형으로서 피하 또는 근육내로 이식시킬 수 있다. 이식은 생물학적으로 분해될 수 있는 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면, 다우코닝코포레이션사(Dow-Corning Corporation)에서 제조한 실리콘 고무인 실라스틱(Silastic)과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다.

제약상 최종-용도에 적용시키는데 적합한 대부분의 화합물류에 대해서와 마찬가지로 어떤 아류 및 어떤 특히 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물 I의 경우, R이 수소 또는 메틸인 화합물이 바람직하고, Q가 일반식 Ie, 특히 시스-배치인 화합물 및 Ia 및 Ic인 것이 바람직하다. 바람직한 특이 화합물은 시스-5'-데옥시-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신, 시스-5'-데옥시-(4-아미노-2-부테닐)아미노아데노신 및 이들의 2-플루오로, 3-플루오로 및 2,3-디플루오로 유사체 및 5'-데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)메틸아미노아데노신, 5'-데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)아미노아데노신 및 그의 모노 및 디플루오로 유사체 (일반식 Ia의 X및(또는) Y가 플루오로임) 및 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부테닐)메틸아미노아데노신 및 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부테닐)아미노아데노신이다.

Claims

하기 일반식 I

[상기식 중, Ad는 아데노실이고, R은 수소 또는 C_1-7알킬이고, Q는 하기 일반식 1a 내지 1e

(여기서, m은 0또는 1이고, q는 0 또는 1이나, 단 m+q는 2미만이며, V는 H또는 -COOH이고,

W는 H, F, C1 또는 Br이고,

Z는 H, F, C1 또는 Br이고,

X 및 Y는 각각 H 또는 F이며, 단 일반식 1c에서 X 또는 Y중 적어도 하나는 F이고,

R₁은
또는 -CH_3-nF_n(여기서, n은 1, 2 또는 3임)임}이다.]의 화합물 및 제약상으로 허용되는 이들의 염.
제1항에 있어서, R이 메틸 또는 H인 화합물.
제1항에 있어서, Q가 일반식 1e인 화합물.
제2항에 있어서, 시스-배열인 화합물.
제1항에 있어서, Q가 일반식 1a인 화합물.
제1항에 있어서, Q가 일반식 1c인 화합물.
제3항에 있어서, 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)메틸아미노아데노신인 화합물.
제3항에 있어서, 시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-2-부테닐)아미노아데노신인 화합물.
제3항에있어서,시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부테닐)메틸아미노아데노신인 화합물.
제3항에있어서,시스-5'-데옥시-5'-(4-아미노-4-카르복시-2-부테닐)아미노아데노신인 화합물.
제1항에있어서5'-데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)메틸아미노아데노신인 화합물.
제1항에 있어서, 5'-데옥시-5'-(3-아미노-2-메틸렌프로필)아미노 아데노신인 화합물.
하기 일반식

[상기식 중, R은 수소 또는 C_1-7알킬이고, R₂는 하기 일반식

여기서, m은 0또는 1이고, Z는 0 또는 1이나, 단 m+q는 2 미만이며,

V'는 H, COOH 또는 반응 보호된 COOH이고,

W는 H, F, C1 또는 Br이고,

Z는 H, F, C1 또는 Br이고,

X 및 Y는 각각 H 또는 F이고, 일반식 13c에서, X 또는 Y중 적어도 하나는 F이고,

R₁은
또는 -CH_3-nF_n(여기서, n은 1,2 또는 3임)임}이다]의 화합물.
하기 일반식

의 화합물과 하기 일반식

[상기 식 중, Pg는 N-보호기이고, V'는 H, COOH 또는 COOR₃(여기서, R₃는 반응 보호기임)이며, X'는 트리플레이트, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, Ac는 아실기임]의 R₂X' 화합물을 30 내지 80℃에서 염기의 존재하에 염기성 용매 중에서 반응물을 등몰량으로 반응시킨 후, 표준 기술을 사용하여 모든 보호기를 제거하되, 단 일반식 3f의 반응물질이 사용될 축합 반응 생성물에 결합된 질소, 카르복실 및(또는) 히드록시 보호기를 린들러 촉매의 존재하에 수소 첨가반응에 의하여 부틴기를 상응하는 부텐기로 화학적 환원 반응시킨후에 제거하고, 이렇게 해서 생성된 화합물을 제약상 허용되는 이들의 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 I

[상기식 중, Ad는 아데노실이고, R은 수소 또는 C_1-7알킬이고, Q는 하기 일반식 1a 내지 1e

{여기서, m은 0또는 1이고, q는 0 또는 1이며, 단 m+q는 2 미만이며,

V는 H 또는 -COOH이고,

W는 H, F, C1 또는 Br이고,

Z는 H, F, C1 또는 Br이고,

X 및 Y는 각각 H또는 F이며, 단

R1은
또는 -CH_3-nF_n(여기서, n은 1,2 또는 3임)임}이다.]

의 화합물 및 제약상 허용되는 이들의 염의 제조 방법.