KR100253050B1 - 스피카 마이신 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR100253050B1 KR1019920012373A KR920012373A KR100253050B1 KR 100253050 B1 KR100253050 B1 KR 100253050B1 KR 1019920012373 A KR1019920012373 A KR 1019920012373A KR 920012373 A KR920012373 A KR 920012373A KR 100253050 B1 KR100253050 B1 KR 100253050B1
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Abstract

우수한 항종양작용을 갖음과 동시에 치료계수가 높은 신규한 화합물인 다음 일반식(Ⅰ)로 표시된 스피카마이신 유도체 또는 그의 염이 기재되어 있다.
식중, R은 특정의 탄소 수의 알킬기 또는 알케닐기, 특정의 탄소 수의 할로알킬기, CH3(CH2)n(OH)- 또는 CH3(CH2)n-1CH(OH)-CH2-(n=9~13의 정수), 특정의 기를 갖는 특정의 탄소 수의 알킬기,
(여기서, a = 0~2, b = 10~15의 정수),
(여기서, c = 0~3, d = 10~15의 정수)
(CH3)3Si(CH2)10CO-
(CH3)3Si-C≡C-(CH2)8-
또는
(여기서, X는 O 또는 S를 나타냄)을 나타내고, R1및 R2은 서로 다른 것으로 각각 H 또는 OH을 나타낸다.
또한, 상기의 화합물의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 함유하는 항종양제가 기재되어 있다.

Description

스피카마이신 유도체 및 그의 용도
본 발명은 항종양 활성을 갖고 의약품으로서 유용한 스피카마이신 유도체, 그의 염 및 이 화합물을 함유하는 항종양제 및 이 화합물을 사용하여 종양을 억제하는 방법에 관한 것이다.
지금까지, 본 발명자들은 다음 일반식으로 나타낸 스피카마이신을 발견하였다(일본 특개소 제 59-161396호).
[윗식에서, R3는 (CH3)2CH(CH2)nCO-(n은 8 내지 14),
또는 (CH3)2(CH2)mCO-(m은 10 내지 16)을 나타내고,
R4는 CH2OHCH(OH)-를 나타낸다.]
또한, 본 발명자들은 항종양제로서 임상적으로 사용할 수 있는 형태로, 보다 독성이 낮고, 치료계수가 높으며, 성분적으로 단일화된 스피카마이신 화합물로서 지방산 측쇄부분의 탄소수가 12개인 화합물 스피카마이신 X를 발견하였다.(일본국제특허출원 제 PCT/JP90/00781호)
스피카마이신은 푸린의 6번위치의 아미노기에 특이한 아미노 헵토즈(이후, 이 아미노 헵토즈를 스피카민으로 약칭한다)가 결합하고, 이 스피카민의 4번 위치 아미노기에 글리신이 아미드를 결합하고, 또한, 이 글리신의 아미노기에 지방산이 아미드 결합한 구조를 가지고 있다.
스피카마이신과 구조가 비슷한 화합물로는, 스피카민의 2'위치의 이성체인 셉타시딘(미국특허 제 3155647호 및 동 제 3264195호) 및 이 셉타시딘의 유사제의 동족체(항균제와 화학요법, 845~849(1965)) 가 알려져 있지만, 이러한 화합물은 L 1210 마우스의 백혈병 및 왈커(Walker)256 래트 육종에 대하여 항종양 활성을 나타내지 아니하고(Jounal of Medicinal Chemistry, 20, No. 11, 1362(1977), Nucleoside Anti-biotics, Wiley-Interscience, New York, N.Y., p.256 (1970)참조), 항종양 스펙트럼이 좁다.
이와 같이, 상기 공지 화합물은 아직 해결해야할 점이 있고, 또 임상적으로 사용되지 않는 것이 현상황이다.
본 발명은 우수한 항종양 작용을 갖음과 동시에 유효량영역의 넓이를 나타나는 치료계수가 높은 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 동물실험, 특히 항종양제의 임상에 있어서 유효율과 잘 일치하는 것으로 알려져 있는 누드 마우스·사람암계의 실험(Cancer Res. 35, 2790~2976(1975), Cancer, 40, 2640~2650(1977)), Gann, 69, 299~309(1978)을 중심으로 하여 스피카마이신 화합물에 관해서 예의 연구를 거듭한 결과, 특정의 스피카마이신 유도체가 그 목적에 적합한 것을 발견하고, 이 발견에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명에 의한 스피카마이신 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염이다.
윗 식에서, R은 하기의 ⅰ)~ⅹⅰ)에서 정의된 치환기중 어느 것을 나타내고, R1및 R2는 서로 다른 종류로, 각각 H 또는 OH를 나타낸다.
ⅰ) 탄소수 9 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기 또는 탄소수 10 내지 17개의 직쇄인 알케닐기(단, R1이 H이고, R2가 OH이어서 탄소수 11개의 직쇄 알킬기인 경우와, R1이 OH이고, R2가 H이어서 탄소수11 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기 및 8-헵타데세닐기인 경우는 제외한다)
ⅱ) 탄소수 10 내지 15개의 직쇄인 할로알킬기
ⅲ) CH3(CH2)nCH(OH)-, 또는
CH3(CH2)n-1CH(OH)-CH2-
(여기서, n = 9~13개의 정수).
ⅳ) 아지드기 또는 시아노기를 소유하는 탄소수 10 내지 15개의 알킬기.
ⅴ) 페녹시기 또는 할로겐으로 치환된 페녹시기를 갖는 탄소수 10내지 13개의 직쇄인 알킬기.
또는
(여기서, a = 0~2, b = 10~15의 정수이다.)
ⅶ) CH3(CH2)CSO2O(CH2)d-, 또는
(여기서, c = 0~3, d = 10~15)
ⅷ) (CH3)3Si(CH2)10-, 또는
(CH3)3Si-C≡C-(CH2)8-
(여기서, X는 O 또는 S를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 즉, 본 발명에 이하 항종양제는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시된 스피카마이신 유도체 또는 그의 염을 적어도 하나의 유효량을 함유한 것, 또는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시된 스피카마이신 유도체 또는 그 염의 적어도 하나의 유효량 및 담체 또는 희석제를 함유한 것이다. 본 발명은, 또한 상기 화합물의 적어도 하나의 유효량을 종양억제가 필요한 환자에 투여시키는 것을 특징으로 하는 종양억제 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 스피카마이신 화합물은 우수한 항종양작용을 갖음과 동시에, 유효량 영역의 넓이를 나타내는 치료계수가 높은 특성을 가지고 있다.
본 발명에 의한 스피카마이신 유도체는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시한 화학 구조를 갖는 것은 상기한 바와 같고, 식중, R은 더 구체적으로는 하기 ⅰ) 내지 ⅹⅰ)의 어느 것과 같이 설명된다. 또한, R기에 있어서 탄소의 위치 번호는 아미드 결합에 인접하는 탄소를 2번 위치로 하고, 이것에 인접하는 탄소를 차례대로 3번 위치, 4번 위치, ...로 한다.
ⅰ) R은 탄소 수 9 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기, 또는 탄소수 10 내지 17개의 직쇄 알케닐기를 나타낸다. 단, R1이 H이고, R2가 OH이어서 탄소수 11개의 직쇄 알킬기인 경우와, R1이 OH이고, R2가 H일때 탄소수 11 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기 및 8-헵타데세닐기인 경우를 제외한다. 또한, 알케닐기의 경우, 이중결합의 수는 1 또는 2개 이며, 이중결합이 존재할 수 있는 위치는 2번, 4번, 9번, 12번 위치 및 말단 위치이다. 특히, 2번 위치와 4번 위치에 이중결합이 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 2번 위치와 4번 위치에 이중결합이 있으며, 또한 탄소수 11 내지 13개의 알카디에닐기가 가장 바람직하다.
ⅱ) R은 탄소 수 10 내지 15개의 직쇄의 할로알킬기를 나타낸다. 할로겐이 결합될 수 있는 위치는 2번 위치 또는 말단 위치이며, 할로겐으로서는 불소, 염소, 취소, 요오드에서 선택할 수 있다.
ⅲ) R은 2번 위치 또는 3번 위치에 OH기를 갖는, 탄소수 11 내지 15개의 직쇄인 알킬기(즉, CH3(CH2)nCH(OH)-, 또는 CH3(CH2)n-1CH(OH)CH2- (여기서, n = 9 내지 13의 정수이다.)
ⅳ) R은 아지드기 또는 시아노기를 갖는 탄소수 10 내지 15개의 알킬기를 나타낸다. 아지드기와 시아노기가 결합될 수 있는 위치는 2번위치 또는 말단 위치이다.
ⅴ) R은 페녹시기 또는 할로겐으로 치환된 페녹시기를 갖는 탄소수 10 내지 13개의 직쇄인 알킬기를 나타낸다.
또는
식 중, a는 0 내지 2이고, b는 10 내지 15의 정수를 나타낸다. 여기서, a와 b를 합한 것은 13, 14, 15 또는 16이 바람직하다.
ⅶ) R은 CH3(CH2)CSO2O(CH2)d-, 또는
식 중, c는 0~3이며, d는 10~15의 정수를 나타낸다. 여기서, c와 d를 합한 것은 11, 13 또는 14가 바람직하다.
ⅷ) R은 (CH3)3Si(CH2)10-, 또는
(CH3)3Si-C≡C-(CH2)8- 를 나타낸다.
식 중, X는 O 또는 S를 나타낸다.
일반식(1)에서 나타낸 화합물은 염기성의 질소 원자 및 푸린환의 7번-OH 위치에서 각각 산부가염 및 염기부가염인 것이 얻어진다. 본 발명에 의한 스피카마이신 화합물은 이러한 부가염을 포함하는 것이다.
산부가염을 형성할 수 있는 산으로서는 예를 들면, 무기산(예, 염산, 황산, 질산, 인산 등), 유기산(예, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 올레산, 팔미트산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타민산, 판토텐산, 라우릴술폰산, 메탄술폰산 등)을 들 수 있으며, 또한 염기부가염으로서는 예를 들면 알카리금속화합물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)과의 염, 알카리토금속화합물(예, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등)과의 염, 암모니움염, 유기염기(예, 트리에틸아민, 에탄올아민 등)와의 염등을 들 수 있다.
또한, 산부가염 및 염기부가염을 의약으로 사용하는 경우에, 산과 염기는 약학상 허용되는 것이라면 어느 것이라도 좋다.
본 발명에 의한 스피카마이신 화합물의 바람직한 구현예는 다음의 스피카마이신 유도체의 제조 항목에서 열거하였다.
[스피카마이신 유도체의 제조]
1) R1이 H이고, R2가 OH인 경우, 일반식(1)로 표시된 화합물(화합물A)이 경우, 본 발명의 스피카마이신 유도체는 현재 미생물을 배양하여 생산되는 스피카마이신의 혼합물을 가수분해시킴으로써 얻어지는 스피카마이신아미노뉴클레오시드[이하, 6-(스피카미닐-아미노)-푸린이라 칭함] (국제특허 출원 제 PCT/JP90 /00781호)를 합성화학적으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또한, 미생물 배양액에서 적당한 분리수단을 사용하여서 직접 얻을 수 있는 것도 있고, 또는 전 합성화학적으로 제조할 수 있다.
스피카마이신의 혼합물은 본 발명자들이 분리한 스트렙토미세스·아라노시니쿠스879-MT3(H79)균주 (미공연조기 제 449호)의 배양물에서 얻어진다. 스피카마이신 혼합물의 생산은 본 발명자들이 발견한 방법으로 제조할 수 있다.(일본특개소 59-161396호 참조).
본 발명에 의한 스피카마이신 유도체는 상기한 바와 같이, 여러가지있지만, 이 화합물의 구체적인 제조방법으로서 다음에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
6-(스피카미닐-아미노)푸린(즉, 스피카마이신아미노뉴클레오시드)의 제조:
다음 구조식((Ⅱa)로 표시되는 6-스피카미닐-아미노)푸린은 스피카마이신 혼합물을 적당한 산 예를 들면 염산, 황산 등의 무기산, 또는 아세트산, 포름산 등의 유기산으로 가수분해시킴으로서, 6-(스피카미닐-아미노) 푸린의 조생성물을 각종의 산과 염의 형태로 얻어진다. 구체적으로는, 상기 조생성물은 염산등의 산 알콜용액 또는 수용액중에서 스피카마이신 혼합물을 용해, 또는 현탁시키고 20℃ 내지 40℃에서 2 내지 5일정도 교반시킴으로써 얻어진다. 이것을 중화시킨 후, 농축하여 실라카겔 컬럼 크로마토그라피, 분배 컬럼 크로마토그라피, 겔 여과, 용매의 용해도의 차이 등을 이용한 정제법, 또는 용매에서 결정화하는 등의 방법에 의해서 정제된 6-(스피카미닐-아미노)푸린을 제조할 수 있다. 이와같은 방법으로 제조된 6-(스피카미닐-아미노)푸린이 얻어진다. 이와 같이하여 얻어지는 6-(스피카미닐-아미노)푸린의 화학구조는 다음 구조식 (Ⅱa)로 표시되며, 또한, 그의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
(1) 외관 백색 분말
(2) 융점 180℃~183℃
(3) 비선광도 [α]D 25= +1.2°(c = 0.25, 메탄올중)
(4) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 44.17 5.56 24.52 25.75
분석치(%) 44.42 5.71 24.27 25.60
(5) 박층 크로마토그라피(머크사제품「실라카겔60F254」사용)
전개용매 Rf 치
부탄올 : 초산 : 물 = 4 : 1 : 1 0.15
(6) 자외선 흡수 스펙트럼 (최대흡수)
메탄올에서 264nm(Ecm 1%384)
산성 메탄올에서 274nm(Ecm 1%392)
알칼리성 메탄올에서 272nm(Ecm 1%341)
(7) 적외선 흡수 스펙트럼(KBr 정제법)
3400, 1650cm-1
(8) FD 질량 스펙트럼(m/z) 327(M+1)+
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올+DC1에서)
δH; 3.43(1H, dd, J = 10.0Hz, 10.0Hz, H-4'), 3.62(2H, m, H-7'), 3.72(1H, dd, J = 10.0Hz, 10.0Hz, H-5), 3.80(1H, m, H-6'), 3.89(1H, dd, J = 10.0Hz, 3.1Hz, H-3'), 4.07(1H, dd, J = 3.1Hz 〈1Hz, H-2'), 5.72(1H, brs, H-1'), 8.20(1H, s, H-8), 8.40(1H, s, H-2)
(10) 분자식 C12H18O5N6
(11) 분자량 326.3
화합물 A의 제조 :
본 발명에 의한 화합물 A의 제조는 상기 6-(스피카미닐-아미노)푸린(이하, 화합물 (Ⅱa) 이라함)의 당의 4' 위치에 글리신을 결합시킨 하기 구조식(Ⅲa)으로 나타낸 화합물[6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린(이하, 화합물(Ⅲa)이라 함)]을 사용할 수 있다.
화합물(Ⅲa)를 제조하기 위해서는, 우선 글리신의 아미노기를 보호한 화합물(예를 들면 t-부틸옥시카르보닐-글리신)을 다음에 예시한 바와같이 통상적인 활성 에스테르체로하고, N-N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 용매중에서 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱa)과 함께 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 증류제거하여서 얻어지는 잔류물을 적당한 분리수단, 예를 들면 실리카겔, 활성탄 등의 적당한 흡착제를 사용한 컬럼 크로마토그라피로서 행함으로써 6-[4'-N-(N'-t-부틸옥시카르보닐글리실)-스피카미닐-아미노]푸린을 얻을 수 있다. 상기 활성 에스테르체를 얻는 방법으로서는 공지의 여러가지 방법을 사용할 수 있지만 예를들면 t-부틸옥시카르보닐-글리신에 파라니트로페놀을 첨가하고, 또한 축합제로 N-N'-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하는 방법(예를 들면 펩티드 합성의 기초와 실험, p 92, 마루요시)등을 들 수 있다.
상기 6-[4'-N-(N'-t-부틸옥시카르보닐글리실)-스피카미닐-아미노]푸린을 트리플루오로아세트산, 또는 염산메탄올 등의 산으로 처리하고 보호기를 제거하여서 얻어지는 화합물(Ⅲa)의 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피, 분배 컬럼 크로마토그라피, 겔여과, 용매의 용해도의 차이등을 이용한 정제법 또는 용매에서의 결정화하는 등의 방법으로 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린(화합물(Ⅲa)) 또는 그의 염이 얻어진다.(이 화합물의 물리화학적 성상은 다음에 나타내었다.)
화합물 A는 각종 카르본산 (일반식(Ⅰ)중 R에 관해서 ⅰ)~ⅹⅰ)에서 정의된 기와 상응한 것)을 다음의 예시한 바와 같이 통상적인 방법으로 활성화시켜 얻어진 활성에스테르와 6-(4'-N-글리실)-스피카미닐-아미노)푸린(화합물(Ⅲa), 또는 그의 산부가물(예를 들면, 염산 등의 산과의산부가물)을 트리에틸아민등의 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 용매중에서 교반시킴으로써 얻어진다.(예를 들면, 항균제와 화학요법, 845, 1965, 참조). 상기 카르본산의 활성화는 예를들어, 파라니트로페놀 또는 숙신산 이미드 등과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제를 사용하여 각종 카르본산을 활성에스테르로 함으로써 행할 수 있다.(예를 들면, 팹티드 합성의 기초 및 실험, p92~100, 마루요시 참조).
또한, 스피카마이신 유도체는 각종 카르본산과 화합물(Ⅲa) 또는 그의 산부가물을 비양자성 용매중에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아미드 등의 커플링시약을 사용하여서도 얻을 수 있다(예를 들면, 펩티드 합성의 기초와 실험, p114~24, 마루요시. 참조).
또한, 화합물 A는 각종 카르본산의 산할로겐화물을 사용하여 글리신의 아미노기를 아실화하는 방법, 또는 글리신의 카르본산을 보호한 화합물에 대해서 축합제를 사용하여 각종 카르본산과 커플링한 후에, 보호기를 제거시키는 방법으로 얻어진 아실글리신화합물을 활성에스테르로 하고, 이것을 화합물(Ⅱa) 또는 그의 산부가물과 축합시켜서 얻을 수도 있다. 또한, 스피카마이신 유도체는 아실글리신 화합물과 화합물(Ⅱa)또는 그의 산부가염 비양자성 용매중에 직접, 또는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신산이미드 등의 존재하에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염등의 축합제를 사용함으로써 얻을 수가 있다.
6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린(Ⅲa)의 물리화학적 성상 :
(1) 외관 백색 분말
(2) 융점 195℃~198℃
(3) 비선광도 [α]D 25= +3.6°(c = 0.1, 메탄올-물에서)
(4) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 43.86 5.52 25.04 25.58
분석치(%) 43.57 5.80 24.77 25.86
(5) 박층 크로마토그라피(머크사제품「실라카겔60F254」사용)
전개용매 Rf 치
부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1 0.10
(6) 자외선 흡수스펙트럼 (최대흡수)
메탄올에서 264nm(Ecm 1%328)
(7) 적외선 흡수 스펙트럼(KBr 정제법)
3300, 1660cm-1
(8) FD 질량 스펙트럼(m/z) 384(M+1)+
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올+DC1에서)
δH; 3.60~3.90(7H, m), 4.02(1H, dd, J=3.0Hz, 〈1Hz, H-2'), 4.16(1H, dd, J=10.0Hz, 10.0Hz, H-4'), 5.66(1H, s, H-1'), 8.08(1H, s, H-8), 8.28(1H, s, H-2).
2) R1= OH이고, R2= H의 경우 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물(화합물 B)
이 경우, 본 발명의 스피카마이신 유도체는 현재 미생물을 배양함으로서 생산되는 셉타시딘의 혼합물을 가수분해함으로써 얻어지는 셉타시딘아미노뉴클레오시드[이하, 6-(셉타미닐-아미노)푸린이라 칭함] (미국특허 제 3,155,647호. 참조)를 합성화학적으로 처리함으로서 제조할 수가 있었다. 또한, 미생물의 배양액을 적당한 분리수단을 사용하여 직접 얻을 수도 있고, 또는 전합성화학적으로 제조할 수도 있었다.
셉타시딘의 혼합물은 스트렙토마이세스·핌브리아다스(ATCC15051)의 배양물에서 얻어진다. 셉타시딘 혼합물은 스피카마이신과 같은 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 B는 상기와 같은 여러가지 방법으로 얻을 수 있지만, 이 화합물의 구체적인 제조방법으로서 예를 들면 다음에 기재한 방법을 사용할 수 있다.
6-(셉타미닐-아미노)푸린의 제조 :
다음 구조식(Ⅱb)로 표시되는 6-(셉타미닐-아미노)푸린은 셉타시딘 혼합물을 적당한 산 예를 들면 염산, 황산 등의 무기산, 또는 아세트산, 포름산 등의 유기산으로 가수분해시킴으로써, 얻어진 6-(셉타미닐-아미노)푸린의 조생성물이 각종 산과의 염을 형태로 얻어진다. 구체적으로는, 이 조생성물은 염산 등의 산의 알콜용액 또는 수용액 중에 셉타시딘 혼합물을 용해 또는 현탁시키고, 20℃ 내지 40℃에서 2 내지 5일간 교반시킴으로써 제조하였다. 이것을 중화하고 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피, 분배 컬럼 크로마토그라피, 겔여과, 용매의 용해도의 차이등을 이용한 정제법 또는 용매에서의 결정화 등의 방법으로 정제된 6-(셉타미닐-아미노)푸린이 얻어진다. 이러한 방법으로 얻어지는 6-(셉타미닐-아미노)푸린의 화학구조를 다음 구조식(Ⅱb)로 표시되며, 또 그의 물리화학적 성상은 다음과 같다.
(1) 외관 백색 분말
(2) 융점 119℃~120℃
(3) 비선광도 [α]D 25= +31.3°(c = 0.1, 메탄올중에서)
(4) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 44.17 5.56 24.52 25.75
분석치(%) 44.36 5.82 24.31 25.51
(5) 박층 크로마토그라피(머크사제품「실라카겔60F254」사용)
전개용매 Rf 치
부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1 0.15
(6) 자외선 흡수스펙트럼 (최대흡수)
메탄올에서 264nm
(7) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400, 1650cm-1
(8) FD 질량 스펙트럼(m/z) 327(M+1)+
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올+DC1에서)
δH; 3.21(1H, dd, J = 10.0Hz, 10.0Hz, H-4'), 3.57(1H, dd, 10.0Hz, 10.0Hz, H-2'), 3.63(2H, brs, H-7'), 3.68(1H, dd, 10.0Hz, 10.0Hz, H-3'), 3.75~3.85(2H, m, H-5', 6'), 5.58(1H, s, H-1'), 8.19(1H, s, H-8), 8.35(1H, s, H-2)
(10) 분자식 C12H18O5N6
(11) 분자량 326.3
화합물 B의 제조 :
화합물 B의 제조에 있어서는, 앞에 기술한(1)의 유도체에 사용한 방법을 그대로 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에 의한 화합물 B의 제조에 있어서는, 상기 6-(셉타미닐-아미노)푸린(이하, 화합물(Ⅱb) 이라 함)의 당의 4' 위치에 글리신이 결합된 다음 구조식(Ⅲb)로 표시되는 화합물 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린(이하, 화합물 (Ⅲb)이라 함)을 사용할 수 있다.
화합물 (Ⅲb)의 제조는, 우선 글리신의 아미노기를 보호한 화합물, 예를 들면, t-부틸옥시카르보닐-글리신을 다음에 예시한 바와 같이, 통상의 방법에 의해서 활성에스테르체로 하고, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양자극성 용매중에 6-(셉타미닐-아미노)푸린(Ⅱb)와 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 적당한 분리수단, 예를들면, 실리카겔, 활성탄 등의 적당한 흡착제를 사용한 컬럼크로마토그라피로 행해서 6-[4'-N-(N'-t-부틸옥시카르보닐글리실)-셉타미닐-아미노]푸린을 얻을 수 있다.
상기 활성 에스테르를 얻는 방법으로서는 공지의 각종 방법을 사용할 수 있지만, 예를 들면, t-부틸옥시카르보닐-글리신에 파라니트로페놀을 첨가하고, 또한 축합제로서 N-N'-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하는 방법등이 있다.
이 6-[4'-N-(N'-t-부틸옥시카르보닐글리실)-셉타미닐-아미노)푸린을 트리플루오로아세트산 또는 염산 메탄올 등의 산으로 처리하고, 보호기를 제거해서 얻어지는 얻은 화합물 (Ⅲb)의 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피, 분배 컬럼 크로마토그라피, 겔여과, 용매의 용해도의 차이등을 이용한 정제법 또는 용매에서의 결정화 등의 방법으로 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린(화합물(Ⅲb)) 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
화합물 B는 각종 카르본산 (일반식(Ⅰ)에서 R에 관해서 ⅰ)~ⅹⅰ)에서 정의된 기에 상응하는 것)을 다음에 예시한 바와 같이 통상의 방법으로 활성화시켜 얻은 활성 에스테르체와 6-(4'-N-그리실-셉타미닐-아미노)푸린(화합물 (Ⅲb)) 또는 그의 산부가물(예를 들면, 염산 등의 산과의 산부가물)을 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 비양자극성 용매중에서 교반시킴으로써 얻어진다. 상기 카르본산의 활성화는 예를 들면 파라니트로 페놀 또는 숙신산 이미드 등과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제를 사용하여 각종 카르본산을 활성에스테르함으로써 행할 수 있다. 또한, 스피카마이신 유도체는 각종 카르본산과 화합물(Ⅲb) 또는 그의 산부가물을 비양자극성 용매 중에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 N.N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아미드 등의 커플링시약을 사용해서도 얻을 수 있다. 또한, 화합물 B는 각종 카르본산의 산할로겐화물을 사용하여 글리신의 아미노기를 아실화하는 방법, 또는 글리신의 카르본산을 보호한 화합물에 대하여 축합제를 사용하여, 각종 카르본산과 커플링시킨 후에, 보호기를 제거시키는 방법으로 얻어지는 아실글리신 화합물을 활성에스테르화로 하여 화합물(Ⅱb), 또는 그의 산 부가물과 축합시킴으로써 얻을수가 있다.
또한, 스파카마이신 유도체는 아실글리신 화합물과 화합물(Ⅱb) 또는 그의 산부가물을 비양자극성 용매 중에 직접, 또는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신산 이미드 등의 존재하에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 축합제를 사용하여서 축합시켜서 얻을 수 있다.
6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린(Ⅲb)의 물리화학적 성질 :
(1) 외관 백색 분말
(2) 융점 155℃~157℃
(3) 비선광도 [α]D 25= +12.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(4) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 43.86 5.52 25.04 25.58
분석치(%) 44.06 5.30 24.81 25.83
(5) 박층 크로마토그라피(머크사제품「실라카겔60F254」사용)
전개용매 Rf 치
부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1 0.10
(6) 자외선 흡수스펙트럼 (최대흡수)
메탄올에서 264nm
(7) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300, 1660cm-1
(8) FD 질량 스펙트럼(m/z) 384(M+H)+
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올+DC1에서)
δH; 3.59(1H, dd, J = 10.0Hz, 10.0Hz, H-2'), 3.60~3.90(7H, m), 3.96(1H, dd, J = 10.0Hz, 10.0Hz, H-4'), 5.40(1H, brs, H-1'), 8.50(1H, s, H-8), 8.60(1H, s, H-2).
본 발명에 의한 스피카마이신 유도체의 바람직한 예의 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
이들의 화합물 상기 일반식(Ⅰ)에서, R기를 구체적으로 나타낸 것이다. 즉, 각 화합물은 다음에 개재된 각 기를 일반식(Ⅰ)의 R기에 치환시킨 구조를 갖는 것이다.
또한, 다음의 ⅰ)~ⅹⅰ)는 R기의 대한 설명에서 상기 정의 ⅰ)~ⅹⅰ)에 상응한다.
(1) 화합물 A(일반식(Ⅰ)에서 R1= H, R2=OH의 화합물)
ⅰ) 기 R
(1) SPM6 : CH3(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(2) SPM9 : CH3(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(3) SPM10 : CH3(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(4) SPM12 : CH3(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(5) SPK9 : (CH3)2CH(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-10-메틸운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(6) SPK251 : (CH3)2CH(CH2)9-
6-[4'-N-(N'-메틸도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(7) SPK136 : (CH3)2CH(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-12-메틸트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(8) SPK176 : CH2=CH(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-10-운데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(9) SPK44 : CH2=CH(CH2)9-
6-[4'-N-(N'-11-도데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(10) SPK142 : CH2=CH(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-12-트리데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(11) SPK106 : CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7-
(Z) (Z :시스형)
6-[4'-N-(N'-시스-9-옥타데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(12) SPK120 : CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7-
(Z) (Z)
6-[4'-N-(N'-시스, 시스-9,12-옥타데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(13) SPK231 : CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7-
(Z)
6-[4'-N-(N'-시스-9-태트라데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(14) SPK148 : CH3(CH2)5-CH=CH(CH2)7-
(Z)
6-[4'-N-(N'-시스-9-헥사데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(15) SPK86 : CH3(CH2)8CH=CH-
(E) (E: 트란스형)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-도데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(16) SPK156 : CH3(CH2)10-CH=CH-
(E)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-테트라데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(17) SPK188 : CH3(CH2)12CH=CH-
(E)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-헥사데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(18) SPK282 : CH3(CH2)6CH=CHCH=CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-도데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(19) SPK281 : CH3(CH2)7CH=CHCH=CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-트리데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(20) SPK241 : CH3(CH2)8CH=CHCH=CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-테트라데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(21) SPK285 : CH3(CH2)9CH=CHCH=CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-펜타데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(22) SPK283 : CH3(CH2)10CH=CHCH=CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-헥사데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅱ)
(23) SPK64 : Br(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-브로모운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(24) SPK152 : Br(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-브로모도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(25) SPK276 : Br(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-13-브로모트리카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(26) SPK273 : Br(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-브로모테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(27) SPK275 : Br(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-브로모펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(28) SPK272 : Br(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-브로모헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(29) SPK133 : Cl(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-클로로운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(30) SPK132 : Cl(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-클로로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(31) SPK278 : Cl(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-13-클로로트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(32) SPK280 : Cl(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-클로로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(33) SPK277 : Cl(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-클로로펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(34) SPK146 : F(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-플루오로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(35) SPK279 : F(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(36) SPK247 : F(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-플루오로펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(37) SPK157 : F(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-플루오로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(38) SPK165 : I(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-요오도운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(39) SPK258 : CH3(CH2)11-CHBr-
6-[4'-N-(N'-2-브로모테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(40) SPK153 : CH3(CH2)13-CHBr-
6-[4'-N-(N'-2-브로모헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(41) SPK175 : CH3(CH2)9CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(42) SPK259 : CH3(CH2)11CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(43) SPK135 : CH3(CH2)13CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(44) SPK159 : CH3(CH2)9CHF-
6-[4'-N-(N'-2-플루오로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(45) SPK233 : CH3(CH2)13CHF-
6-[4'-N-(N'-2-플루오로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅲ)
(46) SPK182 : CH3(CH2)11CF2-
6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(47) SPK193 : CH3(CH2)13CF2-
6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(48) SPK87 : CH3(CH2)9CHOH-
6-[4'-N-(N'-2-히드록시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(49) SPK112 : CH3(CH2)13CHOH-
6-[4'-N-(N'-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(50) SPK256 :
6-[4'-N-(N'-(R)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(51) SPK271 :
6-[4'-N-(N'-(S)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(52) SPK88 : CH3(CH2)8CH(OH)CH2-
6-[4'-N-(N'-3'-히드록시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(53) SPK270 :
6-[4'-N-(N'-(R)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(54) SPK274 :
6-[4'-N-(N'-(S)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(55) SPK115 : CH3(CH2)12CH(OH)CH2-
6-[4'-N-(N'-3-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅳ)
(56) SPK410 : N3(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-아지도운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(57) SPK126 : N3(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-아지도도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(58) SPK252 : N3(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-아지도펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(59) SPK226 : N3(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-아지도헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(60) SPK229 : CH3(CH2)13CHN3-
6-[4'-N-(N'-2-아지도헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(61) SPK416 : CN(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-시아노운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(62) SPK177 : CN(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-시아노헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅴ)
(63) SPK422 :
6-[4'-N-(N'-11-페녹시운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(64) SPK249 :
6-[4'-N-(N'-12-페녹시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(65) SPK242 :
6-[4'-N-(N'-2-페녹시테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(66) SPK186 :
6-[4'-N-(N'-12-파라플루오로페녹시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅵ)
(67) SPK228 :
6-[4'-N-(N'-16-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(68) SPK173 :
6-[4'-N-(N'-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(69) SPK197 :
6-[4'-N-(N'-(S)-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(70) SPK198 :
6-[4'-N-(N'-(R)-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(71) SPK189 :
6-[4'-N-(N'-3-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(72) SPK184 :
6-[4'-N-(N'-16-프로피오닐옥시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(73) SPK145 :
6-[4'-N-(N'-12-부티릴옥시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅶ)
(74) SPK225 : CH3SO2O(CH12)15-
6-[4'-N-(N'-16-메탄술포닐옥시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(75) SPK230 : CH3(CH2)2SO2O(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-프로판술포닐옥시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(76) SPK232 : CH3(CH2)2SO2O(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-부탄술포닐옥시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(77) SPK185 :
6-[4'-N-(N'-2-부탄술포닐옥시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅷ)
(78) SPK429 : (CH3)3Si-C≡C-(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-11-트리메틸실릴-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
(79) SPK430 : (CH3)3Si(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-트리메틸실릴운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅸ)
(80) SPK430 :
6-[4'-N-(N'-9,10-디옥시-9,10-O-이소프로필리덴옥타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅹ)
(81) SPK102 :
6-[4'-N-(N'-12-옥소스테아로일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
ⅹⅰ)
(82) SPK102 :
6-{4'-N-[N'-11-(2'-티에닐)-10-운데시노일글리실]-스피카미닐-아미노}푸린
(83) SPK263 :
6-{4'-N-[N'-11-(3'-티에닐)-10-운데시노일글리실]-스피카미닐-아미노}푸린
(84) SPK266 :
6-{4'-N-[N'-11-(3'-퓨릴)-10-운데시노일글리실]-스피카미닐-아미노}푸린
상기의 바람직한 화합물을 포함하는 본 발명의 스피카마이신 유도체는 통상의 방법으로 상기한 바와 같은 산부가염 및 염기부가염의 형태로 할 수 있다.
2) 화합물 B (일반식(Ⅰ)에서 R1=OH, R2=H의 화합물)
ⅰ) 기 R
(1) SPTM6 : CH3(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(2) SPTM9 : CH3(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-트리데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(3) SPTM10 : CH3(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-트리데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(4) SPTM12 : CH3(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(5) SPT9 : (CH3)2CH(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-10-메틸운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(6) SPT251 : (CH3)2CH(CH2)9-
6-[4'-N-(N'-10-메틸도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(7) SPT136 : (CH3)2CH(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-12-메틸트리데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(8) SPT176 : CH2= CH(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-10-운데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(9) SPT44 : CH2= CH(CH2)9-
6-[4'-N-(N'-11-도데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(10) SPT142 : CH2= CH(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-12-트리데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(11) SPT120 : CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH(CH2)7-
(Z) (Z)
6-[4'-N-(N'-시스, 시스-9, 12-옥타데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(12) SPT231 : CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7-
(Z)
6-[4'-N-(N'-시스-9-테트라데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(13) SPT148 : CH3(CH2)5CH = CH(CH2)7-
(Z)
6-[4'-N-(N'-시스-9-헥사데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(14) SPT86 : CH3(CH2)8CH = CH-
(E) (E:트란스형)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-도데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(15) SPT156 : CH3(CH2)10CH = CH-
(E)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-테트라데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(16) SPT188 : CH3(CH2)12CH = CH-
(E)
6-[4'-N-(N'-트란스-2-헥사데세노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(17) SPT282 : CH3(CH2)10CH = CHCH = CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2, 4-도데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(18) SPT281 : CH3(CH2)7CH = CHCH = CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2, 4-트리데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(19) SPT241 : CH3(CH2)8CH = CHCH = CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-테트라데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(20) SPT285 : CH3(CH2)9CH = CHCH = CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스, 트란스-2,4-펜타데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(21) SPT283 : CH3(CH2)10CH = CHCH = CH-
(E) (E)
6-[4'-N-(N'-트란스-트란스-2,4-헥사데카디에노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅱ)
(22) SPT64 : Br(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-브로모운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(23) SPT152 : Br(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-브로모도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(24) SPT276 : Br(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-13-브로모트리데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(25) SPT273 : Br(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-브로모테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(26) SPT275 : Br(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-브로모펜타데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(27) SPT272 : Br(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-브로모헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(28) SPT133 : Cl(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-클로로운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(29) SPT132 : Cl(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-클로로도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(30) SPT278 : Cl(CH2)12-
6-[4'-N-(N'-13-클로로트리데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(31) SPT280 : Cl(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-클로로테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(32) SPT277 : Cl(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-클로로펜타데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(33) SPT146 : F(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-플루오로도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(34) SPT279 : F(CH2)13-
6-[4'-N-(N'-14-플루오로테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(35) SPT247 : F(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-플루오로펜타데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(36) SPT157 : F(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-플루오로헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(37) SPT165 : I(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-요오도운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(38) SPT258 : CH3(CH2)11CHBr-
6-[4'-N-(N'-2-브로모테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(39) SPT153 : CH3(CH2)13CHBr-
6-[4'-N-(N'-2-브로모헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(40) SPT175 : CH3(CH2)9CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(41) SPT259 : CH3(CH2)11CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(42) SPT135 : CH3(CH2)13CHCl-
6-[4'-N-(N'-2-클로로헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(43) SPT159 : CH3(CH2)9CHF-
6-[4'-N-(N'-2-플루오로도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(44) SPT233 : CH3(CH2)13CHF-
6-[4'-N-(N'-2-플루오로헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(45) SPT182 : CH3(CH2)11CF2-
6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(46) SPT193 : CH3(CH2)13CF2-
6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅲ)
(47) SPT87 : CH3(CH2)9CHOH-
6-[4'-N-(N'-2-히드록시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(48) SPT112 : CH3(CH2)13CHOH-
6-[4'-N-(N'-2-히드록시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(49) SPT256 :
6-[4'-N-(N'-(R)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(50) SPT271 :
6-[4'-N-(N'-(S)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(51) SPT88 : CH3(CH2)8CH(OH)CH2-
6-[4'-N-(N'-3-히드록시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(52) SPT270 :
6-[4'-N-(N'-(R)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(53) SPT274 :
6-[4'-N-(N'-(S)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(54) SPT115 : CH3(CH2)12CH(OH)CH2-
6-[4'-N-(N'-3-히드록시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅳ)
(55) SPT410 : N3(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-아지도운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(56) SPT126 : N3(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-아지도도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(57) SPT252 : N3(CH2)14-
6-[4'-N-(N'-15-아지도펜타데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(58) SPT226 : N3(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-아지도헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(59) SPT229 : CH3(CH2)13CHN3-
6-[4'-N-(N'-2-아지도헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(60) SPT416 : CN(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-시아노운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(61) SPT177 : CN(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-시아노헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅴ)
(62) SPT422 :
6-[4'-N-(N'-11-페녹시운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(63) SPT249 :
6-[4'-N-(N'-12-페녹시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(64) SPT242 :
6-[4'-N-(N'-2-페녹시테트라데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(65) SPT186 :
6-[4'-N-(N'-12-파라플루오로페녹시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅵ)
(66) SPT228 :
6-[4'-N-(N'-16-아세톡시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(67) SPT173 :
6-[4'-N-(N'-2-아세톡시헥사데카노일일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(68) SPT197 :
6-[4'-N-(N'-(S)-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(69) SPT198 :
6-[4'-N-(N'-(R)-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(70) SPT189 :
6-[4'-N-(N'-3-아세톡시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(71) SPT184 :
6-[4'-N-(N'-16-프로피오닐옥시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(72) SPT145 :
6-[4'-N-(N'-12-부티릴옥시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅶ)
(73) SPT225 : CH3SO2O(CH2)15-
6-[4'-N-(N'-16-메탄술포닐옥시헥사데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(74) SPT230 : CH3(CH2)2SO2O(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-프로판술포닐옥시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(75) SPT232 : CH3(CH2)3SO2O(CH2)11-
6-[4'-N-(N'-12-부탄술포닐옥시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(76) SPT185 :
6-[4'-N-(N'-2-부탄술포닐옥시도데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅷ)
(77) SPT429 : (CH3)3Si-C≡C-(CH2)8-
6-[4'-N-(N'-11-트리메틸실릴-10-운데시노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
(78) SPT430 : (CH3)3Si(CH2)10-
6-[4'-N-(N'-11-트리메틸실릴운데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅸ)
(79) SPT123 :
6-[4'-N-(N'-9,10-디옥시-9,10-O-이소프로필리덴옥타데카노일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅹ)
(80) SPT102 :
6-[4'-N-(N'-12-옥소스테아로일글리실)-셉타미닐-아미노]푸린
ⅹⅰ)
(81) STP262 :
6-{4'-N-[N'-11-(2'-티에닐)-10-운데시노일글리실]-셉타미닐-아미노}푸린
(82) STP263 :
6-[4'-N-(N'-11-(3'-티에닐)-10-운데시노일글리실]-셉타미닐-아미노]푸린
(83) STP266 :
6-{4'-N-[N'-11-(3'-푸릴)-10-운데시노일글리실]-셉타미닐-아미노]푸린
상기의 바람직한 화합물을 포함하는 본 발명의 스피카마이신 유도체는 통상의 방법으로 상기한 것과 같은 산부가염 및 염기부가염을 형태로 할 수 있다.
[스피카마이신 유도체의 용도]
본 발명에 의한 스피카마이신 화합물은 임상효과를 반영하고 있는 누드 마우스 사람암계에서 항종양활성을 나타내는 점에서 유용하다.
[항종양활성]
1) 스피카마이신 유도체의 누드 마우스에 대한 최대내량(MTD)의 측정디메틸술폭시드(DMSO)에 스피카마이신 유도체를 용해시키고, 여기에 DMSO와 같은 부피의 글레모포아를 첨가하여 최종적으로 DMSO와 글레모포아의 농도가 각각 1%가 되도록 생리식염수를 첨가하고, 여러가지 농도의 스피카마이신 유도체의 주사액을 제조하였다. 이것을 처리하지 않은 누드 마우스(BALB/c nu/nu, 메스, 생후 6주된 것)에 체중당 0.01㎖/g/일로 하여 5일 동안 연속 정맥내 투여하고, 그후 약 2주간 생사를 관찰하였다. 사망하지 않는 최대투여량을 각각의 MTD로 했다.
2) 사람대장암(COL-1)에 대한 항종양효과측정
사람 대장암인 COL-1을 누드 마우스 피하에 이식한 후, 종양 체적이 100mm3정도로 되었을 때, 각군의 종양체적의 평균이 균일하게 되도록 1군당 5마리씩 군분리하고, 스피카마이신 유도체를 투여하는 군에서는 각각의 MTD를, 대조 군에는 1% DMSO, 1%글레모포아를 함유하는 생리식염수(용매)를 상기 투여일정과 같이 통해 투여하였다. 투여 개시일의 종양 체적을 1로 하였을때 대조군의 X일에서 관찰한 종양체적을 Cx, 스피카마이신 유도체 투여군의 종양체적을 Tx로 하여, 종양증식억제율(TGIR)= (1-Tx/Cx)×100을 구했다. 약 3주 간의 시험기간 중에서, 최대의 TGIR치를 하기 표에 나타내었다. 또한, 일부의 스피카마이신 유도체에 대해서는 minTx(시험기간을 통해서 가장 종양체적이 축소되었을 때의 간의 상대종양체적)을 나타냈다.
또한, 일부 스피카마이신 유도체에 대해서는, 유효최소투여량(TGIR50 이상을 유효로 함)을 구하고, 치료계수= 유효최대투여량(최대내량/유효최소투여량)을 산출하여, 하기 표에 나타내었다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 스피카마이신 유도체는 사람대장암(COL-1)에 대하여 우수한 항종양효과를 나타냈다.
[급성독성(LD50)]
1군당 10마리의 1CR마우스(메스, 생후 6주)에 각 농도의 SPK241을 꼬리 정맥으로 투여하고, 투여 후, 14일동안의 생사를 관찰하였다. 각각의 투여군의 사망수에서 리시티피일드 윌콕슨법으로 LD50을 구하였다.
그 결과 SPK241의 LD50은 110mg/kg이었다.
[항종양제]
이와 같이, 본 발명의 스피카마이신 유도체는 누드 마우스에 이식한 사람암에 대해서 항종양활성을 나타내는 것이 명백해졌다.
상기한 바 같이 본 발명의 화합물은 우수한 항종양작용을 나타냄과 동시에, 치료계수가 높은 특성을 갖고 있다. 항종양작용으로서는 또한, 항종양 스펙트럼이 넓은 등의 잇점도 고려된다.
따라서, 본 발명의 스피카마이신 화합물은 항종양제 또는 종양치료제로 사용할 수 있다.
항종양제로서 본 발명의 화합물은 목적에 맞는 임의의 투여경로 구체적으로는 동물의 경우, 복강내 투여, 피하 투여, 정맥 또는 동맥의 혈관내 투여 및 주사에 의한 국소투여 등의 방법으로, 또한 사람의 경우, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 주사에 의한 국소 투여, 복강, 구강의 투여, 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 설하 투여, 경피 흡수 또는 직장투여로 투여시킬 수가 있다.
본 발명의 화합물을 약제로 투여하는 경우는, 투여방법 투여목적에 따라 주사제, 현탁제, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 연고제, 크림제 등의 형태로 투여시킬 수 있다. 이같은 제제를 제조함에 있어서는 용제, 가용화제, 등장화제, 보존제, 항산화제, 부형제, 결합제, 활택제, 안정제 등을 첨가시킬 수가 있다. 용제로서는, 예를 들면 물, 생리식염수등이 있고, 가용화제로서는 예를 들면 에탄올, 폴리솔베이트류, 클레모포아 등이 있고, 부형제로서는 예를 들면 유당, 전분, 결정 셀룰로스, 만니톨, 말토스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 탄산칼슘등이 있고, 결합제로서는, 예를 들면, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아고무 등이 있고, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 카르복시메틸셀루로스칼슘 등이 있고, 활택제로서는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 활석, 경화유 등이 있고, 안정제로서는, 예를 들면 유당, 만니톨, 말토스, 폴리솔베이트류, 마크로콜류, 폴리옥시에틸렌 경화히만유 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 글리세린, 디메틸아세토아미드, 70% 유산나트륨, 계면활성제, 염기성물질(예를 들면, 수산화나트륨, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 탄산나트륨, 아르기닌, 메그르민, 트리스아미노메탄)등을 첨가할 수 있다. 이러한 성분을 이용하여 주사제, 정제, 과립제, 캡슐제 등의 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 동물실험 결과와 여러가지 상황을 감안하여, 1회 또는 반복투여 했을 때에 총투여량이 일정량을 넘지않도록 하여야한다. 구체적인 투여량은 투여방법, 환자 또는 피처리동물의 상태 예를 들면 연령, 체중, 성별, 감수성, 식사(먹이), 투여 시간, 병용하는 약제, 환자의 병세 정도에 따라 변화시켜야 하는 것은 물론, 또한 일정한 조건을 기초로 하여 적정 투여량과 투여회수를 상기지침을 기초로 하여 전문의의 적정 투여량결정시험으로 결정하지 않으면 안된다. 구체적으로는, 성인 1인당 0.01mg 내지 400mg정도, 바람직하게는 0.1mg 내지 100mg정도이다.
[실험예]
본 발명을 다음의 실험예와 실시예에 의거 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 하기의 실험예와 실시예에 한정되는 것은 아니다.
다음에서 「%」는 「W/V%」를 의미한다.
[실험예 1-a] 스피카마이신의 제조
(1) 종모(種母)의 조제
사용한 배지는 다음의 조성 성분을 1리터의 물에 용해시키고, pH 7.0으로 조정한 것이다.
글루코스 0.4%
맥아엑기스 1.0%
효모엑기스 0.4%
상기 배지 15㎖를 50㎖의 대형 시험관에 분리 주입하고, 살균 후, 스트랩토미세스·아라노시니쿠스 879-MT3(미공연조기제 449호)를 1백금이로 접종하여 37℃에서 48시간 진탕배양시킨 것을 종모로 한다.
(2) 배양
사용한 배지는 다음의 조성 성분을 1리터의 물에 용해시키고, pH 7.0로 조정한 것이다.
글루코스 2.5%
대두부 1.5%
건조효모 0.2%
탄산칼슘 0.4%
상기 배지를 100㎖씩 500㎖의 삼각플라스크에 분리 주입한 후, 살균하고, 상기 종모 2㎖를 첨가하고 회전 진탕기를 사용하여서 37℃에서 회전배양하였다. 4일 후, 배양 완료 후에, 여과분리한 균체를 500㎖의 n-부탄올로 2회 추출했다.
추출액을 농축 건조응고한 후 아세톤 및 물로 세척한 후, 메탄올에 용해하고, 메타올로 평형화한 「세파덱스 LH20」컬럼을 통과시켰다. 얻어진 활성분류물을 농축 건조응고한 후, 메탄올에 용해시키고, 「뉴클레오실 5C18」(8mm×250mm)을 이용한 고속액체 크로마토그라피를 실시하고(용출 용매: 메탄올, 유속 2㎖/분)를 행하고, 보존 시간 5.9분의 264nm의 자외선 흡수에서 검출되는 활성 피이크를 분취하고, 농축 건조응고하면 스피카마이신의 백색분말 80mg이 얻어졌다.
[실험예 1-b] 셉타시딘의 제조
(1) 종모의 조제
사용한 배지는 하기의 조성 성분을 1리터의 물에 용해시키고, pH 7.0로 조정한 것이다.
클루코스 0.4%
멕아엑기스 1.0%
효모엑기스 0.4%
상기 배지 15㎖을 50㎖의 대형 시험관에 분리 주입하고, 살균 후, 스트랩토미세스·핌브리아다스 ATCC15051을 1백금이로 접종하여 37℃에서 48시간 진탕배양시킨것을 종모로 하였다.
(2) 배양
사용한 배지는 하기의 조성 성분을 1리터의 물에 용해시키고, pH 7.0으로 조정한 것이다.
클루코스 2.5%
대두분 1.5%
건조효모 0.2%
탄산칼슘 0.4%
상기 배지를 100㎖씩 500㎖의 삼각 플라스크에 나누어 분리 주입하여 살균하고, 여기에 상기 종모 2㎖를 첨가하고, 회전진탕기를 사용하여서 37℃에서 회전배양하였다. 4일 후에, 배양을 완료하고, 여과분리한 균체를 500㎖의 n-부탄올로 2회 추출하였다.
추출액을 농축 건조응고하고, 아세톤 및 물로 세척한 후, 메탄올에 용해하고, 메탄올로 평형화한 세파덱스 LH20컬럼을 통과시켰다. 얻어진 활성분류물을 농축 건조응고한 후, 메탄올에 용해시키고, 「뉴클레오실 5C18」(8mm×250mm)을 이용한 고속액체 크로마토그라피(용출용매: 메탄올, 유속 2㎖/분)를 행하고, 보존 시간 5.6분의 264nm의 자외선 흡수에서 검출되는 활성 피이크를 분리하고, 농축 건조응고한 셉타시딘의 백색분말 100mg이 얻었다.
[실험예 2-a] 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱa)의 제조
스피카마이신의 혼합물 1.0g을 10% 염산메탄올 100㎖에 용해하고, 100시간 동안 30℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 원심분리하고 상징액에 400㎖의 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 침전을 원심분리하였다. 침전물을 또한 농축건조하고, 702mg의 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱa)의 조생성물을 얻었다. 이것을 물에 용해하고, 부탄올-물(1 : 1)에 분배하고 물층을 탄산은으로 중화시켜 생성된 침전을 제거한 후, 농축건조 응고하였다. 이것을 클로로포름-메탄올(2 : 1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 403mg의 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱa)을 얻었다. 또한, 얻어진 6-(스피카미닐-아미노)푸린의 물리화학적 성질은 상기한 것과 같다.
[실험예 2-b] 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱb)의 제조
셉타시딘의 혼합물 1.0g을 10% 염산메탄올 100㎖에 용해하고, 100시간 동안 30℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 원심분리하고 상징액에 400㎖의 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 원심분리하였다. 침전물을 또한 농축건조 응고하여 683mg의 6-(셉타미닐-아미노)푸린(Ⅱb)의 조생성물을 얻었다. 이것을 물에 용해한후 부탄올-물(1 : 1)에서 분배하여 물층을 탄산은으로 중화시킨후 생긴 침전을 제거하고 농축건조 응고하였다. 이것을 클로로포름-메탄올(2 : 1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 351mg의 6-(셉타미닐-아미노)푸린(Ⅱb)을 얻었다. 또한, 얻어진 6-(셉타미닐-아미노)푸린의 물리화학적 성질은 상기한 것과 같다.
[실험예 3-a] 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린(Ⅲa)의 제조
t-부톡시카르보닐글리신 8.0g과 파라니트로페놀 6.3g을 N,N-디메틸포름아미드 100cc에 용해하고, 또한 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 9.4g을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 후 생성된 침전물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드를 증류 제거시켰다. 헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하여 12.5g의 t-부톡시카르보닐글리신의 활성에스테르를 얻었다.
이 활성에스테르 8.0g을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖중에 용해시키고, 여기에 6-(스피카미닐-아미노)푸린(Ⅱa)을 8.1g 첨가한 후 트리에틸아민 20㎖첨가하여 12시간 동안 교반시켰다. 반응물에서 N,N'-디메틸포름아미드를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피하였다. 클로로포름 : 메탄올 = 7 : 1 내지 5 : 1로 차례로 용출하여 6-[4'-N-(N-t-부틸옥시카르보닐글리실)-스피카미닐-아미노]푸린을 9.3g 얻었다. 이것에 10% 염산메탄올을 100㎖ 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반 후, 용매를 감압농축하고, 메탄올을 50㎖첨가시켜 불용물만을 여과하여 취했다. 이 조작을 반복하여 얻은 메탄올 불용분획물에서 6-(4'-N-글리실-스피카미닐아미노)푸린(Ⅲa)의 염산염을 7.26g을 얻었다.
이 염산염 500mg을 물에 용해시키고, 음이온 교환수지 암바라이트 IRA410의 OH-타입의 컬럼에 넣어, 비흡착분획물을 농축시킴으로서 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린(Ⅲa) 230mg을 얻었다.
[실험예 3-b] 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린(Ⅲb)의 제조
t-부톡시카르보닐글리신 8.0g과 파라니트로페놀 6.3g을 N,N-디메틸포름아미드 100cc에 용해하고, 또한 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 9.4g을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, 생성된 침전물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드를 증류제거하였다. 헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하여 12.5g의 t-부톡시카르보닐글리신의 활성에스테르를 얻었다.
이 활성에스테르 8.0g을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖중에 용해하고, 이것에 6-(셉타미닐-아미노)푸린(Ⅱb)을 8.1g 첨가하고, 트리에틸아민 20㎖첨가시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응물에서 N,N-디메틸포름아미드를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피하였다. 클로로포름 : 메탄올 = 7 : 1 내지 5 : 1로 차례로 용출시켜 6-[4'-N-(N'-t-부틸옥시카르보닐글리실)-셉타미닐-아미노]푸린을 8.8g을 얻었다. 이것에 10%염산메탄올을 100㎖ 첨가하고, 30분간 실온에서 교반 후, 용매를 감압농축하고, 메탄올을 50㎖첨가하여 불용물만을 여과하여 취했다. 이 조작을 반복해 얻은 메탄올 불용분획물에서 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린(Ⅲb)의 염산염을 6.67g얻었다.
이 염산염 500mg을 물에 용해시키고, 음이온 교환수지 암바라이트 IRA410의 OH-타입의 컬럼에 넣고, 비흡착분획물을 농축시킴으로써 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린 219mg(Ⅲb)을 얻었다.
[실시예 1] SPM 6의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 데칸산 1g과 파라니트로페놀 0.81g을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.20g을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 653mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시키고 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올 7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPM 6 380mg을 얻었다.
[SPM 6의 물리화학적 성상]
(1) 융점 : 217℃ 내지 219℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 53.62 7.31 20.83 18.24
분석치(%) 53.79 7.10 21.10 18.01
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 538(M+H)+
C24H39O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20~1.40(12H, m), 1.60~1.70(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.06(1H, dd, J=〈1, 2.1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.58(1H, brs), 8.01(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 2] SPM 9의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 트리데칸산 400mg과 파라니트로페놀 359mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 533mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과후, 농축시켜서 트리데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 290mg을 DMF에 용해하고, 또한, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시킨 후, 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 크로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPM 9 114mg을 얻었다.
[SPM9의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 168℃ 내지 169℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +3.7°(c=0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 55.94 7.82 19.32 16.91
분석치(%) 55.67 8.01 19.44 16.88
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 580(M+H)+
C24H45O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.30~1.70(20H, m), 2.30(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.89(1H, d, J=16.5Hz), 3.92(1H, d, J=16.5Hz), 4.03(1H, dd, J=2.5Hz, 〈1Hz), 4.18(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.69(1H, brs), 8.16(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 3] SPM 12의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 팔미트산 1g과 파라니트로페놀 0.54g을 첨가 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.81g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 팔미트산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 492mg을 DMF에 용해하고, 또한, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시키고 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPM 12 220mg을 얻었다.
[SPM 12의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 238℃ 내지 240℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 57.95 8.27 18.01 15.77
분석치(%) 58.12 8.00 17.93 15.95
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 622 (M+H)+
C30H51O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.20~1.40(24H, m), 1.60~1.70(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.05(1H, dd, J=〈1, 2.1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.58(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 4] SPK 86의 제조
트란스-2-도데센산 1.5g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 용해시키고, 파라니트로페놀 1.0g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.5g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 트란스-2-도데센산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 250mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.1㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPK 86 158mg을 얻었다.
[SPK 86의 물리화학적 성상]
(1) 융점 : 180℃ 내지 182℃
(2) 비선광도 : [α]D 26=+14.4°(c = 0.2, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 54.63 7.15 20.38 17.84
분석치(%) 54.78 7.08 20.34 17.80
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 563(M+Na+H)+
C25H39N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.50(12H, m), 2.22(2H, m), 3.6~3.8(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.0Hz), 3.98(1H, d, J=16.0Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.17(1H, dd, J=10.5Hz, 10.5Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.2Hz), 6.58(1H, dt, J=6.8Hz, 15.2Hz), 8.12(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 5] SPK 156의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 트란스-2-테트라데센산 1g과 파라니트로페놀 0.62g을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.91g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 트란스-2-테트라데센산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 552mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시키고 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 156 180mg을 얻었다.
[SPK156의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 171℃ 내지 172℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +5.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 56.84 7.67 18.93 16.57
분석치(%) 57.10 7.38 19.17 16.35
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 592 (M+H)+
C28H45O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.20~1.60(18H, m), 2.26(2H, t, J=7.1Hz), 3.30~3.80(5H, m), 3.94(1H, d, J=16.4Hz), 3.98(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.16(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.65(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.0Hz), 6.83(1H, dt, J=6.4Hz, 15.0Hz), 8.18(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 6] SPK 188, 189의 제조
3-히드록시헥사데칸산 2g을 피리딘에 용해시키고, 0℃에서 무수아세트산을 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름-물로 분배하고 클로로포름층을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중에 용해시키고 파라니트로페놀 1.02g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.51g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시키고 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하여 2-헥사데센산의 활성 에스테르체 0.92g과 3-아세톡시헥사데칸산의 활성 에스테르체 1.01g을 얻었다.
2-헥사데센산의 활성 에스테르체 500mg을 DMF중에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 589mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 188 149mg을 얻었다.
한편, 3-아세톡시헥사데칸산의 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 440mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증류 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출하여 SPK 189 126mg을 얻었다.
[SPK188의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 178℃ 내지 179℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +1.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 58.14 7.97 18.07 15.82
분석치(%) 58.36 7.72 17.91 16.01
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 620(M+H)+
C30H49N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(22H, m), 2.24(2H, dt, J=7.1Hz, 7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 3.97(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.7Hz), 6.82(1H, dt, J=15.7Hz, 7.1Hz), 8.15(1H, s), 8.28(1H, s).
[SPK189의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 원소분석치
탄 소 수 소 산 소 질 소
계산치(%) 56.54 7.86 21.18 14.42
분석치(%) 56.71 7.73 20.95 14.61
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 680 (M+H)+
C32H39N7O9
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1720cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.70(24H, m), 2.05(3H, s), 2.52(2H, d, J=5.7Hz), 3.6~3.9(7H, m), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.21(1H, m), 5.62(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 7] SPK 44의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-도데센산 500mg과 파라니트로페놀 351mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 520mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 11-도데센산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 443mg과 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPK44 196mg을 얻었다.
[SPK 44의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 222℃ 내지 224℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +21.5°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.40 7.33 19.87 17.39
분석치(%) 55.70 7.26 19.94 17.10
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 564(M+H)+
C26H41N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.2~1.7(14H, m), 2.03(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.6Hz), 3.65~3.85(5H, m), 3.88(1H, d, J=16.0Hz), 3.91(1H, d, J=16.0Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 4.92(1H, d, J=10.9Hz), 4.98(1H, d, J=17.0Hz), 5.67(1H, brs), 5.79(1H, m), 8.12(1H, s), 8.26(1H, s).
[실시예 8] SPK 142의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF)중에 12-트리데센산 370mg을 첨가하여 용해시키고, 파라니트로페놀 243mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 360mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 12-트리데센산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 580mg에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 350mg과 트리에틸아민 1.3㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올의 혼합용액=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK142 80mg을 얻었다.
[SPK 142의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 184℃
(2) 비선광도 [α]D 25= +13.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.24 7.34 19.42 17.00
분석치(%) 56.40 7.42 19.45 16.73
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 577(M+H)+
C27H42N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(16H, m), 2.03(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.2Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=15.0Hz), 3.89(1H, d, J=15.0Hz), 4.00(1H, d, J=2.0Hz), 4.14(1H, dd, J=10.0Hz, 10.0Hz), 4.92(1H, d, J=10.9Hz), 4.98(1H, d, J=17.0Hz), 5.67(1H, brs), 5.81(1H, m), 8.15(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 9] SPK106의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 올레인산 1g과 파라니트로페놀 492mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 730mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 올레인산의 활성 에스테르체를 얻었다. 올레인산의 활성 에스테르체 745mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPK106 150mg을 얻었다.
[SPK106의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 224℃ 내지 225℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +20°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 59.33 8.25 17.29 15.13
분석치(%) 59.12 8.43 17.37 15.08
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 648(M+H)+
C32H53N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.2~1.7(24H, m), 2.02(4H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.7~3.9(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.0Hz), 3.88(1H, d, J=16.0Hz), 3.98(1H, dd, J=3.0Hz, 〈1Hz), 4.12(1H, dd, J=10.8Hz, 10.8Hz), 5.35(2H, m), 5.66(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 10] SPK 120의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 리놀산 1g과 파라니트로페놀 496mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 736mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 리놀산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 478mg과 트리에틸아민 1.7㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반후, 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 120 154mg을 얻었다.
[SPK 120의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 228℃ 내지 229℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +5°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 59.52 7.96 17.34 15.18
분석치(%) 59.41 8.07 17.46 15.06
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 646(M+H)+
C32H51N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.7(16H, m), 2.08(4H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 2.87(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=15.0Hz), 3.89(1H, d, J=15.0Hz), 4.00(1H, dd, J=2.8Hz, H-2'), 4.14(1H, dd, J=10.0Hz, 10.0Hz, H-4'), 5.30~5.40(4H, m), 5.68(1H, brs, H-1'), 8.15(1H, s, H-8), 8.30(1H, s, H-2).
[실시예 11] SPK 231의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 시스-9-테트라데센산 197mg과 히드록시숙시이미드 101mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 198mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 시스-9-테트라데센산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 280mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 334mg과 트리에틸아민 0.97㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 231 520mg을 얻었다.
[SPK 231의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 163℃ 내지 164℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +9.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.84 7.67 18.93 16.57
분석치(%) 56.51 7.82 19.12 16.55
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 592(M+H)+
C28H45N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.91(3H, t, J=7.0Hz), 1.27~1.40(14H, m), 1.65(2H, m), 2.02(4H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.65~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=15.0Hz), 3.89(1H, d, J=15.0Hz), 4.06(1H, d, J=2.1Hz, H-2'), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.34(2H, m), 5.62(1H, brs), 8.08(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 12] SPK 9의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 10-메틸운데칸산 240mg과 파라니트로페놀 167mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 247mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 10-메틸운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이활성 에스테르체 380mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 460mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 9 121mg을 얻었다.
[SPK 9의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 192℃ 내지 195℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.21 7.66 19.80 17.33
분석치(%) 55.50 7.39 19.72 17.39
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 589(M+Na+H)+
C26H43N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.87(6H, d, J=6.4Hz), 1.1~1.7(15H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.6~3.9(5H, m), 3.85(1H, d, J=15.6Hz), 3.89(1H, d, J=15.6Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.68(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.27(1H, s).
[실시예 13] SPK136의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-메틸트리데칸산 200mg과 파라니트로페놀 122mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 183mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 10-메틸트리데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 303mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 336mg과 트리에틸아민 1.3㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 136 136mg을 얻었다.
[SPK 136의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 225℃ 내지 226℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +9.1°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.64 7.98 18.86 16.51
분석치(%) 56.43 8.14 19.15 16.28
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 616(M+Na)+
C28H47N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.10~1.70(19H, m), 2.29(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=15.0Hz), 3.89(1H, d, J=15.0Hz), 4.00(1H, d, J=2.1Hz), 4.13(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.65(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 14] SPK 64의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-브로모운데칸산 1g과 파라니트로페놀 0.56g을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.83g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시켜서 11-브로모운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 브롬화수소산염 496mg과 트리에틸아민 2.5㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 64 210mg을 얻었다.
[SPK 64의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 178℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +17.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 47.62 6.39 17.76 15.55
분석치(%) 47.90 6.10 17.52 15.68
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 630, 632(M+H)+
C25H40N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.30~1.70(16H, m), 2.29(2H, t, J=7.0Hz), 3.44(2H, t, J=7.2Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=17.0Hz), 3.90(1H, d, J=17.0Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.9Hz, 10.9Hz), 5.67(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 15] SPK 152의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-브로모도데칸산 1g과 파라니트로페놀 490mg을 첨가하여 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 740mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시키고 12-브로모도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 브롬화수소산염 530mg과 트리에틸아민 1.4㎖를 첨가시켜서 12 시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 152 177mg을 얻었다.
[SPK 152의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 164℃ 내지 165℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.04 7.05 18.66 16.34
분석치(%) 52.32 7.24 18.52 16.01
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 644, 646(M+H)+
C26H42N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(18H, m), 1.82(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.43(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=15.1Hz), 3.89(1H, d, J=15.1Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 16] SPK132의 제조
12-브로모도데칸산 1g을 아세토니트릴 50㎖에 첨가하여 용해시키고, 염화칼슘 2g과 테트라부틸암모늄클로라이드 1.2g을 첨가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응액을 여과 후, 농축시킨후 이것을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가시키고 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 12-클로로도데칸산 0.80g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 12-클로로도데칸산 280mg과 파라니트로페놀 167mg을 첨가하여 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 245mg을 첨가하여 12시간 동안 교반한 후 침전물을 여과하고 DMF를 제거하여 활성 에스테르체를 얻었다. 12-클로로도데칸산의 활성 에스테르체를 DMF 20㎖에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 456mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름과 메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜 SPK 132 287mg을 얻었다.
[SPK 132의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 216℃ 내지 220℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +34.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.04 7.05 18.66 16.34
분석치(%) 52.00 7.30 18.79 16.50
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 622, 624(M+Na)
C26H42N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.80(20H, m), 3.55(2H, t, J=7.2Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=15.4Hz), 3.91(1H, d, J=15.4Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.68(1H, brs), 8.13(1H, s), 8.28(1H, s).
[실시예 17] SPK133의 제조
12-브로모운데칸산 1g을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고, 이 용액에 염화칼슘 2g과 테트라부틸암모늄클로라이드 1.2g을 첨가하고, 4시간동안 환류시켰다. 반응액을 여과 후, 농축시키고, 이것을 아세트산에틸-물로 분배하고, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 11-클로로운데칸산 0.85g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 11-클로로운데칸산 230mg과 파라니트로페놀 145mg, 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 215mg을 첨가하여 12시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, DMF를 증류제거하여 활성 에스테르체를 얻었다. 이 11-클로로운데칸산의 활성 에스테르체를 DMF 20㎖에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 용매계를 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1 바꿔서 차례로 용출시켜서 SPK 133 103mg을 얻었다.
[SPK 133의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 214℃ 내지 218℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +20°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 51.23 6.88 19.11 16.73
분석치(%) 51.03 6.78 19.02 16.58
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 586, 588(M+H)+
C25H40N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.30~1.80(18H, m), 2.30(2H, t, J=7.0Hz), 3.54(2H, t, J=7.2Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.88(1H, d, J=15.0Hz), 3.91(1H, d, J=15.0Hz), 4.02(1H, dd, J=2.0Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.66(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 18] SPK 146의 제조
12-히드록시도데칸산 1g을 10%염산-메탄올 용액 20㎖에 용해시킨후, 실온에서 교반하였다. 1시간 후 반응액을 농축시켜서 클로로포름-물로 분배시켰다. 클로로포름층을 1%의 중탄산수소나트륨수용액과 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 농축시켜서 12-히드록시도데칸산의 메틸에스테르 1.03g을 얻었다. 12-히드록시도데칸산의 메틸 에스테르를 피리딘 20㎖에 용해시키고, 피라톨루엔술포닐클로라이드 0.85g을 첨가하고 교반하였다. 8시간 후, 피리딘을 증류제거하고, 클로로포름-물을 분배시키고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 농축하였다. 이것을 헥산:아세트산 에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 12-피라톨루엔술포닐옥시도데칸산의 메틸 에스테르를 1.21g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 50㎖에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드 함유한 1몰의 테트라히드로퓨란 용액을 5㎖ 첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 교반 후, 반응액을 농축시키고, 잔류물을 헥산:아세트산 에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하여 12-플루오로도데칸산의 메틸 에스테르 680mg을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 혼액에 용해시키고 0.7g의 수산화칼륨을 첨가하여 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 농축시켜서 12-플루오로도데칸산을 610mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-플루오로도데칸산 610mg과 파라니트로페놀 390mg을 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 576mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과후, 농축시켜서 12-플루오로도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 트리플루오로아세트산염 565mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가해서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 146 183mg을 얻었다.
[SPK 146의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= 0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.50 7.25 19.19 16.80
분석치(%) 53.82 7.03 18.95 17.09
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 584(M+H)+
C26H42N7O7F
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.80(18H, m), 2.29(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.90(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(2H, dt, J=6.4Hz, 47.1Hz), 5.69(1H, brs), 8.16(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 19] SPK 157의 제조
16-히드록시헥사데칸산 1g을 10%염산-메탄올용액 20㎖에 용해시켜서 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반액을 농축시키고 클로로포름-물로 분배시켰다. 클로로포름층을 또한 1%의 중탄산수소나트륨수용액과 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 농축시켜서 16-히드록시헥사데칸산의 메틸 에스테르 1.03g을 얻었다. 이 16-히드록시헥사데칸산의 메틸 에스테르를 피리딘 20㎖에 용해시키고, 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.69g을 첨가하여 교반하였다. 8시간 후, 피리딘을 증류제거하고, 클로로포름-물로 분배시키고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 농축하였다. 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 16-파라톨루엔술포닐옥시헥사데칸산의 메틸에스테르를 1.21g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 30㎖에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드 1몰을 함유한 테트라히드로퓨란용액을 5㎖ 첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 48시간후 반응액을 농축시키고, 잔류물을 헥산:아세트산에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 16-플루오로헥사데칸산의 메틸에스테르 0.53g을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시키고 0.6g의 수산화칼륨을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들어서 아세트산 에틸에서 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축시켜서 12-플루오로헥사데칸산을 440mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 16-플루오로헥사데칸산 438mg과 파라니트로페놀 222mg을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 330mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축시켜서 16-플루오로헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르를 DMF에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 트리플루오로아세트산염 612mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가해서 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 용매를 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 157 228mg을 얻었다.
[SPK 157의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 176℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.49 8.03 17.84 15.62
분석치(%) 56.71 7.80 17.66 15.83
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 628(M+H)+
C29H50N7O7F
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.50(26H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(1H, dt, J=7.1, 42Hz), 5.65(1H, brs), 8.13(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 20] SPK 165의 제조
11-브로모운데칸산 1g을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고 요오드화 나트륨 2g과 테트라부틸암모늄아이오다이드 1g을 첨가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응액을 여과 후, 농축시키고 이것을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가시킨후 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수하여 11-요오드운데칸산 0.89g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-요오드운데칸산과 파라니트로페놀 0.36g을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.53g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과농축하여 11-요오드운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 0.6g을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 요오드화수소산염 0.53g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가해서 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 165 0.18g을 얻었다.
[SPK 165의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 174℃ 내지 175℃
(2) 비선광도 [α]D 25= +11.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 44.32 5.95 16.53 14.47
분석치(%) 44.60 5.72 16.31 14.69
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 678(M+H)+
C25H40N7O7I
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.90(16H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.22(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.12(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.64(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 21] SPK 153의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-브로모헥사데칸산 1g과 파라니트로페놀 1.42g을 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.62g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 2-브로모헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르 0.5g을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 브롬화수소산염 0.43g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 153 0.16g을 얻었다.
[SPK 153의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 167℃ 내지 169℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 51.43 7.19 15.98 13.99
분석치(%) 51.70 6.98 15.89 14.20
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 700, 702(M+H)+
C30H50N7O7Br
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(24H, m), 1.90~2.10(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.80~4.05(3H, m), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(1H, m), 5.63(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 22] SPK 175의 제조
2-브로모도데칸산 1g을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고 염화칼슘 2g과 테트라에틸암모늄클로라이드 1g을 첨가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응액을 여과 후, 농축시키고 이것을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가시키고 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수하여 2-클로로도데칸산 0.81g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-클로로도데칸산 0.8g과 파라니트로페놀 0.48g을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.71g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과농축하여 2-클로로도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 0.5g을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.53g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가해서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 175 0.15g을 얻었다.
[SPK 175의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 176℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.04 7.05 18.66 16.34
분석치(%) 52.20 6.81 18.46 16.52
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 601, 603(M+H)+
C26H42N7O7Cl
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.60(16H, m), 1.90~2.10(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.85~4.13(3H, m), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.41(1H, m), 5.68(1H, brs), 8.17(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 23] SPK 135의 제조
2-브로모헥사데칸산 1g을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고 염화칼슘 5g과 테트라에틸암모늄클로라이드 1g을 첨가하여 6시간 동안 환류시켰다. 반응액을 여과 후, 농축시키고 이것을 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시킨후 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수하여 2-클로로헥사데칸산 0.80g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 2-클로로헥사데칸산 893mg, 파라니트로페놀 428mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 634mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 침전물을 여과하고 DMF를 제거하여 활성 에스테르체를 얻었다. 2-클로로헥사데칸산의 활성 에스테르체 500mg을 DMF 20㎖에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 465mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK135 262mg을 얻었다.
[SPK 135의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 166℃ 내지 168℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.91 7.68 17.07 14.94
분석치(%) 55.20 7.51 16.93 14.86
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 678, 680(M+Na)+
C30H50N7O7Cl
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(24H, m), 1.80~2.10(2H, m), 3.60~4.00(8H, m), 4.14(1H, dd, J=10.3Hz), 4.38(1H, dd, J=5.7Hz, 8.0Hz), 5.63(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 24] SPK 159의 제조
2-히드록시도데칸산 1g을 10%염산메탄올용액 20㎖에 용해시킨후 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시켰다. 클로로포름층을 다시 1%의 탄산수소나트륨용액 및 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축시켜서 2-히드록시도데칸산의 메틸에스테르 1.02g을 얻었다. 2-히드록시도데칸산의 메틸에스테르를 피리딘 20㎖에 용해시키고 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.9g을 첨가하여 교반하였다. 8시간후, 피리딘을 제거하고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시키고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축하였다. 이것을 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 2-파라톨루엔술포닐옥시도데칸산의 메틸에스테르를 1.43g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 30㎖에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드 1몰을 함유한 테트라히드로퓨란용액을 5㎖첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 48시간후 반응액을 농축시키고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=100:1에서 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 2-플루오로도데칸산의 메틸에스테르 480mg을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시키고 0.6g의 수산화칼륨을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들어서 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축시켜서 2-플루오로도데칸산을 420mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-플루오로도데칸산 420mg과 파라니트로페놀 267mg을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 395mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축시켜서 2-플루오로도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 326mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 트리플루오로아세트산염 368mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가해서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 159 153mg을 얻었다.
[SPK 159의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 187℃ 내지 189℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.50 7.25 19.19 16.80
분석치(%) 53.23 7.40 19.29 16.62
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 607(M+Na+H)+
C26H42O7N7F
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1620cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20~1.53(16H, m), 1.80~2.00(2H, m), 3.60~4.05(8H, m), 4.15(1H, t, J=10.2Hz), 4.95(1H, dm, J=50Hz), 5.65(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 25] SPK223의 제조
2-히드록시헥사데칸산 1g을 10%염산메탄올용액 20㎖에 용해시킨후 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시켜서 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시켰다. 클로로포름층을 다시 1%의 탄산수소나트륨용액 및 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축시켜서 2-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.01g을 얻었다. 2-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.01g을 피리딘 20㎖에 용해시키고 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.67g을 첨가하여 교반하였다. 8시간후, 피리딘을 제거하고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시킨후 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수하고 농축하였다. 이것을 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 2-파라톨루엔술포닐옥시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.13g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 30㎖에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드 1몰을 함유한 테트라히드로퓨란용액을 5㎖첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 48시간후 반응액을 농축시키고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 2-플루오로헥사데칸산의 메틸에스테르 0.51g을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시키고 0.6g의 수산화칼륨을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축시켜서 2-플루오로헥사데칸산 390mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-플루오로헥사데칸산 390mg과 파라니트로페놀 200mg을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 300mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축시켜서 활성 에스테르체 510mg를 얻었다. 이 활성 에스테르체 510mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 트리플루오로아세트산염 495mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 233 118mg을 얻었다.
[SPK 233의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 174℃ 내지 175℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.32 7.88 17.51 15.33
분석치(%) 56.60 7.66 17.43 15.59
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 640(M+H)+
C30H50N7O7F
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1620cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~2.10(26H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.85~4.05(3H, m), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.95(1H, dm, J=50Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 26] SPK 87의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-히드록시도데칸산 1.0g과 N-히드록시숙신산이미드 540mg을 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 960mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과후, 농축시켜서 2-히드록시도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 612mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가해서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 87 238mg을 얻었다.
[SPK 87의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 190℃ 내지 192℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.69 7.45 22.00 16.86
분석치(%) 53.90 7.19 21.74 17.17
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 582(M+H)+
C26H43N7O8
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.80(18H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.80~4.10(4H, m), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.62(1H, brs), 8.10(1H, s), 8.25(1H, s).
[실시예 27] SPK 112의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 40㎖중에 2-히드록시헥사데칸산 500mg을 용해시키고, 여기에 N-히드록시숙신산이미드 211mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 379mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 반응액을 여과하고 DMF를 제거하여 2-히드록시헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 250mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 259mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, DMF를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용출시켜서 SPK 112 137mg을 얻었다.
[SPK 112의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 238℃ 내지 240℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.50 8.06 20.07 15.37
분석치(%) 56.77 8.00 19.98 15.25
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 660(M+Na)+
C30H51N7O8
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.85(26H, m), 3.60~4.05(8H, m), 4.08(1H, m), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz), 5.65(1H, brs), 8.09(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 28] SPK 88의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 3-히드록시도데칸산 1g과 N-히드록시숙신산이미드 540mg을 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 960mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과후, 농축시켜서 3-히드록시도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 620mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 88 223mg을 얻었다.
[SPK 88의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 233℃ 내지 236℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.69 7.45 22.00 16.86
분석치(%) 53.82 7.20 21.86 17.12
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 582(M+H)+
C26H43N7O8
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(16H, m), 2.28~2.50(2H, m), 3.60~4.05(9H, m), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.67(1H, brs), 8.12(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 29] SPK 115의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 3-히도록시헥사데칸산 1g과 N-히드록시숙신산이미드 423mg을 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 757mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과후, 농축시켜서 3-히드록시헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 500mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 519mg과 트리에틸아민 2㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1로 차례로 용매계로 용출시켜서 SPK 115 205mg을 얻었다.
[SPK 115의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 215℃ 내지 217℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.50 8.06 20.07 15.37
분석치(%) 56.80 8.15 19.97 15.08
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 642(M+Na-H2O)+
C30H51N7O8
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(24H, m), 2.30~2.50(2H, m), 3.60~4.10(9H, m), 4.14(1H, t, J=10.3Hz), 5.69(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 30] SPK 410의 제조
11-브로모운데칸산 1.73g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 여기에 헤아지화 나트륨 1.5g을 첨가하여 80℃로 가열하면서 교반하였다. 5시간후 이를 냉각하고 물을 첨가한후 아세트산에틸로 추출하여 11-아지드운데칸산 1.33g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-아지드운데칸산 1g과 파라니트로페놀 612mg을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 920mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과농축하여 11-아지드운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 284mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.1㎖를 첨가해서 12시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 410 171mg을 얻었다.
[SPK 410의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 50.67 6.80 18.90 23.63
분석치(%) 50.38 6.99 19.10 23.53
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 593(M+H)+
C25H40N10O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2110cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.25~1.50(12H, m), 1.55~1.70(4H, m), 2.30(1H, t, J=7.0Hz), 3.30(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.6Hz), 3.89(1H, d, J=16.6Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.64(1H, brs), 8.16(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 31] SPK 126의 제조
12-브로모데칸산 1g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 여기에 헤아지화 나트륨 2.0g을 첨가하여 80℃로 가열하면서 환류시켰다. 5시간후 이를 냉각하고 물을 첨가한후 아세트산에틸로 추출하여 12-아지드도데칸산 0.81g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-아지드도데칸산 0.81g과 파라니트로페놀 0.47g을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.69g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과농축하여 12-아지드도데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성 에스테르체 427mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜 12시간동안 교반하였다. 교반후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 126 189mg을 얻었다.
[SPK 126의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 202℃ 내지 203℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +24°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 51.47 6.98 18.46 23.09
분석치(%) 51.57 6.81 18.30 23.32
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 607(M+H)
C26H42N10O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2080cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(18H, m), 2.27(2H, t, J=7.1Hz), 3.26(2H, t, J=7.1Hz), 3.65~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.05(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.60(1H, brs), 8.02(1H, s), 8.22(1H, s).
[실시예 32] SPK 226의 제조
16-히드록시헥사데칸산 0.7g을 디클로로메탄 20㎖에 현탁시키고 트리에틸아민 1.80㎖를 첨가하였다. 반응액을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 메탄술포닐클로라이드 0.8㎖를 적가시켰다. 그것을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름에서 추출하고 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액으로 먼저 세정한후 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시키고 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:헥산=3:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 16-메탄술포닐옥시헥사데칸산을 0.74g을 얻었다. 16-메탄술포닐옥시헥사데칸산 325mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 15㎖에 용해시키고 여기에 헤아지화나트륨 268mg을 첨가하여 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨후 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가시켰다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜서 16-아지드헥사데칸산 235mg을 얻었다. 16-아지드헥사데칸산 226mg을 DMF에 용해시키고 N-히드록시숙신산이미드 90mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 160mg을 첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축시켜서 16-아지드헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르를 DMF 15㎖에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 310mg과 트리에틸아민 1㎖를 첨가시켜 24시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증류제거하고 클로로포름:메탄올=6:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 SPK 226 92mg을 얻었다.
[SPK 226의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= 0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.37 7.60 16.89 21.13
분석치(%) 54.15 7.89 16.92 21.04
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 663(M+H)+
C30H50N10O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2110cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(26H, m), 2.29(2H, t, J=7.0Hz), 3.28(2H, t, J=6.5Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=15.0Hz), 3.90(1H, d, J=15.0Hz), 4.03(1H, dd, J=2.5Hz, 〈1Hz), 4.16(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.65(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 33] SPK 229의 제조
2-브로모헥사데칸산 1.00g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 15㎖에 용해시키고 여기에 헤아지화 나트륨 0.86g을 첨가하여 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 저하하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 아세트산에틸층을 분리하였다. 이것을 식염수로 2회 세정한후 무수황산나트륨으로 탈수하고 용매를 제거하여 2-아지드헥사데칸산 0.73g을 얻었다. 이것을 DMF에 용해시키고 N-히드록시숙신산아미드 74mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 146mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 여기서 얻어진 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 농축시켜서 2-아지드헥사데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 여기에 DMF를 첨가하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 246mg과 트리에틸아민 0.72㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 한 후 클로로포름:메탄올=6:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 SPK 229 185mg을 얻었다.
[SPK 229의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 184℃ 내지 185℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.37 7.60 16.90 21.13
분석치(%) 54.11 7.88 17.12 20.89
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 663(M+H)+
C30H50N10O7
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2120cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20~1.52(24H, m), 1.78~1.95(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.86~4.02(3H, m), 4.05(1H, dd, J=2.0Hz, 〈 1Hz), 4.18(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.65(1H, brs), 8.09(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 34] SPK 416의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-시아노운데칸산 1.0g과 파라니트로페놀 660mg을 용해시키고, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 980mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 11-시아노-운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르체 433mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 416 173mg을 얻었다.
[SPK 416의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 176℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= 0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.16 6.99 19.42 19.43
분석치(%) 53.95 7.16 19.20 19.69
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 577(M+H)
C26H40N8O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2250cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(16H, m), 2.27(2H, t, J=7.1Hz), 2.42(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.69(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 35] SPK 177의 제조
16-히드록시헥사데칸산 1g을 10%염산메탄올:염화메틸렌=5:1의 용매계로 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고, 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 포화탄산수소나트륨용액으로 세정한 후 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수한 후 농축시켜서 16-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.04g을 얻었다.
16-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.04g을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고 피리딘 1㎖을 첨가하여 얼음으로 냉각하면서 교반하였다. 여기에 피라톨루엔술포닐클로라이드 0.73g을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 16-파라톨루엔 술포닐옥시헥사데칸산의 메틸에스테르를 1.58g 얻었다. 16-파라톨루엔 술포닐옥시헥사데칸산의 메틸에스테르 600mg을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고 시안화나트륨 250mg을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고 디에틸에테르:물=1:1의 용매계로 첨가시킨후 디에틸에테르층을 무수황산나트륨으로 탈수하고 농축시켜서 16-시아노헥사데칸산의 메틸에스테르 370mg을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시키고 수산화리튬 180mg을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탈수한후 농축시켜서 16-시아노헥사데칸산 316mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 16-시아노헥사데칸산 225mg과 파라니트로페놀 111mg을 용해시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 167mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축시켜서 16-시아노헥사데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르 323mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 317mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 177 95.8mg을 얻었다.
[SPK 177의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 162℃ 내지 163℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -1.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.57 7.79 17.32 17.32
분석치(%) 57.28 8.01 17.57 17.14
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 669(M+Na)+
C31H50N8O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 2250cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 1.20~1.70(26H, m), 2.26(2H, t, J=7.3Hz), 2.40(2H, t, J=7.3Hz), 3.65~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.89(1H, d, J=16.0Hz), 4.02(1H, dd, J=2.3Hz, 〈 Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.62(1H, brs), 8.05(1H, brs), 8.22(1H, s).
[실시예 36] SPK 422의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-페녹시운데칸산 1g과 파라니트롤페놀 499mg을 첨가하여 용해시키고 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 741mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 11-페녹시운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르 532mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 트리에틸아민 5.0㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 422 245mg을 얻었다.
[SPK 422의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 187℃ 내지 188℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +10.0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.84 7.05 19.88 15.23
분석치(%) 57.60 7.30 20.09 15.01
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 644(M+H)+
C31H45N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.30~1.80(16H, m), 2.30(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.0Hz), 3.90(1H, d, J=16.0Hz), 3.95(1H, t, J=7.0Hz), 4.00(1H, dd, J=2.0Hz, 〈 1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.68(1H, brs), 6.90(3H, m), 7.22(2H, t, J=7.3Hz), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 37] SPK 186의 제조
11-브로모도데칸산 1g을 10%의 염산과 메탄올의 혼합용액에서 4시간동안 교반하였다. 이것을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 12-브로모도데칸산의 메틸에스테르 1.01g을 얻었다. 파라플루오로페놀 0.38g을 디메틸포름아민(DMF)에 용해하고 60%의 NaOH 0.40g을 첨가하여 교반하였다. 여기에 12-브로모도데칸산 1g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탈수시킨후 농축하고 12-파라플루오로페녹시도데칸산 1.12g을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 20㎖에 용해시키고 수산화칼륨 0.6g을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 80㎖의 물로 희석하고 시트르산으로 산성을 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시키고 농축시켜서 12-파라플루오로페녹시도데칸산 1.03g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-파라플루오로페녹시도데칸산 1g과 파라니트로페놀 0.36g을 첨가하여 용해시키고 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.53g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시켜서 12-파라플루오로페녹시도데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르 644mg을 DMF에 용해하고 다시 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 186 215mg을 얻었다.
[SPK186의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 218℃ 내지 219℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.88 6.86 18.94 14.51
분석치(%) 56.97 6.70 18.83 14.70
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 676(M+H)+
C32H46N7O8F
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.80(18H, m), 2.30(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 3.92(1H, t, J=7.1Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz), 5.60(1H, brs), 6.82(2H, dd, J=4.6Hz, 9.1Hz), 6.96(2H, dd, J=9.1Hz, 9.1Hz), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 38] SPK 228의 제조
16-히드록시헥사데칸산 0.5g을 염화메틸렌 15㎖에 현탁시키고 트리에틸아민 1.03㎖를 첨가하였다. 이 반응액을 얼음으로 냉각하고 교반하면서 아세틸클로라이드 0.39㎖를 적가하였다. 8시간후 얼음을 첨가하고 클로로포름에서 추출하였다. 클로로포름층을 포화탄산수소나트륨용액으로 먼저 세정한후 물로 2회 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다.
클로로포름층을 농축시켜서 얻은 잔류물을 클로로포름:헥산=2:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 16-아세톡시헥사데칸산 0.58g을 얻었다.
16-아세톡시헥사데칸산 236mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 3.5㎖에 용해시켜서, N-히드록시숙신산아미드 87mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 170mg을 첨가하여 교반하였다. 12시간후 이 반응액을 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 288mg과 트리에틸아민 0.84㎖를 첨가하였다. 12시간후 이 반응액을 농축시킨후 클로로포름:메탄올=6:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 SPK 228 167mg을 얻었다.
[SPK 228의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 170℃ 내지 172℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +3.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.54 7.86 21.18 14.42
분석치(%) 56.26 7.99 21.30 14.45
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 680(M+H)+
C32H53N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1740cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(26H, m), 2.03(3H, s), 2.30(2H, t, J=7.0Hz), 3.6~3.8(5H, m), 3.87(1H, d, 15.0Hz), 3.89(1H, d, J=15.0Hz), 4.03(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.06(2H, t, J=7.0Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.65(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 39] SPK 173의 제조
2-히드록시헥사데칸산 1g을 피리딘에 용해시키고 무수아세트산 0.62g을 얼음욕조에 첨가하였다. 12시간후 반응액을 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시키고 클로로포름층을 농축시켜서 2-아세톡시헥사데칸산 1.10g을 얻었다. 2-아세톡시헥사데칸산 0.50g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 파라니트로페놀 0.22g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.33g을 첨가하여 8시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.61g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다.
교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK173 223mg을 얻었다.
[SPK 173의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 165℃ 내지 167℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.54 7.86 21.18 14.42
분석치(%) 56.78 7.59 20.85 14.78
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 703(M+Na+H)
C32H53N7O9
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1720cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.90(26H, m), 2.20(3H, s), 3.60~3.80(5H, m), 3.80~4.00(2H, m), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.98(1H, m), 4.70(1H, s), 8.20(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 40] SPK 184의 제조
16-히드록시도데칸산 1g을 피리딘에 용해시키고 프로피오닐 클로라이드 0.40g을 얼음욕조에 첨가시켜 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가시키고 클로로포름층을 무수황산 나트륨으로 탈수하고 농축시켜서 16-프로피오닐옥시도데칸산 1.12g을 얻었다. 16-프로피오닐옥시도데칸산 0.5g을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 파라니트로페놀 0.22g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.32g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.58g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다.
교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK184 219mg을 얻었다.
[SPK 184의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 165℃ 내지 166℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +4.7°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.13 7.99 20.75 14.13
분석치(%) 56.96 8.12 20.43 14.49
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 694(M+H)+
C33H55N7O9
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1730cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.13(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.70(26H, m), 2.30(2H, t, J=7.1Hz), 2.33(2H, q, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.03(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.05(2H, t, J=7.1Hz), 4.15(1H, t, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.65(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 41] SPK 145의 제조
12-히드록시도데칸산 1g을 피리딘에 용해시키고 부틸오일클로라이드 0.59g을 첨가하여 얼음욕조에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 농축시켜서 12-부티릴옥시도데칸산 1.28g을 얻었다.
12-부티릴옥시도데칸산 0.3g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 파라니트로페놀 0.15g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.22g을 첨가하여 8시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과시키고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.40g을 첨가하고 다시 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다.
교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 145 129mg을 얻었다.
[SPK 145의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 173℃ 내지 174℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= +4.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.29 7.58 22.09 15.04
분석치(%) 55.51 7.39 21.81 15.29
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 652(M+H)+
C30H49N7O9
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.92(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.80(20H, m), 2.28(4H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.4Hz), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.05(2H, t, J=7.4Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.62(1H, brs), 8.12(1H, s), 8.29(1H, s).
[실시예 42] SPK 225의 제조
16-히드록시헥사데칸산 1g을 10%염산메탄올용액 20㎖에 용해시켜서 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액과 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 16-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르를 1.02g을 얻었다. 16-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.02g을 피리딘 20㎖에 용해시키고 메탄술포닐클로라이드 0.50g을 첨가하여 교반시켰다. 8시간후 피리딘을 제거하고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시킨후 헥산:아세트산에틸=50:1에서 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 16-메탄술포닐옥시헥사데칸산의 메틸에스테르 1.02g을 얻었다.
이것을 에탄올:물=1:1에 용해시키고 수산화칼륨 0.6g을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축하여 16-메탄술포닐옥시헥사데칸산 960mg을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 16-메탄술포닐옥시헥사데칸산 0.50g과 파라니트로페놀 200mg을 첨가하여 용해시키고 여기에 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 295mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과시키고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.55g과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 255 189mg을 얻었다.
[SPK 225의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 161℃ 내지 162℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +10.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.20 7.63 20.57 14.01
분석치(%) 52.96 7.38 20.46 14.30
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 700(M+H)+
C31H53N7O9S
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.80(26H, m), 2.29(2H, t, J=7.1Hz), 3.05(3H, s), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd=2.1Hz, 〈1Hz), 4.25(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.22(1H, t, J=7.1Hz), 5.65(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 43] SPK 230의 제조
12-히드록시도데칸산 1g을 염산메틸렌 25㎖에 용해시키고 트리에틸아민 2㎖를 첨가하였다. 이것을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 1-프로판술포닐클로라이드 1.03㎖를 적가하였다. 1시간 30분동안 교반시킨후 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축시켰다. 여기서 얻어진 잔류물을 클로로포름:헥산=2:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피 하여 12-프로판술포닐옥시도데칸산 1.49g을 얻었다. 이 화합물 210mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 N-히드록시숙신산이미드 75mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 148mg을 첨가하였다. 12시간 동안 교반하여서 생성된 침전물을 여과하고 여액을 농축시켜서 12-프로판술포닐옥시도데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 이것을 DMF에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 250mg과 트리에틸아민 0.73㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 클로로포름:메탄올=6:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 SPK 230 480mg을 얻었다.
[SPK 230의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 163℃ 내지 164℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +5.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 50.64 7.18 23.26 14.26
분석치(%) 50.40 7.08 23.54 14.38
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 710(M+Na)+
C29H49N7O10S
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.10(3H, t, 7.6Hz), 1.25~1.43(14H, m), 1.60~1.80(4H, m), 1.85(2H, m), 2.30(2H, t, J=7.1Hz), 3.17(2H, t, J=8.3Hz), 3.65~3.80(5H, m), 3.87(1H, dd, J=15.0Hz), 3.90(1H, d, J=15.0Hz), 4.01(1H, d, J=2.0Hz), 4.14(1H, dd, J=10.0Hz), 4.20(2H, t, J=7.0Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.29(1H, s).
[실시예 44] SPK 232의 제조
12-히드록시도데칸산 1g을 염산메틸렌 25㎖에 용해시키고 트리에틸아민 2㎖를 첨가하였다. 이것을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 1-부탄술포닐클로라이드 0.72㎖를 적가하였다. 1시간 30분동안 교반시킨후 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하고 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축시켰다. 여기서 얻어진 잔류물을 클로로포름:헥산=2:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피 하여 12-부탄술포닐옥시도데칸산 0.99g을 얻었다. 이 화합물 220mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 N-히드록시숙신산이미드 76mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 149mg을 첨가하였다. 12시간 동안 교반하여서 생성된 침전물을 여과하고 여액을 농축시켜서 12-부탄술포닐옥시도데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 이것을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 251mg과 트리에틸아민 0.73㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 클로로포름:메탄올=6:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 SPK 232 134mg을 얻었다.
[SPK 232의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 161℃ 내지 162℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +1.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 51.64 6.79 22.93 14.01
분석치(%) 51.50 6.88 23.15 13.80
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 698(M+H)+
C30H47N7O10S
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.97(1H, t, J=7.3Hz), 1.20~1.90(22H, m), 2.28(2H, t, J=7.3Hz), 3.20(2H, t, J=8.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.4Hz), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.00(1H, dd, J=〈1, 2.4Hz), 4.14(1H, dd, J=10.7Hz, 10.7Hz), 4.20(2H, t, J=6.7Hz), 5.66(1H, brs), 8.13(1H, brs), 8.28(1H, s).
[실시예 45] SPK 185의 제조
2-히드록시도데칸산 1g을 10%의 염산메탄올용액 20㎖에 용해시킨후 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액과 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 2-히드록시도데칸산의 메틸에스테르를 1.02g을 얻었다. 2-히드록시도데칸산의 메틸에스테르 1.0g을 피리딘 20㎖에 용해시키고 부탄술포닐클로라이드 0.80g을 첨가하여 교반시켰다. 8시간후 피리딘을 제거하고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가한후 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수하고 농축시킨다음 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 2-부탄술포닐옥시도데칸산의 메틸에스테르 1.21g을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1에 용해시키고 수산화칼륨 0.6g을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축하여 2-부탄술포닐옥시도데칸산 1.16g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 2-부탄술포닐옥시도데칸산 500mg과 N-히드록시숙신산이미드 171mg을 첨가하여 용해시키고 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 253mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 569mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 185 242mg을 얻었다.
[SPK 185의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 158℃ 내지 159℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.54 7.49 21.00 14.30
분석치(%) 52.38 7.26 20.79 14.58
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 586(M+H)+
C30H51N7O9S
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 0.98(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~2.00(22H, m), 3.40(2H, m), 3.60~4.10(8H, m), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.95(1H, t, J=6.7Hz), 5.65(1H, brs), 8.13(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 46] SPK 429, 430의 제조
10-운데신산 0.5g을 무수테트라히드로퓨란 20㎖에 용해시키고 아르곤을 치환시켰다. 드라이아이스 아세톤욕조에서 -78℃로 냉각시킨후 2.4몰의 n-부틸리튬헥산용액 2.7㎖를 5분간 적가하였다. 15분간 상기온도에서 교반한 후 트리메틸실릴클로라이드 0.6g을 적가하였다. 1시간 30분후 묽은염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여서 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그라피하였다. 헥산:아세트산에틸=30:1, 20:1, 10:1 및 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 11-트리메틸실릴-10-운데신산 0.44g을 얻었다.
11-트리메틸실릴-10-운데칸산 0.21g과 파라니트로페놀 0.11g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 3㎖에 혼합시키고 0℃로 냉각한후 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.81g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 농축하여 11-트리메틸실릴운데신산의 활성 에스테르체를 얻었다.
DMF 15㎖에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 용해시키고 여기에 11-트리메틸실릴운데신산의 활성 에스테르 300mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 반응액을 농축시키고 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 하였다. 클로로포름:메탄올=5:1 내지 4:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 429 37mg을 얻었다.
[SPK 429의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 170℃ 내지 172℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +5.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.26 7.32 18.07 15.82
분석치(%) 54.49 7.12 17.90 16.10
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 620(M+H)+
C28H45N7O7Si
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 2100cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.11(9H, s), 1.30~1.70(12H, m), 2.20(2H, t, J=7.1Hz), 2.30(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.4Hz), 3.90(1H, d, J=16.4Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.16(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.62(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.30(1H, s).
한편, 11-트리메틸실릴-10-운데신산 0.23g을 아세트산에틸 5㎖에 용해시키고 10%의 파라듐-탄소 10mg을 첨가하여 수소치환시키고 실온에서 교반하였다. 12시간 교반한후 여과하고 여액을 농축하여 11-트리메틸실릴운데칸산 0.21g을 얻었다.
11-트리메틸실릴-10-운데칸산 0.21g과 파라니트로페놀 0.12g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 3㎖에 혼합시키고 0℃로 냉각한후 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.18g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 농축하고 11-트리메틸운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다.
DMF 15㎖에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 150mg과 트리에틸아민 0.5㎖를 용해시키고 여기에 11-트리메틸운데칸산의 활성에스테르 148mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 반응액을 농축시키고 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 하였다. 클로로포름:메탄올=5:1 내지 4:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 430 40mg을 얻었다.
[SPK 430의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 176℃ 내지 177℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +17.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.91 7.92 17.95 15.72
분석치(%) 53.80 8.12 18.22 15.44
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 624(M+H)+
C28H49N7O7Si
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; -0.04(9H, s), 0.48(2H, brt), 1.24~1.35(14H, m), 1.62(2H, t, J=7.3Hz), 2.26(2H, t, J=7.3Hz), 3.65~3.8(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.89(1H, d, J=16.0Hz), 4.00(1H, dd, J=2.0Hz, 〈 1Hz), 4.13(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.64(1H, m), 8.11(1H, s), 8.28(1H, s).
[실시예 47] SPK 123의 제조
NaOH 5.03g을 물 200㎖에 용해시키고 올레인산 4.96g을 현탁하였다. 얼음을 첨가하고 5℃에서 교반하였다. 여기에 과망간산칼륨 4g을 물 500㎖에 용해시킨후 첨가하여 5분간 교반하였다. 5분후 아황산을 반응액이 백색이 될때까지 첨가하여서 생성된 백색침전물을 여과하여 얻었다. 이 침전물을 물로 세정하고 클로로포름:메탄올=1:1의 용매계로 용출하였다. 이 용출액을 농축시켜서 9,10-디히드록시옥타데칸산을 얻었다. 9,10-디히드록시옥타데칸산을 아세톤에 현탁시키고 진한황산 0.1㎖를 첨가하여 8시간 동안 교반하였다. 아세톤을 농축시킨 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시키고 농축시켜서 4.70g의 아세토나이드를 얻었다. 아세토나이드 3.70g, 파라니트로페놀 1.44g과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.21g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 첨가하여 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과하고 DMF를 제거한후 헥산과 아세트산에틸의 혼합용액(50:1)에서 실라카겔 컬럼 크로마토그라피하여 9,10-디히드록시옥타데칸산의 9, 10, 아세토나이드의 활성에스테르를 3.05g얻었다. 그의 활성 에스테르체 4.98mg을 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 함께 DMF에 용해시키고 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 교반하였다. 12시간후 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차레로 용출시켜 SPK123 113.9mg을 얻었다.
[SPK 123의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 226℃ 내지 227℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 58.23 8.24 19.95 13.58
분석치(%) 58.40 8.41 19.79 13.40
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 722(M+H)+
C35H59N7O9
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.70(26H, m), 1.38(6H, s), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=15.0Hz), 3.90(1H, d, J=15.0Hz), 4.00(1H, d, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.04(2H, m), 4.14(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.69(1H, brs), 8.16(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 48] SPK 102의 제조
12-히드록시스테아린산 2.0g을 10%의 염산메탄올용액에 용해시켜서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액으로 세정한 후 물로 다시 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 12-히드록시스테아린산의 메틸에스테르를 2.0g 얻었다. 12-히드록시스테아린산의 메틸에스테르 2.0g을 염화메틸렌용액 50㎖에 용해시키고 셀라이트 4g과 피리디늄클로로크로메이트 6g을 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 여액에 실리카겔 10g을 첨가하여 농축시킨후 헥산:아세트산에틸=5:1의 용매계로 용출시켜서 12-옥소-스테아린산의 메틸 에스테르를 1.8g 얻었다. 12-옥소-스테아린산 1.8g을 에탄올:물=1:1의 용매계로 현탁시키고 수산화칼륨 1.7g을 첨가하여 용해하였다. 그 반응액을 70℃로 승온시키고 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들어서 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축시켜서 12-옥소스테아린산 1.6g을 얻었다. 12-옥소스테아린산 500mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 파라니트로페놀 231mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 343mg을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한후 침전물을 여과시키고 용매를 제거하여 12-옥소스테아린산의 활성에스테르를 얻었다. 그의 활성 에스테르체 438mg을 DMF에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 400mg과 트리에틸아민 2㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 102 143mg을 얻었다.
[SPK 102의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 225℃ 내지 227℃
(2) 비선광도 : [α]D 26= +13.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.90 8.05 19.28 14.77
분석치(%) 57.74 8.12 19.46 14.68
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 686(M+Na)+
C32H53N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1710cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.70(24H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 2.44(4H, t, J=7.0Hz), 3.6~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=15.6Hz), 3.90(1H, d, J=15.6Hz), 4.00(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.67(1H, brs), 8.16(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 49] SPK 251의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 11-메틸도데칸산 400mg과 파라니트로페놀 260mg을 첨가하여 용해시키고 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 385mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후, 농축시키고 10-메틸운데칸산의 활성 에스테르체를 얻었다. 이 활성에스테르체 620mg을 DMF에 용해하고, 또한 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 710mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 251 236mg을 얻었다.
[SPK 251의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 170℃ 내지 171℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +2.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.94 7.82 19.32 16.91
분석치(%) 56.18 8.90 19.05 16.68
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 580(M+H)+
C27H45N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.89(6H, d, J=6.4Hz), 1.10~1.70(17H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.65~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=15.6Hz), 4.02(1H, d, J=15.6Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.68(1H, brs), 8.32(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 50] SPK 282의 제조
트란스-2-데세날 5.0g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 11.99g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-도데카디엔산의 메틸에스테르 6.1g을 얻었다. 수산화칼륨 8.1g을 에탄올:물=1:1의 용매계 100㎖에 용해시키고 여기에 트란스, 트란스-2,4-도데카디엔산의 메틸에스테르 6.1g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-도데카디엔산 5.4g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아민(DMF) 50㎖에 용해하고 파라니트로페놀 3.8g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 5.8g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-도데카디엔산의 활성에스테르 3.4g을 얻었다. 이 활성 에스테르 800mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 800mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 282 310mg을 얻었다.
[SPK 282의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 168℃ 내지 169℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +7.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.60 7.00 19.94 17.46
분석치(%) 55.81 6.83 19.65 17.71
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 562(M+H)+
C26H39O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1650cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20~1.50(10H, m), 2.18(2H, dt, J=7.3Hz, 7.3H), 3.60-3.80(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.3Hz), 3.98(1H, d, J=16.3Hz), 4.00(1H, dd, J=〈1.2, 9Hz), 4.15(1H, dd, J=10.8, 10.8Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.7Hz), 6.13(1H, d, J=7.3Hz, 15.7Hz), 6.22(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 7.17(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 51] SPK 281의 제조
트란스-2-운데세날 4.4g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 9.9g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-트리데카디엔산의 메틸에스테르 5.2g을 얻었다. 수산화칼륨 6.5g을 에탄올:물=1:1의 용매계 100㎖에 용해시키고 여기에, 트란스, 트란스-2,4-트리데카디엔산의 메틸에스테르 5.2g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-트리데카디엔산 4.4g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아민(DMF) 50㎖에 용해하고 파라니트로페놀 3.8g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 4.4g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-트리데카디엔산의 활성에스테르 2.4g을 얻었다. 이 활성에스테르 880mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 880mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 281 380mg을 얻었다.
[SPK 281의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 177℃ 내지 179℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.33 7.18 19.46 17.03
분석치(%) 56.60 6.91 19.22 17.27
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 598(M+Na)+
C27H41O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1650cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(12H, m), 2.18(2H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 3.60-3.80(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.3Hz), 3.98(1H, d, J=16.3Hz), 4.00(1H, dd, J=〈1, 2.9Hz), 4.15(1H, dd, J=10.8Hz, 10.8Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.7Hz), 6.13(1H, d, J=7.3Hz, 15.7Hz), 6.22(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 7.17(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 52] SPK 241의 제조
트란스-2-도데세날 4.5g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 8.3g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 메틸에스테르 5.4g을 얻었다. 수산화칼륨 6.5g을 에탄올:물=1:1의 용매계로 100㎖에 용해시키고 여기에 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 메틸에스테르 5.4g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 4.3g을 얻었다. 다음의 2가지 방법을 통하여 목적화합물을 합성하였다.
첫번째 방법으로, 상기 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 4.3g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 2.67g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 3.9g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 활성에스테르 5.1g을 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 다시 6-(스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 556mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 241 398mg을 얻었다.
두번째 방법으로, 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 99.6g을 염화티오닐 87㎖에 용해시키고 실온에서 5시간 동안 교반한후 감압하 염화티오닐을 제거하여 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 클로라이드 102.0g을 얻었다. 글리신 66.8g을 2노르말의 수산화나트륨용액 540㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하고 있는 동안, 동시에 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 클로라이드 102.0g과 2노르말의 수산화나트륨(270㎖)을 3분간격으로 1/10씩 첨가하였다. 첨가후 실온으로 승온하여 15분간 교반하였다. 다시 얼음으로 냉각하고 진한염산 140㎖를 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기에서 얻은 침전물을 여과한후 건조시켜서 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디에노일글리신을 얻었다. 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디에노일글리신 4.7g과 6-(스피카미닐-아미노)푸린 5.1g을 N,N-디메틸포름아민(DMF) 60㎖에 용해시키고 여기에 N-히드록시숙신산아미드 2.1g을 첨가하여 얼음으로 냉각하였다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 3.4g을 DMF 100㎖에 용해시켜 적가하였다. 적가후 온도를 실온으로하여 12시간동안 교반하였다. 반응액에 500㎖의 물을 첨가하여 생성된 침전물을 여과하고 건조하였다. 이것을 메탄올 100㎖에 현탁시키고 여기에 나트륨메톡시드 3.1g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한후 얼음으로 냉각하고 10%의 염산메탄올용액을 적가하여 산성으로 만들었다. 여기서 생성된 침전물을 여과 후 건조하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 241 5.00g을 얻었다.
[SPK 241의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= 0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.03 7.35 18.99 16.63
분석치(%) 56.78 7.59 19.21 16.42
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 590(M+H)+
C28H43O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1650cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(14H, m), 2.18(2H, dt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 3.6~3.8(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.3Hz), 3.98(1H, d, J=16.3Hz), 4.00(1H, dd, J=〈1, 2.9Hz), 4.15(1H, dd, J=10.8Hz, 10.8Hz), 5.66(1H, brs), 5.98(1H, d, J=15.7Hz), 6.12(1H, dt, J=7.3Hz, 15.7Hz), 6.22(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 7.17(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 53] SPK 285의 제조
운데실알데히드 5.0g을 염화메틸렌에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 14.7g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스-2-트리데센산의 메틸에스테르 55.2g을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란용액에 용해시키고 얼음욕조에서 수소화리튬알미늄 0.9g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 물을 첨가한후 아세트산에틸층을 탈수후 농축시켜서 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 트란스-2-트리데세놀 3.2g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리디니움클로로클로메트 3.2g과 셀라이트 5.0g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축하여 트란스-2-트리데세날 1.7g을 얻었다.
트란스-2-트리데세날 1.7g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 4.9g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-펜타데카디엔산의 메틸에스테르 2.1g을 얻었다. 수산화칼륨 2.0g을 에탄올:물=1:1의 용매계로 100㎖에 용해시키고 여기에 트란스, 트란스-2,4-펜타데카디엔산의 메틸에스테르 2.1g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-펜타데카디엔산 1.9g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 1.2g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.7g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-펜타데카디엔산의 활성에스테르 1.3g을 얻었다. 이 활성에스테르 600mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 750mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 285 530mg을 얻었다.
[SPK 285의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 188℃ 내지 189℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +2.1°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.70 7.51 18.55 16.24
분석치(%) 57.94 7.70 18.38 15.98
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 640(M+H)+
C29H45O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1655cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(16H, m), 2.18(2H, dt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 3.60-3.80(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.1Hz), 3.98(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=〈1, 2.9Hz), 4.16(1H, dd, J=10.8Hz, 10.8Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.7Hz), 6.13(1H, d, J=7.3Hz, 15.7Hz), 6.22(1H, dd, J=10.3Hz, 15.7Hz), 7.17(1H, dd, J=10.3Hz, 15.7Hz), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 54] SPK 283의 제조
도데실알데히드 5g을 염화메틸렌에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란 9.1g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 트란스-2-테트라데센산의 메틸에스테르 5.2g을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란용액에 용해시키고 얼음욕조에서 수소화 리튬알미늄 0.9g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 물을 첨가한후 아세트산에틸층을 탈수후 농축시켜서 헥산:아세트산에틸=50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 트란스-2-테트라데세놀 3.2g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리디늄클로로클로메트 3.5g과 셀라이트 5.0g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축하여 트란스-2-트리데세날 2.3g을 얻었다.
트란스-2-테트라데세날 2.3g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 4.4g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-헥사데카디엔산의 메틸에스테르 2.2g을 얻었다. 수산화칼륨 2.8g을 에탄올:물=1:1의 용매계 100㎖에 용해시키고 여기에 트란스, 트란스-2,4-헥사데카디엔산의 메틸에스테르 2.2g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-헥사데카디엔산 2.0g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 1.1g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.6g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-헥사데카디엔산의 활성에스테르 0.8g을 얻었다. 이 활성에스테르 340mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 283 270mg을 얻었다.
[SPK 283의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 188℃ 내지 189℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +4.0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 58.33 7.67 18.13 15.87
분석치(%) 58.06 7.89 17.98 16.07
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 618(M+H)+
C30H47O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1655cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(18H, m), 2.18(2H, dt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 3.60-3.80(5H, m), 3.95(1H, d, J=16.3Hz), 3.98(1H, d, J=16.3Hz), 4.00(1H, dd, J=〈1, 2.9Hz), 4.15(1H, dd, J=10.8Hz, 10.8Hz), 5.68(1H, brs), 6.00(1H, d, J=15.7Hz), 6.13(1H, d, J=7.3Hz, 15.7Hz), 6.22(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 7.17(1H, dd, J=10.0Hz, 15.7Hz), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 55] SPM 10의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 테트라데칸산 1g, 파라니트롤페놀 0.60g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.90g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후 농축시켜서 테트라데칸산의 활성 에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 549mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPM 10 290mg을 얻었다.
[SPM10의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 210℃ 내지 212℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +4.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.64 7.98 18.86 16.51
분석치(%) 56.91 8.21 18.64 16.24
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 594(M+H)+
C28H47O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.40(20H, m), 1.60~1.70(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.05(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.58(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 56] SPK148의 제조
팔미트레인산[CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH] 500mg을 DMF에 용해시키고,
(Z)
히드록시숙신산이미드 226mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 406mg을 첨가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응액을 여과후 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 250mg과 트리에틸아민 10㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 148 133mg을 얻었다.
[SPK 148의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 174℃ 내지 175℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +18°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 58.14 7.97 18.07 15.82
분석치(%) 57.88 8.20 17.86 16.06
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 621(M+H)+
C30H49N7O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.25~1.70(20H, m), 2.05(4H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.34(2H, m), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 57] SPK 176의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 10-운데센산 1.0g과 파라니트롤페놀 0.83g을 첨가하여 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.23g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후 농축시켜서 10-운데센산의 활성 에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 663mg과 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가하여 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 176 289mg을 얻었다.
[SPK 176의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 177℃ 내지 179℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +4.3°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.63 7.15 20.38 17.84
분석치(%) 55.01 7.12 20.14 17.73
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 551(M+H)+
C25H39O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.30~1.70(12H, m), 2.06(2H, dt, J=7.1Hz, 7.1Hz), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.8~5.0(2H, m), 5.65(1H, brs), 5.80(1H, m), 8.18(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 58] SPK 276의 제조
11-브로모-1-운데카놀 5g을 염화메틸렌 70㎖에 용해하고 피리디늄클로로클로메트 10.7g과 셀라이트 11.0g을 첨가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 12시간 후 반응액을 여과 후 농축시키고 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 11-브로모-1-운데카날 3.57g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 5.76g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 13-브로모-2-트리데센산의 메틸에스테르 4.16g을 얻었다. 이것을 메탄올용액에 용해시키고 파라듐탄소 1.5g의 존재하 수소분위기중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 13-브로모트리데칸산의 활성에스테르 3.22g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.95g을 용해시키고 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 13-브로모트리데칸산 2.61g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 1.24g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.84g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 13-브로모트리데칸산의 활성 에스테르 1.73g을 얻었다. 이 활성에스테르 540mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜서 SPK 276 227mg을 얻었다.
[SPK 276의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 152℃ 내지 153℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +5.5°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 49.24 6.73 17.01 14.89
분석치(%) 49.04 6.81 16.74 15.26
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 658, 660(M+H)+
C27H44N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.70(18H, m), 1.82(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.2Hz), 3.42(2H, t, J=7.3Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 59] SPK 273의 제조
12-브로모-1-도데카놀 5g을 염화메틸렌 70㎖에 용해하고 피리디늄클로로클로메트 10.1g과 셀라이트 11.0g을 첨가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 12시간 후 반응액을 여과 후 농축시키고 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 12-브로모-1-도데카날 3.72g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 8.80g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-브로모-2-테트라데센산의 메틸에스테르 4.14g을 얻었다. 이것을 메탄올용액에 용해시키고 파라듐탄소 1.5g의 존재하 수소분위기중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 14-브로모테트라칸산의 메틸에스테르 3.25g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.90g을 용해시키고 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 14-브로모테트라데칸산 3.55g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 1.61g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 2.39g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산과 아세트산에틸의 혼합용액(200:1 내지 50:1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-브로모테트라데칸산의 활성에스테르 2.57g을 얻었다. 이 활성에스테르 655mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(7:1 내지 5:1)에서 차례로 용출시켜 SPK 273 219mg을 얻었다.
[SPK 273의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 161℃ 내지 163℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -4.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 50.00 6.89 16.65 14.58
분석치(%) 49.78 7.03 16.89 14.92
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 672, 674(M)+
C28H46O7N7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.30~1.70(20H, m), 1.84(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.43(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 60] SPK 275의 제조
15-히드록시펜타데칸산 3.0g을 10%의 염산메탄올용액에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 15-히드록시펜타데칸산의 메틸에스테르를 3.0g 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리딘 2.6㎖를 첨가하고 다시 파라톨루엔술포닐클로라이드 2.5g을 0℃에서 첨가한후 실온에서 18시간 교반하였다. 18시간후 반응액을 농축시켜서 이를 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 탈수한후 농축시켜서 얻은 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 15-파라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산의 메틸에스테르 3.40g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 70㎖에 용해하고 브롬화나트륨 8.3g, 테트라에틸암모늄브로마이드 2.8g, 트리에틸아민 2.3㎖를 첨가하여 80℃에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 반응액을 냉각하여 생성된 침전물을 여과후 농축시키고 여기서 생성된 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하여 15-브로모펜타데칸산의 메틸에스테르 2.40g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.1g을 용해하고 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 15-브로모펜타데칸산 2.2g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 0.96g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.42g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 15-브로모펜타데칸산의 활성에스테르 15g을 얻었다. 이 활성에스테르 591mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1에서 차례로 용출시켜 SPK 275 232mg을 얻었다.
[SPK 275의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 179℃ 내지 180℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -6.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 50.73 7.05 16.31 14.28
분석치(%) 51.14 7.13 16.49 14.63
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 686, 688(M)+
C29H48N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1640cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.25~1.70(22H, m), 1.84(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.42(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, d, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.65(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 61] SPK 272의 제조
16-히드록시헥사데칸산 3g을 10%의 염산메탄올용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 16-히드록시헥사데칸산의 메틸에스테르를 3.07g 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리딘 2.6㎖를 첨가하고 다시 파라톨루엔술포닐클로라이드 2.26g을 0℃에서 첨가한후 실온에서 18시간 교반하였다. 18시간후 반응액을 농축시켜서 이를 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 탈수한후 농축시켜서 얻은 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 16-파라톨루엔술포닐옥시헥사데칸산 3.47g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 70㎖에 용해하고 브롬화나트륨 28g, 트리에틸암모늄브로마이드 2.8g, 트리에틸아민 5.6㎖를 첨가하여 80℃에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 반응액을 냉각하여 생성된 침전물을 여과 후 농축시키고, 여기서 생성된 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 16-브로모헥사데칸산의 메틸에스테르 2.60g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.12g이 용해된 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 16-브로모헥사데칸산 2.24g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 0.93g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.38g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 16-브로모헥사데칸산의 활성에스테르 1.5g을 얻었다. 이 활성에스테르 591mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK272 260mg을 얻었다.
[SPK 272의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -5.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 51.43 7.19 15.98 13.40
분석치(%) 51.83 6.79 15.76 14.30
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 700, 702(M)+
C30H30N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.25~1.70(24H, m), 1.84(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.42(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, d, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.65(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 62] SPK 278의 제조
11-브로모-1-운데카놀 5g을 염화메틸렌 70㎖에 용해하고 피리디늄클로로클로메트 10.7g과 셀라이트 11.0g을 첨가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 12시간 후 반응액을 여과 후 농축시키고 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 11-브로모-1-운데카날 3.57g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 4.66g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 13-브로모-2-트리데센산의 메틸에스테르 4.16g을 얻었다. 이것을 메탄올용액에 용해시키고 파라듐탄소 1.5g의 존재하 수소분위기중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 13-브로모테트라데칸산의 메틸에스테르 3.22g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴에 용해시키고 염화칼륨 9.4g과 테트라에틸암모늄클로라이드 2.8g을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각한후 여과하고 농축시켜서 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가한후 아세트산에틸층을 탈수하고 농축시켜서 13-클로로트리데칸산의 메틸에스테르 2.80g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.27g을 용해한 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸에서 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 13-클로로트리데칸산 1.69g을 얻었다.
이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트롤페놀 0.94g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.39g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 13-클로로테트라데칸산의 활성에스테르 1.01g을 얻었다. 이 활성에스테르 600mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 제거하고, 실리카겔크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 278 222mg을 얻었다.
[SPK 278의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 176℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.81 7.22 18.24 15.97
분석치(%) 53.18 6.95 17.90 16.21
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 614, 616(M)+
C27H44N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.25~1.50(16H, m), 1.64(2H, m), 1.75(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.53(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.0Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.69(1H, brs), 8.13(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 63] SPK 280의 제조
12-브로모-1-도데카놀 5g을 염화메틸렌 70㎖에 용해하고 피리디늄클로로클로메트 10.1g과 셀라이트 11.0g을 첨가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 12시간후 반응액을 여과 후 농축시키고 헥산:아세트산=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 12-브로모-1-도데카날 3.72g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 8.80g을 첨가하여 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-브로모-2-테트라데센산의 메틸에스테르 4.14g을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고 파라듐탄소 1.5g의 존재하 수소분위기중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과후 농축시켜서 14-브로모테트라데칸산의 메틸에스테르 3.25g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴에 용해시키고 염화칼슘 12.3g과 테트라에틸암모늄클로라이드 3.7g을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각한후 여과하고 농축시켜서 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가한후 아세트산에틸층을 탈수하고 농축시켜서 14-클로로테트라데칸산의 메틸에스테르 2.37g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 2.90g을 용해한 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 14-클로로테트라데칸산 2.02g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 1.07g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.59g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-클로로테트라데칸산의 활성에스테르 1.86g을 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 280 247mg을 얻었다.
[SPK 280의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 166℃ 내지 168℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -3.6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.54 7.38 17.83 15.61
분석치(%) 53.89 6.96 18.15 15.22
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 628, 630(M)+
C28H46N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.25~1.50(18H, m), 1.63(2H, m), 1.75(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 64] SPK 277의 제조
15-히드록시펜타데칸산 3.0g을 10%의 염산메탄올용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 다시 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 15-히드록시펜타데칸산의 메틸에스테르를 3.0g얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리딘 2.6㎖를 첨가하고 다시 파라톨루엔술포닐클로라이드 2.5g을 0℃에서 첨가한후 실온에서 18시간 교반하였다. 18시간후 반응액을 농축시켜서 이를 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 탈수한후 농축시켜서 얻은 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 15-파라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산의 메틸에스테르 3.47g을 얻었다. 15-피라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산 3g을 아세토니트릴 70㎖에 용해하고 염화칼륨 7.7g, 테트라에틸암모늄클로마이드 2.4g, 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 80℃에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 반응액을 냉각하여 생성된 침전물을 여과 후 농축시키고 여기서 생성된 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 15-클로로펜타데칸산의 메틸에스테르 1.49g을 얻었다. 여기에 수산화칼륨 1.5g이 용해된 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 15-클로로펜타데칸산 1.23g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해하고 파라니트로페놀 0.62g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.92g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 15-클로로펜타데칸산의 활성에스테르 1.5g을 얻었다. 이 활성에스테르 515mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올의 혼합용액 7:1 내지 5:1에서 차례로 용출시켜 SPK 277 219mg을 얻었다.
[SPK 277의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 177℃ 내지 179℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -8.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.24 7.53 17.44 15.27
분석치(%) 53.98 7.70 17.59 14.96
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 642, 644(M)+
C29H48N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중메탄올)
δH; 1.20~1.50(20H, m), 1.63(2H, m), 1.76(2H, m), 2.29(2H, t, J=7.1Hz), 3.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 65] SPK 279의 제조
12-브로모도데카놀 5.0g을 염화메틸렌 30cc에 용해하고 피리디늄클로로클로메트 5.2g과 셀라이트 5.0g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 반응액을 여과하여 헥산:아세트산에틸=30:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 12-브로모도데카날 4.4g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 6.75g을 첨가하여 교반하였다. 4시간후 반응액을 농축시키고 헥산:아세트산에틸=30:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-브로모-2-테트라데센산의 메틸에스테르 4.91g을 얻었다. 14-브로모-2-테트라데센산의 메틸에스테르를 아세토니트릴 30㎖에 용해시키고 테트라부틸암모늄클로라이드 1몰을 함유한 THF용액을 27㎖첨가하고 다시 불소화 칼륨 7.6g을 첨가하여 환류시켰다. 12시간 반응시킨후 농축시키고, 헥산:아세트산에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 14-플루오로-2-테트라데센산의 메틸에스테르 3.3g을 얻었다.
14-플루오로-2-테트라데센산의 메틸에스테르 3.3g을 10%의 파라듐탄소분말 0.9g을 현탁시킨 메탄올용액 20㎖에 용해시키고 10%염산메탄올용액 2㎖를 첨가하여 수소분위기하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 많은량의 클로로포름을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨용액과 물로 클로로포름층을 세정하였다. 클로로포름층을 탈수한후 농축시켜서 14-플루오로테트라데칸산의 메틸에스테르 2.5g를 얻었다. 14-플루오로테트라데칸산의 메틸에스테르 2.5g을 수산화칼륨 2.7g을 함유한 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시켜 30분간 80℃에서 교반하였다. 반응액에 시트르산을 첨가하여 pH를 산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨후 농축시켜서 14-플루오로테트라데칸산 2.3g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 14-플루오로테트라데칸산 2.3g과 파라니트로페놀 1.3g을 용해하고 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.9g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 14-플루오로테트라데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 트리플루오로아세트산염 0.52g과 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(7:1 내지 5:1)에서 차례로 용출시켜 SPK 279 227mg을 얻었다.
[SPK 279의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 193℃ 내지 194℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +6.5°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.98 7.58 18.31 16.03
분석치(%) 54.82 7.71 18.55 15.84
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 613(M+H)+
C28H46O7N7F
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.25~1.75(22H, m), 2.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, d, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.13(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(2H, dt, J=6.4Hz, 47.1Hz), 5.65(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 66] SPK 247의 제조
15-히드록시펜타데칸산 1g을 10%의 염산메탄올용액 20㎖에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액과 물로 세정한후 무수황산나트륨으로 탈수하고 농축시켜서 15-히드록시펜타데칸산의 메틸에스테르를 1.01g 얻었다. 15-히드록시펜타데칸산의 메틸에스테르를 피리딘 20㎖에 용해시키고 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.70g을 첨가하여 교반하였다. 8시간후 피리딘을 제거하고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수후 농축시킨후 헥산:아세트산에틸=50:1에서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 15-파라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산의 메틸에스테르 1.46g을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 30㎖에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드가 1몰 함유된 테트라히드로푸란용액을 6㎖ 첨가하여 48시간 동안 교반시켰다. 48시간후 반응액을 농축시키고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 15-플루오로펜타데칸산의 메틸에스테르 0.63g을 얻었다. 이것을 에탄올:물=1:1의 용매계로 용해시키고 수산화칼륨 0.8g을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨후 물과 과량의 시트르산을 첨가하여 pH를 약산성으로 만들어 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 15-플루오로펜타데칸산 0.53g을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 15-플루오로펜타데칸산 500mg과 파라니트로페놀 268mg을 용해하고 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 369mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축시켜서 15-플루오로펜타데칸산의 활성에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르를 DMF에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노) 푸린의 트리플루오로아세트산염 735mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 247 230mg을 얻었다.
[SPK 247의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 185℃ 내지 186℃
(2) 비선광도 : [α]D 26= -1.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.67 7.73 17.90 15.67
분석치(%) 56.02 7.21 18.04 15.39
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 627(M+H)+
C29H48O7N7F
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.25~1.70(24H, m), 2.28(2H, t, J=7.2Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(2H, dt, J=6.4Hz, 47.1Hz), 5.68(1H, brs), 8.14(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 67] SPK 258의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 2-브로모테트라데칸산 2g을 용해시키고 파라니트롤페놀 0.90g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.34g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과 후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산과 아세트산에틸의 혼합용액(200:1 내지 50:1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 2-브로모테트라데칸산의 활성에스테르 1.59g을 얻었다. 이 활성에스테르 560mg을 DMF 30㎖에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 브롬화수소산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 258 202mg을 얻었다.
[SPK 258의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 177℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -8.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 50.00 6.89 16.65 14.58
분석치(%) 50.39 6.44 16.59 14.32
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 672, 674(M)+
C28H46O7N7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1650cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.20~1.60(20H, m), 1.90~2.10(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.80~4.00(2H, m), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.38(1H, dd, J=6.4Hz, 6.4Hz), 5.67(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 68] SPK 259의 제조
2-브로모테트라데칸산 2g을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고 염화칼슘 7.2g, 테트라에틸암모늄클로라이드 2.2g과 트리에틸아민 0.84㎖를 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간후 냉각시킨 침전물을 여과후 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 시트르산 수용액에 첨가하고 아세트산에틸층을 탈수후 농축시켜서 2-클로로-테트라데칸산 1.29g을 얻었다. 2-클로로-테트라데칸산 1.29g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해시키고 여기에 파라니트로페놀 0.68g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 1.1g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과 후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 2-클로로테트라데칸산의 활성에스테르 11.12g을 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF 30㎖에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 500mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 259 202mg을 얻었다.
[SPK 259의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 188℃ 내지 189℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +12.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.54 7.38 17.83 15.61
분석치(%) 53.98 6.98 18.09 15.30
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 628, 630(M)+
C28H46N7O7Cl
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.89(3H, J=7.1Hz), 1.20~1.60(20H, m), 1.80~2.10(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.85~4.00(2H, m), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.40(1H, m), 5.68(1H, brs), 8.12(1H, s), 8.29(1H, s).
[실시예 69] SPK 182의 제조
아르곤 분위기하 브로모디플루오로아세트산에틸 6.0g과 도데실알데히드 1.84g을 무수테트라히드로퓨란 40㎖에 혼합시키고 이 용액을 아연분말 2.2g과 브롬화동(Ⅰ) 0.22g을 무수테트라히드로퓨란 40㎖에 현탁시키고 가열환류 시키면서 적가하였다. 5시간 가열환류시킨후 이어서 냉각하고 감압농축하였다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=20:1 내지 10:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 2,2-디플루오로-3-히드록시테트라데칸산에틸을 0.92g 얻었다. 2,2-디플루오로-3-히드록시테트라데칸산에틸 0.92g과 1,1'-티오카르보닐이미다졸 1.26g을 1,2-디클로르에탄에 1시간 가열 환류시키고 냉각시킨후 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 10:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 2,2-디플루오로-3-이미다조일티오카르보닐옥시테트라데칸산에틸 1.32g을 얻었다. 2,2-디플루오로-3-이미다조일티오카르보닐옥시테트라데칸산에틸 1.32g을 아르곤 분위기하 톨루엔 40㎖에 용해시키고 가열 환류시키면서 수소화트리부틸주석 2.93㎖를 톨루엔 70㎖에 용해시킨 용액을 적가하였다. 2시간 동안 가열환류시킨후 냉각하여서 감압농축시켰다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=300:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 2,2-디플루오로테트라데칸산에틸 0.67g을 얻었다. 2,2-디플루오로테트라데칸산에틸 489mg을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.5㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올:물=8.5:1:0.05 내지 7:1:0.05의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 182 95mg을 얻었다.
[SPK 182의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 181℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -6.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.41 7.20 17.79 15.57
분석치(%) 53.63 6.79 18.03 15.40
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 630(M)+
C28H45O7N7F2
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1660cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.60(20H, m), 2.10(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.96(1H, d, J=16.7Hz), 3.98(1H, d, J=16.7Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.76(1H, brs), 8.13(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 70] SPK 193의 제조
아르곤 분위기하 브로모디플루오로아세트산에틸 11.2g과 테트라데실알데히드 3.96g을 무수테트라히드로퓨란 80㎖에 혼합시킨 용액을 아연분말 4.1g과 브롬화동(Ⅰ) 0.41g을 현탁시킨 무수테트라히드로퓨란 80㎖을 가열환류 시키면서 적가하였다. 5시간 가열환류시킨후 이어서 냉각하고 감압농축하였다. 잔류물을 n-헥산과 아세트산에틸의 혼합용액(20:1 내지 10:1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 2,2-디플루오로-3-히드록시헥사데칸산에틸 1.99g을 얻었다. 2,2-디플루오로-3-히드록시헥사데칸산에틸 1.00g과 1,1'-티오카르보닐이미다졸 1.18g을 1,2-디클로로에탄에 1시간 가열 환류시키고 냉각시킨후 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 10:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 2,2-디플루오로-3-이미다조일티오카르보닐옥시헥사데칸산에틸 1.24g을 얻었다. 2,2-디플루오로-3-이미다조일티오카르보닐옥시헥사데칸산에틸 0.86g을 아르곤 분위기하 톨루엔 40㎖에 용해시키고 가열 환류시키면서 수소화트리부틸주석 1.07㎖를 톨루엔 80㎖에 용해시킨 용액을 적가하였다. 2시간 동안 가열환류시킨후 냉각하여서 감압농축시켰다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=300:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 2,2-디플루오로헥사데칸산에틸 0.51g을 얻었다. 2,2-디플루오로헥사데칸산에틸 300mg을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.1㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올:물=9:1:0.05 내지 7:1:0.05의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 193 41mg을 얻었다.
[SPK 193의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 185℃ 내지 186℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -0.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 54.78 7.51 17.03 14.91
분석치(%) 55.06 7.16 16.82 15.21
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 659(M+H)+
C30H49N7O7F2
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1660cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.60(20H, m), 2.09(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.96(1H, d, J=16.7Hz), 3.98(1H, d, J=16.7Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.76(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.31(1H, s).
[실시예 71] SPK 256의 제조
(R)-(-)-2-히드록시헥사데칸산 0.5g(Agric. Biol. Chem., 54(12), 3337-3338, 1990에 기재된 방법으로 제조)을 DMF 20㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 0.22g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.38g을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.71g과 트리에틸아민 1.3㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 256 108mg을 얻었다.
[SPK 256의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 186℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.50 8.06 20.07 15.37
분석치(%) 56.83 8.12 19.91 15.14
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 638(M)+
C30H51N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.55(24H, m), 1.60~1.90(2H, m), 3.60~3.82(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.6Hz), 4.05(1H, d, J=16.6Hz), 4.07(1H), 4.10(1H, dd, J=8.6Hz, 3.7Hz), 4.18(1H, dd, J=10.6Hz, 10.6Hz), 5.62(1H, brs), 8.06(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 72] SPK 271의 제조
(S)-(+)-2-아세톡시헥사데칸산 0.5g(Agric. Biol. Chem., 54(12), 3337-3338, 1990에 기재된 방법에 의해 제조)을 수산화칼륨 1.0g을 용해시킨 50%의 에탄올수용액에 용해하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간후 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸을 탈수후 농축시켜서 (S)-(-)-2-히드록시헥사데칸산 407mg을 얻었다. 이것을 DMF 20㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 173mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 310mg을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.60g과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 271 97mg을 얻었다. 다이아스테레오머의 혼입은 확인되지 않았다.
[SPK 271의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 173℃ 내지 174℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -14.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.50 8.06 20.07 15.37
분석치(%) 56.91 7.60 19.71 15.78
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 639(M+H)+
C30H51N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.22~1.55(24H, m), 1.55~1.90(2H, m), 3.60~3.80(5H, m), 3.90(1H, d, J=16.6Hz), 3.97(1H, d, J=16.6Hz), 4.01(1H, d, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.06(1H, dd, J=7.1Hz, 4.0Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz), 5.70(1H, brs), 8.14(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 73] SPK 270의 제조
(R)-(-)-3-히드록시헥사데칸산 0.5g을 DMF 20㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 0.26g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.46g을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.86g과 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 270 121mg을 얻었다.
[SPK 270의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 167℃ 내지 168℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -1.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.16 7.77 20.99 16.08
분석치(%) 54.98 7.99 20.86 16.17
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 610(M)+
C28H47N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.65(20H, m), 2.33(1H, dd, J=14.5, 13.0Hz), 2.44(1H, dd, J=4.3Hz, 14.5Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.82(1H, d, J=17.0Hz), 3.97(1H, d, J=17.0Hz), 3.99(1H), 4.02(1H, m), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.67(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 74] SPK 274의 제조
(S)-(+)-3-히드록시테트라데칸산 0.5g을 DMF 20㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 0.26g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.46g을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.86g과 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 274 136mg을 얻었다.
[SPK 274의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 178 내지 180℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -4.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.16 7.77 20.99 16.08
분석치(%) 55.01 8.01 21.32 15.66
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 610(M)+
C28H47N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.65(20H, m), 2.33(1H, dd, J=8.9Hz, 13.9Hz), 2.45(1H, dd, J=4.3Hz, 13.9Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.85(1H, d, J=16.1Hz), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.03(1H, m), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.67(1H, brs), 8.14(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 75] SPK 252의 제조
15-히드록시펜타데칸산 3.0g을 10%의 염산메탄올용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 다시 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 15-히드록시펜타데칸산의 메틸에스테르를 3.0g 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 피리딘 2.6㎖를 첨가하고 다시 파라톨루엔술포닐클로라이드 2.5g을 0℃에서 첨가한후 실온에서 18시간 교반하였다. 18시간후 반응액을 농축시켜서 이를 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 탈수한후 농축시켜서 얻은 잔류물을 헥산:아세트산에틸=20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 15-파라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산의 메틸에스테르 3.47g을 얻었다. 15-파라톨루엔술포닐옥시펜타데칸산의 메틸에스테르 1g을 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 용해하고 아지화나트륨 1.52g을 첨가하여 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하여 15-아지드펜타데칸산의 메틸에스테르 0.66g을 얻었다. 여기에 0.6g의 수산화칼륨을 용해한 50%의 에탄올 100㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에서 에탄올을 제거하고 여기에 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 탈수한후 농축시켜서 15-클로로펜타데칸산 0.57g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖중에 용해시키고 파라니트로페놀 0.28g과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 0.42g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 700mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 252 193mg을 얻었다.
[SPK 252의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 182℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -6°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 53.69 7.46 17.26 21.59
분석치(%) 53.41 7.52 17.15 21.92
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 650(M+H)+
C29H48N10O7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 1.25~1.70(24H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.7Hz), 3.89(1H, d, J=16.7Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 76] SPK 249의 제조
12-브로모도데칸산 5.0g을 10%의 염산메탄올용액 30㎖에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1시간후 반응액을 농축시키고 클로로포름과 물의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 1%의 탄산수소나트륨용액과 물로 세정한후 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 12-브로모도데칸산의 메틸에스테르를 5.0g 얻었다. 12-브로모도데칸산의 메틸에스테르 2.24g을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 용해시키고 60%의 수소화나트륨 917mg을 첨가하고 다시 페놀 720mg을 첨가하여 17시간 동안 교반하였다. 17시간후 DMF를 제거하고 물과 클로로포름의 혼합용액에 첨가하였다. 클로로포름층을 탈수하고 농축하여서 얻어진 잔류물을 헥산:아세트산에틸=10:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 12-페녹시도데칸산의 메틸에스테르 1.05g을 얻었다. 12-페녹시도데칸산 1.05g을 수산화칼륨 920mg이 용해된 50%의 에탄올에 용해시키고 60℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 2시간후 이를 냉각하고 에탄올을 제거하고 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만든후 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탈수후 농축하여 12-페녹시도데칸산 850mg을 얻었다. 이것을 DMF에 용해하고 파라니트로페놀 404mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 600mg을 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 15시간후 침전물을 여과하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 250mg과 트리에틸아민 1.0㎖를 첨가시키고 다시 15시간동안 교반하였다. 반응액에서 DMF를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(7:1 내지 5:1)에서 차례로 용출시켜 SPK 249 96mg을 얻었다.
[SPK 249의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 175℃ 내지 177℃
(2) 비선광도 : [α]D 24= -8.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 58.52 7.06 19.49 14.93
분석치(%) 58.88 6.82 19.18 15.12
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 658(M+H)+
C32H46N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 1.30~1.45(12H, m), 1.48(2H, m), 1.63(2H, m), 1.76(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.7Hz), 3.89(1H, d, J=16.7Hz), 3.95(2H, t, J=7.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, t, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.68(1H, brs), 6.87(3H, m), 7.24(2H, t, J=7.6Hz), 8.15(1H, brs), 8.32(1H, s).
[실시예 77] SPK 242의 제조
2-브로모도데칸산 500mg을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 10㎖에 용해시키고 60%의 수소화나트륨 163mg을 첨가하고 다시 페놀 154mg을 첨가하여 17시간 동안 교반하였다. 17시간후 DMF를 제거하고 물과 아세트산에틸의 혼합용액에 첨가하였다. 아세트산에틸층을 탈수하고 농축하여서 2-페녹시도데칸산 440mg을 얻었다. 2-페녹시도데칸산 440mg을 DMF에 용해시키고 파라니트로페놀 190mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 283mg을 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 15시간후 침전물을 여과하고, 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 529mg과 트리에틸아민 2.0㎖를 첨가시키고 다시 15시간 동안 교반하였다. 반응액에서 DMF를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 242 118mg을 얻었다.
[SPK 242의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 172℃ 내지 174℃
(2) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 59.55 7.50 18.66 14.30
분석치(%) 59.30 7.78 18.91 14.01
(3) FD질량 스펙트럼(m/z) 686(M)+
C34H51N7O8
(4) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1660cm-1, 1620cm-1
(5) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.60(20H, m), 1.92(2H, m), 3.67~3.82(5H, m), 3.85~4.04(2H), 4.05(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.0Hz, 10.0Hz), 4.62(1H, m), 5.67(1H, brs), 6.95~7.05(3H, m), 7.32(2H), 8.01(1H, brs), 8.22(1H, s).
[실시예 78] SPK 197의 제조
(S)-(+)-2-아세톡시헥사데칸산 0.5g(Agric. Biol. Chem., 54(12), 3337-3338, 1990에 기재된 방법에 의해 제조)을 DMF 20㎖에 용해하고, N-히드록시숙신산이미드 183mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 328mg을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.62g과 트리에틸아민 1.1㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 197 107mg을 얻었다. 다이아스테레오머의 혼입은 확인되지 않았다.
[SPK 197의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 181℃ 내지 183℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +13.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.54 7.86 21.18 14.42
분석치(%) 56.30 8.09 21.33 14.28
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 680(M)+
C32H53N7O9
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3350cm-1, 1720cm-1, 1660cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.50(24H, m), 1.82(2H, m), 2.20(3H, s), 3.60~3.80(5H, m), 3.86(1H, d, 16.8Hz), 3.95(1H, d, 16.8Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.96(1H, t, J=6.4Hz), 5.68(1H, brs), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s).
[실시예 79] SPK 198의 제조
(R)-(-)-2-히드록시헥사데칸산 0.5g(Agric. Biol. Chem., 54(12), 3337-3338, 1990에 기재된 방법에 의해 제조)을 피리딘 15㎖에 용해하고 무수아세트산 0.23㎖를 0℃에서 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 반응액을 아세트산에틸과 물의 혼합용액에 첨가하고 아세트산에틸층을 탈수한후 농축시켜서 (R)-(-)-2-히드록시헥사데칸산 0.52g을 얻었다. 이것을 DMF 20㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 191mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 342mg을 0℃에서 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 여과하고 여액에 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 0.65g과 트리에틸아민 1.1㎖를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 198 119mg을 얻었다.
[SPK 198의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 184℃ 내지 185℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -26.0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.54 7.86 21.18 14.42
분석치(%) 56.21 8.13 21.26 14.40
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 680(M)+
C32H53N7O9
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1720cm-1, 1660cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중크로로포름-중메탄올)
δH; 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.25~1.60(24H, m), 1.84(2H, m), 2.18(3H, s), 3.60~3.80(5H, m), 3.89(1H, d, 17.3Hz), 3.92(1H, d, 17.3Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 4.98(1H, t, J=6.9Hz), 5.66(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.30(1H, s).
[실시예 80] SPK 262의 제조
2-브로모티오펜 0.82g과 염화히스(트리페닐포스핀)파라듐(Ⅱ) 35mg을 트리에틸아민 35㎖에 혼합시켜서 교반하였다. 여기에 요오드화동(Ⅰ) 5mg을 첨가하여 15분간 교반하였다. 여기에 10-운데신산 0.91g을 첨가하여 12시간 동안 교반한후 여과 농축하였다. 잔류물을 클로로포름이나 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(100:1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 11-(2'-티에닐)-10-운데신산 0.30g을 얻었다.
11-(2'-티에닐)-10-운데신산 234mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 12㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 102mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 183mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과하고 여액을 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 450mg과 트리에틸아민 1.6㎖를 DMF 45㎖에 용해시킨 용액에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올:물=7:1:0.05 내지 5:1:0.1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 262 151mg을 얻었다.
[SPK 262의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 184℃ 내지 186℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -4.8°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.31 6.24 17.79 15.57
분석치(%) 55.25 5.95 17.58 15.82
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 630(M)+
C29H39N7O7S
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.30~1.70(12H, m), 2.28(2H, t, J=7.6Hz), 2.43(1H, t, J=7.6Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.67(1H, brs), 6.93(1H, dd, J=3.6Hz, 3.6Hz), 7.07(1H, dd, J=3.6Hz, 〈1Hz), 7.27(1H, dd, J=3.6Hz, 〈1Hz), 8.15(1Hz), 8.31(1H, s).
[실시예 81] SPK 263의 제조
3-브로모티오펜 0.82g과 염화히스(트리페닐포스핀)파라듐(Ⅱ) 35mg을 트리에틸아민 35㎖에 혼합시키고 여기에 요오드화동(Ⅰ) 5mg을 첨가하여 15분간 교반한후 여기에 10-운데신산 0.91g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 농축하였다. 잔류물을 클로로포름이나 클로로포름:메탄올=100:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 11-(3'-티에닐)-10-운데신산 0.17g을 얻었다.
11-(3'-티에닐)-10-운데신산 0.17g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 8.5㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 74mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보이미드 133mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과하고 여액을 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.1㎖를 DMF 30㎖에 용해시킨 용액에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올:물=7:1:0.05 내지 5:1:0.1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 263 160mg을 얻었다.
[SPK 263의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 180℃ 내지 181℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +2.4°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 55.31 6.24 17.79 15.57
분석치(%) 55.62 5.88 17.62 15.78
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 652(M+Na)+
C29H39N7O7S
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.30~1.70(12H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 2.38(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.02(1H, dd, J=2.1Hz, 〈 1Hz), 4.15(1H, t, J=10.4Hz), 5.69(1H, brs), 7.02(1H, dd, J=1.3Hz, 4.7Hz), 7.32(1H, dd, J=3.3Hz, 4.7Hz), 7.37(1H, dd, J=1.3Hz, 3.3Hz), 8.13(1H, s), 8.29(1H, s).
[실시예 82] SPK 266의 제조
3-브로모퓨란 0.82g과 염화히스(트리페닐포스핀)파라듐(Ⅱ) 35mg을 트리에틸아민 35㎖에 혼합시키고 여기에 요오드화동(Ⅰ) 5mg을 첨가하여 15분간 교반한후 여기에 10-운데신산 0.91g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 농축하였다. 잔류물을 클로로포름이나 클로로포름:메탄올=100:1의 용매제로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하여 11-(3'-퓨리닐)-10-운데신산 0.16g을 얻었다.
11-(3'-퓨리닐)-10-운데신산 160mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 8㎖에 용해하고 N-히드록시숙신산이미드 74mg과 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 133mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과하고 여액을 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 300mg과 트리에틸아민 1.1㎖를 DMF 30㎖에 용해시킨 용액에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올:물=7:1:0.05 내지 5:1:0.1의 차례로 용출시켜 SPK266 93mg을 얻었다.
[SPK 266의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 161℃ 내지 162℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +1.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 56.76 6.41 20.86 15.98
분석치(%) 57.05 6.42 20.80 15.83
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 614(M)+
C29H39N7O8
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3300cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.30~1.70(12H, m), 2.28(2H, t, J=7.1Hz), 2.37(2H, t, J=7.1Hz), 3.60~3.80(5H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 3.89(1H, d, J=16.1Hz), 4.01(1H, dd, J=2.1Hz, 〈1Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 10.4Hz), 5.67(1H, brs), 6.38(1H, d, J=1.4Hz), 7.42(1H, dd, J=1.4Hz, 〈1Hz), 7.58(1H, dd, J=〈1Hz), 8.12(1H, brs), 8.28(1H, s).
[실시예 83] SPT 152의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 30㎖중에 12-브로모도데칸산 1g과 파라니트롤페놀 490mg을 용해하고 N,N'-디시이클로헥실카르보디이미드 740mg을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과 후 농축시켜서 12-브로모도데칸산의 활성 에스테르를 얻었다. 이 활성에스테르 836mg을 DMF에 용해하고 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린의 브롬화수소산염 800mg과 트리에틸아민 2.5㎖를 첨가시켜 12시간동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPK 152 462mg을 얻었다.
[SPT 152의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 155℃ 내지 157℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= +9.2°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 52.04 7.05 18.66 16.34
분석치(%) 52.30 6.79 18.45 16.49
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 644, 646(M+H)+
C26H42N7O7Br
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3400cm-1, 1630cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 1.20~1.70(18H, m), 1.84(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.0Hz), 3.43(2H, t, J=7.1Hz), 3.50~3.80(6H, m), 3.86(1H, d, J=15.1Hz), 3.89(1H, d, J=15.1Hz), 3.90(1H, dd, J=10.1Hz, 10.1Hz), 5.43(1H, brs), 8.12(1H, s), 8.31(1H, s).
[실시예 84] SPT 241의 제조
트란스-2-도데세날 4.5g을 염화메틸렌 80㎖에 용해시키고(카르보메톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 8.3g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산:아세트산에틸=100:1 내지 20:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 메틸에스테르 5.4g을 얻었다. 수산화칼륨 6.5g을 에탄올:물=1:1의 용매계로 100㎖에 용해하고 여기에 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 메틸에스테르 5.4g을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후 시트르산을 첨가하여 약산성으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수한후 농축시켜서 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산 4.3g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50㎖에 용해하고 파라니트로페놀 2.67g과 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 3.9g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 12시간후 생성된 침전물을 여과한후 DMF를 제거하고 잔류물을 헥산:아세트산에틸=200:1 내지 50:1의 용매계로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 트란스, 트란스-2,4-테트라데카디엔산의 활성에스테르 5.1g을 얻었다. 이 활성에스테르 500mg을 DMF 30㎖에 용해시키고 4'-N-글리실-6-(스피카미닐-아미노)푸린의 염산염 560mg과 트리에틸아민 1.5㎖를 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용매를 증류제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 행하였다. 클로로포름:메탄올=7:1 내지 5:1의 용매계로 차례로 용출시켜 SPT 241 271mg을 얻었다.
[SPT 241의 물리화학적 성상]
(1) 융점: 154℃ 내지 156℃
(2) 비선광도 : [α]D 25= -16.0°(c = 0.1, 메탄올에서)
(3) 원소분석치
탄소 수소 산소 질소
계산치(%) 57.03 7.35 18.99 16.63
분석치(%) 56.82 7.63 19.15 16.40
(4) FD질량 스펙트럼(m/z) 590(M+H)+
C28H43O7N7
(5) 적외선 흡수스펙트럼(KBr 정제법)
3250cm-1, 1650cm-1, 1620cm-1
(6) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(500MHz, 중 메탄올)
δH; 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.20~1.50(14H, m), 2.19(2H, dt, J=7.1Hz), 3.53(1H, dd, J=9.5Hz, 9.5Hz), 3.60~3.80(6H, m), 3.95(1H, dd, J=10.0Hz, 10.0Hz), 3.97(2H, s), 5.39(1H, brs), 5.98(1H, d, J=15.0Hz), 6.14(1H, dt, J=15.0Hz, 7.3Hz), 6.21(1H, dd, J=15.0Hz, 10.5Hz), 7.18(1H, dd, J=10.5Hz, 15.0Hz), 8.07(1H, s), 8.32(1H, s).
[실시예 85] 본 발명에 따른 화합물의 나트륨염 제조방법
본 발명의 화합물 10mg을 메탄올 10㎖에 현탁시키고 나트륨메톡시드2.3mg을 첨가하여 교반하였다. 1시간후 메탄올을 제거하여 본 발명의 화합물의 나트륨염 10mg을 얻었다.
[실시예 86] (주사제/ 1 바이알중)
상기 화합물을 혼합시키고 여과시킨후 바이알에 충전하여 주사제를 만들었다.
[실시예 87] (주사제/ 1 바이알중)
상기 화합물을 혼합시키고 여과시킨후 바이알에 충전하여 주사제를 만들었다.
[실시예 88] (주사제/ 1 바이알중)
상기 화합물을 혼합시키고 여과시킨후 바이알에 충전하여 주사제를 만들었다.

Claims (15)

  1. 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    식 중에서, R은 아래의 ⅰ) 내지 ⅹⅰ)로 정의되는 치환기의 어떤 것을 나타내는 것이며, R1및 R2는 서로 다른 것으로 각각 H 또는 OH를 나타낸다.
    ⅰ) 탄소수 9 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기, 또는 탄소수 10 내지 17개의 직쇄인 알케닐기(단, R1이 H이고, R2가 OH이어서 탄소수 11개의 직쇄 알킬기인 경우, 및 R1이 OH이고, R2가 H이어서 탄소수 11 내지 15개의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기 및 8-헵타데세닐기인 경우는 제외한다.)
    ⅱ) 탄소수 10 내지 15개의 직쇄인 할로알킬기
    ⅲ) CH3(CH2)nCH(OH)-, 또는
    CH3(CH2)n-1CH(OH)-CH2-
    (여기서, n = 9~13의 정수)
    ⅳ) 아지드기 또는 시아노기를 갖는 탄소수 10 내지 15개의 알킬기
    ⅴ) 페녹시기 또는 할로겐이 치환된 페녹시기를 갖는 탄소수 10 내지 13개의 직쇄인 알킬기
    ⅵ)
    또는
    (여기서, a = 0~2, b = 10~15의 정수).
    ⅶ)
    (여기서, c = 0~3, d = 10~15의 정수).
    ⅷ) (CH3)3(CH2)10- 또는
    (CH3)3Si-C≡C-(CH2)8-
    ⅸ)
    ⅹ)
    ⅹⅰ)
    (여기서, X는 O 또는 S를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 OH인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 H인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, R이 탄소수 10 내지 17개의 직쇄 알케닐기인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  5. 제3항에 있어서, R이 탄소수 10 내지 17개의 직쇄 알케닐기인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  6. 제2항에 있어서, R이 탄소수 11 내지 13개의 직쇄 알카디에닐기인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  7. 제3항에 있어서, R이 탄소수 11 내지 13개의 직쇄 알카디에닐기인 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
  8. 제2항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로 되는 군중에서 선택되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    6-[4'-N-(N'-트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-10-메틸운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-메틸도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-메틸트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-도데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-트리데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-시스-9-테트라데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-시스-9-헥사데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스-2-도데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스-2-테트라데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스-2-헥사데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-도데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-트리데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-테트라데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-브로모운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
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    6-[4'-N-(N'-13-브리모트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-14-브로모테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-클로로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
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    6-[4'-N-(N'-14-클로로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-14-플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-15-플루오로펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-16-플루오로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-요오드운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2-클로로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2-플루오로도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2-플루오로헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-(S)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-(R)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-(S)-3-히드록시테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-3-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-16-디아노헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-페녹시운데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-페녹시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-(R)-2-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-3-아세톡시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-부탄술포닐옥시도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-(2'-티에닐)-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-(3'-티에닐)-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-(3'-퓨릴)-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
  9. 제8항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로 되는 군 중에서 선택되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    6-[4'-N-(N'-트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-메틸도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-시스-9-테트라데세노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-도데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-트리데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-테트라데카다에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-12-브로모도데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-13-브로모트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-14-브로모테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-13-클로로트리데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-14-클로로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-14-플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-15-플루오로펜타데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-2,2-디플루오로테트라데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-(S)-2-히드록시헥사데카노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-(3'-티에닐)-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-11-(3'-푸릴)-10-운데시노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
  10. 제9항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로 되는 군 중에서 선택되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-도데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-데트라데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
  11. 제10항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로 되는 군 중에서 선택되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-테트라데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
  12. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로 되는 군 중에서 선택되는 스피카마이신 유도체 또는 그의 염.
    6-[4'-N-(N'-트란스,트란스-2,4-테트라데카디에노일글리실)-스피카미닐-아미노]푸린
  13. 제1항에 기재된 화합물의 적어도 하나를 화합물의 유효성분으로 함유한 항종양제.
  14. 하기의 식(Ⅲa)으로 나타낸 스피카마이신 유도체 6-(4'-N-글리실-스피카미닐-아미노)푸린 또는 이들의 염.
  15. 하기의 식(Ⅲb)으로 나타낸 스피카마이신 유도체 6-(4'-N-글리실-셉타미닐-아미노)푸린 또는 이들의 염.
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