HU221808B1 - Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU221808B1
HU221808B1 HU9202285A HU9202285A HU221808B1 HU 221808 B1 HU221808 B1 HU 221808B1 HU 9202285 A HU9202285 A HU 9202285A HU 9202285 A HU9202285 A HU 9202285A HU 221808 B1 HU221808 B1 HU 221808B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
purine
glycyl
trans
spicaminylamino
acid
Prior art date
Application number
HU9202285A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61773A (en
HU9202285D0 (en
Inventor
Masaru Kamishohara
Hiroyuki Kawai
Tomiko Kawasaki
Atsuo Odagawa
Noboru Otake
Teruyuki Sakai
Original Assignee
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Beer Kabushiki Kaisha filed Critical Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Publication of HU9202285D0 publication Critical patent/HU9202285D0/hu
Publication of HUT61773A publication Critical patent/HUT61773A/hu
Publication of HU221808B1 publication Critical patent/HU221808B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány az új (I) általános képletű spikamicinszármazékokra, ezekismert kémiai módszerekkel történő előállítására és ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ezek az új vegyületek elsősorbantumorgátló hatásúak. Az (I) általános képletben R1 és R2hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésükegymástól eltérő; R jelentése a következőkben felsorolt (i)–(xi)szubsztituensek valamelyike: (i) alkil- vagy alkenilcsoportmegkötésekkel, (ii) halogén-alkil-csoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)- vagyCH(CH2)n–1CH(OH)–CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közöttiegész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituáltalkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituáltalkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)b- || O vagy CH3(CH2)b–1CH- ||OC(CH2)aCH3 || O vagy CH3(CH2)b–2CHCH2-csoport, | OC(CH2)a(CH3) || Omely képletekben a értéke 0, 1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egészszámot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d–1CH-csoport,| OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15közötti egész számot jelent, (viii) (CH3)3Si(CH2)10- vagy(CH3)3Si–C?C–(CH2)8-csoport, (ix) (V) képletű csoport, (x)CH3(CH2)5C(CH2)10-, vagy || O (xi) (VI) általános képletű csoport –ebben a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom. ŕ

Description

A találmány új spikamicinszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó, tumorgátló hatású gyógyászati készítményekre, valamint a spikamicinszármazékok és 25 sóik előállítására vonatkozik.
A 161 396/1984 számú japán közrebocsátási iratban a korábbiakban már ismertettük a (IV) általános képletű spikamicint - a képletben R3 jelentése (CH3)2CH(CH2)nCO- (n értéke 8 és 14 közötti egész 30 szám) vagy CH3(CH2)mCO- (m értéke 10 és 15 közötti egész szám) és R, jelentése CH2OHCH(OH)-csoport.
Azt is felismertük, hogy a zsírsav oldalláncban 12 szénatomot tartalmazó spikamicin X alacsonyabb toxicitású és magasabb terápiás indexű, így ez a vegyület 35 felhasználható klinikailag is tumor elleni hatású anyagként (lásd a PCT/JP90/00781 számú nemzetközi bejelentést).
A spikamicin szerkezetére az jellemző, hogy egy specifikus aminoheptóz - a következőkben spikamin- 40 ként említjük - kapcsolódik a purin 6-helyzetben lévő aminocsoportjához, a spikamin 4-helyzetű aminocsoportja amidkötéssel kapcsolódik a glicinhez, továbbá a glicin aminocsoportjához amidkötéssel egy zsírsav is kapcsolódik. 45
A spikamicinhez hasonló szerkezetű vegyületek közül a szeptadicint - mely a spikamin 2’-helyzetére vonatkoztatott izomer - a 3 155 647 és 3 264 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik, míg a szeptadicin analógjai az Antimicro- 50 bial Agents and Chemotherapy, 845-849 (1965) szakirodalmi helyről váltak ismertté.
Ezeknek a vegyületeknek azonban nincs tumorgátló hatása az L12-10 egérleukémiával és a Walker 256 patkányszarkómával szemben [lásd Journal of 55 Medicinái Chemistry, 20 (11), 1362 (1977); Neucleoside Antibiotics, 256. oldal, a könyv a Wiley Interscience kiadó gondozásában 1970-ben jelent meg], így ezeknek a vegyületeknek szűk a tumorgátló spektruma. 60
A fentiekben ismertetett vegyületek esetében tehát különböző nehézségek jelentkeznek, így ezek egyike sem került klinikai alkalmazásra.
Célul tűztük ki olyan új spikamicinszármazékok kidolgozását, amelyeknek kiváló tumorgátló aktivitásuk és ugyanakkor magas terápiás koefficiensük van, jelezve hatásos dózistartományuk szélességét.
Széles körű kísérleteket folytattunk tehát spikamicinszármazékokon, figyelmünket állatkísérletekre fordítva, elsősorban az úgynevezett humán tumor xenograft modellre, amely ismert módon a tumorgátló ágensek klinikai hatékonyságával konzisztens [Cancer Rés., 35, 2790-2796 (1975); Cancer 40, 2640-2650 (1977); Gann., 69, 299-309 (1978)]. Kísérleteink eredményeképpen azt találtuk, hogy a következőkben ismertetésre kerülő spikamicinszármazékok ezeknek a követelményeknek megfelelnek.
A találmány tehát az (I) általános képletű spikamicinszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben
Rj és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R! hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttól eltérő, vagy ha R! hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő, (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)- vagy CH^CH^^CHfOHj-C^-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám,
HU 221 808 Β1 (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagyCHjCCH^CHI
OC(CH2)aCH3
II o
vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport
I
OC(CH2)aCH3
II mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_ jCH-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)10- vagy (CH3)3 Sí—C=C - (CH2)8-csoport, (ix) (V) képletű csoport, (x) CH3(CH2)5C(CH2)10-, vagy
II o
(xi) (VI) általános képletű csoport - ebben a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatásos mennyiségben a fentiekben ismertetett (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik közül legalább egyet tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
Miként említettük, a találmány szerinti spikamicinszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, és ebben a képletben R jelentése közelebbről az (i)-(xi) pontokban felsorolt csoportok valamelyike. Ilyen vonatkozásban megemlítjük, hogy az R csoportban lévő szénatom pozíciószámát úgy határozzuk meg, hogy az amidkötéssel szomszédos szénatom 2-helyzetű, és az ezzel a szénatommal szomszédos szénatomok a 3,4 és így rendre növekvő számmal jelölt helyzetű szénatomok.
(i) R jelentése tehát 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, kivéve all szénatomos lineáris alkilcsoportot, ha R! hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, illetve kivéve a 11-15 szénatomos lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoportokat és 8heptadecenilcsoportokat, amikor R, hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. Ha R jelentése alkenilcsoport, akkor 1 vagy 2 kettős kötést tartalmazhat a 2-, 4-,
9- vagy 12-helyzetekben és a terminális helyzetben. Közelebbről R előnyösen a 2- és 4-helyzetekben tartalmaz kettős kötést. Különösen előnyösen R jelentése a 2- és 4-helyzetekben kettős kötést tartalmazó, 11-13 szénatomos alkadienilcsoport.
(ii) R jelenthet 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkil-csoportot. A halogénatom kapcsolódhat a 2-helyzetben vagy a terminális helyzetben. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
(iii) R jelenthet a 2- vagy 3-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 11-15 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot, azaz CH3(CH2)nCH(OH)- vagy CH3(CH2)n_1CH(OH)-CH2-csoportot, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész számot jelöl.
(iv) R jelenthet azido- vagy cianocsoporttal helyettesített, 10-15 szénatomos alkilcsoportot. Az azidovagy a cianocsoport a 2-helyzetben vagy a terminális helyzetben kapcsolódhat.
(v) R jelenthet fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot.
(vi) R jelentheti a következő képletű csoportok valamelyikét: CH3(CH2)aCO(CH2)b-,
II o
CH3(CH2)b_,CHI
OC(CH2)aCH3,
II o
vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport,
I
OC(CH2)aCH3
II o
ezekben a képletekben a értéke 0, 1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, továbbá a és b összege előnyösen 13,14,15 vagy 16.
(vii) R jelentheti a következő képletű csoportok valamelyikét: CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_ jCH-csoport,
OSO2(CH2)cCH3 ahol c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, továbbá c és d összege előnyösen 11, 13 vagy 14.
(viii) R jelentheti a következő képletű csoportok valamelyikét: (CH3)3Si(CH2)10-vagy (CH3)3Si-OC-(CH2)8-csoport.
(ix) R jelenthet (V) képletű csoportot.
(x) R jelentheti a következő képletű csoportot:
CH3(CH2)5C(CH2)10.
II o
(xi) R jelentheti a (VI) általános képletű csoportok - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom - valamelyikét.
Az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek savaddíciós sókat a bázikus nitrogénatomon, illetve bá3
HU 221 808 Β1 zisos addíciós sókat a puringyűrű 7-helyzetén és a hidroxilcsoporton. A találmány szerinti spikamicinszármazékok magukban foglalják ezeket az addíciós sókat.
A savaddíciós sók képzésére alkalmas savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, illetve szerves savakat, például az ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, oleinsavat, palmitinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, bórkősavat, fumársavat, glutaminsavat, pantoténsavat, lauril-szulfonsavat vagy a metánszulfonsavat. A bázisos addíciós sók közé tartoznak például alkálifém-vegyületekkel, így például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, alkáliföldfém-vegyületekkel, például kalcium-hidroxiddal vagy magnézium-hidroxiddal képzett sók, továbbá ammóniumsók, valamint szerves bázisokkal, például trietil-aminnal vagy etanol-aminnal képzett sók.
Szakember számára magától értetődik, hogy ha ezeket az addíciós sókat gyógyászati célokra használjuk, akkor a savnak vagy a bázisnak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, oly módon, hogy
a) a (Illa) vagy (Illb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCOOH általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezünk, vagy
b) a (Ila) vagy (Ilb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCONHCH2COOH általános képletű acil-glicinszármazékkal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezünk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
A következőkben a találmány szerinti spikamicinszármazékok előállításának módszereit ismertetjük.
(1) Rí helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az A vegyületek előállítása
Az ilyen találmány szerinti spikamicinszármazékokat előállíthatjuk egy spikamicin-amino-nukleozid - a következőkben 6-(spikaminil-amino)-purinként fogjuk említeni - szintetikus kémiai modifikálása útján. A 6-(spikaminil-amino)-purin előállítható a PCT/JP/90/00781 számú nemzetközi bejelentésünkben ismertetett módon egy mikroorganizmus tenyésztése útján kapott spikamicinkeverék hidrolízise útján. Egyes spikamicinszármazékok közvetlenül előállíthatok mikrobiális tenyészetből alkalmas elkülönítési módszerekkel. Továbbá a találmány szerinti spikamicinszármazékok előállíthatok kémiai totálszintézis útján is.
A spikamicinek keverékét a Streptomyces alanosinicus 879-MT3 (H79, deponálási szám: FERM BP-449) tenyésztése útján kaphatjuk. Ezt a törzset mi izoláltuk, majd 1982. július 19-én letétbe helyeztük a Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology japán törzsgyűjteménynél. A spikamicinek keveréke tehát előállítható az általunk a 161 396/1984 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszenei.
Bár a találmány szerinti spikamicinszármazékok előállíthatok többféle, a korábbiakban ismertetett módszerrel, például a következő módszert használhatjuk.
6-(Spikaminil-amino)-purin (azaz egy spikamicinamino-nukleozid) előállítása
Ha spikamicinkeveréket egy alkalmas szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, illetve egy alkalmas szerves savval, például ecetsavval vagy hangyasavval hidrolizálunk, akkor a (Ila) képletű 6-(spikaminil-amino)-purint kapjuk a nyerstermék savval képzett sója formájában. Közelebbről, a nyersterméket úgy állítjuk elő, hogy egy spikamicinkeveréket feloldunk vagy szuszpendálunk egy sav, például hidrogénklorid alkoholos vagy vizes oldatában, majd 20-40 °Con 2-5 napon át keverést végzünk. A nyersterméket ezután semlegesítjük, majd koncentráljuk, ezt követően pedig szokásos tisztítási módszerrel, például szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, megosztásos oszlopkromatografálással, gélszűréssel, egy oldószerben való oldékonyságbeli különbségen alapuló tisztítási módszerrel vagy egy oldószerből végzett kristályosítással tiszta 6-(spikaminil-amino)-purint nyerünk. E tiszta vegyület fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Külsőmegjelenés: fehér por (2) Olvadáspont: 180-183 °C (3) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + l,2° (c=0, 25, metanol) (4) Elemzési eredmények:
számított: C%=44,17, H%=5,56, O%=24,52, N%=25,75;
talált: C%=44,42, H%=5,71, O%=24,27,
N%=25,60.
(5) Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye „Silica gél 60F254” márkanevű, a Merck cég által szállított lemezen, futtatószerként butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyével: Rf-érték: 0,15.
(6) Ibolyántúli abszorpciós spektrum (maximális abszorpció) :
metanolos oldatban: 264 nm (E1% cm 384), savas metanolos oldatban: 274 nm (E1% cm 392), lúgos metanolos oldatban: 272 nm (E1% cm 341).
(7) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1650 cm-1.
(8) FD-tömegspektrum (m/z): 327(M+1)+.
(9) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD+DC1):
δΗ: 3,43 (1H, dd, J=10), 10,0 Hz, H-4’), 3,62 (2H, m,
H-7’), 3,72 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-5), 3,80 (1H, m, H-6’), 3,89 (1H, dd, J=10,0, 3,1 Hz,
H-3’), 4,07 (1H, dd, J=3,l, <1 Hz, H-2’), 5,72 (1H, széles s, H-l’), 8,20 (1H, s, H-8), 8,40 (1H, s, H-2).
(10) Összegképlet: C12H18O5N6.
(11) Molekulatömeg: 326,3.
Az A vegyületek előállítása céljából a következőkben (Illa) vegyületként említett 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purint hasznosítjuk, mely vegyület ese4
HU 221 808 Β1 tében a korábbiakban említett (Ha) képletű 6-(spikaminil-amino)-purin 4'-helyzetében glicin kapcsolódik.
A (Illa) képletű vegyület előállítása során egy, az aminocsoportján védett glicinszármazékot, például terc-butoxi-karbonil-glicint először a későbbiekben bemutatott szokásos módszerrel reakcióképes észterré alakítunk, amelyet azután a (Ha) képletű 6-(spikaminilamino)-purinnal keverünk aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, ezt követően pedig az oldószer desztillálással végzett eltávolítása után kapott maradékot alkalmas szeparációs módszernek, például egy alkalmas adszorbensen, így például szilikagélen vagy aktív szénen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, amikor 6-[4’-N-(N’-terc-butoxikarbonil-glicil)-spikaminil-amino]-purint kapunk. Az előzőekben említett reakcióképes észtert előállíthatjuk számos jól ismert módszer valamelyikével, például úgy, hogy a terc-butoxi-karbonil-glicinhez para-nitrofenolt, majd kondenzálószerként N,N’-diciklohexíl-karbodiimidet adunk (lásd például Pepuchido Gousei no Kiso To Jikken, 92. oldal, megjelent a Maruzen japán kiadó gondozásában).
Az így kapott 6-[4’-N-(N-terc-butoxi-karbonil-glicil)-spikaminil-amino]-purint ezután egy savval, például trifluor-ecetsawal vagy metanolos sósavoldattal kezeljük, hogy nyerstermékként a védőcsoporttól megfosztott (Illa) képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután szokásos tisztítási módszerek valamelyikének, így például szilikagélen végzett oszlopkromatografálásnak, megosztásos oszlopkromatografálásnak, gélszűrésnek, egy oldószerben való különböző oldékonyságon alapuló tisztítási módszernek vagy egy oldószerből való kristályosításnak vetünk alá, a (Illa) képletű 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purint vagy valamelyik sóját kapva (ezek fizikokémiai tulajdonságait a későbbiekben ismertetni fogjuk).
Az A vegyületeket a találmány értelmében [(a) eljárás] úgy állítjuk elő, hogy megfelelő karbonsavaknak [amelyek megfelelnek az (I) általános képletnél R jelentésére az (i)-(xi) pontokban felsorolt csoportoknak] a későbbiekben ismertetett, szokásos módszerrel végzett aktiválása útján kapott reakcióképes származékát, előnyösen észterszármazékát a (IHb) képletű 6-(4'-N-glicil-szeptaminil-amino)-purinnal vagy ennek valamilyen savval, például hidrogén-kloriddal képzett savas adduktjával reagáltatjuk, előnyösen keverés közben bázis, például trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban [lásd például: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 845 (1965)].
A karbonsavaknak az előzőekben említett aktiválását végrehajthatjuk például úgy, hogy különböző karbonsavakat megfelelő reakcióképes észterekké alakítunk para-nitro-fenol, N-hidroxi-szukcinimid és egy kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával (lásd például: Pepuchido Gousei no Kiso To Jikken, 92-100. oldal, megjelent a Maruzen japán kiadó gondozásában). A spikamicinszármazékok úgy is előállíthatok, hogy a különböző karbonsavak valamelyikét a (Illa) képletű vegyülettel vagy ennek valamelyik sójával reagáltatjuk kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy difenil-foszforilazid alkalmazásával egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy aprotikus oldószerben (lásd például: Pepuchido Gousei no Kiso To Jikken, 114-124. oldal, megjelent a Maruzen japán kiadó gondozásában).
Az A vegyület előállítható továbbá a következőképpen is: acil-glicin-származékot állítunk elő úgy, hogy a glicin aminocsoportját acilezzük egy karbonsavból képzett savhalogeniddel, vagy pedig úgy, hogy védett karboxilcsoportot tartalmazó glicinszármazékot kapcsolási reakcióba viszünk egy megfelelő karbonsavval kondenzálószer jelenlétében, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Az acil-glicin-származékot ezután reakcióképes észterré alakítjuk át, majd az utóbbit a (Ila) képletű vegyülettel vagy ennek valamelyik savas adduktjával kondenzáljuk.
A spikamicinszármazékok úgy is előállíthatok, hogy egy acil-glicin-származékot és a (Ha) képletű vegyületet vagy ennek savas adduktját közvetlenül kondenzációs reakcióba visszük egy aprotikus oldószerben vagy egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidhidroklorid alkalmazásával egy 1-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében.
A (Illa) képletű 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin fizikokémiai tulajdonságai a következők:
(1) Külsőmegjelenés: fehér por (2) Olvadáspont: 195-198 °C (3) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+3,6° (c=0,l%, metanol és víz elegye) (4) Elemzési eredmények:
számított: C%=43,86, H%=5,52, O%=25,04, N%=25,58;
talált: C%=43,57, H%=5,80, O%=24,77,
N%=25,86.
(5) Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye „Silica gél 60F254” márkanevű, a Merck cég által szállított lemezen, futtatószerként butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyével: Rpérték: 0,10.
(6) Ibolyántúli abszorpciós spektrum (maximális abszorpció) :
metanolos oldatban: 264 nm (E10/o cm 328).
(7) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1660cm-1.
(8) FD-tömegspektrum (m/z): 384(M+1H)+.
(9) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD+DC1):
δΗ: 3,60-3,90 (7H, m), 4,02 (1H, dd, J=3,0, <1 Hz,
H-2’), 4,16 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-4’), 5,66 (1H, s, H-l’), 8,08 (1H, s, H-8), 8,28 (1H, s,
H-2).
(2) Rj helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületek, azaz a B vegyületek előállítása
Ebben az esetben a találmány szerinti spikamicinszármazékok előállíthatok egy szeptacidin-aminonukleozid, a 6-(szeptaminil-amino)-purin szintetikus
HU 221 808 Β1 kémiai modifikációja útján. Az utóbb említett vegyület előállítható a 3 155 647 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert módszerrel egy mikroorganizmus tenyésztése útján kapott szeptacidinek keverékének hidrolizálása útján. Egyes szeptacidinszármazékok előállíthatok közvetlenül a mikrobiális tenyészetből alkalmas szeparációs módszerekkel. A találmány szerinti spikamicinszármazékok előállíthatok továbbá kémiai totálszintézis útján is.
A szeptacidinek keverékét tehát a Streptomyces fimbrias (ATTCC 15 051) tenyésztése újtán állíthatjuk elő. A módszer egyébként megegyezik a spikamicinszármazékok előállítására szolgáló módszerrel.
Bár a találmány szerinti B vegyületek előállíthatok - miként korábban említettük - többféle módszerrel, a következőkben példaszerűen az alábbi specifikus módszert ismertetjük.
6-(Szeptaminil-amino)-purin előállítása
A (Ilb) képlettel jelölt 6-(szeptaminil-amino)-purint nyerstermékként, tetszőleges savval képzett só formájában állítjuk elő úgy, hogy szeptacidinkeveréket hidrolizálunk egy alkalmas savval, például egy szervetlen savval, így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, illetve egy szerves savval, például ecetsavval vagy hangyasavval. Közelebbről úgy járunk el, hogy a szeptacidinkeveréket feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy sav, például hidrogén-klorid alkoholos vagy vizes oldatában, majd az így kapott reakcióelegyet 20-40 °C-on 2-5 napon át keverjük. A kapott nyersterméket ezután a reakcióelegy semlegesítése, majd koncentrálása útján különítjük el, ezután pedig tisztításnak vetjük alá a legkülönbözőbb módszerek valamelyikével, például szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, megosztásos oszlopkromatografálással, gélszűréssel, egy oldószerben való oldékonyság különbözőségén alapuló tisztításos módszerrel vagy egy oldószerből való kristályosítással, egy tisztított 6-(szeptaminil-amino)-purint kapva. Az így kapott 6-(szeptaminil-amino)-purin fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Külsőmegjelenés: fehér por (2) Olvadáspont: 119-120 °C (3) Fajlagos forgatóképesség: [a]2j=+31,3° (c=0,l%, metanol) (4) Elemzési eredmények:
számított: C%=44,17, H%=5,56, O%=24,52, N%=25,75;
talált: C%=44,36, H%=5,82, O%=24,31,
N%=25,51.
(5) Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye „Silica gél 60F254” márkanevű, a Merck cég által szállított lemezen, futtatószerként butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyével: Rrérték: 0,15.
(6) Ibolyántúli abszorpciós spektrum (maximális abszorpció): metanolos oldatban: 264 nm.
(7) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1650 cm-1.
(8) FD-tömegspektrum (m/z): 327 (M+l)+.
(9) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD+DC1):
δΗ: 3,21 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-4’), 3,57 (1H, dd, 10,0,10,0 Hz, H-2’), 3,63 (2H, széles s, H-7’), 3,68 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-3’), 3,75-3,85 (2H, m, H-5’, 6’), 5,58 (1H, s, H-l’), 8,19 (1H, s, H-8), 8,35 (1H, s, H-2).
(10) Összegképlet: C12H18O5N6.
(11) Molekulatömeg: 326,3.
A B vegyületek előállítása
A B vegyületek előállítása céljából ugyanúgy járunk el, mint a korábbiakban az A vegyületek előállításánál, vagyis például úgy, hogy kiindulási anyagként a (Illb) képletű 6-(4’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purint használjuk, mely vegyületnél a (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purin cukorrészének 4'-helyzetében glicin kapcsolódik.
A (Illb) képletű vegyület előállítása során egy, az aminocsoportján védett glicinszármazékot, például terc-butoxi-karbonil-glicint a későbbiekben ismertetett módszerrel reakcióképes észterré alakítunk, majd az utóbbit a (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purinnal keverjük aprotikus oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban szobahőmérsékleten. Az oldószer desztillálással való eltávolítása után kapott maradékot ezután egy alkalmas szeparációs módszernek, például egy megfelelő adszorbensen, így például szilikagélen vagy aktív szénen végzett oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 6-(N’-N-(N’-terc-butoxi-karbonil-glicil)-szeptaminil-amino)-purint kapva. Az említett reakcióképes észtereket számos jól ismert módszer valamelyikével előállíthatjuk, például úgy, hogy terc-butoxi-karbonil-glicinhez para-nitro-fenolt, majd kondenzálószerként N,N ’ -diciklohexil-karbodiimidet adunk.
Az így kapott 6-[4’-N-(N’-terc-butoxi-karbonil-glicil)-szeptaminil-amino]-purint ezután egy savval, például trifluor-ecetsavval vagy metanolos sósavoldattal kezeljük, így a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott nyers (Illb) képletű vegyületet ezután tisztításnak vetjük alá, például szilikagélen oszlopkromatografálással, megosztásos oszlopkromatografálással, gélszűréssel, egy oldószerben való oldékonyság különbözőségén alapuló tisztítási módszerrel vagy oldószerből való kristályosítással. így a (Illb) képletű 6-4’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purint vagy valamelyik sóját kapjuk.
A B vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy karbonsav [amely megfelel a (I) képletnél R jelentésére megadott (i)-(xi) pontokban definiált csoportok valamelyikének] későbbiekben ismertetett módon aktiválása útján kapott reakcióképes észtert a (Illb) képletű 6-(N’N-glicil-szeptaminil-amino)-purinnal vagy ennek egy savval, például hidrogén-kloriddal képzett savas adduktjával reagáltatjuk keverés közben egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban.
Az előzőekben említett karbonsavakat például úgy aktiválhatjuk, hogy reakcióképes észterekké alakítjuk át őket para-nitro-fenol vagy N-hidroxi-szukcinimid és egy kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid felhasználásával. A spikamicinszármazékok
HU 221 808 Β1 előállíthatok úgy is, hogy bármely említett karbonsavat vagy ezek valamilyen sóját közvetlenül egy kondenzálószerrel, például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy difenil-foszforil-aziddal reagáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy aprotikus oldószerben.
A B vegyületek előállíthatok továbbá a következőképpen is: acil-glicin-származékot állítunk elő úgy, hogy a glicin aminocsoportját különböző karbonsavakból leszármaztatható savhalogeniddel acilezzük, vagy úgy, hogy egy, a karboxilcsoportján védett glicinszármazékot egy karbonsavval kondenzálunk kondenzálószerjelenlétében, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Az acil-glicin ezután reakcióképes észterré alakítható, az utóbbit pedig a (Ilb) képletű vegyülettel vagy ennek savas adduktjával kondenzáljuk.
A spikamicinszármazékok úgy is előállíthatok, hogy az acil-glicin-származékot és a (Ilb) képletű vegyületet vagy ennek savas adduktját közvetlenül kondenzáljuk egy aprotikus oldószerben, vagy egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid alkalmazásával 1-hidroxi-benztriazol vagy Nhidroxi-szukcinimid jelenlétében.
(IHb) képletű 6-(4’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purin fizikokémiai jellemzői:
(1) Külső megjelenés: fehér por (2) Olvadáspont: 155-157 °C (3) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 12,4° (c=0,l%, metanol) (4) Elemzési eredmények:
számított: C%=43,86, H%=5,52, 0%=24,04, N%=25,58;
talált: C%=44,06, H%=5,30, O%=24,81,
N%=25,83.
(5) Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye „Silica gél 60F254” márkanevű, a Merck cég által szállított lemezen, futtatószerként butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyével: Rrérték: 0,10.
(6) Ibolyántúli abszorpciós spektrum (maximális abszorpció) : metanolos oldatban: 264 nm (7) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1660 cm-1.
(8) FD-tömegspektrum (m/z): 384(M+1H)+.
(9) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD+DC1):
δΗ: 3,59 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-2’), 3,60-3,90 (7H, m), 3,96 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz, H-4’),
5,40 (1H, széles s, Η-Γ), 8,50 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-2).
A találmány szerinti spikamicinszármazékok közül az előnyösnek tekinthető vegyületek szerkezetét a következőképpen adhatjuk meg.
Ezek a vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az R csoport a következőképpen megadható: [ebben a vonatkozásban a következőkben megadott (i)-(xi) csoportok megfelelnek R csoport jelentésénél megadott (í)-(xi) pontokban megadott definícióknak].
(1) A vegyületek [olyan (la) általános képletű vegyüle tek, amelyeknél Rt hidrogénatomot és R2 hídroxilcsoportot jelent] (i) R csoport (1) SPM6: CH3(CH2)86-[4’-N-(N’-dekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-pu rin, (2) SPM9: CH3(CH2)n6-[4’-N-(N’-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino] purin, (3) SPM10: CH3(CH2)I26- [4 ’ -N-(N ’ -tetradekanoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin, (4) SPM12: CH3(CH2)146-[4 ’ -N-(N ’ -hexadekanoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin, (5) SPK9: (CH3)2CH(CH2)86-[4’-N-(N’-10-metil-undekanoil-glicil)-spikami nil-amino]-purin, (6) SPK251: (CH3)2CH(CH2)96-[4’-N-(N’-ll-metil-dodekanoil-glicil)-spikami nil-amino]-purin, (7) SPK136: (CH3)2CH(CH2)i06-[4’-N-(N’-12-metil-tridekanoil-glicil)-spikami nil-amino]-purin, (8) SPK176: CH2=CH(CH2)g6-[4 ’ -N-(N ’ -10-undecenoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin, (9) SPK44: CH2=CH(CH2)96-[4 ’ -N-(N ’ -11 -dodecenoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin, (10) SPK142: CH2=CH(CH2),06- [4 ’-N-(N ’ -12-tridecenoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin, (11) SPK106: CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7(Z) (Z: cisz típus)
6-[4’-N-(N’-cisz-9-oktadecenoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (12) SPK120: CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7(Z) (Z)
6-[4’-N-(N’-cisz,cisz-9,12-oktadekadienoil-glicil) spikaminil-amino]-purin, (13) SPK231: CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7(Z)
6-[4’-N-(N’-cisz-9-tetradecenoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (14) SPK48: CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7(Z)
6-[4’-N-(N’-cisz-9-tridekanoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (15) SPMK86: CH3(CH2)8CH=CH(E) (E: transz típus)
6-[4’-N-(N’-transz-2-dodecenoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (16) SPK156: CH3(CH2)10CH=CH(E)
6-[4’-N-(N’-transz-2-tetradecenoil-glicil)-spikami nil-amino]-purin, (17) SPK188: CH3(CH2)12CH=CH(E)
HU 221 808 Β1
6-[4’-N-(N’-transz-2-hexadecenoil-glicil)-spikaminil-ammo]-purin, (18) SPMK282: CH3(CH2)6CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)-spikammil-amino]-purin, (19) SPK281: CH3(CH2)7CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tridekadienoil-glicil)spikaminil-amino]-purin, (20) SPK241: CH3(CH2)gCH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (21) SPK285 : CH3(CH2)9CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-pentadekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (22) SPK283: CH3(CH2)10CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-hexadekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (ü) (23) SPK.64: Br(CH2),06- [4 ’ -N-(N ’ -11 -bróm-undekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (24) SPK152: Br(CH2)u6-[4 ’ -N-(N ’ -12-bróm-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (25) SPK276: Br(CH2)126- [4 ’ -N-(N ’ -13 -bróm-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (26) SPK273: Br(CH2)136-[4’-N-(N’-14-bróm-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (27) SPK275: Br(CH2)146-[4’-N-(N’-15-bróm-pentadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (28) SPK272: Br(CH2)156- [4 ’-N-(N 16-bróm-hexadekanoil-glicil)-spikamiml-amino]-purin, (29) SPK133: C1(CH2)1O6-[4’-N-(N’-ll-klór-undekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin, (30) SPK132: Cl(CH2)n6 - [4 ’ -N-(N 12-klór-dodekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin, (31) SPK278: C1(CH2)126-[4 ’ -N-(N ’ -13 -klór-tridekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin, (32) SPK280: C1(CH2)136-[4’-N-(N’-14-klór-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (33) SPK277: C1(CH2)146-[4’-N-(N’-15-klór-pentadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (34) SPK.146: F(CH2)n6- [4 ’ -N-(N ’ -12-fluor-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (35) SPK279: F(CH2)I36-[4’-N-(N’-14-fluor-tetradekanoil-glicil)-spikamiml-amino]-purin, (36) SPK247: F(CH2)146- [4 ’ -N-(N ’ -15-fluor-pentadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (37) SPK157: F(CH2)156-[4 ’-N-(N ’ -16-fluor-hexadekanoil-glicil)-spika· minil-amino]-purin, (38) SPK.165: I(CH2)i06- [4’-N-(N ’ -11 -j ód-undekanoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (39) SPK258: CH3(CH2)HCHBr6-[4 ’ -N-(N ’ -2-bróm-tetradekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (40) SPK153: CH3(CH2)13CHBr6-[4’-N-(N’-2-bróm-hexadekanoil-glicil)-spika· minil-amino]-purin, (41) SPK175: CH3(CH2)9CHC16- [4 ’ -N-(N ’ -2-klór-dodekanoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (42) SPK259: CH3(CH2)UCHC16-[4’-N-(N’-2-klór-tetradekanoil-glicil)-spika· miml-amino]-purin, (43) SPK.135: CH3(CH2)13CHC16-[4 ’-N-(N ’ -2-klór-hexadekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (44) SPK159: CH3(CH2)9CHF6-[4’-N-(N’-2-fluor-dodekanoil-glicil)-spikaminiI amino]-purin, (45) SPK233: CH3(CH2)13CHF6-[4’-N-(N’-2-fluor-hexadekanoil-glicil)-spika minil-amino] -purin, (iii) (46) SPK182: CH3(CH2)„CF26-[4’-N-(N’-2,2-difluor-tetradekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (47) SPK193: CH3(CH2)13CF26-[4’-N-(N’-2,2-difluor-hexadekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (48) SPK87: CH3(CH2)9CH(OH)6-[4’-N-(N’-2-hidroxi-dodekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (49) SPK112: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4’-N-(N’-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (50) SPK256: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4’-N-(N’-(R)-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spi kaminil-amino]-purin, (51) SPK271: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4’-N-(N’-(S)-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spi kaminil-aminoj-purin, (52) SPK88: CH3(CH2)gCH(OH)CH26-[4’-N-(N’-3-hidroxi-dodekanoil-glicil)-spika minil-amino]-purin, (53) SPK270: CH3(CH2)10CH(OH)CH26-[4’-N-(N’-(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-glicil) spikaminil-amino]-purin,
HU 221 808 Β1 (54) SPK274: CH3(CH2)10CH(OH)CH26- [4’ -N-(N ’ -(S)-3-hidroxi-hexadekanoil-glicil)spikaminil-ammoj-purin, (55) SPK.115: CH3(CH2)12CH(OH)CH26- [4’ -N-(N ’ -3-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (iv) (56) SPK126: N3(CH2)1O6-[4’-N-(N’-ll-azido-undekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (57) SPK410: N3(CH2)lr 6-[4’-N-(N’-12-azido-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (58) SPK252: N3(CH2)146-[4 ’ -N-(N ’ -15-azido-pentadekanoil-glicil)-spikaminil-ammo]-purin, (59) SPK226: N3(CH2)156-[4’-N-(N’-16-azido-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (61) SPK416: CN(CH2)106-[4’-N-(N’-ll-ciano-undekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (62) SPK177: CN(CH2)156-[4’-N-(N’-16-ciano-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (v) (63) SPK422:
6-[4’-N-(N’-ll-fenoxi-undekanoil-glicil)-spikaminil-aminoj-purin, (64) SPK249:
6-[4’-N-(N’-12-fenoxi-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (65) SPK242:
6-[4’-N-(N’-2-fenoxi-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (66) SPK.186:
6-[4’-N-(N’-12-para-fluor-fenoxi-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (vi) (67) SPK228: CH3CO(CH2)i5II o
6-[4 ’-N-(N 16-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (68) SPK173: CH3(CH2)13CHI occh3
II o
- [4 ’ -N-(N ’ -2-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (69) SPK197: (S)
CH3(CH2)13CHI occh3
II o
6-[4’-N-(N’-(S)-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil)spikammil-aminoj-purin, (70) SPK.198: (R)
CH3(CH2)13CHI occh3
II o
6-[4 ’ -N-(N ’ -(R)-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil)spikaminil-amino]-purin, (71) SPK189: CH3(CH2)12CHCH2I
OCCH3
II o
6- [4 ’ -N-(N ’ -3-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (72) SPK184: CH3CH2CO(CH2)15II o
6-[4 ’ -N-(N ’ -16-propionil-oxi-hexadekanoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin, (73) SPK145: CH3(CH2)2CO(CH2)UII o
6-[4’-N-(N’-12-butiril-oxi-dodekanoil-glicil)spikaminil-amino]-purin, (vii) (74) SPK225: CH3SO2O(CH2)156-[4’-N-(N’-16-metánszulfonil-oxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (75) SPK230: CH3(CH2)2SO2O(CH2)ir 6-[4’-N-(N’-12-propánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (76) SPK232: CH3(CH2)3SO2O(CH2)ii6-[4’-N-(N’-12-butánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (77) SPK185: CH3(CH2)9CHI
OSO2(CH2)3CH3 6-[4’-N-(N’-2-butánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (viü) (78) SPK429: (CH3)3Si-C=C-(CH2)86-[4’-N-(N’-ll-trimetil-szilil-10-undecinoil-glicil)· spikaminil-amino]-purin, (79) SPK430: (CH3)3Si(CH2)106-[4’-N-(N’-ll-trimetil-szilil-undekanoil-glicil)· spikaminil-amino]-purin, (ix) (80) SPK123:
6-[4’-N-(N’-9,10-dioxi-9,10-0-izopropilidén oktadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, (x) (81) SPK102: CH3(CH2)5C(CH2)]0II o
6-[4’-N-(N’-12-oxo-sztearoil-glicil)-spikaminil amino]-purin, (xi) (82) SPK262:
6- {4’ -N-[N 11 -(2 ’-tienil)-1O-undecinoil-glicil] spikaminil-amino} -purin,
HU 221 808 Β1 (83) SPK263:
6- {4 ’ -N-[N ’ -11 -(3 ’ -tienil)-10-undecinoil-glicil] spikaminil-amino} -purin, (84) SPK266:
6-{4’-N-[N’-ll-(3’-furil)-10-undecinoil-glicil]spikaminil-amino} -purin.
A találmány szerinti spikamicinszármazékok - beleértve a fentiekben felsorolt előnyös vegyületeket - a szokásos módon savaddíciós sókká és bázisokkal alkotott addíciós sókká alakíthatók.
(2) B vegyületek [olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyeknél R7 hidroxilcsoportot ésR2 hidrogénatomot jelent] (i) R csoport (1) SPTM6: CH3(CH2)86-[4’-N-(N’-dekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]purin, (2) SPT176: CH2=CH(CH2)86-[4 ’-N-(N ’-10-undecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (3) SPT44: CH2=CH(CH2)96-[4’ -N-(N ’ -11 -dodecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (4) SPT142: CH2=CH(CH2)1o6-[4’-N-(N’-12-tridecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (5) SPT120: CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7(Z) (Z)
6-[4’-N-(N’-cisz,cisz-9,12-oktadekadienoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (6) SPT231: CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7(Z)
6-[4’-N-(N’-cisz-9-tetradecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (7) SPT48: CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7(Z)
6-[4’-N-(N’-cisz-9-hexadecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (8) SPT86: CH3(CH2)8CH=CH(E) (E: transz-forma)
6-[4’-N-(N’-transz-2-dodecenoil-glicil)-szeptaminilamino]-purin, (9) SPT156: CH3(CH2)10CH=CH(E)
6-[4’-N-(N’-transz-2-tetradecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (10) SPT188: CH3(CH2)12CH=CH(E)
6-[4’-N-(N’-transz-2-hexadecenoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (11) SPT282: CH3(CH2)6CH=CHCH=CH(E) (E) (6-[4 ’ -N-(N ’ -transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (12) SPT281: CH3(CH2)7CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tridekadienoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (13) SPT241: CH3(CH2)8CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (14) SPT285: CH3(CH2)9CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-pentadekadienoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (15) SPT283: CH3(CH2)10CH=CHCH=CH(E) (E)
6-[4 ’ -N-(N ’ -transz, transz-2,4-hexadekadienoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (ü) (16) SPT64: Br(CH2)106- [4 ’-N-(N ’ -11 -bróm-undekadienoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (17) SPT152: Br(CH2)ir
6-[4’-N-(N’-12-bróm-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (18) SPT276 : Br(CH2)126-[4 ’ -N-(N ’ -13-bróm-tridekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (19) SPT273: Br(CH2)136-[4 ’ -N-(N ’ -14-bróm-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (20) SPT275: Br(CH2)146- [4 ’ -N-(N ’-15-bróm-pentadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (21) SPT272: Br(CH2)156 - [4 ’ -N-(N ’ -16-bróm-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (22) SPT133: Cl(CH2)106-[4’-N-(N’-ll-klór-undekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (23) SPT132: Cl(CH2)ir
6-[4’-N-(N’-12-klór-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (24) SPT278: Cl(CH2)i26- [4 ’ -N-(N ’ -13 -klór-tridekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (25) SPT280: C1(CH2)136-[4’-N-(N’-14-klór-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (26) SPT277: C1(CH2)146-[4’-N-(N’-15-klór-pentadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (27) SPT146: F(CH2)n6-[4 ’ -N-(N ’ -12-fluor-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (28) SPT279: F(CH2)136-[4’-N-(N’-14-fluor-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (29) SPT247: F(CH2)I46-[4’-N-(N’-15-fluor-pentadekanoil-glicil)-szeptaminil-aminoj-purin, (30) SPT157: F(CH2)156-[4’-N-(N’-16-fluor-hexadekanoil-glicil)-szeptami· nil-amino]-purin, (31) SPT165: I(CH2)106-[4’-N-(N’-ll-jód-undekanoil-glicil)-szeptaminilamino]-purin,
HU 221 808 Β1 (32) SPT258: CH3(CH2)nCHBr6-[4’-N-(N’-2-bróm-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (33) SPT153: CH3(CH2)!3CHBr6-[4’-N-(N’-2-bróm-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (34) SPT175: CH3(CH2)9CHC16-[4’-N-(N’-2-klór-dodekanoil-glicil)-szeptaminilamino]-purin, (35) SPT259: CH3(CH2)nCHCl6- [4 ’ -N-(N ’ -2-klór-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (36) SPT135: CH3(CH2)13CHC16-[4’-N-(N’-2-klór-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (37) SPT159: CH3(CH2)9CHF6-[4’-N-(N’-2-fluor-dodekanoil-glicil)-szeptaminilamino]-purin, (38) SPT233: CH3(CH2)13CHF6-[4’-N-(N’-2-fluor-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (39) SPT182: CH3(CH2)nCF26-[4’-N-(N’-2,2-difluor-tetradekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (40) SPT193: CH3(CH2)13CF26-[4’-N-(N’-2,2-difluor-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (iü) (41) SPT87: CH3(CH2)9CH(OH)6-[4’-N-(N’-2-hidroxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (42) SPT112: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4 ’ -N-(N ’ -2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-szeptammil-amino]-purin, (R) (43) SPT112: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4’-N-(N’-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (S) (44) SPT271: CH3(CH2)13CH(OH)6-[4’-N-(N’-(S)-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)szeptaminil-amino] -purin, (45) SPT88: CH3(CH2)gCH(OH)CH26-[4’-N-(N’-3-hidroxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (R) (46) SPT270: CH3(CH2)10CH(OH)CH26- [4 ’ -N-(N ’ -(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (S) (47) SPT274: CH3(CH2)10CH(OH)CH26-[4’-N-(N’-(S)-3-hidroxi-tetradekanoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (48) SPT115: CH3(CH2)12CH(OH)CH26-[4’-N-(N’-3-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (iv) (49) SPT410: N3(CH2)i06-[4’-N-(N’-ll-azido-undekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (50) SPT126: N3(CH2)ir
6-[4 ’-N-(N’-12-azido-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (51) SPT252: N3(CH2)146-[4’-N-(N’-15-azido-pentadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (52) SPT226: N3(CH2)156-[4’-N-(N’-16-azido-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (53) SPT229: CH3(CH2)13CHN36-[4’-N-(N’-2-azido-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (54) SPT416: CN(CH2)106- [4’ -N-(N 11 -ciano-undekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (55) SPT177: CN(CH2)156-[4’-N-(N’-16-ciano-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (v) (56) SPT422:
6-[4 ’ -N-(N 12-fenoxi-undekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (57) SPT249:
6-[4’-N-(N’-12-fenoxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (58) SPT242:
6-[4’-N-(N’-2-fenoxi-tetradekanoil-glicil)-szeptami nil-amino]-purin, (59) SPT186:
6-[4’-N-(N’-12-para-fluor-fenoxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (vi) (60) SPT228: CH3CO(CH2)15II o
6-[4’-N-(N’-16-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (61) SPT173: CH3(CH2)13CHI
OCCH3
II o
6-[4’-N-(N’-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (62) SPT197: (S)
CH3(CH2)13CHI occh3
II o
6-[4’-N-(N’-(S)-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil) szeptaminil-aminoj-purin, (63) SPT198: (R)
CH3(CH2)13CHI occh3
II o
6-[4’-N-(N’-(R)-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil) szeptaminil-amino]-purin,
HU 221 808 Β1 (64) SPT189: CH3(CH2)12CHCH2I occh3
II o
6-[4’-N-(N’-3-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-aminoj-purm, (65) SPT184: CH3CH2CH(CH2)15II o
6-[4’-N-(N’-16-propionil-oxi-hexadekanoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (66) SPT145: CH3(CH2)2CO(CO2)nII o
6-[4’-N-(N’-12-butiril-oxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (vii) (67) SPT225: CH3SO2O(CH2)156-[4’-N-(N’-16-metánszulfonil-oxi-hexadekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (68) SPT230: CH3(CH2)2SO2O(CH2)ir 6-[4’-N-(N’-12-propánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (69) SPT232: CH3(CH2)3SO2O(CH2)n6-[4’-N-(N’-12-butánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (70) SPT185: CH3(CH2)9CHI
OSO2(CH2)3CH3
6-[4’-N-(N’-2-butánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)-szeptaminil-amino]-purin, (viii) (71) SPT429: (CH3)3Si-G=C-(CH2)86-[4’-N-(N’-ll-trimetil-szilil-10-undecinoil-glicil)szeptaminil-aminoj-purin, (72) SPT430: (CH3)3Si(CH2)106-[4’-N-(N’-ll-trimetil-szilil-undekanoil-glicil)szeptaminil-amino]-purin, (ix) (73) SPT123:
6-[4’-N-(N’-9,10-dioxi-9,10-0-izopropilidén-oktadekanoil-glicil)-szeptamínil-amino]-purin, (x) (74) SPT102: CH3(CH2)5C(CH2)10II o
6-[4’-N-(N’-12-oxo-sztearoil-glicil)-szeptaminilamino]-purin, (xi) (75) SPT262:
6- {4 ’-N- [N 11 -(2 ’-tienil)-1O-undecinoil-glicil]szeptaminil-amino} -purin, (76) SPT263:
6- {4 ’ -N- [N ’ -11 -(3 ’ - tienil)-10-undecinoil-glicil] szeptaminil-amino} -purin, (77) SPT266:
6-{4’-N-[N’-ll-(3’-furil)-10-undecinoil-glicil]szeptaminil-amino} -purin.
A fentiekben felsorolt találmány szerinti spikamicinszármazékok természetesen savaddíciós sóikká, illetve bázisokkal alkotott addíciós sóikká alakíthatók a szokásos módon. Miként említettük, a találmány szerinti spikamicinszármazékok tumorgátló aktivitást mutatnak az úgynevezett humán tumor xenograft modellben, amely a klinikai hasznosságra utal.
Tumorgátló aktivitás (1) Egereknél a spikamicinszármazékok maximális tolerált dózisának (angolszász rövidítéssel MTD) mérése.
A spikamicinszármazékot feloldjuk dimetil-szulfoxidban, majd az utóbbi térfogatával azonos térfogatú Cremophor EL márkanevű anyagot adagolunk. Ezután olyan mennyiségű fiziológiás konyhasóoldatot adunk a keverékhez, hogy a dimetil-szulfoxid és a Cremophor EL koncentrációja végül 1% legyen. így a spikamicinszármazékot különböző koncentrációkban tartalmazó injektálható folyadékokat kapunk. Ezután kezeletlen egereknek (BALB/c nu/nu törzsbeliek, nőstények és 6 hetesek) 0,01 mg/testtömeg gr/nap dózisban intravénásán ezeket a folyadékokat 5 egymás utáni napon beadjuk, majd két héten át megfigyeljük az állatok esetleges elpusztulását. Azt a maximális dózist, amelynél még egyetlen állat sem hullik el, tekintjük az adott vegyület MTD-értékének.
(2) Humán vastagbélrák (angolszász rövidítéssel: COL-1) esetében kifejtett tumorgátló hatás mérése
Egereknek szubkután transzplantáljuk a COL-1 jelzésű vastagbélrákot, egy emberi vastagbélrákot. Amikor a tumor térfogata közel 100 mm3 értéket ér el, az egereket 5-5 állatból álló csoportokba osztjuk, hogy az átlagos tumortérfogat az egyes csoportoknál kiegyenlítődjön. Ezután beadjuk az egyes spikamicinszármazékokat a kísérleti csoportoknak MTD-értékükön, miközben a kontrollcsoportnak olyan fiziológiás konyhasóoldatot adunk, amely 1% dimetil-szulfoxidot és 1% Cremophor EL márkanevű anyagot tartalmaz. A tumomövekedési gátlás arányát (angolszász rövidítéssel: TGIR) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
TGIR=(1-Tx/Cx)x 100 azzal a megkötéssel, hogy a kontrollcsoportnál a relatív tumortérfogat (angolszász rövidítéssel: RV) az Xnapon a Cx jelölést kapja, míg a spikamicinszármazékkal kezelt csoportnál a tumortérfogat az X-napon a Tx rövidítést kapja. RV úgy van kifejezve, hogy
RV=Vn/Vo, ahol Vn a tumor térfogata az n. napon és Vo a tumor kezdeti térfogata abban az időpontban, amikor a kezelést megkezdjük.
A következő táblázatban megadjuk a közel háromhetes kísérleti periódus során észlelt maximális TGIRértékeket. Ugyanebben a táblázatban egyes spikamicinszármazékoknál megadjuk az úgynevezett mnTxértékeket, azaz azt a relatív tumortérfogatot, amikor a tumor térfogata minimálisra csökken a kísérleti időszakban.
Ugyanakkor kiszámítjuk a minimális hatásos dózist (a „hatásos” kifejezés alatt azt értjük, amikor a TGIR nagyobb vagy egyenlő 50-nel), majd kiszámítjuk a következő egyenlet alapján a terápiás indexet:
HU 221 808 Β1 terápiás index = maximális hatásos dózis (MTD)/minimális hatásos dózis
A kapott eredményeket is a következő táblázatban adjuk meg.
Táblázat
Maximális tolerált dózis, tumomövekedési gátlási arány, tumorcsökkentési hatékonyság és terápiás index COL-1 rövidítéssel jelzett vastagbélráknál
Kísérleti vegyület Maximális tolerált dózis (mg/kg/nap) TGIR minTx Terápiás index
SPM8 (spikamicin X) 10,4 94 0,19 4
SPM9 3,4 99 0,05 6
SPM10 2,6 98 0,10 4
SPK9 6 99 0,05 4
SPK44 4 94 0,16 4
SPK64 18 95 4
SPK.86 18 86 4
SPK112 0,85 82 4
SPK115 3 99 0,08 4
SPK132 12 98 0,08 4
SPK135 24 93 4
SPK136 2 84 4
SPK142 6 99 0,09 4
SPK148 3,4 94 0,21 4
SPK152 36 100 0,03 8
SPK156 3 92 4
SPK157 1,6 98 0,11 4
SPK159 24 96 4
SPK165 24 86
SPK177 13,5 99 4
SPK182 36 90 0,24 8
SPK188 0,6 92
SPK189 6 98 0,09 4
SPK198 1,5 82
SPK231 6 96 0,12 6
SPK232 24 96 4
SPK233 2,7 96 0,13 4
SPK241 6 97 0,14 16
SPK247 6 96 0,16 8
SPK249 3 88 0,26 4
SPK251 6 97 8
SPK262 8 99 0,03 4
SPK263 12 97 0,09 8
SPK266 12 97 0,18 8
SPK270 12 94 0,21 4
SPK271 2 99 0,09 8
Kísérleti vegyület Maximális tolerált dózis (mg/kg/nap) TGIR minTx Terápiás index
SPK273 12 98 0,11 8
SPK274 24 92 0,16 4
SPK276 12 96 0,16 8
SPK278 12 92 0,21 8
SPK279 6 93 0,25 8
SPK280 9 94 0,19 8
1 SPK281 18 99 0,06 8
| SPK282 36 99 0,07 16
SPK422 3,4 95 4
SPK241 3 93 0,24 8
Miként a fentiekből látható, a találmány szerinti spikamicinszármazékoknak kiváló tumorgátló hatásuk van a humán vastagbélrák (COL-1) esetében.
Akut toxicitás (LD5Q)
10-10 állatból álló csoportokba osztott, 6 hetes nőstény ICR-egereknek intravénásán különböző koncentrációkban SPK241 vegyületet adunk be, majd az állatok esetleges elpusztulását a hatóanyag beadása után 14 napon át figyeljük. Az LD50-értéket a megfelelő dózisoknál észlelt mortalitásokból számítjuk ki Litchfield és Wilcoxon módszerével. Megállapítható, hogy az SPK241 LD50-értéke 110 mg/kg.
Összefoglalóan megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti spikamicinszármazékok tumorgátló hatásúak akkor, amikor egereknek humán tumort transzplantálunk.
így tehát a találmány szerinti vegyületek kiváló tumorgátló hatásúak, nagy terápiás indexszel. Ami a tumorgátló aktivitást illeti, megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek széles a tumorgátló spektruma. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók tumor elleni ágensként vagy tumor kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket tumor elleni ágensként bármely alkalmas módon a szervezetbejuttathatjuk, állatok esetében például intraperitoneálisan, szubkután, intravénásán, intraartériásan vagy topikálisan injektálás útján, míg emberek esetében intravénásán, intraartériásan, topikálisan injektálással, intraperitoneálisan, intrapleurálisan, orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, szublinguálisan, intraepidermálisan vagy rektálisan.
Ha a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként hasznosítjuk, akkor beadhatók például injekció, szuszpenzió, tabletta, pilula, por, kapszula, kenőcs vagy krém formájában, a beadás módjától függően. Ezeknek a gyógyászati készítménynek az előállítása során a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat használhatunk, így például szolubilizálószereket, izotonicitást biztosító ágenseket, konzerválószereket, antioxidánsokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat vagy stabilizátorokat.
A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk folyékony hordozóanyagokat, így például a vizet és a fi13
HU 221 808 Β1 ziológiás konyhasóoldatot, a szolubilizálószerekre megemlíthetjük például az etanolt, poliszorbátokat és a Cremophor EL márkanevű anyagot, a gyógyszerkészítmény-kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, a keményítőt, kristályos cellulózt, mannitot, maltózt, kalcium-hidrogén-foszfátot, a könnyebb fajsúlyú kovasavanhidrideket vagy a kalcium-karbonátot, a szokásos kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t, hidroxi-propilcellulózt, etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy a gumiarábikumot, a szétesést elősegítő anyagokra például a keményítőt vagy a karboxi-metil-cellulóz-kalcium-sót, a csúsztatóanyagokra a magnézium-sztearátot, talkumot vagy a keményített olajokat, a stabilizátorokra a laktózt, mannitot, maltózt, poliszorbátokat, Macrogol márkanevű anyagokat és a polietoxilezett keményített törökvörösolajokat. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak glicerint, dimetil-acetamidot, 70%-os nátrium-laktátot, felületaktív anyagot vagy bázikus anyagként nátrium-hidroxidot, etilén-diamint, metanol-amint, nátrium-karbonátot, arginint, megnumint vagy trisz(amino-metán)-t. Ezekkel a komponensekkel olyan gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, mint az injekciók, tabletták, szemcsék vagy kapszulák.
A találmány szerinti vegyületek dózisát az állatkísérletek eredményei és különböző egyéb körülmények figyelembevételével határozzuk meg, úgy, hogy az összdózis ne haladjon meg egy bizonyos mennyiséget egyetlen vagy többszörös beadásnál. Szakember számára érthető, hogy a dózis pontos meghatározása függ számos tényezőtől, így például a beadás módjától, a kezelendő ember vagy állat állapotától, így például korától, testtömegétől, nemétől, érzékenységétől, táplálkozásának (tápjának) jellegétől, a dózisintervallumoktól, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezeléstől, valamint a betegség vagy a beteg állapotától. Az optimális dózist és a beadási gyakoriságot gyakran csak egy szakértő tudja meghatározni megfelelő kísérletek alapján az említett szabályok figyelembevételével. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek dózisa 0,01 mg és 400 mg, előnyösen 0,1 mg és 100 mg között változhat.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott %-os értékek tömeg/térfogat%-os értékek.
1-a. kísérleti példa: spikamicin előállítása (1) Ojtótenyészet készítése
Táptalajként olyat használunk, amely 11 vízben oldva és 7,0 pH-értékre beállítva a következő komponenseket tartalmazza:
glükóz 0,4% malátaextraktum 1,0% élesztőextraktum 0,4%.
Ebből a táptalajból 15 ml-t bemérünk egy 50 ml térfogatú kémcsőbe, majd sterilizálás után beojtjuk egy ojtókacsnyi Streptomyces alanosinicus 879-MT3 (deponálva FERM BP-449 számon) mikroorganizmussal. Ezután rázatásos tenyésztést végzünk 37 °C-on 48 órán át, ojtótenyészetet kapva.
(2) Tenyésztés
Táptalajként olyat használunk, amely 11 vízben oldva és 7,0 pH-értékre beállítva a következő komponenseket tartalmazza:
glükóz 2,5%
szójababpor 1,5%
száraz élesztő 0,2%
kalcium-karbonát 0,4%.
Miután az említett összetételű táptalajt 500 ml-es
Erlenmeyer-lombikokba bemértük és sterilizáltuk, mindegyik lombikba 2 ml ojtótenyészetet adagolunk, majd forgó rázatógépen 37 °C-on forgótenyésztést végzünk. A tenyésztés négy napon belül teljes, ezt követően a szűréssel elkülönített sejteket kétszer n-butanollal extraháljuk.
Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, acetonnal és vízzel mossuk, metanolban oldjuk és átbocsátjuk olyan „Sephadex LH20” márkanevű gyantával töltött oszlopon, amelyet metanollal ekvilibráltunk. Az így kapott aktív frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolban feloldjuk és a kapott oldatot nagy tisztaságú folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá „Nucleosil 5Clg” márkanevű gyantával töltött, 8 mm átmérőjű és 250 mm hosszú oszlopon, 2 ml/perc átfolyási sebességet tartva, amikor az aktív csúcs retenciós ideje 5,9 perc és ibolyántúli abszorpciója 264 nanométer. Ezt az aktív csúcsot elkülönítjük, majd szárazra pároljuk, amikor 80 mg mennyiségben fehér por alakjában spikamicint kapunk.
1—b. kísérleti példa: szeptacidin előállítása (1) Ojtótenyészet készítése
Táptalajként olyant használunk, amely 1 1 vízben oldva és 7,0 pH-értékre beállítva a következő komponenseket tartalmazza:
glükóz 0,4% malátaextraktum 1,0% élesztőextraktum 0,4%.
Ebből a táptalajból 15 ml-t bemérünk egy 50 ml térfogatú kémcsőbe, majd sterilizálást követően Streptomyces fimbriatus (deponálási száma ATCC 15 051) tenyészetéből ojtókacsnyi mennyiséggel a táptalajt beoltjuk. Ezután rázatás közben 37 °C-on 48 órán át tenyésztést végzünk, ojtótenyészetet kapva.
(2) Tenyésztés
Táptalajként olyant használunk, amely 1 1 vízben oldva és 7,0 pH-értékre beállítva a következő komponenseket tartalmazza:
glükóz 2,5%
szójababpor 1,5%
szárított élesztő 0,2%
kalcium-karbonát 0,4%.
Az említett összetételű táptalajt 500 ml-es Erlenme-
yer-lombikokba bemértük és sterilizáltuk, mindegyik lombikba 2 ml ojtótenyészetet adagolunk. Ezt követően forgó rázatógépen 37 °C-on forgótenyésztést végzünk. Miután 4 nap elteltével a tenyésztés befejeződött, a sejteket kiszűrjük, majd n-butanollal kétszer extraháljuk.
Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, acetonnal és vízzel mossuk, metanolban feloldjuk és a kapott
HU 221 808 Β1 metanolos oldatot előzetesen ekvilibrált „Sephadex LH20” márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az így kapott aktív frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolban feloldjuk és a kapott oldatot 8 mm átmérőjű és 250 mm hosszú, „Nucleosil 5Clg” márkanevű gyantával töltött oszlopon, nagy tisztaságú folyadékkromatográfálásnak vetjük alá, 2 ml/perc átfolyási sebességet tartva. Az 5,6 perces retenciós idejű és 264 nanométernél ibolyántúli abszorpciót mutató aktív csúcsot elkülönítjük, majd szárazra pároljuk. így 100 mg mennyiségben fehér por alakjában szeptacidint kapunk.
2-a. kísérleti példa: (Ila) képletű 6-(spikaminil-amino)-purin előállítása
100 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldatban feloldunk 1,0 g spikamicinkeveréket, majd 30 °C-on 100 órán át keverést végzünk. Ezután a kapott oldatot centrifugáljuk, majd a felülúszóhoz 400 ml dietil-étert adunk és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük. A csapadékot ezután szárazra pároljuk, amikor 702 mg mennyiségben nyerstermékként (Ha) képletű 6-(spikaminil-amino)-purint kapunk. Ezt azután feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot megosztjuk butanol és víz 1:1 térfogatarányú keveréke között. A vizes fázist ezüst-karbonáttal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk és az így kapott csapadékot végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 403 mg mennyiségben a (Ha) képletű 6(spikaminil-amino)-purint kapjuk. Az így kapott termék fizikokémiai jellemzői a korábban megadottak.
2- b. kísérleti példa: (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purin előállítása
100 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldatban feloldunk 1,0 g szeptacidinkeveréket, majd 30 °C-on 100 órán át keverést végzünk. Ezután a kapott oldatot centrifugáljuk, majd a felülúszóhoz 400 ml dietil-étert adunk és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük. A csapadékot tovább koncentráljuk szárazra párlás útján, amikor 683 mg mennyiségben nyerstermékként a (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purint kapunk. Ezt azután feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot megosztjuk butanol és víz 1:1 térfogatarányú elegye között. A vizes fázist ezüst-karbonáttal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 351 mg mennyiségben a (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purint kapjuk. Az így kapott termék fizikokémiai jellemzői a korábban megadottak.
3- a. kísérleti példa: (Illa) képletű
6-(4 ’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin előállítása
100 ml N-N-dimetil-formamidban feloldunk 8,0 g terc-butoxi-karbonil-glicint és 6,3 g para-nitro-fenolt, majd az így kapott oldathoz 9,4 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután órán át keverjük, majd a reakció során képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből az N,Ndimetil-formamidot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,5 g mennyiségben a terc-butoxi-karbonil-glicin reakcióképes észterét kapjuk.
Ebből a reakcióképes észterből 8,0 g-ot feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 8,1 g (Ha) képletű 6-(spikaminil-amino)-purint és 20 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az N,N-dimetil-formamidot a reakcióelegyből desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 között változó térfogatarányú elegyeivel. így 9,3 g mennyiségben 6-[4’-N-(N’terc-butoxi-karbonil-glicil)-spikaminil-amino]-purint kapunk. A termékhez 100 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml metanolt adunk, majd a csak metanolban oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük. E művelet megismétlésének eredményeképpen végül 7,26 g mennyiségben a (Illa) képletű 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin hidrokloridsóját kapjuk.
500 mg hidrokloridsót feloldunk vízben, majd a kapott oldatot átbocsátjuk Amberlite IRA410 márkanevű gyantán (hidroxil típusú anioncserélő gyanta), és a nem adszorbeálódott frakciót bepároljuk. így 230 mg mennyiségben a (Illa) képletű 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purint kapjuk.
3-b. kísérleti példa: a (Illb) képletű 6-(4 ’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purin előállítása
100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 8,0 g terc-butoxi-karbonil-glicint és 6,3 g para-nitro-fenolt, majd az így kapott oldathoz 9,4 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 12 órán át keverjük, majd a reakció során képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből az N,Ndimetil-formamidot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,5 g mennyiségben a terc-butoxi-karbonil-glicin reakcióképes észterét kapjuk.
A reakcióképes észterből 8,0 g-ot feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 8,1 g (Ilb) képletű 6-(szeptaminil-amino)-purint és 20 ml trietil-amint. A reakcióelegyet ezután 12 órán át keverjük, majd az N,N-dimetil-formamidot desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 között változó térfogatarányú elegyeivel. így 8,8 g mennyiségben 6-[4’-N-(N’ -terc-butoxi-karbonil-glicil)-szeptaminil-amino]-purint kapunk. A termékhez 100 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten
HU 221 808 Β1 percen át keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml metanolt adunk, majd a csak metanolban oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük. E művelet megismétlésének eredményeképpen végül 6,67 g mennyiségben a (Illb) képletű 6-(4’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purin hidrokloridsóját kapjuk.
Az 500 mg tömegű hidrokloridsót feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot átbocsátjuk Amberlite IRA410 márkanevű gyantán (hidroxil típusú anioncserélő gyanta), és a nem adszorbeálódott frakciót bepároljuk. így 219 mg mennyiségben a (Illb) képletű 6-(4’-N-glicilszeptaminil-amino)-purint kapjuk.
1. példa: SPM6 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1 g dékán-karbonsavat és 0,81 g para-nitro-fenolt, majd az oldathoz 1,20 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. így a dékán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből az észterből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 653 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 380 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 217-219°C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2 * *D5=+0°(c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,62, H%=7,31, O%=20,83, N%= 18,24;
talált: C%=53,79, H%=7,10, O%=21,10,
N%=18,01.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 538(M+H)+.
C24H39N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,40 (12H, m),
1.60- 1,70 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz),
3.60- 3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,06 (1H, dd, J=<1, 2,1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,l, 10,1 Hz), 5,58 (1H, széles s),
8,01 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
2. példa: SPM9 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 400 mg tridekán-karbonsavat és 359 mg para-nitro-fenolt, majd az oldathoz 533 mg Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően szűrést és koncentrálást végzünk, amikor a tridekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből az észterből 290 mg N,N-dimetíl-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 300 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 114 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 168-169 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+3,7° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,94 H%=7,82, O%=19,32,
N%=16,91;
talált: C%=55,67, H%=8,01, O%=19,44,
N%=16,88.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 580(M+H)+. C27H45O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-1,70 (20H, m), 2,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,89 (1H, d, J= 16,5 Hz), 3,92 (1H, d, J= 16,5 Hz), 4,03 (1H, dd, J=2,5 Hz, <1 Hz), 4,18 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,69 (1H, széles s), 8,16 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
3. példa: SPM12 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1 g palmitinsavat és 0,54 g para-nitro-fenolt, majd az oldathoz 0,81 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet ezután 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. A palmitinsav így kapott reakcióképes észteréből 492 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 500 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet ezután 12 órán át keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 220 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 238-240 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=+6,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,95, H%=8,27, O%= 18,01, N%=15,77;
talált: C%=58,12, H%=8,00, O%=17,93,
N%=15,95.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 622(M+H)+. C30H51O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
HU 221 808 Β1 δΗ: 0,90 (3Η, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,40 (24H, m),
1.60- 1,70 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3.60- 3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J=<1, 2,1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,l, 10,1 Hz), 5,58 (1H, széles s),
8,10 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
4. példa: SPK86 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,5 g transz-2-dodecén-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 1,0 g para-nitro-fenolt és 1,5 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A transz-2-dodecén-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 250 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 300 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,1 ml trietilamint adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 158 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 180-182 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^= +14,4° (c=0,2%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,63, H%=7,15, O%=20,38, N%=17,84;
talált: C%=54,78, H%=7,08, O%=20,34,
N%=17,80.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 563 (M+Na+H)+.
C25H39O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1620 cm-’.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,50 (12H, m), 2,22 (2H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=16,0 Hz),
3,98 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,17 (1H, dd, K=10,5, 10,5 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,85 (1H, dt, J=6,8, 15,2 Hz), 8,12 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
5. példa: SPK156 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g transz-2-tetradecén-karbonsavat és 0,62 g para-nitro-fenolt, majd az oldathoz 0,91 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és bepároljuk. A transz-2-tetradecén-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban és a kapott oldathoz 552 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 171-172 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]g=+5,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,84, H%=7,67, O%=18,93,
N%= 16,57;
talált: C%=57,10, H%=7,38, O%=19,17,
N%=16,35.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 592(M+H)+.
C28H45O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,60 (18H, m), 2,26 (2H, t, J=7,l Hz), 3,30-3,80 (5H, m), 3,94 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd,
J=2,l Hz, <1 Hz), 4,16 (1H, dd, J= 10,1, 10,1 Hz),
5,65 (1H, széles s), 6,00 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,83 (1H, dt, J=6,4,15,0 Hz), 8,18 (1H, s), 8,32 (1H, s).
6. példa: SPK188 és 189 előállítása °C-on 2 g 3-hidroxi-hexadekán-karbonsav piridinnel készült oldatához ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott keveréket 4 órán át keveijük. Ezt követően a keveréket megosztjuk kloroform és víz között, majd a kloroformos fázist bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 1,02 g para-nitro-fenolt és 1,51 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 50:1 között térfogatarányú elegyével. így 0,92 g mennyiségben a 2-hexadecén-karbonsav reakcióképes észterét és 1,01 g mennyiségben a 3-acetoxihexadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk.
2-Hexadecén-karbonsav reakcióképes észteréből 500 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 589 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 149 mg mennyiségben SPK188 jelzésű vegyületet kapunk.
Ugyanakkor a 3-acetoxi-hexadekán-karbonsav reakcióképes észteréből 500 mg N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 440 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Az oldószert ezután desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 126 mg mennyiségben az SPK189 jelzésű vegyületet kapjuk.
HU 221 808 Β1
Az SPK.188 fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 178-179 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + l,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=58,14, H%=7,97, O%=18,07, N%=15,82;
talált: C%=58,36, H%=7,72, O%=17,91,
N%=16,01.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 620(M+H)+. υ3ο^49θ7^7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (22H, m), 2,20 (2H, dt, J=7,l, 7,1 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,97 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l Hz, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,82 (1H, dt, J=15,7, 7,1 Hz), 8,15 (1H, s), 8,28 (1H, s).
Az SPK189 fizikokémiai jellemzői:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,54, H%=7,86, O%=21,18, N%=14,42;
talált: C%=56,71, H%=7,73, O%=20,95,
N%=14,61.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 680 (M+H)+. C32H53O7N9 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1720, 1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,70 (24H, m), 2,05 (3H, s), 2,52 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,6-3,9 (7H, m), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,21 (1H, m), 5,62 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
7.példa: SPK44 előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 500 mg
11-dodecén-karbonsavat és 351 mg para-nitro-fenolt, majd az oldathoz 520 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd bepároljuk, amikor a 11-dodecén-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből az észterből 500 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban és a kapott oldathoz hozzáadunk 443 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidrokloridot és 1,6 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 196 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 222-224 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [ajg=+21,5° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,40, H%=7,33, O%=19,87, N%=17,39;
talált: C%=55,70, H%=7,26, O%=19,94,
N%=17,10.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 564(M+H)+.
C26H41N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,2-1,7 (14H, m), 2,03 (2H, m), 2,28 (2H, t,
J=7,6 Hz), 3,65-3,85 (5H, m), 3,88 (1H, d,
J=16,0 Hz), 3,91 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,02 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,17 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz),
4,92 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,98 (1H, d, J=17,0 Hz),
5,67 (1H, széles s), 5,79 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,26 (1H, s).
8. példa: SPK142 előállítása
31(1 mg 12-tridecin-karbonsav N,N-dimetil-formamiddal készült oldatában feloldunk 243 mg para-nitrofenolt és 360 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Szűrés és bepárlás után a 12-tridecin-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk, amelyből 580 mg-hoz hozzáadunk 350 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 1,3 ml trietil-amint. Az így kapott keveréket 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 80 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-184 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 13,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,24, H%=7,34, O%=19,42,
N%=17,00;
talált: C%=56,40, H%=7,42, O%=19,45,
N%=16,73.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 577 (M+H)+.
C27H42N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (16H, m), 2,03 (2H, m), 2,28 (2H, t,
J=7,2 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d,
J=15,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,00 (1H, d,
J=2,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,0,10,0 Hz), 4,92 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,98 (1H, d, J=17,0 Hz), 5,67 (1H, széles s), 5,81 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s).
9. példa: SPK106 előállítása g oleinsav és 492 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzá18
HU 221 808 Β1 adunk 730 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Szűrés és bepárlás után az oleinsav reakcióképes észterét kapjuk, amelyből 740 mg-ot feloldunk N,N-dimetil-formamidban. Az így kapott oldathoz 400 mg 6(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 224-225 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+20° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=59,33, H%=8,25, O%=17,29, N%=15,13;
talált: C%=59,12, H%=8,43, O%=17,37,
N%=15,08.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 648 (M+H)+.
£32^53^0-7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-*.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,2-1,7 (24H, m), 2,02 (4H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,7-3,9 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,88 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,98 (1H, dd, J=3,0 Hz, <1 Hz), 4,12 (1H, dd, J=10,8,10,8 Hz), 5,35 (2H, m), 5,66 (1H, széles s),
8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s).
10. példa: SPK120 előállítása 1 g linoleinsav és 496 mg para-nitro-fenol 30 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 736 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet kiszűijük, majd a szűrletet bepároljuk, amikor a linoleinsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből 500 mg-ot feloldunk N,N-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 478 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,7 ml trietilamint adunk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 154 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 228-229 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+5° (c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=59,52, H%=7,96, O%=17,34, N%=15,18;
talált: C%=59,41, H%=8,07, O%=17,46,
N%= 15,06.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 646(M+H)+.
C32H51N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,91 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,7 (16H, m), 2,08 (4H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d,
J=15,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,00 (1H, dd,
J=2,8 Hz, H-2’), 4,14 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz,
H-4’), 5,30-5,40 (4H, m), 5,68 (1H, széles s,
H-l’), 8,15 (1H, s, H-8), 8,30 (1H, s, H-2).
11. példa: SPK231 előállítása
197 mg cisz-9-tetradecén-karbonsav és 101 mg Nhidroxi-szukcinimid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 198 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, szűrjük és bepároljuk. A cisz-9-tetradecén-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 280 mg-ot feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 334 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidrokloridot és 0,97 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 520 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 163-164 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 9,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,84, H%=7,67, O%=18,93, N%=16,57;
talált: C%=56,51, H%=7,82, O%=19,12,
N%=16,55.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 592 (M+H)+.
^28^45Ν7Ο7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 crrr1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,91 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,27-1,40 (14H, m), 1,65 (2H, m), 2,02 (4H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,65-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,06 (1H, d, J=2,l Hz, H-2’),
4,17 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,34 (2H, m), 5,62 (1H, széles s), 8,08 (1H, s), 8,30 (1H, s).
12. példa: SPK9 előállítása
240 mg 10-metil-undekán-karbonsav és 167 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 247 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd a 10-metil-undekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 380 mg-ot feloldunk
HU 221 808 Β1
Ν,Ν-dimetil-formamidban. A kapott oldathoz 460 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 121 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 192-195 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=+6,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,21, H%=7,66, O%=19,80, N%=17,33;
talált: C%=55,50, H%=7,39, O%=19,72,
N%=17,39.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 589 (M+Na+H)+. C26H43N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
Őh: 0,87 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,1-1,7 (15H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,6-3,9 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,27 (1H, s).
13. példa: SPK136 előállítása
200 mg 12-metil-tridekán-karbonsav és 122 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 183 mg N,N’-diciklohexiIkarbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk, amikor a 12-metil-tridekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből az észterből 303 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 336 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminilamino)-purin-hidrokloridot és 1,3 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 136 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 225-226 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+9,l° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,64, H%=7,98, O%=18,86, N%=16,51;
talált: C%=56,43, H%=8,14, O%=19,15,
N%= 16,28.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 616(M+H)+. C28H47N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,87 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,10-1,70 (19H, m), 2,29 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d,
J=15,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,0 Hz) 4,0 (1H, d,
J=2,l Hz), 4,13 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
14. példa: SPK.64 előállítása g 11-bróm-undekán-karbonsav és 0,56 gpara-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,83 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A 11-bróm-undekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 496 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrobromidot és 2,5 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 210 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-178 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2J= + 17,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=47,62, H%=6,39, O%=17,76, N%=15,55;
talált: C%=47,90, H%=6,10, O%= 17,52,
N%=15,68.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 630, 632 (M+H)+.
^25Η4οΝ707Βγ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 1,30-1,90 (16 H, m), 2,29 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d,
J=17,0 Hz), 3,90 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,01 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,9, 10,9 Hz),
5,67 (1H, széles s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
15. példa: SPK152 előállítása g 12-bróm-dodekán-karbonsav és 490 mg paranitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 740 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A 12-bróm-dodekánkarbonsav így kapott reakcióképes észteréből 560 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 530 mg 6(4 ’ -N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrobromidot és 1,4 ml trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 177 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet
HU 221 808 Β1 kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők :
(1) Olvadáspont: 164-165 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,04, H%=7,05, O%=18,66, N%=16,34;
talált: C%=52,32, H%=7,24, O%=18,52,
N%=16,01.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 644, 646 (M+H)+.
(5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 1,20-1,70 (18H, m), 1,82 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=15,l Hz), 3,89 (1H, d, J= 15,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J= 10,1, 10,1 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
16. példa: SPK132 előállítása 1 g 12-bróm-dodekán-karbonsav 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 2 g kalcium-kloridot és 1,2 g tetra-n-butil-ammónium-kloridot, majd az így kapott visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet színjük, koncentráljuk és a koncentrátumot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, amikor 12-klór-dodekán-karbonsavat kapunk. Az így kapott klór-karbonsavból 280 mg és 167 mg para-nitro-fenol Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 245 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A 12-klór-dodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észterének Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 456 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 287 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 216-220 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]$=+34,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,04, H%=7,05, O%=18,66, N%=16,34;
talált: C%=52,00, H%=7,30, O%=18,79,
N%=16,50.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 622, 624(M+H)+. C26H42N 7O7CI (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-’.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,80 (20H, m), 3,55 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=15,4 Hz) 3,91 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,14 (1H, dd, J= 10,3, 10,3 Hz), 5,68 (1H, széles s),
8,13 (1H, s), 8,28 (1H, s).
17. példa: SPK133 előállítása g 11-bróm-undekán-karbonsav 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 2 g kalcium-kloridot és 1,2 g tetra-n-butil-ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, betöményítjük és a koncentrátumot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, amikor 0,85 g mennyiségben 11-klór-undekán-karbonsavat kapunk. Ebből az anyagból 230 mg, 145 mg para-nitro-fenol és 215 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 12 órán át keveijük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A 11-klór-undekán-karbonsav így kapott reakcióképes észterének 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 400 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,2 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 103 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 214-218 °C (2) Fajlagos forgatóképesség·. [a]$=+20° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=51,23, H%=6,88, O%=19,11, N%=16,73;
talált: C%=51,03, H%=6,78, O%= 19,02,
N%=16,58.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 586, 588(M+H)+.
C25H40N7O7CI (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-*.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,30-1,80 (18H, m), 2,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,88 (1H, d,
J=15,0 Hz), 3,91 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,02 (1H, dd,
J=2,0, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz),
5,66 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
18. példa: SPK146 előállítása g 12-hidroxi-dodekán-karbonsav 20 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mos21
HU 221 808 Β1 suk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,03 g mennyiségben 12-hidroxi-dodekánkarbonsav-metil-észtert kapunk. Ebből a vegyületből 1 g 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,85 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottuk, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,21 g mennyiségben 12-(para-toluolszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk 50 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 680 mg mennyiségben 12-fluor-dodekán-karbonsavmetil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,7 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd betöményítjük, pH-értékét gyengén savasra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével, és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 610 mg mennyiségben 12-fluordodekán-karbonsavat kapunk.
610 mg 12-fluor-dodekán-karbonsav és 390 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 576 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 12-fluordodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 565 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-trifluor-acetátot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 183 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]^=0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,50, H%=7,25, O%=19,19,
N%=16,80;
talált: C%=53,82, H%=7,03, O%=18,95,
N%=17,09.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 584, (M+H)+.
C26H42N7O7F (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm '.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,80 (18H, m), 2,29 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,60-3,90 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 4,40 (2H, dt, J=6,4,
47,1 Hz), 5,69 (1H, széles s), 8,16 (1H, s), 8,31 (1H, s).
19. példa: SPK157 előállítása g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav 20 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,03 g mennyiségben 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület 1 g 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,69 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottuk, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,21 g mennyiségben 16(para-toluolszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav-metilésztert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk 30 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-nbutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 0,53 g mennyiségben 16-fluor-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd betöményítjük, pH-értékét gyengén savasra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével, és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 440 mg mennyiségben 16-fluor-hexadekán-karbonsavat kapunk.
438 mg 16-fluor-hexadekán-karbonsav és 222 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 330 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 16-fluor-hexadekánkarbonsav így kapott reakcióképes észterének Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 612 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-trifluoracetátot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluá22
HU 221 808 Β1 lást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 228 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-176 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]jf=+6,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,49, H%=8,03, O%=17,84, N%= 15,62;
talált: C%=56,71, H%=7,80, O%=17,66,
N%=15,83.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 628, (M+H)+.
^29^50^7^7^ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,50 (26H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 4,40 (1H, dt, J=7,l,
Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, s).
20. példa: SPK165 előállítása
11-Bróm-undekán-karbonsav 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 2 g nátrium-jodidot és 1 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,89 g mennyiségben 11-jód-undekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 11-jód-undekán-karbonsav és 0,36 g para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,53 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 11-jód-undekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 0,6 g Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,53 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrojodidot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 174-175 °C (2) Fajlagos forgatóképesség·. [a]2^= + ll,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=44,32, H%=5,95, O%=16,53, N%= 14,47;
talált: C%=44,60, H%=5,72, O%=16,31,
N%= 14,69.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 678, (M+H)+.
C25H40N7O7I (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,90 (16H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,12 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,64 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
21. példa: SPK153 előállítása g 2-bróm-hexadekán-karbonsav és 0,42 g para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,62 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük, majd szűqük és bepároljuk. A 2-bróm-hexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 0,5 g Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,43 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrobromidot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 167-169 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=51,43, H%=7,19, O%= 15,98, N%= 13,99;
talált: C%=51,70, H%=6,98, O%=15,89,
N%=14,20.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 700, 702(M+H)+.
C30H50N7O7Br (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (24H, m),
1,90-2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,80-4,05 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,40 (1H, m), 5,63 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,31 (lH,s).
22. példa: SPK175 előállítása g 2-bróm-dodekán-karbonsav 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 2 g kalcium-kloridot és 1 g tetraetil-ammónium-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 2-klórdodekán-karbonsavat kapva.
0,8 g 2-klór-dodekán-karbonsav és 0,48 g para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült ol23
HU 221 808 Β1 datához hozzáadunk 0,71 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 2-klór-dodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észterének N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,53 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel.
így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-176 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,04, H%=7,05, O%= 18,66, N%=16,34;
talált: C%=52,20, H%=6,81, O%=18,46,
N%=16,52.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 601, 603 (M+H)+.
C26H42N7O7CI (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,91 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,60 (16H, m),
1,90-2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85-4,13 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,41 (1H, m), 5,68 (1H, széles s), 8,17 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
23. példa : SPK135 előállítása g 2-bróm-hexadekán-karbonsav 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 5 g kalcium-kloridot és 1 g tetrametil-ammónium-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 0,80 g 2-klór-hexadekán-karbonsavat kapva.
893 mg 2-klór-hexadekán-karbonsav és 428 mg para-nitro-fenol Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 634 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 2-klór-hexadekánkarbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 465 mg 6-(4’-N-gIicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 1,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 262 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 166-168 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,91, H%=7,68, O%=17,07, N%=14,94;
talált: C%=55,20, H%=7,51, O%=16,93,
N%=14,86.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 678, 688 (M+Na)+.
C30H50N7O7CI (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (24H, m),
1,80-2,10 (2H, m), 3,60-4,00 (8H, m), 4,14 (1H, dd, J=10,3 Hz), 4,38 (1H, dd, J=5,7, 8,0 Hz), 5,63 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
24. példa : SPK159 előállítása g 2-hidroxi-dodekán-karbonsav 20 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 1,02 g mennyiségben 2-hidroxi-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,9 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottak, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etilacetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,43 g mennyiségben 2-(para-toluolszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk 50 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammóniumfluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 480 mg mennyiségben 2-fluordodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd betöményítjük, pHértékét gyengén savasra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével, és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktamot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 420 mg mennyiségben 2-fluor-dodekán-karbonsavat kapunk.
420 mg 2-fluor-dodekán-karbonsav és 267 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 395 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 2-fluor-dodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből
HU 221 808 Β1
326 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 368 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-trifluor-acetátot és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 153 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 187-189 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,50, H%=7,25, O%=19,19, N%=16,80;
talált: C%=53,23, H%=7,40, O%=19,29,
N%=16,62.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 607, (M+Na+H)+. c26h42n7o7f (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1620 cm'1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
ÖH: 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,53 (16H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,60-4,05 (8H, m), 4,15 (1H, t, J=10,2 Hz), 4,95 (1H, dm, J=50 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,15 (1H, s), 8,31 (1H, s).
25. példa: SPK233 előállítása 1 g 2-hidroxi-hexadekán-karbonsav 20 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,01 g mennyiségben 2-hidroxi-hexadekánkarbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségének 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,67 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottuk, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,13 g mennyiségben 2-(para-toluolszulfonil-oxi)-hexadekánkarbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk 30 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, tetrahidrofúránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 0,51 g mennyiségben 2-fluor-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd betöményítjük, pH-értékét gyengén savasra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével, és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, így 390 mg mennyiségben 2-fluorhexadekán-karbonsavat kapunk.
390 mg 2-fluor-dodekán-karbonsav és 200 mg paranitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 300 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és bepároljuk. A 2-fluor-hexadekánkarbonsav így kapott, 510 mg mennyiségű reakcióképes észterének Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 495 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminilamino)-purin-trifluor-acetátot és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 118 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 174-175 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,32, H%=7,88, O%=17,51, N%=15,33;
talált: C%=56,60, H%=7,66, O%=17,43,
N%=15,59.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 640(M+H)+.
C05H50N7O7F (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-2,10 (26H, m),
3,60-3,80 (5H, m), 3,85-4,05 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 4,95 (1H, dm, J=50 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s).
26. példa: SPK87 előállítása g 2-hidroxi-dodekán-karbonsav és 540 mg N-hidroxi-szukcinimid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 960 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 2-hidroxidodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 612 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 238 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 190-192 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,69, H%=7,45, 0%=22,00, N%=16,86;
HU 221 808 Β1 talált: C%=53,90, H%=7,19, O%=21,74,
N%=17,17.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 582(M+H)+.
C26H43N7O8 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-'.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,88 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,80 (18H, m),
3.60- 3,80 (5H, m), 3,80-4,10 (4H, m), 4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,62 (1H, széles s), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, s).
27. példa: SPK112 előállítása
500 mg 2-hidroxi-hexadekán-karbonsav 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 211 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 379 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és bepároljuk. A 2-hidroxi-hexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 250 mg N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 259 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 137 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 238-240 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,50, H%=8,06, 0%=20,07, N%=15,37;
talált: C%=56,77, H%=8,00, O%=19,98,
N%=15,25.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 660 (M+Na)+.
C3oH51N7Og (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,85 (26H, m),
3.60- 4,05 (8H, m), 4,08 (1H, m), 4,17 (1H, dd,
J=10,3 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,09 (1H, széles),
8,30 (1H, s).
28. példa: SPK88előállítása g 3-hidroxi-dodekán-karbonsav és 540 mg N-hidroxi-szukcinimid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 960 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 3-hidroxidodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 620 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 223 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 233-236 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,69, H%=7,45, 0%=22,00, N%=16,86;
talált: C%=53,82, H%=7,20, O%=21,86,
N%= 17,12.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 582(M+H)+.
O26H43N7O8 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-’.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (16H, m),
2,28-2,50 (2H, m), 3,60-4,05 (9H, m), 4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,67 (1H, széles s), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, s).
29. példa: SPK115 előállítása g 3-hidroxi-hexadekán-karbonsav és 423 mg Nhidroxi-szukcinimid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 757 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 3-hidroxihexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 519 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminilamino)-purin-hidrobromidot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 205 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 215-217 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,50, H%=8,06, 0%=20,07, N%=15,37;
talált: C%=56,80, H%=8,15, O%= 19,97,
N%=15,08.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 642 (M+Na-H2O)+.
03oH51N708 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (24H, m),
2,30-2,50 (2H, m), 3,60-4,10 (9H, m), 4,14 (1H, t,
J=10,3 Hz), 5,69 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s),
8,31 (1H, s).
30. példa: SPK410 előállítása
1,73 g 11-bróm-undekán-karbonsav Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-ra
HU 221 808 Β1 melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hűtővízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk.
g így kapott 11-azido-undekán-karbonsav és
612 mg para-nitro-fenol 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 920 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 11azido-undekán-karbonsav így kapott, 284 mg mennyiségű reakcióképes észterének N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 300 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,1 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 171 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]jf=+6,0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=50,67, H%=6,80, O%= 18,90, N%=23,63;
talált: C%=50,38, H%=6,99, O%=19,10,
N%=23,53.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 593 (M+H)+. C25H40N10O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2110,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 1,25-1,50 (12H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,6 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,64 (1H, széles s), 8,16 (1H, s), 8,32 (1H, s).
31.példa: SPK126 előállítása 1 g 12-bróm-dodekán-karbonsav N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,0 g nátriumazidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet víz adagolása útján lehűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk.
0,81 g így kapott 12-azido-dodekán-karbonsav és
0,47 g para-nitro-fenol 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,69 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 12azido-dodekán-karbonsav így kapott, 472 mg mennyiségű reakcióképes észterének N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 189 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 202-203 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D4=+24° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=51,47, H%=6,98, O%=18,46, N%=23,09;
talált: C%=51,57, H%=6,81, O%=18,30,
N%=23,32.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 607 (M+H)+. C26H42N10O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2080,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (18H, m), 2,27 (2H, t, J=7,l Hz), 3,26 (2H, t, J=7,l Hz), 3,65-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,60 (1H, széles s), 8,22 (1H, s).
32. példa: SPK226 előállítása
0,7 g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 1,80 ml trietilamint, majd jeges hűtés és keverés közben cseppenként 0,8 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegy keverését 0 °C-on 1 órán át folytatjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroformos extraktumot 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével végezve. Ekkor 0,74 g mennyiségben 16-(metánszulfonil-oxi)hexadekán-karbonsavat kapunk. Ebből az anyagból 325 mg 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 268 mg nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 235 mg 16-azido-hexadekán-karbonsavat kapva.
226 mg így kapott 16-azido-hexadekán-karbonsav
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 90 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 160 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 16-azido-hexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észterének Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 310 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást kloroform és metanol 6:1 térfo27
HU 221 808 Β1 gatarányú elegyével végezve. így 92 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+0° (c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,37, H%=7,60, O%=16,89, N%=21,13;
talált: C%=54,15, H%=7,89, O%=16,92,
N%=21,04.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 663 (M+H)+. C3oH5oN10Ó7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2110,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (26H, m), 2,29 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,28 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,90 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,03 (1H, dd, J=2,5, <1 Hz), 4,16 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
33. példa: SPK229 előállítása 1 g 2-bróm-hexadekán-karbonsav 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,86 g nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük. A szobahőmérsékletre visszahűtött reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, 0,73 g 2-azido-hexadekán-karbonsavat kapva.
0,73 g így kapott 2-azido-hexadekán-karbonsav
N, N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 74 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 146 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 2-azido-hexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észterének N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 246 mg 6(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és
O, 72 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást kloroform és metanol 6:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 185 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 184-185 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,37, H%=7,60, O%=16,90, N%=21,13;
talált: C%=54,11, H%=7,88, O%=17,12,
N%=20,89.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 663 (M+H)+. C30H50N10O7 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2120,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,52 (24H, m),
1,78-1,95 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86-4,02 (3H, m), 4,05 (1H, dd, J=2,0, <1 Hz), 4,18 (1H, dd,
J=10,3,10,3 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,09 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
34. példa: SPK416 előállítása g 11-ciano-undekán-karbonsav és 660 mg paranitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 980 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 11-ciano-undekánkarbonsav így kapott reakcióképes észteréből 433 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 173 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-176 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+O°(c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,16, H%=6,99, O%=19,42, N%=19,43;
talált: C%=53,95, H%=7,16, O%= 19,20,
N%=19,69.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 577(M+H)+.
£-26^40^07 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2250,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (16H, m), 2,27 (2H, t, J=7,l Hz), 2,42 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz),
5,69 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
35. példa: SPK177 előállítása g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldat és metilén-klorid 5:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,04 g mennyiségben 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk.
1,04 g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav-metil-észter 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml piridint, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben keveijük. Ezután hozzáadunk 0,73 g para-to28
HU 221 808 Β1 luolszulfonil-kloridot, majd a keverést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, nhexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,58 g mennyiségben 16(para-toluolszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav-metilésztert kapunk.
600 mg 16-(para-toluolszulfonil-oxi)-hexadekánkarbonsav-metil-észter dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 250 mg nátrium-cianidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet megosztjuk dietil-éter és víz között, majd a dietil-éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 370 mg 16-ciano-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 180 mg lítiumhidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °Con 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot enyhén savasra beállítjuk citromsavval, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk.
225 mg 16-ciano-hexadekán-karbonsav és 111 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 167 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A 16-ciano-hexadekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 323 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 317 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidrokloridot és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 95,8 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 162-163 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-l,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,57, H%=7,79, O%=17,32, N%=17,32;
talált: C%=57,28, H%=8,01, O%=17,57,
N%=17,14.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 669(M+Na)+.
C31H50NgO7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 2250,1630 cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD-CDC13):
δΗ: 1,20-1,70 (26H, m), 2,26 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,40 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,65-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,3, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 10,3,
10,3 Hz), 5,62 (1H, széles s), 8,05 (1H, széles s), 8,22 (1H, s).
36. példa: SPK422 előállítása g 11-fenoxi-undekán-karbonsav és 499 mg paranitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 741 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és bepároljuk. A 11-fenoxi-undekánkarbonsav így kapott reakcióképes észteréből 532 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 400 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 5,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 245 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 187-188 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 10,0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,84, H%=7,05, O%=19,88, N%=15,23;
talált: C%=57,60, H%=7,30, 0%=20,09,
N%=15,01.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 644(M+H)+.
C31H45N7Og (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,30-1,80 (16H, m), 2,30 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,90 (1H, d, H J=16,0 Hz), 3,95 (1H, t, J=7,0 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,0, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,3,
10,3 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,90 (3H, m), 7,22 (2H, t, J=7,3 Hz), 8,15 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
37. példa: SPK186 előállítása g 12-bróm-dodekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát 4 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,01 g mennyiségben 12-bróm-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk.
0,38 g para-fluor-fenol Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,40 g 60%-os nátriumhidridet, majd keverést végzünk. Ezt követően a keverékhez hozzáadunk 1 g 12-bróm-dodekán-karbonsavmetil-észtert, majd 12 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, majd citromsavval enyhe savas kémhatást állítunk be. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,12 g mennyiségben 12-(para-fluor-fenoxi)-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keverjük, majd 80 ml vízzel hígítjuk, savas kém29
HU 221 808 Β1 hatásúra citromsavval beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,03 g mennyiségben 12-(para-fluor-fenoxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
g így kapott para-fluor-fenoxi-dodekán-karbonsav és 0,36 g para-nitro-fenol 30 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 167 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szüljük és bepároljuk. A 12-(para-fluor-fenoxi)-dodekán-karbonsav így kapott reakcióképes észteréből 644 mg N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 215 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők :
(1) Olvadáspont: 218-219 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]jf=+6,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,88, H%=6,86, O%=18,94, N%=14,51;
talált: C%=56,97, H%=6,70, O%=18,83,
N%=14,70.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 676(M+H)+. c32h46n7o8f (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,80 (18H, m), 2,30 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,92 (1H, t,
J=7,l Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4 Hz), 5,60 (1H, széles s), 6,82 (2H, dd, J=4,6, 9,1 Hz), 6,96 (2H, dd, J=9,l, 9,1 Hz), 8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
38. példa: SPK228 előállítása
0,5 g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav 15 ml metilén-kloriddal készült, 1,03 ml trietil-amint tartalmazó szuszpenziójához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk cseppenként 0,39 ml acetil-kloridot, majd 8 óra elteltével jeget adagolunk, ezután pedig kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,58 g mennyiségben 16-acetoxi-hexadekán-karbonsavat kapunk.
236 mg 16-acetoxi-hexadekán-karbonsav 3,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 87 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 170 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 288 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 0,84 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 167 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 170-172°C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]jj=+3,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,54, H%=7,86, O%=21,18, N%=14,42;
talált: C%=56,26, H%=7,99, O%=21,30,
N%=14,45.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 680(M+H)+.
C32H53N7O9 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1740,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 1,20-1,70 (26H, m), 2,03 (3H, s), 2,30 (2H, t,
J = 7,0 Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,87 (1H, d,
J=15,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,03 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,06 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,3,10,3 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
39. példa: SPK.173 előállítása g 2-hidroxi-hexadekán-karbonsav piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,62 g ecetsavanhidridet. 12 óra elteltével a reakcióelegyet megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázis bepárlásakor 1,10 g mennyiségben 2-acetoxihexadekán-karbonsavat kapunk.
0,50 g 2-acetoxi-hexadekán-karbonsav Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,22 g para-nitro-fenolt és 0,33 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keveijük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 0,61 g 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 223 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 165-167 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,54, H%=7,86, O%=21,18, N%=14,42;
talált: C%=56,78, H%=7,59, O%=20,85,
N%=14,78.
HU 221 808 Β1 (3) FD-tömegspektrum (m/z): 703 (M+Na+H)+.
C32H53N7O9 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1720,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,91 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,90 (26H, m), 2,20 (3H, s), 3,60-3,80 (5H, m), 3,80-4,00 (2H, m),
4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4,
10,4 Hz), 4,98 (1H, m), 4,70 (1H, s), 8,20 (1H, s),
8.30 (1H, s).
40. példa: SPK184 előállítása g 16-hidroxi-dodekán-karbonsav piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,40 g propionil-kloridot. 4 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,12 g mennyiségben 16-(propionil-oxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
0,50 g 16-(propionil-oxi)-dodekán-karbonsav Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,22 g para-nitro-fenolt és 0,32 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 0,58 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 165-166 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+4,7° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,13, H%=7,99, O%=20,75, N%=14,13;
talált: C%=56,96, H%=8,12, O%=20,43,
N%=14,49.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 694(M+H)+.
C33H55N7O9 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 1730,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,13 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,70 (26H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,l Hz), 2,33 (2H, q, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,03 (1H, d, J=2,l, <1 Hz),
4,05 (2H, t, J=7,l Hz), 4,15 (1H, t, J=10,4,
10,4 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,10 (1H, széles s),
8.31 (1H, s).
41. példa: SPK145 előállítása g 12-hidroxi-dodekán-karbonsav piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,59 g butiroil-kloridot. 4 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázis bepárlásakor 1,28 g mennyiségben 12(butiril-oxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
0,30 g 12-(butiril-oxi)-dodekán-karbonsav Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,15 g para-nitro-fenolt és 0,22 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 0,40 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 129 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 173-174 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]$=+4,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,29, H%=7,58, O%=22,09, N%=15,04;
talált: C%=55,51, H%=7,39, O%=21,81,
N%=15,29.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 652(M+H)+.
C30H49N7O9 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400, 1630cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
ŐH: 0,92 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,80 (20H, m), 2,28 (4H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,05 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,62 (1H, széles s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, s).
42. példa: SPK225 előállítása g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,02 g mennyiségben 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,50 g metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keveijük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottuk, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etilacetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,02 g mennyiségben 16-(metánszulfoniloxi)-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk.
E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldat31
HU 221 808 Β1 hoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keverjük, majd savas ρΗ-ra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,960 g mennyiségben 16-(metánszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsavat kapunk.
0,50 g így kapott 16-(metánszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav és 200 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 295 mg Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 0,55 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-trifluor-acetátot és 2,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 189 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 161-162 °C (2) Fajlagos forgatóképesség.· [a]2D5= + 10,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,20, H%=7,63, O%=20,57, N%=14,01;
talált: C%=52,96, H%=7,38, O%=20,46,
N%=14,30.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 700(M+H)+.
C31H53N7O9S (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 1,20-1,80 (26H, m), 2,29 (2H, t, J=7,l Hz), 3,05 (3H, s), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d,
J=16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,25 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz),
4,22 (1H, t, J=7,l Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,10 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
43. példa: SPK230 előállítása g 12-hidroxi-dodekán-karbonsav 25 ml metilénkloriddal készült, 2 ml trietil-amint tartalmazó oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk cseppenként 1,03 ml 1-propánszulfonil-kloridot, majd
1,5 órás keverés után a reakcióelegyet kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,49 g mennyiségben 12-(propánszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
210 mg ilyen termék Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 75 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 148 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk, a 12-(propánszulfonil-oxi)dodekán-karbonsav reakcióképes észterét kapva. Az utóbbi Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 250 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 0,73 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 480 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 163-164 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]^s=+5,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=50,64, H%=7,18, O%=23,26, N%=14,26;
talált: C%=50,40, H%=7,08, O%=23,54,
N%=14,38.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 710 (M+Na)+.
C29H49N7Oi0S (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm->.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,10 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,25-1,43 (14H, m),
1,60-1,80 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,30 (2H, t,
J=7,l Hz), 3,17 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,65-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,90 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,01 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,0 Hz), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, s), 8,29 (1H, s).
44. példa: SPK232 előállítása g 12-hidroxi-dodekán-karbonsav 25 ml metilénkloriddal készült, 2 ml trietil-amint tartalmazó oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk cseppenként 0,72 ml 1-butánszulfonil-kloridot, majd 1,5 órás keverés után a reakcióelegyet kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,99 g mennyiségben 12-(butánszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
220 mg ilyen termék Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 76 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 149 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a 12-(butánszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsav reakcióképes észterét kapva. Az utóbbi Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 251 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 0,73 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 134 mg
HU 221 808 Β1 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 161-162 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2j= + l,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=51,64, H%=6,79, O%=22,93, N%= 14,05;
talált: C%=51,50, H%=6,88, O%=23,15,
N%= 13,80.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 698(M+H)+.
^•3oH47N7Oi0S (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,97 (1H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,90 (22H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J = 8,0 Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J=<1, 2,4 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,7, 10,7 Hz), 4,20 (2H, t,
J=6,7 Hz), 5,66 (1H, széles s), 8,13 (1H, széles s),
8,28 (1H, s).
45. példa: SPK185 előállítása g 2-hidroxi-dodekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,02 g mennyiségben 2-hidroxi-dodekán-karbonsavmetil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,80 g butánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keveijük. Miután a piridint desztillálással eltávolítottuk, a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etilacetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,21 g mennyiségben 2-(butánszulfoniloxi)-dodekán-karbonsav-metil-észtert kapunk.
E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldathoz 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keveijük, majd savas pH-ra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,16 g mennyiségben 2-(butánszulfonil-oxi)-dodekán-karbonsavat kapunk.
500 mg így kapott 2-(butánszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav és 171 mg N-hidroxi-szukcinimid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 253 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 569 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 242 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 158-159 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,54, H%=7,49, O%=21,00, N%=14,30;
talált: C%=52,38, H%=7,26, O%=20,79,
N%=14,58.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 586(M+H)+. C30H51N7O9S (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 0,98 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-2,00 (22H, m), 3,40 (2H, m), 3,60-4,10 (8H, m), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,95 (1H, t, J=6,7 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,13 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
46. példa: SPK429 és 430 előállítása Reakcióedényben 0,5 g 10-undecin-karbonsav ml tetrahidrofuránnal készült oldatából a levegőt argongázzal kihajtjuk, majd az oldatot szárazjégből és acetonból álló fürdőben -78 °C-ra lehűtjük. Ezt követően 5 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk
2,7 ml, hexánnal készült 2,4 mólos n-butil-lítium-oldatot. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 0,6 g trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez híg sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 30:1, 20:1, 10:1 és 5:1 térfogatarányú elegyeivel végezve. így 0,44 g mennyiségben ll-(trimetil-szilil)-10-undecinkarbonsavat kapunk.
0,21 g ll-(trimetil-szilil)-undecin-karbonsav és
0,11 g para-nitro-fenol 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,18 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk, a ll-(trimetil-szilil)-undecin-karbonsav reakcióképes észterét kapva. Az utóbbiból 300 mg-ot hozzáadunk 400 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidroklorid és 1,0 ml trietil-amin 15 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 5:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 37 mg
HU 221 808 Β1 mennyiségben az SPK429 vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 170-172 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]],5=4-5,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,26, H%=7,32, O%=18,07, N%= 15,82;
talált: C%=54,49, H%=7,12, O%=17,90,
N%=16,10.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 620(M+H)+.
C2&H45N7O7SÍ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300, 2100,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,11 (9H, s), 1,30-1,70 (12H, m), 2,20 (2H, t,
J=7,l Hz), 2,30 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,90 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,16 (1H, dd, J= 10,1, 10,1 Hz), 5,62 (1H, széles s), 8,10 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
Egyidejűleg 0,23 g ll-(trimetil-szilil)-10-undecinkarbonsavat feloldunk 5 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldathoz 10 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Miután a reakcióedényből a levegőt hidrogéngázzal kihajtottuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 0,21 g mennyiségben 1 l-(trimetil-szilil)-undekán-karbonsavat kapunk.
0,21 g ll-(trimetil-szilil)-undekán-karbonsav és 0,12 g para-nitro-fenol 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,18 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk, a ll-(trimetil-szilil)-undekán-karbonsav reakcióképes észterét kapva. Az utóbbiból 148 mg-ot hozzáadunk 150 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)purin-hidroklorid és 0,5 ml trietil-amin 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 5:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 40 mg mennyiségben az SPK430 vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 176-177 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 17,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,91, H%=7,92, O%=17,95, N%=15,72;
talált: C%=53,80, H%=8,12, O%=18,22,
N%=15,44.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 624 (M+Na)+.
C28H49N7O7SÍ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: -0,04 (9H, s), 0,48 (2H, széles t), 1,24-1,35 (14 H, m), 1,62 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,26 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,65-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,0, <1 Hz), 4,13 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,64 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,28 (1H, s).
47. példa: SPK123 előállítása
5,03 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatában 4,96 g oleinsavat szuszpendálunk, majd jeget adagolunk és 5 °C-on keverést végzünk. Ezután beadagoljuk 4 g kálium-permanganát 500 ml vízzel készült oldatát, majd addig adagolunk vizes kénessavoldatot, míg a reakcióelegy színe fehérre nem vált. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd kloroform és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az eluátum bepárlásakor 4,69 g mennyiségben 9,10-dihidroxi-oktadekán-karbonsavat kapunk. Ennek acetonnal készült szuszpenziójához 0,1 ml tömény kénsavat adunk, majd 8 órán át keverést végzünk. Ezt követően az acetont ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 4,70 g mennyiségben a megfelelő acetonidot kapva. 3,70 g acetonid, 1,44 g para-nitro-fenol és 3,21 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,05 g mennyiségben a 9,10dihidroxi-oktadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Az utóbbiból 498 g-ot feloldunk 400 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloriddal együtt Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 2,0 ml trietil-amint adunk, és ezután majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 113,9 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők :
(1) Olvadáspont: 226-227 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=58,23, H%=8,24, O%=19,95, N%=13,58;
talált: C%=58,40, H%=8,41, O%=19,79,
N%=13,40.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 722 (M+H)+. C35H59N7O9 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630 cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,70 (26H, m), 1,38 (6H, s), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,60-3,80 (5H, m),
3,86 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,90 (1H, d, J=15,0 Hz),
HU 221 808 Β1
4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,04 (2H, m), 4,14 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,69 (1H, széles s), 8,16 (1H, s), 8,31 (1H, s).
48. példa: SPK102 előállítása g 12-hidroxi-sztearinsav metanollal készült 10%os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 2,0 g mennyiségben 12-hidroxi-sztearinsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4 g Celite márkanevű szűrőanyagot és 6 g piridinium-klór-kormatátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10 g szilikagéllel összekeverjük, majd bepároljuk és a maradékot n-hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 1,8 g mennyiségben 12-oxo-sztearinsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzióban
1,7 g kálium-hidroxidot oldunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd savas pH-ra beállítjuk víz és fölöslegben vett citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,6 g mennyiségben 12-oxosztearinsavat kapunk.
500 mg így kapott 12-oxo-sztearinsav és 231 mg N-hidroxi-szukcinimid Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 343 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a 12-oxo-sztearinsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 438 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 400 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 143 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 225-227 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]$= + 13,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,90, H%=8,05, O%=19,28, N%=14,77;
talált: C%=57,74, H%=8,12, O%=19,46,
N%=14,68.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 686(M+Na)+.
C32H53N7Og (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1710,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,70 (24H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (4H, t, J = 7,0 Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J= 15,6 Hz), 3,90 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,00 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz), 5,67 (1H, széles s),
8,16 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
49. példa: SPK251 előállítása
400 mg 11-metil-dodekán-karbonsav és 260 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 385 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. így a 11-metil-dodekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 620 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 710 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 236 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 170-171 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]$=+2,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,94, H%=7,82, O%=19,32, N%=16,91;
talált: C%=56,18, H%=8,09, O%=19,05,
N%=16,68.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 580(M+H)+.
C27H45N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1620 cm f (6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,89 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,10-1,70 (17H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,65-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d,
J= 15,6 Hz), 4,02 (1H, d, J= 15,6 Hz), 4,01 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,3, 10,3 Hz),
5,68 (1H, széles s), 8,32 (1H, s), 8,10 (1H, s).
50. példa: SPK282 előállítása
5,0 g transz-2-decenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 11,99 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott elegyet 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 6,1 g mennyiségben transz,transz-2,4-dodekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. 8,1 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 6,1 g transz, transz-2,4dodekadién-karbonsav-metil-észtert. Az így kapott
HU 221 808 Β1 reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 5,4 g mennyiségben transz,transz-2,4-dodekadién-karbonsavat kapunk.
Az így kapott transz,transz-2,4-dodekadién-karbonsav 50 ml N,N-dimetil-foimamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,8 g para-nitro-fenolt és 5,8 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 3,4 g mennyiségben a transz,transz-2,4dodekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 800 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 800 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 310 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 168-169 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+7,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,60, H%=7,00, O%=19,94, N%=17,46;
talált: C%=55,81, H%=6,83, O%=19,65,
N%=17,71.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 562(M+H)+.
C26H39N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250,1650,1620 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (10H, m), 2,18 (2H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,00 (1H, dd, J=<1, 2,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,8,
10,8 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d,
J=15,7 Hz), 6,13 (1H, d, J=7,3,15,7 hz), 6,22 (1H, dd, J=10,0, 15,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 10,0,
15,7 Hz), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
51. példa: SPK.281 előállítása
5,0 g transz-2-undecenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 9,9 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,2 g mennyiségben transz,transz-2,4-tridekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. 6,5 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből
100 ml-ben, majd hozzáadunk 5,2 g transz,transz-2,4tridekadién-karbonsav-metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben transz,transz-2,4-tridekadién-karbonsavat kapunk.
Az így kapott transz,transz-2,4-tridekadién-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,0 g para-nitro-fenolt és 4,4 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át kevetjük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,4 g mennyiségben a transz,transz2,4-tridekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 880 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 800 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 380 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 177-179 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+6,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,33, H%=7,18, O%=19,46, N%=17,03;
talált: C%=56,60, H%=6,91, O%=19,22,
N%=17,27.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 710(M+Na)+.
C27H41N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250, 1650, 1620cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (12H, m), 2,18 (2H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,00 (1H, dd, J=<1, 2,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,8,
10,8 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d,
J= 15,7 Hz), 6,13 (1H, d, J=7,3,15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=10,0, 15,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=10,0,
15,7 Hz), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
52. példa: SPK241 előállítása
4,5 g transz-2-dodecenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8,3 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,4 g
HU 221 808 Β1 mennyiségben transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. 6,5 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 5,4 g transz,transz-2,4tetradekadién-karbonsav-metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsavat kapunk.
Egy első módszer szerint az így kapott 4,3 g transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsav 50 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,67 g para-nitro-fenolt és 3,9 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,1 g mennyiségben a transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 556 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 398 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Egy második módszer szerint 99,6 g transz,transz2.4- tetradekadién-karbonsavat feloldunk 87 ml tionil-kloridban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten keveijük és ezután a fölös tionil-kloridot desztillálással eltávolítjuk. így 102,0 g mennyiségben transz,transz2.4- tetradekadién-karbonil-kloridot kapunk. 66,8 g glicin 540 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához egyidejűleg, 10 részletben, egy-egy részlet hozzáadása között 3-3 percet hagyva hozzáadunk 102,0 g transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonil-kloridot és 270 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, 15 percen át keveijük és 140 ml tömény sósavoldattal jeges hűtés közben megsavanyítjuk. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 75,0 g mennyiségben transz,transz-2,4-tetradekadienoilglicint kapunk. Ebből a vegyületből 4,7 g és 5,1 g 6(spikaminil-amino)-purin 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 2,1 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk, majd a kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 3,4 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 12 órán át keverjük. Ezt követően 500 ml vizet adagolunk, majd a képződött csapadékot kiszűijük és megszárítjuk. A csapadék 100 ml metanollal készült szuszpenziójához 3,1 g nátrium-metilátot adunk, majd a képződött keveréket szobahőmérsékleten keveijük, ezután jeges fürdőben lehűtjük és 10%-os metanolos sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűijük, szárítjuk és szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]^=+0° (c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,03, H%=7,35, O%=18,99, N%=16,63;
talált: C%=56,78, H%=7,59, O%=19,21,
N%=16,42.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 590(M+H)+.
C28H43N7Ov (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250, 1650, 1620 cm”1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
ŐH: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (14H, m), 2,18 (2H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,00 (1H, dd, J=<1, 2,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,8,10,8 Hz), 5,66 (1H, széles s), 5,98 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,12 (1H, dt, J=7,3, 15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=10,0,
15.7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=10,0,15,7 Hz), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
53. példa: SPK285 előállítása
5,0 g undecil-aldehid metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 14,7 g (metoxi-karbonil-metilén)trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,2 g mennyiségben transz-2-tridecén-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk jeges hűtés közben 0,9 g lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,2 g mennyiségben transz-2-tridecenolt kapunk. Ennek metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,2 g piridinium-klór-kromátot és 5,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 1,7 g mennyiségben transz-2-tridecenált kapunk.
1.7 g transz-2-tridecenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott elegyet 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon
HU 221 808 Β1 kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,1 g mennyiségben transz,transz-2,4-pentadekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. 2,0 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 2,1 g transz,transz-2,4-pentadekadién-karbonsavmetil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keveijük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,9 g mennyiségben transz,transz-2,4-pentadekadién-karbonsavat kapunk.
Az így kapott transz,transz-2,4-pentadekadién-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g para-nitro-fenolt és 1,7 g N,N’diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,3 g mennyiségben a transz,transz-2,4pentadekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 600 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 750 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 530 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 188-189 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+2,l° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,70, H%=7,51, O%=18,55, N%=16,24;
talált: C%=57,94, H%=7,70, O%= 18,38,
N%=15,98.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 604(M+H)+.
C29H45N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1655,1620 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (16H, m), 2,18 (2H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,95 (1H, d, J= 16,1 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,l Hz), 4,02 (1H, dd, J=<1, 2,9 Hz), 4,16 (1H, dd, J=10,8,
10,8 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d,
J= 15,7 Hz), 6,13 (1H, d, J=7,3,15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=10,3, 15,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=10,3,
15,7 Hz), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
54. példa: SPK283 előállítása
5,0 g dodecil-aldehid metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 9,1 g (metoxi-karbonil-metilén)trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,2 g mennyiségben transz-2-tetradecén-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadunk jeges hűtés közben 0,9 g lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,2 g mennyiségben transz-2-tetradecenolt kapunk. Ennek metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g piridinium-klór-kromátot és 5,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,3 g mennyiségben transz-2-tetradecenált kapunk.
2,3 g transz-2-tetradecenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,4 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott elegyet 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,2 g mennyiségben transz,transz-2,4-hexadekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. 2,8 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, majd hozzáadunk 2,2 g transz,transz-2,4-hexadekadién-karbonsav-metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 2,0 g mennyiségben transz,transz-2,4hexadekadién-karbonsavat kapunk.
Az így kapott transz,transz-2,4-hexadekadién-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,1 g para-nitro-fenolt és 1,6 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,8 g mennyiségben a transz,transz-2,4-hexadekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 340 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 1,2 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 270 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
HU 221 808 Β1 (1) Olvadáspont: 188-189 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2u5=+4,0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=58,33, H%=7,67, O%=18,13, N%=15,87;
talált: C%=58,06, H%=7,89, O%=17,98,
N%=16,07.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 618(M+H)+. 03oH47N707 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1655,1620 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (18H, m), 2,18 (2H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,00 (1H, dd, J=<1, 2,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,8,
10,8 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,00 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,13 (1H, d, J=7,3,15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=10,0, 15,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=10,0,
15,7 Hz), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
55. példa: SPM10 előállítása 1 g tetradekán-karbonsav és 0,60 g para-nitro-fenol ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,90 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 549 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminilamino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 290 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 210-212 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=+0° (c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,64, H%=7,98, O%=18,86, N%=16,51;
talált: C%=56,91, H%=8,21, O%=18,64,
N%=16,24.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 594(M+H)+. C2gH47O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,40 (20H, m),
1.60- 1,70 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0 Hz),
3.60- 3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J=2,l Hz, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J= 10,1, 10,1 Hz), 5,58 (1H, széles s), 8,10 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
56. példa: SPK148 előállítása
500 mg palmitoleinsav [(Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOHj Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 226 mg Nhidroxi-szukcinimidet és 406 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 250 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 10 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 133 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 174-175 °C (2) Fajlagos forgatóképesség·. [a]2D5= + 18° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=58,14, H%=7,97, O%=18,07, N%= 15,82;
talált: C%=57,88, H%=8,20, O%=17,86,
N%=16062.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 621 (M+H)+.
C3oH4907N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3000, 1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,25-1,70 (20H, m), 2,05 (4H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 16,l Hz), 3,89 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l Hz, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,l, 10,1 Hz), 5,34 (2H, m), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
57. példa: SPK176 előállítása g 10-undecén-karbonsav és 0,83 g para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,23 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a 10-undecén-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 663 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 289 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 177-179 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+4,3° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,63, H%=7,15, O%=20,38, N%=17,84;
HU 221 808 Β1 talált: C%=55,01, H%=7,12, O%=20,14,
N%=17,73.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 551 (M+H)+. C25H39O7N7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 1,30-1,70 (12H, m), 2,06 (2H, dt, J=7,l, 7,1 Hz),
2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J= 16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,8-5,0 (2H, m), 5,65 (1H, széles s), 5,80 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,31 (1H, s).
58. példa: SPK276 előállítása
5,0 g 11-bróm-l-undekanol 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 10,7 g piridinium-klórkromátot és 11,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd az így kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,57 g mennyiségben 11-bróm-l-undekanált kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 5,76 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,16 g mennyiségben 13-bróm-2-tridecén-karbonsavat kapunk. Ezt feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot
1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. így 3,22 g mennyiségben 13-bróm-tridekánkarbonsav-metil-észtert kapunk. 2,95 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 3,22 g metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keveijük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 2,61 g mennyiségben 13-bróm-tridekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 13-bróm-tridekán-karbonsav 50 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,24 g para-nitro-fenolt és 1,84 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,73 g mennyiségben a 13-brómtridekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 540 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 227 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 152-153 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+5,5° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=49,24, H%=6,73, O%=17,01, N%=14,89;
talált: C%=49,04, H%=6,81, O%=16,74,
N%=15,26.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 658, 660 (M)+. C27H44N7O7Br (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (18H, m), 1,82 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, 1=16,1 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
59.példa: SPK273 előállítása
5,0 g 12-bróm-l-dodekanol 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 10,1 g piridinium-klórkromátot és 11,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd az így kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,72 g mennyiségben 12-bróm-l-dodekanált kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8,80 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,14 g mennyiségben 14-bróm-2-tetradecén-karbonsavat kapunk. Ezt feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot
1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűqük, majd a szűrletet bepároljuk. így 3,35 g mennyiségben 14-bróm-tetradekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. 2,90 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 3,35 g metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az etanolt desztillálás útján eltávolítjuk és a maradékot gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk.
HU 221 808 Β1 így 3,55 g mennyiségben 14-bróm-tetradekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 14-bróm-tetradekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,61 g para-nitro-fenolt és 2,39 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,57 g mennyiségben a 14-bróm-tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 655 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokioridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 161-163 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2u5=-4,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=50,00, H%=6,89, O%=16,65, N%=14,58;
talált: C%=49,78, H%=7,03, O%=16,89,
N%=14,92.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 672, 674 (M)+.
^β^βΝγΟγΒΓ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 1,30-1,70 (20H, m), 1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t,
J=7,l Hz), 3,43 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J= 16,1 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
60. példa: SPK275 előállítása
3,0 g 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,6 ml piridint és 2,5 g para-toluolszulfonil-kloridot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 3,40 g mennyiségben 15-(para-toluolszulfonil-oxi)-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület 70 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 8,3 g nátrium-bromidot, 2,8 g tetraetil-ammónium-bromidot és 2,3 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegy lehűtésekor kapott csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. így 2,40 g mennyiségben 15-bróm-pentadekán-karbonsavat kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, amelyben előzetesen
2,1 g kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 2,2 g mennyiségben 15-bróm-pentadekán-karbonsavat kapunk. Az így kapott 15-bróm-pentadekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,96 g para-nitro-fenolt és 1,42 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 15 g mennyiségben a 15bróm-pentadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 591 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 232 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 179-180°C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2u5 = -6,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=50,73, H%=7,05, O%=16,31, N%=14,28;
talált: C%=51,14, H%=7,13, O%=16,49,
N%=14,63.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 686, 688 (M)+. C29H4gN7O7Br (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1640cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,25-1,70 (22H, m), 1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,42 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J= 16,1 Hz), 4,02 (1H, d, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
HU 221 808 Β1
61. példa: SPK272 előállítása
3,0 g 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,07 g mennyiségben 16-hidroxi-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,6 ml piridint és 2,26 g para-toluolszulfonil-kloridot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 3,47 g mennyiségben 16-(para-toluolszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület 70 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 28 g nátrium-bromidot, 2,8 g tetraetil-ammónium-bromidot és 5,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegy lehűtésekor kapott csapadékot kiszűqük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. így 2,60 g mennyiségben 16-bróm-hexadekán-karbonsavat kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, amelyben előzetesen
2,12 g kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 2,24 g mennyiségben 16-bróm-hexadekán-karbonsavat kapunk. Az így kapott 16-bróm-hexadekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,93 g para-nitro-fenolt és 1,38 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük, majd szűqük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 1,5 g mennyiségben a 16bróm-hexadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 591 mg 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 260 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-5,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=51,43, H%=7,19, O%= 15,98, N%=13,40;
talált: C%=51,83, H%=6,79, O%=15,76,
N%=14,30.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 700, 702 (M)+. Ε-ίΟ^οΝγΟγΒΓ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,25-1,70 (24H, m), 1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,42 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,02 (1H, d, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
62. példa: SPK278 előállítása 5 g 11-bróm-l-undekanol 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 10,7 g piridinium-klórkromátot és 11,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd az így kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűqük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,57 g mennyiségben 11-bróm-l-undekanált kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,66 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,16 g mennyiségben 13-bróm-2-tridecén-karbonsavat kapunk. Ezt feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot
1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűqük, majd a szűrletet bepároljuk. így 3,22 g mennyiségben 13-bróm-tridecénkarbonsav-metil-észtert kapunk. A metil-észtert feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk
9,4 g kalcium-kloridot és 2,8 g tetraetil-ammónium-kloridot. Az így kapott keveréket 80 °C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. így 2,08 g mennyiségben 13 -klór-tridekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. 2,27 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 2,08 g metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keveqük, majd az etanolt desztillálás útján eltávolítjuk és a maradékot gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 1,69 g mennyiségben 13klór-tridekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 13-klór-tridekán-karbonsav 50 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,94 g para-nitro-fenolt és 1,39 g N,N’-diciklo42
HU 221 808 Β1 hexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,01 g mennyiségben a 13-klórtridekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 600 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 222 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-176 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]Jjf= + 6,40 (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,81, H%=7,22, O%=18,24, N%=15,97;
talált: C%=53,18, H%=6,95, O%=17,90,
N%=16,21.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 614, 616 (M)+. C27H44N7O7C1 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,25-1,50 (16H, m), 1,64 (2H, m), 1,75 (2H, m),
2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,53 (2H, t, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,0, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,69 (1H, széles s),
8,13 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
63. példa: SPK280 előállítása
5,0 g 12-bróm-l-dodekanol 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 10,1 g piridinium-klórkromátot és 11,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd az így kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,72 g mennyiségben 12-bróm-l-dodekanált kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8,80 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet keverjük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,14 g mennyiségben 14-bróm-2-tetradecén-karbonsavat kapunk. Ezt feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot
1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 3,35 g mennyiségben 14-bróm-tetradekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. A metil-észtert feloldjuk acetonitrilben, majd az oldathoz 12,3 g kalcium-kloridot és 3,7 g tetraetil-ammónium-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. így 2,37 g mennyiségben a 14-klór-tetradekánsav-metil-észtert kapjuk. 2,90 g kálium-hidroxidot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd hozzáadunk 2,37 g metil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az etanolt desztillálás útján eltávolítjuk és a maradékot gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 2,02 g mennyiségben 14klór-tetradekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 14-klór-tetradekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,07 g para-nitro-fenolt és 1,59 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,86 g mennyiségben a 14-klór-tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 247 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 166-168 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5 = -3,6° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,54, H%=7,38, O%=17,83, N%=15,61;
talált: C%=53,89, H%=6,96, O%=18,15,
N%=15,22.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 628, 630 (M)+.
C28H46N7O7C1 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300, 1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,25-1,50 (18H, m), 1,63 (2H, m), 1,75 (2H, m),
2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,54 (2H, t, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s),
8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
HU 221 808 Β1
64.példa: SPK277előállítása
3,0 g 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,6 ml piridint és 2,5 g para-toluolszulfonil-kloridot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveqük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 3,47 g mennyiségben 15-(para-toluolszulfonil-oxi)-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyületből 3 g 70 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 7,7 g kalcium-kloridot, 2,4 g tetraetil-ammónium-bromidot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegy lehűtésekor kapott csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. így 1,49 g mennyiségben 15-klór-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében, amelyben előzetesen 1,5 g kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keveqük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így 1,23 g mennyiségben 15-klór-pentadekán-karbonsavat kapunk. Az így kapott 15-klór-pentadekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,62 g para-nitro-fenolt és 0,92 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 1,5 g mennyiségben a 15klór-pentadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 515 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 177-179 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-8,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,24, H%=7,53, O%=17,44, N%=15,27;
talált: C%=53,98, H%=7,70, O%=17,59,
N%= 14,96.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 642, 644 (M)+. ^29^48^7θ7^^ (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1620 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,20-1,50 (20H, m), 1,63 (2H, m), 1,76 (2H, m),
2,29 (2H, t, J=7,l Hz), 3,54 (2H, t, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s),
8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
65. példa: SPK279 előállítása 5 g 12-bróm-dodekanol 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 5,2 g piridinium-klór-kromátot és 5,0 g Celite márkanevű szűrőanyagot, majd az így kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyével végezve. így
4,4 g mennyiségben 12-bróm-dodekanált kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 6,75 g (metoxi-karbonil-metilén)trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keveqük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást n-hexán és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,91 g mennyiségben 14-bróm-2-tetradecén-karbonsavat kapunk. Ezt feloldjuk 30 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 27 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-klorid-oldatot és 7,6 g kálium-fluoridot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyével végezve az elulálást. így 3,3 g mennyiségben 14-fluor-2-tetradecén-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml metanolban, majd a kapott oldatot 0,9 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 2 ml 10%-os metanolos sósavoldat jelenlétében hidrogéngázatmoszférában 12 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szűqük, majd a szűrlethez nagy mennyiségű kloroformot adunk. A kloroformos fázist ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,5 g mennyiségben 14-fluor-tetradekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. A metil-észtert feloldjuk kálium-hidroxid etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével készült oldatában. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keverjük, majd citromsavval megsavanyítjuk. Ezután etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.
HU 221 808 Β1 így 2,3 g mennyiségben 14-fluor-tetradekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 2,3 g 14-fluor-tetradekán-karbonsav 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g para-nitro-fenolt és 1,9 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 14-fluor-tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,52 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak véljük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 227 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 193-194 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+6,5 (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,98, H%=7,58, O%=18,31, N%=16,03;
talált: C%=54,82, H%=7,71, O%=18,55,
N%=15,84.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 613 (M+H)+. c28h46n707f (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630, cm-*.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,25-1,75 (22H, m), 2,28 (3H, t, J=7,l Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,13 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 4,40 (2H, dt, J=6,4,
47,1 Hz), 5,65 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s),
8,30 (1H, s).
66.példa: SPK247előállítása g 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav 20 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,01 g mennyiségben 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,70 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük. Ezután a piridint ledesztilláljuk, bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,46 g mennyiségben 15-(para-toluolszulfonil-oxi)-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyületből 3 g 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk káliumfluoridot és 6 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 48 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,63 g mennyiségben 15-fluorpentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegy ében, amelyben előzetesen 0,8 g kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keverjük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra citromsavval beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,53 g mennyiségben 15 -fluor-pentadekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 15-fluor-pentadekán-karbonsavból 500 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 268 mg para-nitro-fenolt és 396 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a 15-fluor-pentadekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. E vegyület Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 735 mg 6-(4’N-glicil-spikaminil-amino)-purin-trifluor-acetátot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 230 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 185-186°C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]^ = -l,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,67, H%=7,73, O%= 17,90, N%=15,67;
talált: C%=56,02, H%=7,21, O%= 18,04,
N%=15,39.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 627 (M+H)+.
C29H48N7O7F (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300, 1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,25-1,70 (24H, m), 2,28 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,40 (2H, dt, J=6,4,
47,1 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,14 (1H, széles s),
8,30 (1H, s).
67. példa: SPK258 előállítása g 2-bróm-tetradekán-karbonsav 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,90 g para-nitro-fenolt és 1,34 g N,N’-diciklohexil-karbodi45
HU 221 808 Β1 imidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,59 g mennyiségben a 2-bróm-tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. E vegyület 30 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrobromidot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 202 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-177°C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-8,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=50,00, H%=6,89, O%=16,65, N%=14,58;
talált: C%=50,39, H%=6,44, O%=16,59,
N%=14,32.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 672, 674 (M)+.
^-28^46^ 7O7Br (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1650 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-1,60 (20H, m),
1,90-2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd,
J=10,4, 10,4 Hz), 4,38 (1H, dd, J=6,4, 6,4 Hz),
5,67 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
68. példa: SPK259 előállítása g 2-bróm-tetradekánsav 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 7,2 g kalcium-kloridot, 2,2 g tetraetil-ammónium-kloridot és 0,84 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3 órán át keveijük. A reakcióelegy lehűtésekor képződött csapadékot kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetát és vizes citromsavoldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. így 1,29 g mennyiségben 2-klór-tetradekánkarbonsavat kapunk.
1,29 g 2-klór-tetradekán-karbonsav 50 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,68 g para-nitro-fenolt és 1,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 11,12 g mennyiségben a 2-klór-tetradekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. E vegyületből 500 mg 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 202 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 188-189 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^= + 12,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,54, H%=7,38, O%=17,83, N%=15,61;
talált: C%=53,98, H%=6,98, O%= 18,09,
N%=15,30.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 628, 630 (M)+. C28H46N7O7C1 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,60 (20H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J= 10,4, 10,4 Hz), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, széles s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, s).
69. példa: SPK182 előállítása Argongáz-atmoszférában 6,0 g bróm-difluor-ecetsav-etil-észtert és 1,84 g dodecil-aldehidet összekeverünk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,2 g cinkpor és 0,22 g réz(I)-bromid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 20:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,92 g mennyiségben 2,2-difluor-3-hidroxi-tetradekán-karbonsav-etil-észtert kapunk. E vegyületből 0,92 g és 1,26 g l,l’-tiokarbonilimidazol 1,2-diklór-etánnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 30:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,32 g mennyiségben 2,2-difluor-3-(imidazoil-tiokarbonil-oxi)-tetradekán-karbonsav-etil-észtert kapunk. E vegyület 1,32 g-jának 40 ml toluollal készült oldatához argongáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hozzáadjuk cseppenként 2,93 ml tri-n-butil-ón-hidrid 70 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-ace46
HU 221 808 Β1 tát 300:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,67 g mennyiségben 2,2-difluor-tetradekán-karbonsavetil-észtert kapunk. 489 mg 2,2-difluor-tetradekán-karbonsav-etil-észter 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 300 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,5 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 95 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 181-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-6,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,41, H%=7,20, O%=17,79, N%=15,57;
talált: C%=53,63, H%=6,79, O%=18,03,
N%=15,40.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 630 (M)+.
C28H45N7O7F2 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250,1660,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,60 (20H, m), 2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,96 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,76 (1H, széles s), 8,13 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
70. példa: SPK182 előállítása Argongáz-atmoszférában 11,2 g bróm-difluor-ecetsav-etil-észtert és 3,96 g tetradecil-aldehidet összekeverünk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 4,1 g cinkpor és 0,41 g réz(I)-bromid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 20:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,99 g mennyiségben 2,2-difluor-3-hidroxi-hexadekán-karbonsav-etil-észtert kapunk. E vegyületből 1,00 g és 1,18 g l,l’-tiokarbonilimidazol 1,2-diklór-etánnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 30:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,32 g mennyiségben 2,2-difluor-3-(imidazoil-tiokarbonil-oxi)-hexadekán-karbonsav-etil-észtert kapunk. E vegyület 0,86 g-jának 40 ml toluollal készült oldatához argongáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hozzáadjuk cseppenként 1,07 ml tri-n-butil-ón-hidrid 80 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 300:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,51 g mennyiségben 2,2-difluor-hexadekán-karbonsavetil-észtert kapunk. 300 mg 2,2-difluor-hexadekán-karbonsav-etil-észter 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 300 mg 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,1 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 41 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 185-186 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2u5=-O,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=54,78, H%=7,51, O%= 17,03, N%=14,91;
talált: C%=55,06, H%=7,16, O%= 16,82,
N%=15,21.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 659(M+H)+. C30H49N7O7F12 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250,1660, 1620cm-'.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,60 (2OH, m), 2,09 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,96 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,98 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4,10,4 Hz), 5,76 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,31 (1H, s).
71. példa: SPK256 előállítása
0,5 g, az Agric. Bioi. Chem., 54(12), 3337-3338 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (R)-(-)-2-hidroxi-hexadekán-karbonsav 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,22 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,38 g N,N’diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 0,71 g 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,3 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-186 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2J=-6° (c=0,1%, metanol)
HU 221 808 Β1 (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,50, H%=8,06, 0%=20,07, N%= 15,37;
talált: C%=56,83, H%=8,12, O%=19,91,
N%=15,14.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 638(M+H)+. C30H51N7O8 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm'1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDC13-CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,55 (24H, m),
1,60-1,90 (2H, m), 3,60-3,82 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,6 Hz), 4,05 (1H, d, J=16,6 Hz), 4,07 (1H), 4,10 (1H, dd, J=8,6, 3,7 Hz), 4,18 (1H, dd, J=10,6, 10,6 Hz), 5,62 (1H, széles s), 8,06 (1H, széles s),
8,30 (1H, s).
72.példa: SPK.271 előállítása
0,5 g, az Agric. Bioi. Chem., 54(12), 3337-3338 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (S)-(+)-2-acetoxi-hexadekán-karbonsavat feloldunk 1,0 g kálium-hidroxid etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével készült oldatában, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot citromsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után 407 mg mennyiségben (S)-(-)-2hidroxi-hexadekán-karbonsavat kapunk. Ennek 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 173 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 310 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 0,60 g 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,0 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 97 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők (a diasztereomer lényegében nem szennyezett):
(1) Olvadáspont: 173-174 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=-14,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,50, H%=8,06, 0%=20,07, N%=15,37;
talált: C%=56,91, H%=7,60, O%=19,71,
N%=15,78.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 639(M+H)+. ^30^5ΐΝ7Ο8 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm'1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,22-1,55 (24H, m), 1,55-1,90 (2H, m), 3,60-3,80 (5H, m), 3,90 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,97 (1H, d, J=16,6 Hz), 4,01 (1H, d, J=2,l, <1 Hz), 4,06 (1H, dd, J=7,l, 4,0 Hz),
4,14 (1H, dd, J=10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, s).
73. példa: SPK270 előállítása
0,5 g (R)-(-)-3-hidroxi-tetradekán-karbonsav 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,26 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,46 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 0,86 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 121 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 167-168 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-l,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,16, H%=7,77, O%=20,99, N%=16,08;
talált: C%=54,98, H%=7,99, O%=20,86,
N%=16,17.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 610 (M)+.
Ε'28^47Ν7Ο8 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm'1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,65 (20H, m), 2,33 (1H, dd, J=14,5, 13,0 Hz), 2,44 (1H, dd, J=4,3,
14,5 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,82 (1H, d,
J=17,0 Hz), 3,97 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,99 (1H),
4,02 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,67 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
74. példa: SPK274 előállítása
0,5 g (R)-(+)-3-hidroxi-tetradekán-karbonsav 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0 °C-on 0,26 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,46 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 0,86 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,6 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 136 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 178-180 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2jf = -4,4° (c=0,l%, metanol)
HU 221 808 Β1 (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,16, H%=7,77, O%=20,99, N%=16,08;
talált: C%=55,01, H%=8,01, O%=21,32,
N%=15,66.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 610 (M)+.
^28^47^708 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
8H: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,65 (20H, m), 2,33 (1H, dd, J=8,9, 13,9 Hz), 2,45 (1H, dd, J=4,3, 13,9 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,87 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,03 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 5,67 (1H, széles s), 8,14 (1H, széles s),
8,30 (1H, s).
75. példa: SPK252 előállítása
3,0 g 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben 15-hidroxi-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ennek a vegyületnek 2,6 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,5 g para-toluolszulfonil-kloridot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keveqük. Ezután a piridint ledesztilláljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 3,47 g mennyiségben 15-(para-toluolszulfonil-oxi)pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyületből 1 g 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 1,52 g nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázis bepárlásakor 0,66 g mennyiségben 15azido-pentadekán-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, amelyben előzetesen 0,6 g kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keveqük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 0,57 g mennyiségben 15-klór-pentadekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 15-klór-pentadekán-karbonsav 50 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,28 g para-nitro-fenolt és 0,42 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 700 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 2,5 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 193 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 182-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2Ds=-6° (c=0,1%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=53,69, H%=7,46, O%= 17,26, N%=21,59;
talált: C%=53,41, H%=7,52, O%= 17,15,
N%=21,92.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 650(M+H)+.
^29^48^1007 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CDjOD):
δΗ: 1,25-1,70 (24H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d,
J=16,7 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,01 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz),
5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
76. példa: SPK249 előállítása g 12-bróm-dodekán-karbonsav 30 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist 1%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 5,0 g mennyiségben 12-bróm-dodekán-karbonsavmetil-észtert kapunk. 2,24 g metil-észter 30 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 917 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 720 mg fenolt, majd a reakcióelegyet 17 órán át keveqük. Ezután az Ν,Ν-dimetil-formamidot ledesztilláljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, n-hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,05 g mennyiségben 12-fenoxi-dodekánkarbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület teljes mennyiségét feloldjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, amelyben előzetesen 920 mg kálium-hidroxidot oldottunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot enyhén savas pH-ra beállítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 850 mg mennyiségben 12-fenoxi-dodekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 12-fenoxi-dodekán-karbonsav Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 404 mg para-nitro-fenolt és 600 mg N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 250 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidro49
HU 221 808 Β1 kloridot és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 96 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 175-177 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]ft=-8,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=58,52, H%=7,06, O%=19,49, N%=14,93;
talált: C%=58,88, H%=6,82, O%=19,18,
N%=15,12.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 658(M+H)+.
¢-32^46^08 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 1,30-1,45 (12H, m), 1,48 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,95 (2H, t, J=7,l Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, t, J=10,4, 10,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 6,87 (3H, m), 7,24 (2H, t, J=7,6 Hz),
8,15 (1H, széles s), 8,32 (1H, s).
77. példa: SPK242 előállítása
500 mg 2-bróm-dodekán-karbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 163 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót és 154 mg fenolt, majd a reakcióelegyet 17 órán át keverjük. Ezután az N,N-dimetil-formamidot ledesztilláljuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk. így 440 mg mennyiségben 2-fenoxi-dodekán-karbonsavat kapunk.
Az így kapott 440 mg 2-fenoxi-dodekán-karbonsav
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 190 mg para-nitro-fenolt és 283 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrlethez hozzáadunk 529 mg 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 2,0 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 118 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 172-174 °C (2) Elemzési eredmények:
számított: C%=59,55, H%=7,50, O%=18,66, N%= 14,30;
talált: C%=59,30, H%=7,78, O%=18,91,
N%=14,01.
(3) FD-tömegspektrum (m/z): 686 (M)+.
^34Η5ΐΝ7Ο8 (4) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1660,1620cm-1.
(5) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,65 (20H, m), 1,92 (2H, m), 3,67-3,82 (5H, m), 3,85-4,04 (2H), 4,05 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz), 4,62 (1H, m), 5,67 (1H, széles s), 6,95-7,05 (3H, m), 7,32 (2H), 8,01 (1H, széles s), 8,22 (1H, s).
78. példa: SPK197 előállítása
0,5 g, az Agric. Bioi. Chem., 54(12), 3337-3338 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (S)-(+)-2-acetoxi-hexadekán-karbonsav 20 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 183 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 328 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 0,62 g 6-(4’-N-glicilspikaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,1 ml trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 107 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők (a diasztereomer lényegében nem szennyezett):
(1) Olvadáspont: 181-183 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + 13,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,54, H%=7,86, O%=21,18, N%=14,42;
talált: C%=56,30, H%=8,09, O%=21,33,
N%=14,28.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 680 (M)+.
C32H5JN7O9 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3350,1720,1660,1620cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDjOD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,50 (24H, m), 1,82 (2H, m), 2,20 (3H, s), 3,60-3,80 (5H, m), 3,86 (1H, d, 16,8 Hz), 3,95 (1H, d, 16,8 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,96 (1H, t, J=6,4 Hz), 5,68 (1H, széles s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, s).
79. példa: SPK198 előállítása
0,5 g, az Agric. Bioi. Chem., 54(12), 3337-3338 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (R)-(+)-2-hidroxi-hexadekán-karbonsav 15 mlpiridinnel készült oldatához hozzáadunk 0 °C-on 0,23 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátos fá50
HU 221 808 Β1 zist szárítjuk és bepároljuk. így 0,52 g mennyiségben (R)-(-)-2-acetoxi-hexadekán-karbonsavat kapunk. Az acetoxiszármazék 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 191 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 342 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük és ezután szüljük. A szűrlethez hozzáadunk 0,65 g 6-(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purinhidrokloridot és 2,1 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 119 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 184-185 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-26,0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,54, H%=7,86, O%=21,18, N%= 14,42;
talált: C%=56,21, H%=8,13, O%=21,26,
N%=14,40.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 630(M+H)+.
C32H53N7O9 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1720,1660,1620 cm1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CDCI3-CD3OD):
δΗ: 0,90 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,60 (24H, m), 1,84 (2H, m), 2,18 (3H, s), 3,60-3,80 (5H, m), 3,89 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,92 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 4,98 (1H, t, J=6,9 Hz), 5,66 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles s), 8,30 (1H, s).
80. példa: SPK262 előállítása ml trietil-aminban keverés közben 0,82 g 2bróm-tiofént és 35 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot összekeverünk, majd 5 mg réz(I)-jodidot adagolunk. 15 percen át tartó keverést követően 0,91 g 10-undecin-karbonsavat adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,30 g mennyiségben ll-(2’-tienil)-10-undecin-karbonsavat kapunk.
234 mg ll-(2’-tienil)-10-undecin-karbonsav 12 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 102 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 183 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük és ezután szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 450 mg 6(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidroklorid és 1,6 ml trietil-amin 45 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform, metanol és víz 7:1:0,05 és 5:1:0,1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 151 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 184-186 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=-4,8° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,31, H%=6,24, O%=17,79, N%=15,57;
talált: C%=55,25, H%=5,95, O%= 17,58,
N%=15,82.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 630 (M)+.
C29H39N7O7S (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300, 1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,30-1,70 (12H, m), 2,28 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,14 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz),
5,67 (1H, széles s), 6,93 (1H, dd, J=3,6, 3,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J=3,6, <1 Hz), 7,27 (1H, dd, J=3,6, <1 Hz), 8,15 (1H, s), 8,31 (lH,s).
81. példa: SPK263 előállítása ml trietil-aminban keverés közben 0,82 g 3-brómtiofént és 35 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot összekeverünk, majd 5 mg réz(I)-jodidot adagolunk. 15 percen át tartó keverést követően 0,91 g 10-undecinkarbonsavat adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g mennyiségben 1 l-(3’-tienil)-10-undecin-karbonsavat kapunk.
0,17 g ll-(3’-tienil)-10-undecin-karbonsav 8,5 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 74 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 133 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 300 mg 6(4’-N-glicil-spikaminil-amino)-purin-hidroklorid és 1,1 ml trietil-amin 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform, metanol és víz 7:1:0,05 és 5:1:0,1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 160 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 180-181 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5=+2,4° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=55,31, H%=6,24, O%=17,79, N%=15,57;
HU 221 808 Β1 talált: C%=55,62, H%=5,88, O%=17,62,
N%=15,78.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 652(M+Na)+. C29H39N7O2S (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300, 1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
Őjj: 1,30-1,70 (12H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 2,38 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d, J=16,l Hz), 3,89 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, t, J=10,4 Hz), 5,69 (1H, széles s), 7,02 (1H, dd, J=l,3, 4,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J=3,3, 4,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J=l,3, 3,3 Hz), 8,13 (1H, s), 8,29 (1H, s).
82. példa: SPK266 előállítása ml trietil-aminban keverés közben 0,82 g 3bróm-furánt és 35 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot összekeverünk, majd 5 mg réz(I)-jodidot adagolunk. 15 percen át tartó keverést követően 0,91 g 10-undecin-karbonsavat adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g mennyiségben ll-(3’-fúril)-10-undecin-karbonsavat kapunk.
0,17 g ll-(3’-furil)-10-undecin-karbonsav 8 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 74 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 133 mg N,N’diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük és ezután szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 300 mg 6-(4’-Nglicil-spikaminil-amino)-purin-hidroklorid és 1,1 ml trietil-amin 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform, metanol és víz 7:1:0,05 és 5:1:0,l közötti térfogatarányú elegyeivel. így 93 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 161-162 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2D5= + l,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=56,76, H%=6,41, O%=20,86, N%=15,98;
talált: C%=57,05, H%=6,42, 0%=20,80,
N%=15,83.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 614 (M)+.
C29H39N7O8 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3300,1630 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz, CD3OD):
δΗ: 1,30-1,70 (12H, m), 2,28 (2H, t, J=7,l Hz), 2,37 (2H, t, J=7,l Hz), 3,60-3,80 (5H, m), 3,87 (1H, d,
J=16,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=16,l Hz), 4,01 (1H, dd,
J=2,l, <1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz),
5,67 (1H, széles s), 6,38 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=l,4, <1 Hz), 7,58 (1H, dd, J=<1 Hz),
8,12 (1H, széles s), 8,28 (1H, s).
83. példa: SPT152 előállítása g 12-bróm-dodekán-karbonsav és 490 mg para-nitro-fenol 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 740 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük és ezután szüljük. A szűrlet bepárlásakor a 12-bróm-dodekán-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből 836 mg Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 800 mg 6(4’-N-glicil-szeptaminil-amino)-purin-hidrobromidot és 2,5 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 462 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 155-157 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=+9,2° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=52,04, H%=7,05, O%=18,66, N%=16,34;
talált: C%=52,30, H%=6,79, O%=18,45,
N%=16,49.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 644, 646 (M+H)+.
C26H42N7O7Br (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3400,1630cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 1,20-1,70 (18H, m), 1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,l Hz), 3,50-3,80 (6H, m), 3,86 (1H, d, J=15,l Hz), 3,89 (1H, d, J=15,l Hz), 3,90 (1H, dd, J=10,l, 10,1 Hz), 5,43 (1H, széles s), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, s).
84. példa: SPT241 előállítása
4,5 g transz-2-dodecenál 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8,3 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Ezt követően bepárlást végzünk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve nhexán és etil-acetát 100:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,4 g mennyiségben transz,transz2,4-tetradekadién-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt
6,5 g kálium-hidroxid etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-rel alkotott oldatában feloldjuk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és gyengén savas pH-értékre beállítjuk citromsav segítségével. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nát52
HU 221 808 Β1 rium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 4,3 g mennyiségben transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsavat kapunk.
Az így kapott tetradekadién-karbonsav 50 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk
2,67 g para-nitro-fenolt és 3,9 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve n-hexán és etil-acetát 200:1 és 50:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,1 g mennyiségben a transz,transz-2,4-tetradekadién-karbonsav reakcióképes észterét kapjuk. Ebből a vegyületből 500 mg 30 ml N,N-dimeti3-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 560 mg 6-(4’-Nglicil-szeptaminil-amino)-purin-hidrokloridot és 1,5 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve kloroform és metanol 7:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 271 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők:
(1) Olvadáspont: 154-156 °C (2) Fajlagos forgatóképesség: [a]2J=-16,0° (c=0,l%, metanol) (3) Elemzési eredmények:
számított: C%=57,03, H%=7,35, O%=18,99, N%=16,63;
talált: C%=56,82, H%=7,63, O%=19,15,
N%=16,40.
(4) FD-tömegspektrum (m/z): 590 (M+H)+.
C28H43N7O7 (5) Infravörös abszorpciós spektrum (KBr-korongos módszer): 3250,1650,1620 cm-1.
(6) Proton-mágnesesrezonanciaspektrum (500 MHz,
CD3OD):
δΗ: 0,89 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20-1,50 (14H, m), 2,19 (2H, dt, J=7,l Hz), 3,53 (1H, dd, J=9,5, 9,5 Hz),
3,60-3,80 (6H, m), 3,95 (1H, dd, J=10,0,10,0 Hz),
3,97 (2H, s), 5,39 (1H, széles s), 5,98 (1H, d,
J=15,0 Hz), 6,14 (1H, dt, J=15,0, 7,3 Hz), 6,21 (1H, dd, J=15,0, 10,5 Hz), 7,18 (1H, dd, 10,5,
15,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,32 (1H, s).
85. példa
Eljárás egy találmány szerinti vegyület nátriumsójának előállítására mg találmány szerinti vegyület 10 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,3 mg nátriummetilátot, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a metanolt elpárologtatjuk, amikor 10 mg mennyiségben a találmány szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk.
86. példa (Injekció/ampulla) találmány szerinti vegyület 1-5 mg etanol 1 ml poliszorbát 0,1 ml fiziológiás konyhasóoldat szükséges mennyiségben ml
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, szűrjük és injektálásra alkalmas ampullába töltjük.
87. példa
(Injekció/ampulla)
találmány szerinti vegyület 5 mg
propilénglikol és etanol
1:1 térfogatarányú elegye 0,5 ml
poliszorbát 80 0,3 ml
etanol-amin 40 μΐ
fiziológiás konyhasóoldat szükséges mennyiségben 100 ml
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, szüljük és injektálásra alkalmas ampullába töltjük.
88. példa (Inj ekció/ampulla) találmány szerinti vegyület 5 mg dimetil-acetamid 0,25 ml poliszorbát 80 0,3 ml
N vizes nátrium-hidroxid-oldat 60 μΐ fiziológiás konyhasóoldat szükséges mennyiségben
100 ml
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, szűrjük és injektálásra alkalmas ampullába töltjük.
89. példa (egy tabletta)
találmány szerinti vegyület 5 mg
kristályos cellulóz 72,5 mg
kukoricakeményítő 18 mg
talkum 4 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
100 mg
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, majd a keveréket tablettává sajtoljuk.

Claims (24)

1. (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R1 és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttóí eltérő, vagy ha R1 hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttóí és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő,
HU 221 808 Β1 (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)„CH(OH)- vagy
CH3(CH2)n_! CH(OH) - CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagyCH3(CH2)b_,CHI
OC(CH2)aCH3
II o
vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport,
OC(CH2)aCH3
II o
mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_ j CH-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)10- vagy (CH3)3Si - C=C - (CH2)8-csoport, (ix) (V) képletű csoport, (x) CH3(CH2)5C(CH2)10-, vagy
II o
(xi) (VI) általános képletű csoport - ebben a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tridekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-pentadekadienoil-glicil)spikaminil-amino]-purin, és
6- [4 ’-N-(N ’ -transz, transz-2,4-hexadekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik - a képletben
R1 és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttól eltérő, vagy ha R1 hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő, (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)-vagy
CH(CH2)n_ i CH(OH) -CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagy CH3(CH2)b_,CHI
OC(CH2)aCH3
II o
vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport,
I
OC(CH2)aCH3
II o
mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_, CH-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)10- vagy (CH3)3Si-C=C-(CH2)s-csoport, (ix) (V) képletű csoport, vagy (x) CH3(CH2)5C(CH2)10-.
II o
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport.
5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
6. A 4. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R jelentése 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képlet54
HU 221 808 Β1 ben R jelentése 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport.
8. A 4. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R jelentése 11-13 szénatomos egyenes láncú alkadienilcsoport.
9. Az 5. igénypont szerinti spikamicinszármazékok és sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R jelentése 11-13 szénatomos egyenes láncú alkadienilcsoport.
10. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közé tartozó következő vegyületek:
6-[4’-N-(N’-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-10-metil-undekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’-11 -metil-dodekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-12-metil-tridekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-ll-dodecenoil-glicil)-spikaminil-amino]purin,
6-[4 ’ -N-(N ’ -12-tridecenoil-glicil)-spikaminil-amino]purin,
6-[4’-N-(N’-cisz-9-tetradecenoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-cisz-9-hexadecenoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-transz-2-dodecenoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4 ’ -N-(N ’ -transz-2-tetradecenoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz-2-hexadecenoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-ll-bróm-undekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-12-bróm-dodekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-13-bróm-tridekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6- [4’ -N-(N ’ -14-bróm-tetradekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-12-klór-dodekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-13-klór-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -14-klór-tetradekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-14-fluor-tetradekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-15-fluor-pentadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4 ’-N-(N ’- 16-fluor-hexadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-ll-jód-undekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-2-klór-hexadekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-2-fluor-dodekanoil-glicil)-spikaminil-aminoj-purin,
6- [4 ’-N-(N ’-2-fluor-hexadekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6-[4’-N-(N’-2,2-difluor-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4 ’ -N-(N ’ -(S)-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-(R)-3-hidroxi-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-(S)-3-hidroxi-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-3-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6- [4 ’-N-(N ’ -16-ciano-hexadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -11 -fenoxi-undekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -12-fenoxi-dodekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -(R)-2-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-3-acetoxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin, és
6-[4 ’ -N-(N ’ -12-butánszulfonil-oxi-dodekanoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin.
11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közül a következő vegyületek:
6-[4’-N-(N’-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-ll-metil-dodekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -cisz-9-tetradecenoil-glicil)-spikaminil-ami no]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tridekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-12-bróm-dodekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4 ’ -N-(N ’ -13-bróm-tridekanoil-glicil)-spikaminilamino]-purin,
6- [4’ -N-(N ’ -14-bróm-tetradekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-13-klór-tridekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4 ’ -N-(N ’-14-klór-tetradekanoil-glicil)- spikaminilamino]-purin,
6- [4 ’ -N-(N ’ -14-fluor-tetradekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-15-fluor-pentadekanoil-glicil)-spikaminilaminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-2,2-difluor-tetradekanoil-glicil)-spikaminil-aminoj-purin és
6- [4 ’ -N-(N ’ -(S)-2-hidroxi-hexadekanoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin.
HU 221 808 Β1
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közül a következő vegyületek: 6-{4’-N-[N’-ll-(3’-tienil)-10-undecinoil-glicil]-spikaminil-amino}-purin és
6- {4 ’-N- [N 11 -(3 ’-furil)-10-undecinoil-glicil]-spikaminil-amino} -purin.
13. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közül a 6-[4’-N-(N’transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin és 6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, valamint sói.
14. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közül 6-[4’-N-(N’transz,transz-2,4-tetradekadienil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, valamint sói.
15. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű spikamicinszármazékok és sóik közül 6-[4’-N-(N’transz,transz-2,4-tetradekadienil-glicil)-spikaminil-amino]-purin, valamint sói.
16. Gyógyászati készítmény, főleg tumorgátló hatással, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű spikamicinszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben
R1 és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttól eltérő, vagy ha R1 hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő, (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)-vagy CH(CH2)n_1CH(OH)-CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagyCH^CHjVjCHI
OC(CH2)aCH3
O vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport,
OC(CH2)aCH3
II o
mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_jCH-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)10- vagy (CH3)3Si-OC-(CH2)g-csoport, (ix) (V) képletű csoport, (x) CH3(CH2)5C(CH2)10-, vagy
II o
(xi) (VI) általános képletű csoport - ebben a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
17. A 16. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként valamely 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
18. A 16. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként valamely 3. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
19. Eljárás az (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R1 és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttól eltérő, vagy ha R1 hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő, (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)-vagy
CH(CH2)„_ 1CH(OH)-CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagy CH3(CH2)b_,CHI
OC(CH2)aCH3
II o
vagy
HU 221 808 Β1
CH3(CH2)b 2CHCH2-csoport,
I
OC(CH2)aCH3
II o
mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_ ^H-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)IO- vagy (CH3)3Si-C=C-(CH2)8-csoport, (ix) (V) képletű csoport, (x) CH3(CH2)5C(CH2)10-, vagy
II o
(xi) (VI) általános képletű csoport - ebben a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (Illa) vagy (fflb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCOOH általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezzük, vagy
b) a (Ila) vagy (Ilb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCONHCH2COOH általános képletű acil-glicinszármazékkal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezzük, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6-[4’-N-(N’transz,transz-2,4-dodekadienoil-glicil)-spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tridekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-tetradekadienoil-glicil)spikaminil-amino]-purin,
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-pentadekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin, és
6-[4’-N-(N’-transz,transz-2,4-hexadekadienoil-glicil)spikaminil-aminoj-purin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
21. Eljárás az (I) általános képletű spikamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R1 és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelenthet, de jelentésük egymástól eltérő;
R jelentése a következőkben felsorolt (i)-(xi) szubsztituensek valamelyike:
(i) 9-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 10-17 szénatomos egyenes láncú alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent, akkor R jelentése 11 szénatomos egyenes láncú alkilcsoporttól eltérő, vagy ha R1 hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése 11-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól és 8-heptadecenilcsoporttól eltérő, (ii) 10-15 szénatomos egyenes láncú halogén-alkilcsoport, (iii) CH3(CH2)nCH(OH)-vagy CH(CH2)n_1CH(OH)-CH2-csoport, amelyeknél n értéke 9 és 13 közötti egész szám, (iv) azido- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 10-15 szénatomos alkilcsoport, (v) fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált, 10-13 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, (vi) CH3(CH2)aCO(CH2)bII o
vagy CH3(CH2)b_,CHI
OC(CH2)aCH3
II o
vagy
CH3(CH2)b_2CHCH2-csoport,
I
OC(CH2)aCH3
II o
mely képletekben a értéke 0,1 vagy 2 és b 10 és 15 közötti egész számot jelent, (vii) CH3(CH2)cSO2O(CH2)d- vagy CH3(CH2)d_! CH-csoport,
I
OSO2(CH2)cCH3 mely képletekben c értéke 0, 1, 2 vagy 3 és d 10 és 15 közötti egész számot jelent, (viii)(CH3)3Si(CH2)io- vagy (CH3)3Si-C=C-(CH2)8-csoport, (ix) (V) képletű csoport, vagy (x) CH3(CH2)5C(CH2)10
II o
előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (Illa) vagy (IHb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCOOH általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezzük, vagy
b) a (Ila) vagy (Ilb) képletű vegyület vagy ezek valamelyikének savas adduktja aminocsoportját valamely RCONHCH2COOH általános képletű acil-glicin-származékkal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával N-acilezzük, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 19. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános kép57
HU 221 808 Β1 letű vegyületet - a képletben R, R1 és R2 jelentése a 19. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és az így kapott keveréket ismert módon gyógyászati ké- 5 szítménnyé alakítjuk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy hatóanyagként 20. igénypont szerinti eljárás sál előállított vegyületet használunk.
24. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy hatóanyagként 21. igénypont szerinti eljárás sál előállított vegyületet használunk.
HU9202285A 1991-07-12 1992-07-10 Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU221808B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19890391 1991-07-12
JP32684591 1991-11-15
JP4110665A JP2783722B2 (ja) 1991-07-12 1992-04-03 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202285D0 HU9202285D0 (en) 1992-10-28
HUT61773A HUT61773A (en) 1993-03-01
HU221808B1 true HU221808B1 (hu) 2003-01-28

Family

ID=27311786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202285A HU221808B1 (hu) 1991-07-12 1992-07-10 Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5461036A (hu)
EP (1) EP0525479B1 (hu)
JP (1) JP2783722B2 (hu)
KR (1) KR100253050B1 (hu)
AT (1) ATE159948T1 (hu)
AU (1) AU657551B2 (hu)
CA (1) CA2073567C (hu)
DE (1) DE69222992T2 (hu)
DK (1) DK0525479T3 (hu)
ES (1) ES2111019T3 (hu)
FI (1) FI105815B (hu)
GR (1) GR3025293T3 (hu)
HK (1) HK1001729A1 (hu)
HU (1) HU221808B1 (hu)
NO (1) NO178500C (hu)
SG (1) SG52704A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7017208B2 (en) * 1995-08-04 2006-03-28 Hill-Rom Services, Inc. Hospital bed
US5905069A (en) * 1998-01-26 1999-05-18 The General Hospital Corporation Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin or derivatives thereof
EP1384712B1 (en) * 1999-01-22 2007-03-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivatives of N-((quinolinyl)oxy)-phenyl)-urea and N-((quinazolinyl)oxy)-phenyl)-urea with antitumor activity
EP2305264A1 (en) 2000-09-20 2011-04-06 The General Hospital Corporation Spicamycin derivatives for use in decreasing or preventing pain
CA2506236C (en) * 2002-11-18 2018-07-17 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Compositions and uses of dalbavancin for treatment of bacterial infections
US20060074014A1 (en) * 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
EP1663957B1 (en) * 2003-09-11 2009-08-05 INVISTA Technologies S.à.r.l. Process of hydrocyanation of unsaturated carboxylic acid derivatives
JP4608651B2 (ja) * 2004-06-24 2011-01-12 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 抗ガン作用を有する化合物、その製造方法及び抗ガン剤
US8119829B2 (en) * 2004-09-08 2012-02-21 Invista North America S.A.R.L. Process of hydrocyanation of unsaturated carboxylic acid derivatives
JP5753784B2 (ja) * 2008-10-10 2015-07-22 ダラ・バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド スピカマイシン誘導体を用いて疼痛を治療又は予防する方法
EP2597082A1 (de) 2011-11-24 2013-05-29 Symrise AG Verbindungen zur Maskierung eines unangenehmen Geschmacks
WO2014025979A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Dara Biosciences, Inc. Compositions comprising spicamycin derivatives and methods of use thereof
WO2015061481A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Dara Biosciences, Inc. Methods of treating liquid tumors using compositions comprising spicamycin derivatives
CN110386874B (zh) * 2018-04-16 2022-10-04 湖北金鹤化工有限公司 一种12-酮基硬脂酸酯及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155647A (en) 1963-07-24 1964-11-03 Olin Mathieson Septaciding and derivatives thereof
US3264195A (en) * 1963-07-24 1966-08-02 Squibb & Sons Inc Process for the preparation of septacidin and derivatives
US4086416A (en) * 1977-05-17 1978-04-25 Stanford Research Institute Septacidin analogs
JPS59161389A (ja) * 1983-03-07 1984-09-12 Eisai Co Ltd ７−カルボキシメトキシフエニルアセトアミドセフエム誘導体，その製造法およびそれからなる抗菌剤
JPS59161396A (ja) * 1983-03-04 1984-09-12 Kirin Brewery Co Ltd 新規抗生物質スピカマイシン
US4975434A (en) * 1986-05-27 1990-12-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antiviral and anticancer cyclopentenyl cytosine
WO1990015811A1 (en) 1989-06-16 1990-12-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Spicamycin x and its use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69222992D1 (de) 1997-12-11
FI923170A0 (fi) 1992-07-09
JP2783722B2 (ja) 1998-08-06
EP0525479A1 (en) 1993-02-03
NO922674D0 (no) 1992-07-08
HUT61773A (en) 1993-03-01
NO178500B (no) 1996-01-02
FI105815B (fi) 2000-10-13
HU9202285D0 (en) 1992-10-28
JPH05186494A (ja) 1993-07-27
DK0525479T3 (da) 1998-04-20
ATE159948T1 (de) 1997-11-15
ES2111019T3 (es) 1998-03-01
FI923170A (fi) 1993-01-13
HK1001729A1 (en) 1998-07-03
NO178500C (no) 1996-04-10
CA2073567A1 (en) 1993-01-13
AU657551B2 (en) 1995-03-16
GR3025293T3 (en) 1998-02-27
KR930002370A (ko) 1993-02-23
US5461036A (en) 1995-10-24
NO922674L (no) 1993-01-13
CA2073567C (en) 1998-05-05
US5631238A (en) 1997-05-20
KR100253050B1 (ko) 2000-04-15
DE69222992T2 (de) 1998-03-05
AU1960092A (en) 1993-01-14
SG52704A1 (en) 1998-09-28
EP0525479B1 (en) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100483256B1 (ko) 젬시타빈 유도체
HU221808B1 (hu) Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH04327587A (ja) ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
EP0376518A1 (en) Phospholipid nucleosides
GB2025401A (en) 5-fluoro ( uridine or 2 deoxy uridine derivatives
JPH0432837B2 (hu)
JPS638119B2 (hu)
CA1335892C (en) Saccharide derivatives
KR910008799B1 (ko) 에피포도필로톡신 배당체의 4&#39;-아실 유도체
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
RU2169149C2 (ru) Соединения со структурой камптотецина, способы их получения, фармацевтические композиции
EP0416605B1 (en) Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof
EP0588317A1 (en) Uridine derivative and process for preparing the same
EP3470403A1 (en) Novel taxoid compound and preparation method and use thereof
KR920002143B1 (ko) 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체
US4748176A (en) 7-hydroxyguanine compounds
AU764109B2 (en) Novel antibacterial compounds
TAKAMURA et al. Syntheses and antitumor activities of N6, N6-dimethyladenosine carboxylate analogues
JPH0873489A (ja) スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
JPH0473440B2 (hu)
KR970000240B1 (ko) 디사카라이드 유도체
JP3242994B2 (ja) Ｄｃ−５２誘導体
CN113527399A (zh) 人参皂苷ck衍生物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的用途
PT88663B (pt) Processo para a preparacao de monohidrato e solvatos de um novo antibiotico de beta-lactamo
JP2000212191A (ja) リン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021107

GB9A Succession in title

Owner name: KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA, JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees