KR20220119052A - 합성 공정 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료용 접합체를 제조하는 데 사용될 수 있는 합성 공정 및 합성 중간체 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 합성 방법에 의해 제조된 치료용 접합체를 투여함으로써 인간의 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

합성 공정 및 중간체
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은, 2019년 12월 20일에 출원된, 미국 출원 일련 번호 제62/951,836호의 우선권 이득을 주장하며, 이것은 여기에 전체적으로 참조로서 통합된다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스 계열의 구성원이다. 인간이 HBV에 감염되면 간의 감염성 염증성 질환이 발생할 수 있다. 감염된 개인은 수년 동안 증상을 나타내지 않을 수 있다. 만성 보균자인 3억 5천만 명을 포함하여 세계 인구의 약 3분의 1이 일생 중 어느 시점에 감염되는 것으로 추정된다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 B형 간염 바이러스(HBV)가 있는 경우에만 증식할 수 있는 작은 원형 외피(enveloped) RNA 바이러스이다. 특히 HDV는 HBV 표면 항원 단백질이 자체적으로 증식해야 한다. HBV와 HDV 모두에 감염되면 HBV 단독 감염에 비해 더 심각한 합병증이 발생한다. B형 간염 바이러스와 함께 D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 가장 높다.
국제특허출원 공개번호 WO 2018/191278은 예를 들어, HBV 및/또는 HDV 치료에 적합한 간에 siRNA를 표적화하는 데 유용한 접합체를 설명한다. 현재 이러한 접합체를 제조하는 데 사용할 수 있는 합성 공정 및 합성 중간체가 필요하다.
일 양태에서, 본 발명은 치료 접합체를 제조하는데 사용될 수 있는 합성 공정 및 합성 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 치료 접합체를 투여함으로써 인간에서 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 대상체에서 인간 대상체에게 투여하는 것, 본 발명의 방법에 의해 제조된 치료용 접합체의 치료 유효량 및 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 유용한 제2 치료제를 포함하여 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 의료 요법에 사용하기 위한 본 발명의 방법에 의해 제조된 치료용 접합체를 제공한다.
본 발명은 또한 선택적으로 다른 치료제와 병용하는 HBV 및/또는 HDV의 예방적 또는 치료적 치료를 위해 본 발명의 방법에 의해 제조된 치료용 접합체를 제공한다.
본 발명은 또한 선택적으로 다른 치료제와 병용하는 HBV 및/또는 HDV 치료용 약물의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 제조된 치료용 접합체의 용도를 제공한다.
달리 설명되지 않는 한 다음 정의가 사용된다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 가지는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 하나 내지 여덟의 탄소를 의미한다). 예에는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알킬 및 (C3-C6)알킬이 포함된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 더 높은 상동체와 이성체를 포함한다.
본원에서 사용 시, 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-뷰톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는, 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는, 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 사이아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들 사용의 일반적인 설명에 대해서는 <P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006>을 참조한다.
본원에서 사용 시 화학적 구조에서 결합을 가로지르는 물결선
Figure pct00001
은
결합의 부착 지점을 명시하고, 물결 결합은 화학적 구조에서 분자의 잔부에 대하여 가로지른다.
본원에서 화합물 화학식의 결합이 비입체화학적 방식(예: 평면)으로 그려질 때, 결합이 부착된 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본원의 화합물 화학식에서 결합은 정의된 입체화학적 방식(예: 굵은선, 굵은 쐐기형, 점선 또는 점선 쐐기형)으로 그려질 때, 입체화학적 결합이 부착된 원자는 달리 명시되지 않는 한 묘사된 절대 입체이성질체가 풍부한 것으로 이해되어야 한다.
일 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 51%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 60%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 80%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 90%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 95%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 도시된 절대 입체이성질체의 적어도 99%일 수 있다.
캡시드 억제제
본원에 기재된 바와 같이 용어 "캡시드 억제제"는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접적 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 캡시드 억제제는 캡시드 조립을 억제하고, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고, 과잉 캡시드 조립 또는 잘못 지시된 캡시드 조립을 촉진하고, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/미치거나 RNA의 캡슐화를 억제한다. 캡시드 억제제에는 복제 과정(예: 바이러스 DNA 합성, 핵으로 이완된 원형 DNA(rcDNA)의 수송, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 출아(budding) 및/또는 릴리스 등) 내의 하류 이벤트(들)에서 캡시드 기능을 억제하는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 억제제는 예컨대 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정된 바와 같이 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제한다. 특정 실시형태에서, 억제제는 rcDNA 및 바이러스 수명 주기의 하류 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75% 또는 적어도 90% 억제한다.
캡시드 억제제라는 용어는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2013006394, WO2014106019 및 WO2014089296에 기술된 화합물을 포함하며, 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure pct00002
및
Figure pct00003
캡시드 억제제라는 용어에는 Bay-41-4109 화합물(참조: 국제 특허 출원 공개 번호WO/2013/144129), AT-61(참조: 국제 특허 출원 공개 번호 WO/1998/33501; 및 King, RW, et al., Antimicrob Agents Chemother., 1998, 42, 12, 3179-3186), DVR-01 및 DVR-23(참조: 국제 특허 출원 공개 번호 WO　2013/006394; 및 Campagna, MR, et al., J. of Virology, 2013, 87, 12, 6931 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또한 포함된다:
Figure pct00004
캡시드 억제제라는 용어에는 하기 화학식 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또한 포함된다.
Figure pct00005
sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제
본원에 기재된 바와 같이 용어 "sAg 분비 억제제"는 HBV에 감염된 세포의 서브바이러스 입자 및/또는 바이러스 입자를 함유하는 DNA를 함유하는 sAg(S, M 및/또는 L 표면 항원)의 분비를 직접적 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "sAg 분비 억제제"는 "RNA 불안정화제"로도 알려져 있으며, 이들 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 억제제는 예컨대 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기재된 검정(예: ELISA 검정 또는 웨스턴 블롯)을 사용하여 측정된 바와 같이 sAg의 분비를 검출가능하게 억제한다. 특정 실시형태에서, 억제제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75% 또는 적어도 90%의 sAg 분비를 억제한다. 특정 실시형태에서, 억제제는 환자에서 sAg의 혈청 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75% 또는 적어도 90% 감소시킨다.
sAg 분비 억제제라는 용어는 미국 특허 번호 8,921,381에 기재된 화합물 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0087659 및 2013/0303552에 기재된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 이 용어는 화합물 PBHBV-001 및 PBHBV-2-15 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00006
본 발명의 특정 실시예가 아래에 기술된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00007
화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 40℃ 이상의 온도에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
반응은 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다.일 실시형태에서, 본 발명은 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에텐, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메톡시에탄 또는 사염화탄소와 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 반응은 약 0℃내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 반응은 60℃ 이상의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 화합물 3의 결정형(crystalline form)을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00010
하기 화학식 1의 화합물을 전환 동안 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 화합물 3의 결정형으로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00011
일 실시형태에서, 화합물은 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트를 포함하는 용매로부터 결정화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로부터 결정화된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 화합물 3의 결정형을 제공한다.
Figure pct00012
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00013
상기 식에서 R9는 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 상응하는 화학식 9의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00014
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상의 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서 전환은 극성 또는 비극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 사염화탄소, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 톨루엔에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0℃내지 약 100℃범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 15℃내지 약 25℃범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, R9는 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 8의 화합물은 화학식 8의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 벤질옥시카르보닐 클로라이드로 처리함으로써 화학식 9의 화합물로 전환된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 트리프로필 아민과 같은 아민 염기이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00015
상기 식에서 R9는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기이며, 상응하는 하기 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00016
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 전환은 화학식 10의 화합물을 베타 이성질체의 적어도 약 85%, 90% 또는 95%로 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 메틸테트라히드로-푸란, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 톨루엔과 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 80 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 35 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 45 내지 약 55℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 55 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 생성물의 베타:알파 비율을 최적화하는 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, R9는 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐이다. 일 실시형태에서, 화학식 9의 화합물은 적합한 촉매 및 적합한 용매의 존재 하에 하기 화학식 7의 화합물로 처리에 의해 화학식 10의 화합물로 전환된다.
Figure pct00017
일 실시형태에서, 촉매는 Sc(OTf)3, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 염화아연 또는 4A 분자체이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00018
상기 식에서 R9는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기이며, 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 상응하는 하기 화학식 9의 화합물로 전환시키는 단계 및
Figure pct00019
Figure pct00020
이어서 크로마토그래피에 의해 상기 화학식 9의 화합물을 정제하지 않고 상기 상응하는 화학식 9의 화합물을 상기 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00021
Figure pct00022
상기 식에서 R9는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기이며, 적합한 촉매의 존재 및 적합한 용매의 존재 하에 상기 10의 화합물을 수소 및 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 일 실시형태에서, 적합한 촉매는 Pd/C(Palladium on carbon)를 포함한다. 일 실시형태에서, 적합한 촉매는 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 반응은 약 0 내지 약 50℃범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 반응은 약 20 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, R9는 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 15D 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00023
하기 화학식 15C의 화합물을 상기 화학식 15D의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하며,
Figure pct00024
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이다. 전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및/또는 물에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 15 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 15C의 화합물을 제조하는 방법　 을 제공하고,
Figure pct00025
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이고, 하기 화학식 15A의 화합물 또는 그의 염을 상응하는 하기 화학식 15B의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 상기 화학식 15C의 화합물을 제공한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상의 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 반응은 예컨대 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 디메틸아세트아미드와 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 반응은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 반응은 약 5 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 입체장애 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 반응은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드 DCC,(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU,(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물 T3P)와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 13A의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00028
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이며, 상응하는 하기 화학식 15C의 화합물을 상기 화학식 13A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며,
Figure pct00029
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬)이다. 전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 메탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 또는 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 15 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 Pd/C 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 13B의 화합물을 제공하고,
Figure pct00030
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이고 T는 선택적으로 치환된 트리페닐메틸기이며, 상응하는 하기 화학식 13A의 화합물을 상기 화학식 13B의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00031
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 DCC, (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물 T3P)와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13A의 화합물은 화학식 13A의 화합물을 상응하는 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 13B의 화합물로 전환된다.
Figure pct00032
하기 DMTr은 적합한 아미드 형성 조건 하에서 4,4-디메톡시트리페닐 메틸이다. 일 실시형태에서, 상기 화학식 13A의 화합물은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 존재 하에 약 0 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중 하기 화학식 화합물로 처리된다.
Figure pct00033
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 13C의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00034
하기 화학식 13B의 화합물을 상기 화학식 13C의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며,
Figure pct00035
상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이고 T는 선택적으로 치환된 트리페닐메틸기이다. 전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및/또는 물에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 20 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13B의 화합물은 메탄올과 물을 포함하는 용매 중에서 수산화칼륨으로 처리함으로써 화학식 13C의 화합물로 전환된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 13CC의 화합물의 결정질 칼륨 염의 제조 방법을 제공하며,
Figure pct00036
화학식 13CC의 화합물 또는 그의 염을 메탄올 중 수산화칼륨으로 처리하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 13CC 화합물의 결정질 칼륨 염은 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 11B의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00037
하기 화학식 11A의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 11B의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00038
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 5 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 11A의 화합물은 화학식 11A의 화합물 또는 그의 염을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드DCC, (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트HBTU 또는 디클로로메탄 중 프로판포스폰산 무수물 T3P로 처리함으로써 화학식 11B의 화합물로 전환된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00039
하기 화학식 11B의 화합물을 화학식 12의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00040
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 입체장애 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 화학식 11B의 화합물은 적합한 염기와 적합한 용매의 존재 하에 화학식 11B의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 12의 화합물로 전환된다.
Figure pct00041
일 실시형태에서, 화학식 11B의 화합물은 디이소프로필에틸아민 및 디클로로메탄을 포함하는 용매의 존재 하에 화학식 11B의 화합물을 하기 화학식 11 화합물의 트리플로로아세트산 염으로 처리함으로써 화학식 12의 화합물로 전환된다.
Figure pct00042
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00043
하기 화학식 12의 화합물을 환원시켜 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pct00044
환원은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상의 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 환원은 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 환원은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 환원은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 환원은 예컨대 Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식의 트리플루오로아세트산 염이다.
Figure pct00045
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00046
하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 화학식 14의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00047
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 -25 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 트리프로필아민과 같은 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 프로판포스폰산 무수물과 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 EDC, (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물 T3P와 같은 커플링제의 존재 하에 약 -15 내지 약 15℃ 범위의 온도에서화학식 13의 화합물을 디클로로메탄을 포함하는 용매 중에서 하기 화학식 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 14의 화합물로 전환된다.
Figure pct00048
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00049
상기 식에서 R16은 아민 보호기이고, 하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 화학식 16의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure pct00050
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 -25 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 DCC, (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물은 적절한 커플링 조건 하에서 화학식 13의 화합물을 상응하는 하기 화학식 15DD의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 16의 화합물로 전환되며,
Figure pct00051
상기 식에서 R16은 아민 보호기이다.
일 실시형태에서, 화학식 13 화합물의 트리플루오로아세트산 염은,
Figure pct00052
적합한 커플링 조건 하에서 R16이 벤질옥시카르보닐인 하기 화학식 15D의 화합물로 처리되어,
Figure pct00053
R16이 벤질옥시카르보닐인 화학식 16의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물은 프로판포스폰산 무수물, 트리메틸아민 및 디클로로메탄을 포함하는 용매의 존재 하에 화학식 15D 또는 15DD의 화합물로 처리되어 화학식 16의 화합물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00054
상기 식에서 R18은 적합한 보호기이고, 하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 화학식 18의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure pct00055
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 -25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 DCC, (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염은 적합한 커플링 조건 하에서 화학식 13 또는 그의 염을 하기 화학식 13CCC의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 18 또는 그의 염으로 전환되며,
Figure pct00056
상기 식에서 R18은 적합한 보호기이다. 일 실시형태에서, 화학식 13 화합물의 트리플루오로아세트산 염은,
Figure pct00057
적합한 커플링 조건 하에 화학식 13CCC의 화합물로 처리되어,하기 화학식 18의 화합물을 제공하며,
Figure pct00058
상기 식에서 R18은 4,4-디메톡시트리페닐메틸이다. 일 실시형태에서, 화학식 13의 화합물은 프로판포스폰산 무수물, 트리메틸아민 및 디클로로메탄을 포함하는 용매의 존재 하에 화학식 13CCC의 화합물로 처리되어 화학식 18의 화합물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16-2의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00059
하기 화학식 16-1의 화합물 또는 그의 염을 화합물 16-2의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00060
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 화학식 16-1의 화합물을 옥살릴 클로라이드로 처리하고 생성된 카르복실산 클로라이드 기를 tert-부탄올로 처리함으로써 화학식 16-1의 화합물에서 카르복실산 기를 활성화함으로써 수행되어 화학식 16-2의 화합물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16-3의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00061
하기 화학식 16-2의 화합물을 16-3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00062
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 반응은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16-4의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00063
하기 화학식 16-3의 화합물을 16-4의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure pct00064
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 DCC, (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16-5의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00065
하기 화학식 16-4의 화합물을 화학식 16-5의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00066
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16D의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00067
하기 화학식 16-5의 화합물을 화학식 16D의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00068
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -78 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 EDC, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 DCC, (1-[비스(디메틸-아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU, (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU 또는 프로판포스폰산 무수물 T3P)와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16E의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00069
하기 화학식 16D의 화합물 또는 그의 염을 화학식 16D의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00070
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 비극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -25 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 산의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure pct00071
하기 화학식 16E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00072
전환은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있고 순수하게 또는 하나 이상 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 약 -25 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 전환은 약 0 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 염기는 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 입체장애 아민 염기이다. 일 실시형태에서, 전환은 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 EDC와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 전환은 적합한히드록시벤조트리아졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드DCC, (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 HATU 또는 프로판포스폰산 무수물 T3P 존재 하에 수행된다. 일 실시형태에서, 화학식 16E의 화합물 또는 그의 염은 적합한 커플링 조건 하에서 화학식 16E 또는 그의 염을 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로 반응함으로써 화학식 16의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.
Figure pct00073
화학식 16 및 화학식 18의 화합물을 사용하여 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/191278에 기재된 상응하는 치료용 접합체를 비롯한 치료용 접합체를 제조할 수 있다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적 실시예에 의해 설명된다.
실시예
반응식 1
Figure pct00074
화합물 1~6의 경우 굵은 쐐기 결합은 절대 입체화학이 아닌 시스-이성질체를 나타낸다. 본 발명은 시스-배열 둘 다를 갖는 화합물 1~6을 제공한다. 화합물 1~6이 본원의 다른 화합물에 혼입될 때, 화합물 1~6의 굵은 쐐기 결합은 시스-배열을 나타내는 반면, 그 안의 다른 굵은, 굵은 쐐기, 점선 또는 점선 쐐기 결합은 절대 입체화학을 나타낸다.
실시예 1. 화합물 3의 합성
Figure pct00075
2-MeTHF(2.4L) 중 화합물 1-1(200g, 1.58mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 TFA(5.4g, 4.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고, 반응 온도를 65~70℃로 유지하면서 화합물 1-2(414g, 1.74mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 UPLC(화합물 1-1 소실)에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 2시간 이상 동안 65 내지 70℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. Red-Al(1.6Kg, 4.75mol, 톨루엔 중 60~70% 용액)을 온도를 -5 내지 0℃로 유지하면서 천천히 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가온하고, UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지(화합물 1-2의 소실) 12시간 이상 동안 교반하였다. 다른 반응기-2에서 10% NaOH 용액(4.0L)을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 차가운 10% NaOH 용액으로 옮겨 반응 혼합물을 켄칭하였다. 전달 완료 후, 켄칭 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 층이 분리되도록 하였다. 유기층을 분리했다. 유기층을 물(2.0L), 15% 염수(2.0L)로 세척하고 증발 건조시켰다. 화합물 2의 조 잔류물(424g)인 담황색 오일을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 2(424g, 1.7mol)를 MeOH(1.7L)에 넣었다. 활성탄(42.4g, 0.10 w/w)을 첨가하고 2시간 동안 40~45℃로 가열하였다. 뜨거운 용액을 하이플로 베드를 통해 여과하고 MeOH(424mL)로 세척했다. 여액을 수소화 오토클레이브 플라스크로 옮기고, 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10중량 % Pd/C(50% 습윤, 42.4g)를 채우고 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 20시간 이상 동안 H2 분위기(100psi) 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 거의 건조될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(2 x 848mL)와 함께 공-증류하고, 에틸 아세테이트(424mL)로 25 내지 30℃에서 3시간 동안 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트(212mL)로 세척하고, 30℃ 미만의 진공에서 건조시켰다. 화합물 3(180.0g, 71%)을 회백색 고체로 수득했다: m/z 160.11 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 4.18(s, 2H), 3.34(s, 2H), 3.25(d, J = 10.5Hz, 2H), 2.80(d, J = 10.6Hz, 2H), 2.44(d, J = 10.5Hz, 2H), 0.88(d, J = 1.7Hz, 6H).
실시예 2. 화합물 4의 합성
Figure pct00076
DCM(1350mL) 중 메틸 세바케이트(135.0g, 848mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(100.9g, 848mmol) 및 DMF(1.0g)를 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 교반하면서 순차적으로 충전했다. 혼합물을 UPLC에 의해 메틸 세바케이트가 사라지는 것으로 확인되는 반응이 완료될 때까지 2시간 이상 동안 20 내지 30℃에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM(675mL)과 공-증류시킨 다음 산 클로라이드를 DCM(675mL) 중의 용액으로 만들었다. 다른 플라스크에서, DCM(675mL), 물(1350mL), K2CO3(239.0g, 2544mmol) 중 화합물 3의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 차가운 혼합물에 DCM 중 산 염화물 용액을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 15분 간격으로 네 부분으로 교반하면서 천천히 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가온하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 12시간 이상 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1500mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물(1350mL)과 염수(675mL)로 세척하고, Na2SO4(135g)로 건조하고, 증발시키고, 45℃ 미만으로 진공에서 건조시켰다. 화합물 4(260g, 86%)를 담황색 액체로 수득했다: m/z 358.18 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.66(ddd, J = 13.8, 6.1, 3.8Hz, 2H), 3.51(dd, J = 10.2, 2.2Hz, 1H), 3.41 - 3.32(m, 1H), 3.31(tt, J = 7.6, 3.8Hz, 4H), 3.09(dd, J = 10.3, 2.3Hz, 1H), 2.99(dd, J = 11.9, 2.4Hz, 1H), 2.49(d, J = 1.7Hz, 1H), 2.27(TD, J = 7.4, 2.4Hz, 2H), 2.14(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.55 - 1.40(m, 4H), 1.26 - 1.21(m, 8H), 1.01 - 0.90(m, 6H).
실시예 3. 화합물 5의 합성
Figure pct00077
DCM(350mL) 중 화합물 4(35.0g, 9.8mmol)의 용액에 트리메틸아민 TEA(14.87g, 14.7mmol) 및 DMAP(1.2g, 1.0mmol)을 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 DMTrCl(33.2g, 9.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 2시간 이상 동안 같은 온도에서 교반되도록 하였다. 물(350mL)을 첨가하고 혼합물이 20 내지 30℃로 가온되도록 하고 30분 동안 교반하였다. 수성층을 분액시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 풀링하고 NaHCO3 수용액 (350mL )과 염수(350mL)로 세척하고, Na2SO4(35.0g)로 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 60% EA/헥산)로 정제하여 순수한 화합물 5(35.0g, 54.1%)를 담황색 오일로 수득했다: m/z 660.58 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 7.40(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.34 - 7.17(m, 9H), 6.83(dd, J = 8.8, 2.6Hz, 4H), 3.80(s, 6H), 3.67(s, 3H), 3.56(d, J = 12.3Hz, 1H), 3.49 - 3.18(m, 3H), 3.12(d, J = 9.9Hz, 1H), 3.04(s, 1H), 2.29(td, J = 7.7, 3.8Hz, 2H), 2.17(q, J = 6.2, 4.8Hz, 2H), 2.08 - 2.02(m, 1H), 1.30(s, 12H), 1.18(d, J = 23.3Hz, 3H), 1.03(d, J = 4.8Hz, 3H).
실시예 4. 화합물 6의 합성
Figure pct00078
MeOH/물 (1:1, 700 mL) 중 화합물 5(35.0g, 5.3mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. LiOH·H2O(4.86g, 11.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 1시간 이상 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 인산이수소나트륨 용액으로 ~pH 7.0으로 중화시킨 후 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 초산을 사용하여 pH 6 내지 6.5로 산성화하였다. 수성 혼합물을 DCM(2 x 350mL)으로 추출하고 완전히 건조될 때까지 증발시킨 다음, 45℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켰다. 화합물 6(28.3g, 82%)을 회백색 고체로 수득했다: m/z 646.54 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96(s, 1H), 7.32(p, J = 7.6Hz, 4H), 7.21(t, J = 7.6Hz, 5H), 6.87(d, J = 8.2Hz, 4H), 4.60 - 4.48(m, 1H), 3.72(s, 6H), 3.46(dd, J = 30.2, 11.0Hz, 1H), 3.20(dd, J = 25.3, 11.0Hz, 1H), 3.13 - 2.83(m, 5H), 2.12(dq, J = 31.7, 7.6Hz, 4H), 1.49 - 1.41(m, 4H), 1.22(d, J = 10.2Hz, 10H), 1.11 - 0.99(m, 4H).
반응식 2
Figure pct00079
실시예 5. 화합물 9의 합성
Figure pct00080
19.0g(1.0당량)의 화합물 8을 톨루엔과의 공비 농축 후 임의의 물 함량을 제거하고, 190mL(10V)의 DCM을 500mL의 반응기에 충전했다. -20℃로 냉각한 후, Cbz-Cl 20.6g(0.95당량)을 -20 내지 -10℃에서 주사기 펌프를 사용하여 2시간 동안 천천히 충전했다. 그런 다음, TEA 14.2g(1.10당량)을 -20 내지 -7℃에서 주사기 펌프를 사용하여 2시간 동안 천천히 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하여 반응 전환을 완료하였다. 내용물을 1N HCl 95mL(5V), 8wt% NaHCO3 95mL(5V) 및 염수 95mL(5V)의 순서로 세척했다. 그런 다음, 유기층에 정제수 38mL(2V)를 첨가하고 내용물을 수조를 사용하여 65℃에서 20torr 하에서 농축하였다. 공비 농축 과정은 물로 2회 반복하였다(물로 증류하면 불순물이 제거됨). 공비 농축 후, 농축물을 57mL(3V)의 DCM으로 희석하고 19g(1S)의 Na2SO4로 처리했다. 내용물을 여과하고 폐기물을 DCM 38mL(2V)로 세척했다. 여액을 수조를 사용하여 65℃에서 20torr 하에 농축시킨 다음, 주말 동안 50℃에서 완전 진공 하에 건조시켜 생성물 화합물 9(185g, 97% 수율)를 무색 오일로 수득했다: m/z 284.2 [M+H]+. 1 H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.28(m, 3H), 7.32 - 7.22(m, 2H), 5.73(s, 1H), 5.00(s, 3H), 4.56(t, J = 5.5Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.3Hz, 4H), 3.40(td, J = 5.6, 5.2, 2.2Hz, 7H), 3.33(s, 1H), 3.14(q, J = 6.0Hz, 4H).
실시예 6. 화합물 10의 합성
Figure pct00081
DCE(100mL) 중 화합물 9(10g, 35.3mmol)의 용액에 화합물 7(16.5g, 42.4mmol) 및 TMSOTf(0.6mL, 3.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 60 내지 65℃에서 교반했다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 8wt% 수성 NaHCO3(2 x 60 mL), 1N HCl(120mL), 염수(120mL)로 세척하고, Na2SO4(120g) 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 화합물 10(22.7g, 정량적 수율)을 담황색 시럽으로 수득했다: m/z 613.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7. 78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26(m, 5H), 7.29 - 7.22(m, 1H), 5.20(d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.93(m, 3H), 4.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01(m, 3H), 3.86(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60 - 3.51(m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 6H), 3.39(t , J = 6.0 Hz, 2H), 3.13(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.75(s, 3H).
실시예 7. 화합물 11의 합성
Figure pct00082
THF(100mL) 중 화합물 10(110g, 179mmol)의 용액에 TFA(20.5g, 179mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(11g)를 충전하고 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 20시간 이상 동안 H2분위기(100psi) 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 완전히 건조될 때까지 증발시켜 화합물 11(106g, 정량적 수율)을 연황색 발포성 고체로 수득하였다: m/z 479.2 [M+H]+. 1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 ) δ7.93(dd, J= 12.4, 5.3Hz, 4H), 5.20(d, J= 3.4Hz, 1H), 4.96(dd, J= 11.2, 3.4Hz, 1H), 4.54(d, J= 8.5Hz, 1H), 4.06 - 3.96(m, 3H), 3.88(dt, J= 11.1, 8.8Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.58(t, J= 5.2Hz, 3H), 3.58 - 3.45(m, 6H), 2.96(h, J= 5.6Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.76(s, 3H).
반응식 3
Figure pct00083
실시예 8. 화합물 15C의 합성
Figure pct00084
DMF(1000mL) 및 DIPEA(275.3g, 2.13mmol) 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 화합물 15-A(100g, 0.35mol), EDC.HCl(217.1g, 1.13mol) 및 HOBt 일수화물(173.9g, 1.13mol)을 순차적으로 충전하였다. 10분 동안 교반한 다음, 화합물 15-B(163.4g, 1.17mol)를 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가온하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 12시간 이상 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에탄올(1000mL)에 이어 물(4500mL)을 천천히 첨가하여 희석하고 25 내지 30℃에서 4시간 이상 동안 교반되도록 하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(1000mL)로 세척하고, 고체를 50℃ 미만에서 진공으로 건조시켰다. 화합물 15C(134.0g, 83% 수율)를 백색 고체로 수득했다: m/z 452.21 [M+H]+.
실시예 9. 화합물 15D의 합성
Figure pct00085
MeOH/물(1:1, 500mL) 중 화합물 15C(50g, 11.1mmol)의 용액에 물(250mL) 중 NaOH(9.8g, 24.4mmol)의 용액을 25 내지 35℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 6시간 이상 동안 교반되도록 하였다. MeOH를 증발시켰다. 6.0 N HCl 용액을 첨가하여 수용액을 pH~1-2로 산성화하고 NaCl로 포화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 750 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 풀링하고, NaSO4(100g) 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 헥산(250mL)으로 분쇄하고, 여과하고, 헥산(100mL)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 화합물 15D(20.0g, 49%)를 백색 고체로 수득하였다: m/z 396.11 [M+H]+.
반응식 4
Figure pct00086
실시예 10. 화합물 13A의 합성
Figure pct00087
THF(2800mL) 중 화합물 15C(80.0g, 0.17mol)의 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(50% 습윤, 8.0g)을 충전하고 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 6시간 이상 동안 H2분위기(100psi) 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고 , 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 용매를 에틸 아세테이트(2 x 400mL)로 교체했다. 45℃에서 에틸 아세테이트(400mL)에 넣은 잔류물과 n-헵탄(320mL)을 천천히 첨가하고 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 차가운 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:2, 160mL) 용액으로 세척하고 25 내지 30℃의 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 13A(46.2g, 82% 수율)를 백색 고체로 수득했다: m/z 318.14 [M+H]+.
실시예 11. 화합물 13B의 합성
Figure pct00088
DCM 및 DIPEA(5.9g, 46.4mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 0 내지 5℃를 유지하면서 화합물 6(15.0g, 23.2mmol), EDC.HCl(5.1g, 26.7mmol), HOBt 일수화물(4.1g, 26.7mmol)을 순차적으로 충전하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 화합물 13A(7.74g, 24.3mmol)를 충전하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 21시간 이상 동안 0 내지 5℃에서 교반되도록 하였다. 30℃ 미만으로 유지하면서 정제수(150mL)를 충전했다. 유기층을 분리시키고, 수성 NaHCO3(2 x 105mL) 및 10% 수성 NaCl로 세척했다. NaCl 유기층을 증발시키고 용매를 에틸 아세테이트로 2회(300ml 및 150ml) 교환하였다. 총 부피가 4V일 때 n-헵탄을 첨가하고 50 내지 55℃에서 1시간 동안 가열한 다음 0 내지 5℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 모액, n-헵탄(30mL)으로 세척하고 40 내지 45℃의 진공에서 고체를 건조시켰다. 화합물 13B(17.9g, 81%)를 백색 고체로 수득했다: m/z 946.05 [M+H]+.
실시예 12. 화합물 13C의 합성
Figure pct00089
THF(100mL) 중 화합물 13B(10.0g, 10.6mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. KOH 용액(1.5g, 50mL 물 중 26.4mmol)을 5℃미만에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가온하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 4시간 이상 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 인산이수소나트륨 용액을 사용하여 pH를 ~7.0으로 조정했다. 2-메틸테트라히드로푸란(150mL)을 충전했다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1N HCl을 사용하여 pH를 4~5로 조정했다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 20분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 2-메틸테트라히드라푸란으로 수성층을 역세척했다. 유기층을 풀링하고 10% 수성 NaCl(50mL)로 세척했다. 유기층에 트리에틸아민(4.3g, 42.4mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 용매를 테트라히드로푸란(20mL)으로 교환한 다음, 증발시켜 완전히 건조시키고 진공 오븐에서 추가로 건조시켰다. 화합물 13C(TEA 염)(9.0g, 84%)을 백색 흡습성 고체로 수득했다: m/z 889.13 [M+H]+.
반응식 5
Figure pct00090
실시예 13. 화합물 12의 합성
Figure pct00091
DCM(415mL) 중 화합물 16-1(41.5g, 196.6mmol)의 용액에 N-히드록시숙신이미드(49.7g, 432.4mmol) 및 EDC·HCl(82.9g, 432.4mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료되어 화합물 11B를 형성할 때까지 반응 혼합물을 16시간 이상 동안 25 내지 30℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 2~3V로 증발시키고, 물(415mL)을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 1시간 동안 고체를 교반하도록 하였다. 고체를 여과하고, 물(415mL)로 세척하고, 습한 고체를 NaHCO3 용액(415mL)으로 25 내지 30℃에서 1시간 동안 분쇄했다. 고체를 다시 여과하고, 물(415mL)과 MTBE(210mL)로 세척하고, 45℃ 미만의 진공에서 건조하여 화합물 11B를 백색 고체(45.0g, 56% 수율)로 수득하였다.
DCM(1100mL) 중 화합물 11(110.0g, 185.64mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 화합물 11B(33.85g, 83.54mmol) 및 DIPEA(47.9g, 371.3mmol)를 10℃ 미만에서 충전하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 20 내지 25℃에서 교반되도록 하였다. 물(1100mL)을 30℃ 미만에서 혼합물에 첨가하고 45분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 NaHCO3 용액(1100mL), 1N HCl(1100mL) 및 15% 수성 NaCl(1100mL)로 세척했다. 유기 층을 증발시키고 용매를 MTBE(500mL)로 교환하고 MTBE(500mL)에 넣고 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, MTBE(250mL)로 세척하고, 50℃ 미만의 진공에서 건조시켰다. 화합물 12 (90.0g, 86% 수율)를 연황색 거품성 고체로 수득했다: m/z 1132.5 [M+H]+.
실시예 14. 화합물 13의 합성
Figure pct00092
THF(240mL) 중 화합물 12(39g, 34.45mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(3.9g)을 충전하여 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 4시간 이상 동안 H2분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼징하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다(39g). 여액을 증발시켜 완전히 건조하여 화합물 13(36.4g, 95% 수율)을 회색 거품성(foam) 고체로 수득했다: m/z 1102.5 [M+H]+.
실시예 15. 화합물 14의 합성
Figure pct00093
DCM(150mL) 중 화합물 13(30g, 22.72mmol) 및 N-카보벤족시글리신(7.97g, 38.11mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 다음을 5℃ 미만에서 교반하면서 TEA(7.6mL, 54.44mmol) 및 T3P(29.2mL, 49mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 순차적으로 충전하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 0 내지 5℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(110mL), 포화 수성 NaHCO3(110mL)과 염수(110mL)로 세척한 다음 Na2SO4(60g) 상에서 건조하고 완전히 건조될 때까지 증발시켜 화합물 14(32g, 91% 수율)를 회색 거품성 고체로 수득했다: m/z 1293.6 [M+H]+.
실시예 16. 화합물 15의 합성
Figure pct00094
THF(400mL) 중 화합물 14(68g, 52.78mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(6.8g) 및 TFA(4.4mL, 57.84mmol)를 충전하고 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 4시간 이상 동안 H2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼징하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다(68g). 여액을 증발시켜 완전히 건조하여 화합물 15 (63g, 95% 수율)를 회색 거품성 고체로 수득했다: m/z 1159.6 [M+H]+(유리 염기).
반응식 6
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 17. 화합물 16-2의 합성
Figure pct00097
DCM(500mL) 중 화합물 16-1(50g, 236mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(69g, 543mmol) 및 DMF(172mg, 2.3mmol)를 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 교반과 함께 순차적으로 충전하였다. UPLC에 의해 화합물 16-1이 사라지는 것으로 확인되는 반응이 완료될 때까지 혼합물을 12시간 이상 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 톨루엔에 넣는다. 톨루엔 용액에 t-BuOH(52.5g, 708mmol) 및 DMAP(66.3g, 543mmol)을 충전하였다. 이 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 20 내지 25℃에서 4시간 이상 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 5% 시트르산 수용액(500mL)과 염수(500mL)로 세척하고, NaSO4(100g) 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산(250mL)과 공비하고, 증발시키고 건조시켜 화합물 16-2(73g, 95% 수율)를 회백색 고체로 수득했다: m/z 341.2 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.92(s, 2H), 8.87(s, 1H), 1.64(s, 18H).
실시예 18. 화합물 16-3의 합성
Figure pct00098
MeOH (360mL) 중 화합물 16-2(30g, 92.3mmol) 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(3g)을 충전하여 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 6시간 이상 동안 H2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 완전히 건조 될 때까지 증발시켜 회백색 고체 화합물 16-3(26g, 95% 수율)을 수득했다: m/z 294.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 7.96(d, J = 1.7Hz, 1H), 7.45(d, J = 1.5Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 1.59(s, 18H).
실시예 19. 화합물 16-4의 합성
Figure pct00099
DCM(355mL) 중 화합물 16-3(23.7g, 80.7mmol)의 용액에 15 내지 25℃에서 교반하면서 N-카보벤족시글리신(23.7g, 113mmol), TEA(16.3 g, 161mmol), T3P(92.3g, 145mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 순차적으로 충전했다. 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 2시간 이상 동안 15 내지 25℃에서 교반했다. 혼합물을 물(240mL), 포화 수성 NaHCO3(240mL), 염수(240mL)로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4(48g) 상에서 건조하고 증발시켜 완전히 건조하여 화합물 16-4(46.2g, 118% 수율)를 담황색 고체로 수득했다: m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름 -d) δ 8.95(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.36 - 7.27(m, 5H), 5.99(s, 1H), 5(s, 2H), 4.12(d, J = 5.6Hz, 2H), 1.57(s, 18H).
실시예 20. 화합물 16-5의 합성
Figure pct00100
MeOH(1150mL) 중 화합물 16-4(46.2g, 95.3mmol) 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10 wt% Pd/C(4.6g)을 충전하여 혼합물을 탈기하고 H2로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 H2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고 , 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500mL)에 넣고, 완전히 건조될 때까지 증발시켜 화합물 16-5(32.4g, 97% 수율)를 담황색 고체로 수득했다: m/z 351.2 [M+H]+. 1 H NMR(600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.63(s, 1H), 8.37(d, J = 1.6Hz, 2H), 8.31(t, J = 1.5Hz, 1H), 3.49(d, J = 18.7Hz, 4H), 1.59(s, 18H).
실시예 21. 화합물 16D의 합성
Figure pct00101
메틸렌 클로라이드(455mL) 중 화합물 16-5(32.5g, 92.7mmol)의 용액에 화합물 15A(11.7g, 41.7mmol) 및 HBTU(52.7g, 139mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 내부 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서 TEA(28.1g, 278mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 6시간 이상 동안 같은 온도에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(320mL), 수성 NaHCO3(320mL), 염수(320mL)로 순차적으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(30%에서 100% EA/헥산) 화합물 16D(45.2g, 51% 수율)를 백색 고체로 수득하였다: m/z 946.5 [M+H]+. 1 H NMR(600MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39(d, J = 15.5Hz, 5H), 8.22(t, J = 5.7Hz, 1H), 8.05(s, 2H), 7.35 - 7.24(m, 5H), 5.06(t, J = 9.3Hz, 2H), 4.05(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.98 - 3.87(m, 4H), 2.28(헵트, J = 7.9, 7.1Hz, 2H), 1.96(dt, J = 18.0, 6.7Hz, 1H), 1.82(dd, J = 14.5, 7.2Hz, 1H), 1.53(d, J = 3.5Hz, 36H).
실시예 22. 화합물 16E의 합성
Figure pct00102
메틸렌 클로라이드(600mL) 중 화합물 16D(30.0g, 31.7mmol)의 용액에 내부 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서 TFA(108.4g, 951mmol)를 첨가하였다. 1H NMR에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 12시간 이상 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(300mL)에 넣고 다시 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(300mL)와 8wt% 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 염화메틸렌(300mL)으로 다시 세척했다. 메틸렌 클로라이드 층은 버렸다. 수성 층(~600mL)을 3N HCl로 산성화하여 pH를 3~4로 조정했다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 45℃에서 12시간 이상 건조하여 화합물 16E(16.4g, 95% 수율)를 백색 고체로 수득했다: m/z 722.2 [M+H]+. 1 H NMR(600MHz, DMSO- d6) δ 10.31(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.48 - 8.38(m, 5H), 8.30(s, 0H), 8.25(t, J = 5.8Hz, 1H), 8.15(dt, J = 3.4, 1.6Hz, 2H), 7.67(d, J = 6.9Hz, 1H), 7.37 - 7.24(m, 5H), 5.12 - 5.01(m, 2H), 4.03(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.91(dd, J = 21.2, 6.1Hz, 4H), 2.49(s, 0H), 2.35 - 2.22(m, 2H), 1.95(ddt, J = 15.0, 9.0, 5.9Hz, 1H), 1.87 - 1.79(m, 1H).
실시예 23. 화합물 16의 합성
Figure pct00103
DMF(400mL) 중 화합물 15(40g, 31.82mmol)의 용액에 화합물 15A(4.0g, 14.32mmol) 및 HBTU(14.5g, 38.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지하면서 TEA(10.6mL, 76.36mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL)와 물(400mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고 DCM(3 Х 400mL)으로 추출하였다. DCM 층을 물(5 x 200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 완전한 건조 상태로 증발시켰다. 화합물 16(31.7g, 87% 수율)을 담황색 거품성 고체로 수득했다: m/z 2563.9 [M+H]+.
실시예 24. 화합물 16의 합성
Figure pct00104
무수 DMF(9mL) 중 화합물 11(1.0g, 1.74mmol)의 용액에 화합물 16E(0.21g, 0.29mmol), EDC(333mg, 1.74mmol), HOBt(265mg, 1.74mmol)를 순차적으로 첨가하고 그 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 0~5℃로 유지하면서 DIPEA(450mg, 3.48mmol)를 첨가하고 UPLC에 의한 반응이 완료될 때까지 같은 온도에서 24시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 물(11mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(50mL)로 추출했다. 메틸렌 클로라이드 층을 물(2 x 5mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여(2 내지 15% MeOH/DCM) 순수한 화합물 16(360mg, 49.5% 수율)을 거품형 고체로 수득했다.
실시예 25. 화합물 16의 합성
Figure pct00105
DCM(100mL) 중 화합물 15D(1.6g, 4.08mmol) 및 화합물 13(10g, 9.07mmol)의 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. TEA(1.84g, 18.14mmol) 및 T3P(10.34mL, 16.3mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 0 내지 10℃에서 교반하면서 순차적으로 충전하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 6시간 이상 동안 25 내지 35℃에서 교반했다. 반응을 200mL의 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성층을 분리하여 DCM(50mL)로 추출했다. DCM 층을 풀링하고 포화 수성 NaHCO3(200mL), 1.0 N HCl(200mL), 10% 수성 NaCl 용액(200mL)으로 순차적으로 세척한 다음 Na2SO4 (25g) 상에서 건조시키고 약 20g으로 증발시켰다. MTBE(50mL)를 첨가하고 완전히 건조될 때까지 증발시키고 45℃에서 진공으로 추가로 건조시켰다. 화합물 16(10.3g, 89% 수율)을 담황색 고체로 수득했다.
실시예 26. 화합물 17의 합성
Figure pct00106
MeOH(27mL) 중 화합물 16(2.7g, 1.05mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 2회 퍼징하였다. 10wt% Pd/C(0.27g) 및 TFA(156mg, 1.37mmol)를 충전하고 혼합물을 H2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 3시간 이상 동안 H2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지하고 , 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(25mL)에 넣고, 완전히 건조될 때까지 증발시켜 화합물 17(2.4g, 90% 수율)을 회색 거품형 고체로 수득했다: m/z 2428.9 [M+H]+. 1H NMR(600MHz, DMSO-d 6) δ 8.54(q, J = 5.2Hz, 1H), 8.21(d, J = 5.3Hz, 1H), 8.14(t, J = 1.8Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.19(d, J = 3.4Hz, 1H), 4.95(dd, J = 11.2, 3.4Hz, 1H), 4.52(d, J = 8.5Hz, 1H), 4.07 - 3.97(m, 3H), 3.94 - 3.82(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.59 - 3.47(m, 8H), 3.44(m, 3H), 2.38(t, J = 7.8Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.75(s, 3H).
실시예 27. 화합물 18의 합성
Figure pct00107
DCM(25mL) 중 화합물 17(1.0g, 0.39mmol)의 용액에 화합물 6(0.29g, 0.44mmol)과 HBTU(186mg, 0.49mmol)를 첨가하고 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시켰다. DIPEA(151mg, 1.17mmol)를 내부 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서 첨가한 다음, UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 2.5시간 이상 동안 20 내지 25℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM(5mL)으로 희석하고 물(2 X 10 mL), 수성 NaHCO3 용액(3 x 8mL), 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여(2 내지 18% MeOH/DCM) 순수한 화합물 18(860mg, 72.5% 수율)을 회백색 거품형 고체로 수득하였다: m/z (z=2) 1378.5 [M-DMTr+2H]2+.
실시예 28. 화합물 18의 합성
Figure pct00108
THF(800mL) 중 화합물 13C(39.8g, 40.2mmol) 및 화합물 13(93g, 84.39mmol)의 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. TEA(0.5mL, 3.6mmol) 및 T3P(20.3g, 200.9mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 0 내지 10℃에서 교반하면서 순차적으로 충전하였다. 반응 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 18시간 이상 동안 25 내지 35℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (800mL)(10mL) 및 2-MeTHF(800mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 분리했다. 유기층을 5% NaH2PO4(800mL), 10% 수성 NaCl 용액(800mL)으로 순차적으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 용매를 MTBE(400mL)로 교체하고 3~4시간 동안 교반되도록 하고 완전히 건조될 때까지 증발시키고 45℃에서 진공으로 추가로 건조시켰다. 조 화합물 18(120g)을 고체로 수득했다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 97% 이상의 순도로 정제하고 다음 단계로 이동한다: m/z (z=2) 1378.5 [M-DMTr+2H]2+.
실시예 29. 화합물 19의 합성
Figure pct00109
DCM(1.1L) 중 화합물 18(1.1Kg, 163.6mmol)의 용액에 TEA(126g, 1260mmol)를 온도를 25℃로 유지하면서 천천히 충전하였다. 이어서, 화합물 18A(126g, 1260mmol)를 온도를 25℃로 유지하면서 부분적으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 UPLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 72시간 이상 동안 40 내지 45℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 수성 NaHCO3 용액(2 x 5L)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 건조될 때까지 증발시켰다. 화합물 19를 회백색 고체(1.0Kg)로 수득했다: 유리산의 경우: m/z (z=2) 1428.5 [M-DMTr+2H]2+.
실시예 30. 화학식 13CC 화합물의 결정질 칼륨 염의 합성:
Figure pct00110
5.0g(1.0당량)의 화합물 13BB 및 25mL(5V)의 MeOH를 반응기에 충전했다(100mL). 용해 후, 내용물을 0 내지 5℃로 조정하였다. 653mg(2.2당량)의 KOH를 다른 반응기에서 25mL(5V)의 MeOH와 용해시켰다. MeOH 중의 KOH를 내용물에 천천히 충전하고, 반응 혼합물을 천천히 40℃로 조정하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 최소 부피로 농축한 후, 10V의 CPME를 충전하고 내용물을 50 내지 60℃에서 교반하였다. 교반하는 동안 담황색 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 감압 하에서 최소 부피로 농축했다. 10V의 헵탄을 충전한 후, 슬러리를 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하고 천천히 0 내지 5℃로 조정하였다. 1시간 동안 교반한 후, 내용물을 여과지로 여과하고 습윤 케이크를 2V의 헵탄으로 세척하였다. 회백색 고체로 5.2g의 생성물을 수득했다.
모든 간행물, 특허 및 특허 문서는 참조에 의해 개별적으로 포함되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조하여 기재되었다. 다만, 본 발명의 사상과 범주 내로 유지된 상태에서 다수의 변화와 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (55)

  1. 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00111

    화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 40℃ 이상의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00112

    Figure pct00113
  2. 제1항에서,
    상기 화학식 1-1의 화합물을 테트라히드로푸란을 포함하는 용매 중에서 상기 화학식 1-2의 화합물과 반응시키는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에서,
    상기 화학식 1-1의 화합물을 테트라히드로푸란을 포함하는 용매 중에서 상기 화학식 1-2의 화합물과 60℃ 이상에서 반응시키는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 화합물 3의 결정형(crystalline form)을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00114

    화학식 1의 화합물을 전환 동안 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 상기 화합물 3의 결정형으로 전환하는 단계를 포함하는, 화합물 3의 결정형을 제조하는 방법.
    Figure pct00115

  5. 화합물 3의 결정형:
    Figure pct00116
  6. 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00117

    상기 식에서 R9는 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 9의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00118
  7. 제6항에서,
    상기 R9는 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐인, 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제6항에서,
    상기 화학식 8의 화합물은 상기 화학식 8의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 벤질옥시카르보닐 클로라이드로 처리함으로써 상기 화학식 9의 화합물로 전환되는, 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00119

    상기 식에서 R9는 상응하는 화학식 9의 화합물을 상기 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기인, 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00120
  10. 제9항에서,
    상기 화학식 9의 화합물은 적합한 촉매 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 7의 화합물로 처리하여 상기 화학식 10의 화합물로 전환되는, 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00121
  11. 제10항에서,
    상기 적합한 촉매는 Sc(OTf)3이고 상기 적합한 용매는 디클로로에탄을 포함하는, 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00122

    상기 식에서 R9는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기이며, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 상응하는 화학식 9의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    Figure pct00123

    Figure pct00124

    이어서 크로마토그래피에 의해 상기 화학식 9의 화합물을 정제하지 않고 상기 상응하는 화학식 9의 화합물을 상기 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법.
  13. 화학식 11의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00125

    화학식 10의 화합물을 적합한 촉매의 존재 및 적합한 용매의 존재 하에 수소 및 트리플루오로아세트산으로 처리하는 단계를 포함하며,
    Figure pct00126

    상기 식에서 R9는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기인, 화학식 11의 염을 제조하는 방법.
  14. 제13항에서,
    상기 적합한 촉매는 Pd/C(palladium on carbon)를 포함하며, 상기 적합한 용매는 테트라히드로푸란을 포함하는, 화학식 11의 염을 제조하는 방법.
  15. 화학식 15D의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00127

    화학식 15C의 화합물을 상기 화학식 15D의 화합물 또는 상기 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하며,
    Figure pct00128

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬인, 화학식 15D의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  16. 화학식 15C의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00129

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이며, 화학식 15A의 화합물 또는 그의 염을 상응하는 화학식 15B의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하여 상기 화학식 15C의 화합물을 제공하는, 방법.
    Figure pct00130

    Figure pct00131
  17. 화학식 13A의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00132

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이며, 상응하는 화학식 15C의 화합물을 상기 화학식 13A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며,
    Figure pct00133

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬인, 화학식 13A의 화합물을 제조하는 방법.
  18. 화학식 13B의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00134

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이고 T는 선택적으로 치환된 트리페닐메틸기이며, 상응하는 화학식 13A의 화합물을 상기 화학식 13B의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 13B의 화합물을 제조하는 방법
    Figure pct00135
  19. 제18항에서,
    상기 화학식 13A의 화합물은 적합한 아미드를 형성하는 조건 하에서 상기 화학식 13A의 화합물을 상응하는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 상기 화학식 13B의 화합물로 전환되는, 화학식 13B의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00136
  20. 화학식 13CC의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00137

    화학식 13BB의 화합물을 상기 화학식 13CC의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며,
    Figure pct00138

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬인, 화학식 13CC의 화합물을 제조하는 방법.
  21. 제20항에서,
    상기 화학식 13BB의 화합물은 적합한 용매 중에서 수산화리튬으로 처리함으로써 상기 화학식 13CC의 화합물로 전환되는, 화학식 13CC의 화합물을 제조하는 방법.
  22. 화학식 13CC의 화합물의 칼륨 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00139

    화학식 13CC의 화합물 또는 그의 염을 적합한 용매 중에서 탄산칼륨으로 처리하는 단계를 포함하여 상기 화학식 13CC의 화합물의 칼륨 염을 제공하는, 방법.
  23. 화학식 11B의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00140

    화학식 11A의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 11B의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 11B의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00141
  24. 제23항에서,
    상기 화학식 11A의 화합물은 상기 화학식 11A의 화합물 또는 상기 그의 염을 적합한 용매 중에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드로 처리함으로써 상기 화학식 11B의 화합물로 전환되는, 화학식 11B의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00142

    화학식 11B의 화합물을 상기 화학식 12의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00143
  26. 제25항에서,
    상기 화학식 11B의 화합물은 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 상기 화학식 11B의 화합물을 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 상기 화학식 12의 화합물로 전환되는, 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00144
  27. 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00145

    화학식 12의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하여 상기 화학식 13의 화합물 또는 상기 그의 염을 제공하는, 방법
    Figure pct00146
  28. 제27항에서,
    상기 화학식 13의 화합물 또는 상기 그의 염은 하기 화학식의 트리플루오로아세트산 염인, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00147
  29. 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00148

    화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 14의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00149
  30. 제29항에서,
    상기 화학식 13의 화합물은 적합한 커플링 조건 하에서 상기 화학식 13의 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 상기 화학식 14의 화합물로 전환되는, 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00150
  31. 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00151

    상기 식에서 R16은 아민 보호기이고, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00152
  32. 제31항에서,
    상기 화학식 13의 화합물 또는 상기 그의 염은 적합한 커플링 조건 하에서 상기 화학식 13의 화합물을 화학식 15DD의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 상기 화학식 16의 화합물로 전환되며,
    Figure pct00153

    상기 식에서 R16은 아민 보호기인, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  33. 제31항에서,
    화학식 13 화합물의 트리플루오로아세트산 염은 적합한 커플링 조건 하에서 화학식 15D의 화합물로 처리되어,
    Figure pct00154

    Figure pct00155

    화학식 16의 화합물을 제공하며,
    Figure pct00156

    상기 식에서 R16 은 벤질옥시카르보닐인, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에서,
    상기 화학식 13의 화합물은 프로판포스폰산 무수물 및 디클로로메탄을 포함하는 용매의 존재 하에 상기 화학식 15D 또는 15DD의 화합물로 처리하여 상기 화학식 16의 화합물을 제공하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  35. 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00157

    상기 식에서 R18은 적합한 보호기이고, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 18의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00158
  36. 제35항에서,
    상기 화학식 13의 화합물 또는 상기 그의 염은 적합한 커플링 조건 하에서 상기 화학식 13의 화합물을 하기 화학식 13C의 화합물로 처리함으로써, 상기 화학식 18의 화합물로 전환되는, 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00159
  37. 제36항에서,
    하기 화학식 13 화합물의 트리플루오로아세트산 염은,
    Figure pct00160

    적합한 커플링 조건 하에서 상기 화학식 13C의 화합물로 처리되어 하기 화학식 18의 화합물을 제공하며,
    Figure pct00161

    상기 식에서 R18은 4,4-디메톡시트리페닐메틸인, 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법.
  38. 제36항과 제37항 중 어느 한 항에서,
    상기 화학식 13의 화합물은 프로판포스폰산 무수물 및 디클로로메탄을 포함하는 용매의 존재 하에 상기 화학식 13C의 화합물로 처리되어 상기 화학식 18의 화합물을 제공하는, 방법.
  39. 화학식 16-2의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00162

    화학식 16-1의 화합물 또는 그의 염을 상기 화합물 16-2의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16-2의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00163
  40. 화학식 16-3의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00164

    화학식 16-2의 화합물을 상기 16-3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16-3의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00165
  41. 화학식 16-4의 화합물을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00166

    화학식 16-3의 화합물을 상기 16-4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 16-4의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00167
  42. 화학식 16-5의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00168

    화학식 16-4의 화합물을 상기 화학식 16-5의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16-5의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00169
  43. 화학식 16D의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00170

    화학식 16-5의 화합물을 상기 화학식 16D의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16D의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00171
  44. 화학식 16E의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00172

    화학식 16D의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 16D의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16E의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00173
  45. 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서,
    Figure pct00174

    화학식 16E의 화합물 또는 그의 염을 상기 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00175
  46. 제45항에서,
    상기 화학식 16E의 화합물 또는 상기 그의 염은 적합한 커플링 조건 하에서 상기 화학식 16E 또는 상기 그의 염을 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 상기 화학식 16의 화합물 또는 상기 그의 염으로 전환되는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00176
  47. 하기 화학식으로 이루어진 군 또는 그의 염으로부터 선택된 화합물에서,
    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183
    및
    Figure pct00184

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬이고 각각의 T는 선택적으로 치환된 트리페닐메틸기인, 상기로 이루어진 군 또는 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  48. 하기 화학식으로 이루어진 군 또는 그의 염으로부터 선택된 화합물에서,
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190
    및
    Figure pct00191

    상기 식에서 각각의 R15는 (C1-C6)알킬인, 상기로 이루어진 군 또는 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  49. 하기 화학식의 염:
    Figure pct00192
  50. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에서,
    상기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 19의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00193
  51. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에서,
    상기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 20의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하며,
    Figure pct00194

    상기 siRNA는 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 적합한, 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법.
  52. 인간 대상체의 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 방법에서,
    제50항 또는 제51항에 기재된 바와 같이 제조된 치료학적 유효량의 화학식 19 또는 화학식 20의 화합물 및 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 유용한 제2 치료제를 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체의 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 방법.
  53. 제52항에서,
    상기 제2 치료제는 HBV 캡시드 형성 억제제 또는 HBV RNA 불안정화제인, 인간 대상체의 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 방법.
  54. 제53항에서,
    상기 HBV RNA 불안정화제는 HBV 표면 항원 억제제인, 인간 대상체의 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에서,
    상기 화학식 19 또는 화학식 20의 화합물 및 상기 제2 치료제는 별도로 투여되는, 인간 대상체의 HBV 및/또는 HDV를 치료하는 방법.
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