JPH05186494A - スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤

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JPH05186494A
JPH05186494A JP4110665A JP11066592A JPH05186494A JP H05186494 A JPH05186494 A JP H05186494A JP 4110665 A JP4110665 A JP 4110665A JP 11066592 A JP11066592 A JP 11066592A JP H05186494 A JPH05186494 A JP H05186494A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 優れた抗腫瘍作用を有すると共に治療係数の
高い新規な化合物を提供する。 【構成】 一般式(1)で示されるスピカマイシン誘導
体またはその塩、及び式(1)のスピカマイシン誘導体
あるいはその塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。 〔式中、R,RはHまたはOHであり、RはC
9〜15アルキル、(置換)C10〜15アルキル、C
(CHCH(OH)−(但し、n=9〜1
3),CH(CHCOO(CH(但し、
a=2,b=10〜15),CHSi(CH10
CO−、及び図示の式で示される基等から選ばれる。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有し医薬
として有用なスピカマイシン誘導体およびその塩、なら
びにこれを含む抗腫瘍剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】これまで本発明者らは、次の一般式
【化8】 〔式中、Rは(CHCH(CHCO−
(n=8〜14)またはCH(CHCO−(m
=10〜16)を表わす。RはCHOHCH(O
H)−を表す。〕で示されるスピカマイシンを見出して
いる(特開昭59−161396号公報参照)。またさ
らに本発明者らは、抗腫瘍剤として臨床的に使用できる
様に、より毒性が低くより治療係数の高い、成分的に単
一化されたスピカマイシン化合物として脂肪酸側鎖部分
の炭素数が12の化合物スピカマイシンXを見出した
(特許願PCT/JP90/00781明細書参照)。
スピカマイシンは、プリンの6位のアミノ基に特異なア
ミノヘプトース(以後、このアミノヘプト−スをスピカ
ミンと略称する)が結合し、このスピカミンの4位のア
ミノ基にグリシンがアミド結合し、更にこのグリシンの
アミノ基に脂肪酸がアミド結合した構造を有している。
スピカマイシンと構造類似の化合物としては、スピカミ
ンの2′位の異性体であるセプタシジン(米国特許31
55647および3264195号公報参照)およびそ
のセプタシジンのアナログ(Antimicrobial Agents and
Chemotherapy845 〜849(1965))が知られているが、これ
らの化合物はL1210マウス白血病及びWalker 256ラ
ット肉腫に対して抗腫瘍活性を示さず(Journal of Med
icinalChemistry, 20,No.11,1362(1977)、Nucleoside
Antibiotics,Wiley-lnterscience,New York,N.Y.,p.256
(1970)参照)、抗腫瘍スペクトルが狭い。この様に上
記公知化合物には未だ解決すべき点があり、未だ臨床上
使用されていないのが現状である。
【0003】〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用を有すると共に有効量域の広さを示す治療係数の
高い新規な化合物を提供することを目的とするものであ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らが、動物実
験、特に抗腫瘍剤の臨床における有効率とよく一致する
ことが示されているヌードマウス・ヒト癌系の実験(Ca
ncer Res. 35, 2790〜2796(1975)、Cancer, 40, 2640〜
2650(1977)、Gann, 69,299〜309(1978))を中心として、
スピカマイシン化合物について鋭意研究を重ねた結果、
特定のスピカマイシン誘導体がその目的に適合しうるこ
とを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明によるスピカマイシン化合物
は、次式(I)で示されるスピカマイシン誘導体または
その塩である。
【化9】 式中、Rは下記のi)〜xi)で定義される置換基のい
ずれかを表すものであり、RおよびRは互いに異種
であってそれぞれHまたはOHを表す。 i) 炭素数9〜15の直鎖のもしくは分枝したアルキル
または炭素数10〜17の直鎖のアルケニル(ただし、
がHでかつRがOHの時であって炭素数11の直
鎖のアルキルの場合、およびRがOHでかつRがH
の時であって炭素数11〜15の直鎖のもしくは分枝し
たアルキルおよびオレオイルの場合を除く) ii) 炭素数10〜15の直鎖のハロアルキル iii) CH(CHCH(OH)− またはCH
(CHn−1 CH(OH)−CH− (ここで、n=9〜13の整数) iv) アジド基もしくはシアノ基を有する炭素数10〜1
5のアルキル v) フェノキシ基もしくはハロゲンで置換されたフェノ
キシ基を有する炭素数10〜13の直鎖のアルキル vi)
【化10】 または
【化11】 (ここで、a=0〜2、b=10〜15の整数) vii) CH(CHSOO(CH− ま
たは
【化12】 (ここで、c=0〜3、d=10〜15) viii) (CHSi(CH10− または(CH
Si−C三C−(CH−ix)
【化13】 x)
【化14】 xi)
【化15】 (ここで、XはOまたはSを表す)本発明はまた、この
化合物の使用に関する。すなわち本発明による抗腫瘍剤
は、上記式(I)で示されるスピカマイシン誘導体また
はその塩を有効成分として含むものである。
【0005】〔発明の具体的説明〕 <スピカマイシン誘導体およびその塩>本発明によるス
ピカマイシン誘導体は式(I)で示される化学構造を有
するものであることは前記した通りであり、式中のR
は、更に具体的には下記のi)〜xi)のいずれかのよ
うに説明される。なお、基Rにおける炭素の位置番号
は、アミド結合に隣接する炭素を2位とし、これに隣接
する炭素を順次3位、4位、…とする。 i) Rは、炭素数9〜15の直鎖もしくは分枝したアル
キルまたは炭素数10〜17の直鎖のアルケニルを示
す。ただし、RがHでかつRがOHの時であって炭
素数11の直鎖のアルキルの場合、およびRがOHで
かつRがHの時であって炭素数11〜15の直鎖のも
しくは分枝したアルキルおよびオレオイルの場合を除
く。またアルケニルの場合、2重結合の数は1または2
であり、2重結合の存在しうる位置は2位、4位、9
位、12位および末端位である。特に、2位および4位
に2重結合が存在することが好ましい。さらに、2位お
よび4位に2重結合があって、かつ炭素数11−13の
アルカジエニルが最も好ましい。 ii) Rは、炭素数10〜15の直鎖のハロアルキルを
示す。ハロゲンの結合しうる位置は2位または末端位で
ある。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ば
れる。 iii) Rは、2位または3位にOH基を有する炭素数1
1〜15の直鎖のアルキル(すなわち、CH(C
CH(OH)−またはCH(CHn−1
CH(OH)CH−(ここで、n=9〜13の整数)
を示す。 iv) Rは、アジド基もしくはシアノ基を有する炭素数
10〜15のアルキルを示す。アジド基およびシアノ基
の結合しうる位置は2位または末端位である。 v) Rは、フェノキシ基もしくはハロゲンで置換された
フェノキシ基を有する炭素数10〜13の直鎖のアルキ
ルを示す。 vi)
【化16】 または
【化17】 式中、aは0〜2、bは10〜15の整数を表わす。こ
こで、aとbの和は13、14、15または16が好ま
しい。 vii) Rは、CH(CHSOO(CH
− または
【化18】 式中、cは0〜3、dは10〜15の整数を表わす。こ
こで、cとdの和は、11、13または14が好まし
い。 viii) Rは、(CHSi−(CH10− ま
たは(CHSi−C三C−(CH− を示
す。 ix) Rは、
【化19】 を示す。 x) Rは、
【化20】 を示す。 xi) Rは、
【化21】 式中、XはOまたはSを表わす。式(1)で示される化
合物は、塩基性の窒素原子およびプリン環の7位、−O
Hの位置においてそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩が
あり得る。本発明スピカマイシン化合物は、これらの付
加塩をも包含するものである。酸付加塩を形成すべき酸
としては、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
トテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸など
をあげることができる。また、塩基付加塩としては、例
えば、アルカリ金属化合物(例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなど)との塩、アルカリ土類金属化合物
(例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど)
との塩、アンモニウム塩、有機塩基(例えばトリエチル
アミン、エタノ−ルアミンなど)との塩をあげることが
できる。なお、酸付加塩および塩基付加塩を医薬として
使用する場合には、酸および塩基は薬学上許容されるも
のでなければならないことは言うまでもない。本発明ス
ピカマイシン化合物の好ましい具体例は、次のスピカマ
イシン誘導体の製造の項目においてあげられている。
【0006】<スピカマイシン誘導体の製造>概 要 1)R=HでR=OHの場合の式(I)で示される
化合物(化合物A) この場合の本発明スピカマイシン誘導体は、現在のとこ
ろ、微生物の培養によって生産されるスピカマイシンの
混合物を加水分解することによって得られるスピカマイ
シンアミノヌクレオシド〔以下、6‐(スピカミニル‐
アミノ)‐プリンと称する〕(特許出願PCT/JP9
0/00781参照)を合成化学的に修飾することによ
って製造することができる。また微生物の培養液から適
当な分離手段を用いて直接得ることができるものもあ
り、あるいは全合成化学的に製造することもできよう。
スピカマイシンの混合物は、本発明者らが分離したスト
レプトミセス・アラノシニクス879−MT(H7
9)株(微工研条寄第449号)の培養物から得られ
る。スピカマイシン混合物の生産は本発明者等が見出し
た方法によって得ることができる(特開昭59−161
396号公報参照)。本発明によるスピカマイシン誘導
体は、上記したように種々の方法によって得ることがで
きるが、この化合物の具体的な製造法として、例えば、
以下に記載するような方法を用いることができる。
【0007】6‐(スピカミニル‐アミノ)プリン(す
なわちスピカマイシンアミノヌクレオシド)の製造 次式(IIa)で示される6‐(スピカミニル‐アミノ)
プリンはスピカマイシン混合物を適当な酸例えば塩酸、
硫酸、などの無機酸、あるいは酢酸、ギ酸などの有機酸
で加水分解することにより、6‐(スピカミニル‐アミ
ノ)プリンの粗標品が各種酸との塩の形で得られる。具
体的には、この粗標品は塩酸等の酸のアルコール溶液ま
たは水溶液中にスピカマイシン混合物を溶解または懸濁
し、20〜40℃で2〜5日程度攪拌することにより得
られる。これを中和後、濃縮しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、分配カラムクロマトグラフィー、ゲル濾
過、溶媒への溶解度の差などを利用した精製法あるいは
溶媒からの結晶化等の手法により、精製された6‐(ス
ピカミニル‐アミノ)プリンが得られる。この様にして
得られる6‐(スピカミニル‐アミノ)プリンの化学構
造は次式(IIa)で示され、またその物理化学的性状
は以下の通りである。
【化22】 (1) 外観 白色粉末 (2) 融点 180−183℃ (3) 比旋光度 〔α〕 25=+1.2°(c=0.2
5、メタノール中) (4) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 44.17 5.56 24.52 25.75 分析値(%) 44.42 5.71 24.27 25.60 (5) 薄層クロマトグラフィー(メルク社製「シリカゲル60F254 」使用) 展開溶媒 Rf値 ブタノール:酢酸:水=4:1:1 0.15 (6) 紫外部吸収スペクトル(極大吸収) メタノール中 264nm(Ecm 1%384) 酸性メタノール中 274nm(Ecm 1%392) アルカリ性メタノール中 272nm(Ecm 1%341) (7) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400、1650cm-1 (8) FDマススペクトル(m/z) 327(M+1)
+ (9) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール+DCl中) δH ;3.43(1H,dd,J=10.0,10.0
Hz,H−4′)、3.62(2H,m,H−7′)、
3.72(1H,dd,J=10.0,10.0,H−
5)、3.80(1H,m,H−6′)、3.89(1
H,dd,J=10.0,3.1Hz,H−3′)、
4.07(1H,dd,J=3.1,<1Hz,H−
2′)、5.72(1H,brs,H−1′)、8.2
0(1H,s,H−8)、8.40(1H,s,H−
2) (10)分子式 C1218 (11)分子量 326.3
【0008】化合物Aの製造 本発明による化合物Aの調製にあたっては、上記の6‐
(スピカミニル‐アミノ)プリン(以下、化合物 (II
a) ともいう)の糖の4′位にグリシンの結合した次式
(IIIa) で示される化合物6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリン(以下、化合物(IIIa)
ともいう)を用いることができる。
【化23】 化合物(IIIa)の調製には、まずグリシンのアミノ基を
保護した化合物、例えば、t‐ブチルオキシカルボニル
‐グリシンを次に例示するように常法により活性エステ
ル体とし、N,N‐ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性溶媒中で6‐(スピカミニル‐アミノ)プリン(II
a)と室温で攪拌し、その後溶媒を留去して得られる残
渣を適当な分離手段、例えばシリカゲル、活性炭などの
適当な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより、6‐[4´‐N‐(N´‐t‐ブチルオキ
シカルボニルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ンを得ることが出来る。上記活性エステル体を得る方法
としては、公知の種々の方法を用いることができるが、
例えばt‐ブチルオキシカルボニル‐グリシンにパラニ
トロフェノールを加え更に縮合剤として、N‐N′‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミドを加える方法(例えば、
ペプチド合成の基礎と実験,p92,丸善、参照)など
があげられる。この6‐[4´‐N‐(N´‐t‐ブチ
ルオキシカルボニルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
ノ]プリンをトリフルオロ酢酸、或いは塩酸メタノール
等の酸で処理し、保護基をはずして得られる化合物(II
Ia) の粗標品をシリカゲルクロマトグラフィー、分配カ
ラムクロマトグラフィー、ゲル濾過、溶媒への溶解度の
差などを利用した精製法あるいは溶媒からの結晶化等の
手法により6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐
アミノ)プリン(化合物(IIIa))或いはその塩が得ら
れる(この化合物の物理化学的性状は後記されてい
る)。化合物Aは、各種カルボン酸(式(I)中のRに
関してi)〜xi)で定義された基に対応するもの)を
次に例示するように常法により活性化して得た活性エス
テル体と6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリン(化合物(IIIa))、もしくはその酸付加
物(例えば塩酸等の酸との酸付加物)をトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、N,N‐ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性溶媒中攪拌することにより得られる(例
えば、Antimicrobial Agents and Chemotherapy,845,19
65、参照)。上記カルボン酸の活性化は、例えばパラニ
トロフェノール或いはコハク酸イミド等と、N,N′‐
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて各
種カルボン酸を活性エステルとする事により行なうこと
ができる(例えば、ペプチド合成の基礎と実験,p92
〜100,丸善、参照)。また、スピカマイシン誘導体
は、各種カルボン酸と化合物(IIIa) 、もしくはその酸
付加物を非プロトン性溶媒中トリエチルアミン等の塩基
の存在下、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ジフェニルホスホリルアジド等のカップリング試薬
を用いても得ることが出きる(例えば、ペプチド合成の
基礎と実験,p114〜124,丸善参照)。更に、化
合物Aは、各種カルボン酸の酸ハライドを用いグリシン
のアミノ基をアシル化する方法、或いはグリシンのカル
ボン酸を保護した化合物に対して縮合剤を用い、各種カ
ルボン酸とカップリングした後に保護基をはずす方法に
よって得られるアシルグリシン化合物を活性エステルに
し、これを化合物(IIa)、もしくはその酸付加物と
縮合させることによっても得ることができる。またスピ
カマイシン誘導体は、アシルグリシン化合物と化合物
(IIa)もしくはその酸付加物を非プロトン性溶媒中
直接、もしくは1‐ヒドロキシベンゾトリアゾールある
いはN‐ヒドロキシコハク酸イミド等の存在下、N,
N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1‐エ
チル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩等の縮合剤を用いて縮合することによっても
得ることができる。
【0009】6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル
‐アミノ)プリン(IIIa) の物理化学的性状 (1) 外観 白色粉末 (2) 融点 195〜198℃ (3) 比旋光度 〔α〕 25=+3.6°(c=0.1、
メタノール‐水中) (4) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 43.86 5.52 25.04 25.58 分析値(%) 43.57 5.80 24.77 25.86 (5) 薄層クロマトグラフィー(メルク社「シリカゲル60F254 」使用) 展開溶媒 Rf値 ブタノール:酢酸:水=4:1:1 0.10 (6) 紫外部吸収スペクトル メタノール中 264nm(E1cm 1%328) (7) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1660cm-1 (8) FDマススペクトル(m/z) 384(M+H)
+ (9) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール+DCl中) δH ;3.60〜3.90(7H,m)、4.02(1
H,dd,J=3.0,<1Hz,H−2′)、4.1
6(1H,dd,J=10.0,10.0Hz,H−
4′)、5.66(1H,s,H−1′)、8.08
(1H,s,H−8)、8.28(1H,s,H−
2)。 2)R=OHでR=Hの場合の式(I)で示される
化合物(化合物B) この場合の本発明スピカマイシン誘導体は、現在のとこ
ろ、微生物の培養によって生産されるセプタシジンの混
合物を加水分解することによって得られるセプタシジン
アミノヌクレオシド〔以下6‐(セプタミニル‐アミ
ノ)プリンと称する。〕(米国特許3,155,647
号公報参照)を合成化学的に修飾することによって製造
することができる。また微生物の培養液から適当な分離
手段を用いて直接得ることができるものもあり、あるい
は全合成化学的に製造することもできよう。セプタシジ
ンの混合物は、ストレプトミセス・フィムブリアタス
(ATCC15051)の培養物より得られる。セプタ
シジン混合物は、スピカマイシンと全く同様な方法で得
る事ができる。本発明による化合物Bは上記した様に種
々の方法によって得ることが出来るが、この化合物の具
体的な製造法として例えば以下に記載するような方法を
用いることが出来る。
【0010】6‐(セプタミニル‐アミノ)プリンの製
次式(IIb)で示される6‐(セプタミニル‐アミノ)
プリンはセプタシジン混合物を適当な酸例えば塩酸、硫
酸、などの無機酸、あるいは酢酸、ギ酸などの有機酸で
加水分解することにより、6‐(セプタミニル‐アミ
ノ)プリンの粗標品が各種酸との塩の形で得られる。具
体的には、この粗標品は塩酸等の酸のアルコール溶液ま
たは水溶液中にセプタシジン混合物を溶解または懸濁
し、20〜40℃で2〜5日攪拌することにより得られ
る。これを中和後、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、分配カラムクロマトグラフィー、ゲル濾過、
溶媒への溶解度の差などを利用した精製法あるいは溶媒
からの結晶化等の手法により、精製された6‐(セプタ
ミニル‐アミノ)プリンが得られる。この様にして得ら
れる6‐(セプタミニル‐アミノ)プリンの化学構造は
次式(IIb)で示され、またその物理化学的性状は以下の
通りである。
【化24】 (1) 外観 白色粉末 (2) 融点 119〜120℃ (3) 比旋光度 〔α〕 25=+31.3°(c=0.
1、メタノール中) (4) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 44.17 5.56 24.52 25.75 分析値(%) 44.36 5.82 24.31 25.51 (5) 薄層クロマトグラフィー(メルク社製「シリカゲル60F254 」使用) 展開溶媒 Rf値 ブタノール:酢酸:水=4:1:1 0.15 (6) 紫外部吸収スペクトル(極大吸収) メタノール中 264nm (7) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400、1650cm-1 (8) FDマススペクトル(m/z) 327(M+1)
+ (9) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール+DCl中) δ:3.21(1H,dd,10.0,10.0H
z,H−4′)、3.57(1H,dd,10.0,1
0.0Hz,H−2′)、3.63(2H,brs,H
−7′)、3.68(1H,dd,10.0,10.0
Hz,H−3′)、3.75〜3.85(2H,m,H
−5′,6′)、5.58(1H,s,H−1′)、
8.19(1H,s,H−8)、8.35(1H,s,
H−2)。 (10)分子式 C1218 (11)分子量 326.3
【0011】化合物Bの製造 化合物Bの製造にあたっては、前記(1)の誘導体製造
に用いた方法をそのまま用いることが出来る。すなわ
ち、本発明による化合物Bの調製にあたっては、上記の
6‐(セプタミニル‐アミノ)プリン(以下、化合物
(IIb)ともいう)の糖の4′位にグリシンの結合した
次式(IIIb)で示される化合物6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐セプタミニル‐アミノ)プリン(以下、化合物(II
Ib)ともいう)を用いることができる。
【化25】 化合物(IIIb)の調製には、まずグリシンのアミノ基を
保護した化合物、例えば、t‐ブチルオキシカルボニル
‐グリシンを次に例示するように常法により活性エステ
ル体とし、N,N‐ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性溶媒中で6‐(セプタミニル‐アミノ)プリン(II
b)と室温で攪拌し、その後溶媒を留去して得られる残渣
を適当な分離手段、例えばシリカゲル、活性炭などの適
当な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーに付すこ
とにより、6‐〔4′‐N‐(N′‐t‐ブチルオキシ
カルボニルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン
を得ることが出来る。上記活性エステル体を得る方法と
しては、公知の種々の方法を用いることができるが、例
えばt‐ブチルオキシカルボニル‐グリシンにパラニト
ロフェノールを加え更に縮合剤として、N‐N′‐ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加える方法などがあげら
れる。この6‐〔4′‐N‐(N′‐t‐ブチルオキシ
カルボニルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン
をトリフルオロ酢酸、或いは塩酸メタノール等の酸で処
理し、保護基をはずして得られる化合物(IIIb)の粗標
品をシリカゲルクロマトグラフィー、分配カラムクロマ
トグラフィー、ゲル濾過、溶媒への溶解度の差などを利
用した精製法あるいは溶媒からの結晶化等の手法により
6‐(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル‐アミノ)プ
リン(化合物(IIIb))或いはその塩が得られる。化合物
Bは、各種カルボン酸(式(I)中のRに関してi)〜
xi)で定義された基に対応するもの)を次に例示する
ように常法により活性化して得た活性エステル体と6‐
(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル‐アミノ)プリン
(化合物(IIIb))、もしくはその酸付加物(例えば塩酸
等の酸との酸付加物)をトリエチルアミン等の塩基の存
在下、N,N‐ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
溶媒中攪拌することにより得られる。上記カルボン酸の
活性化は、例えばパラニトロフェノール或いはコハク酸
イミド等と、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いて各種カルボン酸を活性エステルと
する事により行なうことができる。また、スピカマイシ
ン誘導体は、各種カルボン酸と化合物(IIIb)、もしく
はその酸付加物を非プロトン性溶媒中トリエチルアミン
等の塩基の存在下、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジフェニルホスホリルアジド等のカップリン
グ試薬を用いても得ることができる。更に、化合物B
は、各種カルボン酸の酸ハライドを用いグリシンのアミ
ノ基をアシル化する方法、或いはグリシンのカルボン酸
を保護した化合物に対して縮合剤を用い、各種カルボン
酸とカップリングした後に保護基をはずす方法によって
得られるアシルグリシン化合物を活性エステルにし化合
物(IIb)、もしくは酸付加物と縮合することによっ
て得ることができる。またスピカマイシン誘導体は、ア
シルグリシン化合物と化合物(IIb)もしくはその酸
付加物を非プロトン性溶媒中直接、もしくは1‐ヒドロ
キシベンゾトリアゾールあるいはN‐ヒドロキシコハク
酸イミド等の存在下、N,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミドあるいは1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用い
て縮合することによっても得ることができる。
【0012】6‐(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル
‐アミノ)プリン(IIIb)の物理化学的性状 (1) 外観 白色粉末 (2) 融点 155〜157℃ (3) 比旋光度 〔α〕 25=+12.4°(c=0.
1、メタノール中) (4) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 43.86 5.52 25.04 25.58 分析値(%) 44.06 5.30 24.81 25.83 (5) 薄層クロマトグラフィー(メルク社「シリカゲル60F254 」使用) 展開溶媒 Rf値 ブタノール:酢酸:水=4:1:1 0.10 (6) 紫外部吸収スペクトル(極大吸収) メタノール中 264nm (7) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1660cm-1 (8) FDマススペクトル(m/z) 384(M+H)
+ (9) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール+DCl中) δ:3.59(1H,dd,J=10.0,10.0
Hz,H−2′)、3.60〜3.90(7H,m)、
3.96(1H,dd,J=10.0,10.0Hz,
H−4′)、5.40(1H,brs,H−1′)、
8.50(1H,s,H−8)、8.60(1H,s,
H−2)。
【0013】本発明によるスピカマイシン誘導体の好ま
しい例の構造は、以下のように示すことができる。これ
らの化合物は、前記式(I)において、基R部を具体的
に表わしたものである。すなわち、各化合物は、次に記
載された各基を式(I)のR部に置換した構造を有する
ものである。
【化26】 なお、以下のi)〜xi)は、基Rの説明において前記
した定義i)〜xi)に対応している。 1)化合物A(式(I)中R=H、R=OHの化合
物) i) 基 R (1) SPM6: CH(CH − 6‐[4´‐N‐(N´‐デカノイルグリシル)‐スピ
カミニル‐アミノ]プリン (2) SPM9: CH(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐トリデカノイルグリシル)‐
スピカミニル‐アミノ]プリン (3) SPM10: CH(CH12 − 6‐[4′‐N‐(N′‐テトラデカノイルグリシル)
‐スピカミニル‐アミノ]プリン (4) SPM12: CH(CH14 − 6‐[4´‐N‐(N´‐ヘキサデカノイルグリシル)
‐スピカミニル‐アミノ]プリン (5) SPK9: (CHCH(CH− 6‐[4´‐N‐(N´‐10‐メチルウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (6) SPK251:(CHCH(CH− 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐メチルドデカノイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (7) SPK136: (CHCH(CH10
− 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐メチルトリデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (8) SPK176: CH=CH(CH− 6‐[4′‐N‐(N′‐10‐ウンデセノイルグリシ
ル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (9) SPK44: CH=CH(CH − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐ドデセノイルグリシ
ル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (10) SPK142: CH=CH(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐トリデセノイルグリシ
ル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐cis‐9‐オクタデセノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐cis,cis‐9,12‐
オクタデカジエノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
ノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐cis‐9‐テトラデセノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4′‐N‐(N′‐cis‐9‐ヘキサデセノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐trans‐2‐ドデセノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐trans‐2‐テトラデセ
ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4´‐N‐(N´‐trans‐2‐ヘキサデセ
ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ドデカジエニルグリシル)‐スピカミニル‐ア
ミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐トリデカジエニルグリシル)‐スピカミニル‐
アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐テトラデカジエニルグリシル)‐スピカミニル
‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ペンタデカジエニルグリシル)‐スピカミニル
‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ヘキサデカジエニルグリシル)‐スピカミニル
‐アミノ〕プリン ii) (23) SPK64: Br(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐ブロモウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (24) SPK152: Br(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐ブロモドデカノイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (25) SPK276: Br(CH12 − 6‐[4′‐N‐(N′‐13‐ブロモトリデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (26) SPK273: Br(CH13 − 6‐[4′‐N‐(N′‐14‐ブロモテトラデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (27) SPK275: Br(CH14 − 6‐[4′‐N‐(N′‐15‐ブロモペンタデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (28) SPK272: Br(CH15 − 6‐[4′‐N‐(N′‐16‐ブロモヘキサデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (29) SPK133: Cl(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐クロロウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (30) SPK132: Cl(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐クロロドデカノイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (31) SPK278: Cl(CH12 − 6‐[4′‐N‐(N′‐13‐クロロトリデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (32) SPK280: Cl(CH13 − 6‐[4′‐N‐(N′‐14‐クロロテトラデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (33) SPK277: Cl(CH14 − 6‐[4′‐N‐(N′‐15‐クロロペンタデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (34) SPK146: F(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐フルオロドデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (35) SPK279: F(CH13 − 6‐[4′‐N‐(N′‐14‐フルオロテトラデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (36) SPK247: F(CH14 − 6‐[4′‐N‐(N′‐15‐フルオロペンタデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (37) SPK157: F(CH15 − 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐フルオロヘキサデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (38) SPK165: I(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐ヨードウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (39) SPK258: CH(CH11CHBr− 6‐[4′‐N‐(N′‐2‐ブロモテトラデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (40) SPK153: CH(CH13CHBr− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐ブロモヘキサデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (41) SPK175: CH(CHCHCl− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐クロロドデカノイルグリ
シル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (42) SPK259: CH(CH11CHCl− 6‐[4′‐N‐(N′‐2‐クロロテトラデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (43) SPK135: CH(CH13CHCl− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐クロロヘキサデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (44) SPK159: CH(CHCHF− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐フルオロドデカノイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (45) SPK233: CH(CH) 13CHF− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐フルオロヘキサデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン iii) (46) SPK182: CH(CH11CF− 6‐[4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフルオロテトラデ
カノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (47) SPK193: CH(CH13CF− 6‐[4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフルオロヘキサデ
カノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (48) SPK87: CH(CHCHOH− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐ヒドロキシドデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (49) SPK112:CH(CH13CHOH− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐ヒドロキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4′‐N‐(N′‐(R)‐2‐ヒドロキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
6‐[4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐ヒドロキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ン (52) SPK88: CH(CHCH(OH)
CH− 6‐[4´‐N‐(N´‐3‐ヒドロキシドデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン 6‐[4′‐N‐(N′‐(R)‐3‐ヒドロキシテト
ラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
6‐[4′‐N‐(N′‐(S)‐3‐ヒドロキシテト
ラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ン (55) SPK115: CH(CH12CH(O
H)CH− 6‐[4´‐N‐(N´‐3‐ヒドロキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン iv) (56) SPK410: N(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐アジドウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (57) SPK126: N(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐アジドドデカノイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (58) SPK252: N(CH14− 6‐[4′‐N‐(N′‐15‐アジドペンタデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (59) SPK226: N(CH15 − 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐アジドヘキサデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (60) SPK229: CH(CH13CHN− 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐アジドヘキサデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (61) SPK416: CN(CH10 − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐シアノウンデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (62) SPK177: CN(CH15 − 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐シアノヘキサデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン v) (63) SPK422:
【化27】 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐フェノキシウンデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (64) SPK249:
【化28】 6‐[4′‐N‐(N′‐12‐フェノキシドデカノイ
ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (65) SPK242:
【化29】 6‐[4′‐N‐(N′‐2‐フェノキシドデカノイル
グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (66) SPK186:
【化30】 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐パラフルオロフェノキ
シドデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プ
リン vi) (67) SPK228:
【化31】 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐アセトキシヘキサデカ
ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (68) SPK173:
【化32】 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐アセトキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (69) SPK197:
【化33】 6‐[4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐アセトキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ン (70) SPK198:
【化34】 6‐[4′‐N‐(N′‐(R)‐2‐アセトキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ン (71) SPK189:
【化35】 6‐[4´‐N‐(N´‐3‐アセトキシヘキサデカイ
ノルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン (72) SPK184:
【化36】 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐プロピオニルオキシヘ
キサデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プ
リン (73) SPK145:
【化37】 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐ブチリルオキシドデカ
ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン vii) (74) SPK225: CHSOO(CH15
− 6‐[4´‐N‐(N´‐16‐メタンスルホニルオキ
シヘキサデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
ノ]プリン (75) SPK230: CH(CHSO
(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐プロパンスルホニルオ
キシドデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]
プリン (76) SPK232: CH(CHSO
(CH11 − 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐ブタンスルホニルオキ
シドデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プ
リン (77) SPK185:
【化38】 6‐[4´‐N‐(N´‐2‐ブタンスルホニルオキシ
ドデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
ン viii) (78) SPK429: (CHSi−C三C−
(CH − 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐トリメチルシリル‐1
0‐ウンデシノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
ノ]プリン (79) SPK430: (CHSi(CH10
− 6‐[4´‐N‐(N´‐11‐トリメチルシリルウン
デカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン ix) (80) SPK123:
【化39】 6‐[4´‐N‐(N´‐9,10‐ジオキシ‐9,1
0‐O‐イソプロピリデンオクタデカノイルグリシル)
‐スピカミニル‐アミノ]プリン x) (81) SPK102:
【化40】 6‐[4´‐N‐(N´‐12‐オキソステアロイルグ
リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン xi) (82) SPK262:
【化41】 6‐{4′‐N‐[N′‐11‐(2′‐チエニル)‐
10‐ウンデシノイルグリシル]‐スピカミニル‐アミ
ノ}プリン (83) SPK263:
【化42】 6‐{4′‐N‐[N′‐11‐(3′‐チエニル)‐
10‐ウンデシノイルグリシル]‐スピカミニル‐アミ
ノ}プリン (84) SPK266:
【化43】 6‐{4′‐N‐[N′‐11‐(3′‐フリル)‐1
0‐ウンデシノイルグリシル]‐スピカミニル‐アミ
ノ}プリン 上記の好ましい化合物を含む本発明スピカマイシン誘導
体は、常法によって前記したような酸付加塩および塩基
付加塩の形にすることができる。
【0014】2)化合物B(式(I)中R=OH、R
=Hの化合物) i) 基 R (1) SPTM6: CH(CH − 6‐〔4′‐N‐(N′‐デカノイルグリシル)‐セプ
タミニル‐アミノ〕プリン (2) SPTM9: CH(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐トリデカノイルグリシル)‐
セプタミニル‐アミノ〕プリン (3) SPTM10: CH(CH12− 6‐〔4′‐N‐(N′‐トリデカノイルグリシル)‐
セプタミニル‐アミノ〕プリン (4) SPTM12: CH(CH14 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐ヘキサデカノイルグリシル)
‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (5) SPT9: (CHCH(CH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐10‐メチルウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (6) SPT251: (CHCH(CH
− 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐メチルドデカノイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (7) SPT136: (CHCH(CH10
− 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐メチルトリデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (8) SPT176: CH=CH(CH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐10‐ウンデセノイルグリシ
ル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (9) SPT44: CH=CH(CH − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐ドデセノイルグリシ
ル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (10) SPT142: CH=CH(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐トリデセノイルグリシ
ル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐cis,cis‐9,12‐
オクタデカジエノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミ
ノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐cis‐9‐テトラデセノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐cis‐9‐ヘキサデセノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans‐2‐ドデセノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans‐2‐テトラデセ
ノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans‐2‐ヘキサデセ
ノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ドデカジエニルグリシル)‐セプタミニル‐ア
ミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐トリデカジエニルグリシル)‐セプタミニル‐
アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐テトラデカジエニルグリシル)‐セプタミニル
‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ペンタデカジエニルグリシル)‐セプタミニル
‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
2,4‐ヘキサデカジエニルグリシル)‐セプタミニル
‐アミノ〕プリン ii) (22) SPT64: Br(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐ブロモウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (23) SPT152: Br(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐ブロモドデカノイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (24) SPT276: Br(CH12− 6‐〔4′‐N‐(N′‐13‐ブロモトリデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (25) SPT273: Br(CH13− 6‐〔4′‐N‐(N′‐14‐ブロモテトラデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (26) SPT275: Br(CH14− 6‐〔4′‐N‐(N′‐15‐ブロモペンタデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (27) SPT272: Br(CH15− 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐ブロモヘキサデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (28) SPT133: Cl(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐クロロウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (29) SPT132: Cl(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐クロロドデカノイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (30) SPT278: Cl(CH12− 6‐〔4′‐N‐(N′‐13‐クロロトリデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (31) SPT280: Cl(CH13− 6‐〔4′‐N‐(N′‐14‐クロロテトラデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (32) SPT277: Cl(CH14− 6‐〔4′‐N‐(N′‐15‐クロロペンタデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (33) SPT146: F(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐フルオロドデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (34) SPT279: F(CH13− 6‐〔4′‐N‐(N′‐14‐フルオロテトラデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (35) SPT247: F(CH14− 6‐〔4′‐N‐(N′‐15‐フルオロペンタデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (36) SPT157: F(CH15 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐フルオロヘキサデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (37) SPT165: I(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐ヨードウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (38) SPT258: CH(CH11CHBr− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐ブロモテトラデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (39) SPT153: CH(CH13CHBr− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐ブロモヘキサデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (40) SPT175: CH(CHCHCl− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐クロロドデカノイルグリ
シル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (41) SPT259: CH(CH11CHCl− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐クロロテトラデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (42) SPT135: CH(CH13CHCl− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐クロロヘキサデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (43) SPT159: CH(CHCHF− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐フルオロドデカノイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (44) SPT233: CH(CH) 13CHF− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐フルオロヘキサデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (45) SPT182: CH(CH11CF− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフルオロテトラデ
カノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (46) SPT193: CH(CH13CF− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフルオロヘキサデ
カノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン iii) (47) SPT87: CH(CHCHOH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐ヒドロキシドデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (48) SPT112: CH(CH13CHOH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐ヒドロキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐(R)‐2‐ヒドロキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
6‐〔4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐ヒドロキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
ン (51) SPT88: CH(CHCH(OH)
CH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐3‐ヒドロキシドデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン 6‐〔4′‐N‐(N′‐(R)‐3‐ヒドロキシテト
ラデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
6‐〔4′‐N‐(N′‐(S)‐3‐ヒドロキシテト
ラデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
ン (54) SPT115: CH(CH12CH(O
H)CH− 6‐〔4′‐N‐(N′‐3‐ヒドロキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン iv) (55) SPT410: N(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐アジドウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (56) SPT126: N(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐アジドドデカノイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (57) SPT252: N(CH14− 6‐〔4′‐N‐(N′‐15‐アジドペンタデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (58) SPT226: N(CH15 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐アジドヘキサデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (59) SPT229: CH(CH13CHN− 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐アジドヘキサデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (60) SPT416: CN(CH10 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐シアノウンデカノイル
グリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (61) SPT177: CN(CH15 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐シアノヘキサデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン v) (62) SPT422:
【化44】 6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐フェノキシウンデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (63) SPT249:
【化45】 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐フェノキシドデカノイ
ルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (64) SPT242:
【化46】 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐フェノキシテトラデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (65) SPT186:
【化47】 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐パラフルオロフェノキ
シドデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プ
リン vi) (66) SPT228:
【化48】 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐アセトキシヘキサデカ
ノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (67) SPT173:
【化49】 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐アセトキシヘキサデカノ
イルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (68) SPT197:
【化50】 6‐〔4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐アセトキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
ン (69) SPT198:
【化51】 6‐〔4′‐N‐(N′‐(R)‐2‐アセトキシヘキ
サデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
ン (70) SPT189:
【化52】 6‐〔4′‐N‐(N′‐3‐アセトキシヘキサデカイ
ノルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン (71) SPT184:
【化53】 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐プロピオニルオキシヘ
キサデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プ
リン (72) SPT145:
【化54】 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐ブチリルオキシドデカ
ノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン vii) (73) SPT225: CHSOO(CH15
− 6‐〔4′‐N‐(N′‐16‐メタンスルホニルオキ
シヘキサデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミ
ノ〕プリン (74) SPT230: CH(CHSO
(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐プロパンスルホニルオ
キシドデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕
プリン (75) SPT232: CH(CHSO
(CH11 − 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐ブタンスルホニルオキ
シドデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プ
リン (76) SPT185:
【化55】 6‐〔4′‐N‐(N′‐2‐ブタンスルホニルオキシ
ドデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリ
ン viii) (77) SPT429: (CHSi−C三C−
(CH −6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐トリ
メチルシリル‐10‐ウンデシノイルグリシル)‐セプ
タミニル‐アミノ〕プリン (78) SPT430: (CHSi(CH10
−6‐〔4′‐N‐(N′‐11‐トリメチルシリル
ウンデカノイルグリシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プ
リンix)(79) SPT123:
【化56】 6‐〔4′‐N‐(N′‐9,10‐ジオキシ‐9,1
0‐O‐イソプロピリデンオクタデカノイルグリシル)
‐セプタミニル‐アミノ〕プリンx)(80) SPT10
2:
【化57】 6‐〔4′‐N‐(N′‐12‐オキソステアロイルグ
リシル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリン xi) (81) STP262:
【化58】 6‐{4′‐N‐〔N′‐11‐(2′‐チエニル)‐
10‐ウンデシノイルグリシル〕‐セプタミニル‐アミ
ノ}プリン (82) STP263:
【化59】 6‐{4′‐N‐〔N′‐11‐(3′‐チエニル)‐
10‐ウンデシノイルグリシル〕‐セプタミニル‐アミ
ノ}プリン (83) STP266:
【化60】 6‐{4′‐N‐〔N′‐11‐(3′‐フリル)‐1
0‐ウンデシノイルグリシル〕‐セプタミニル‐アミ
ノ}プリン 上記の好ましい化合物を含む本発明スピカマイシン誘導
体は、常法によって前記したような酸付加塩および塩基
付加塩の形にすることができる。
【0015】<スピカマイシン誘導体の用途>本発明に
よるスピカマイシン化合物は、臨床効果を反映している
ヌードマウス・ヒト癌系にて抗腫瘍活性を示すという点
で有用である。抗腫瘍活性 1) スピカマイシン誘導体のヌードマウスに対する最
大耐量(MTD)の測定 ジメチルスルホキシド(DMSO)にスピカマイシン誘
導体を溶かし、さらにDMSOと同体積のクレモフォア
を加え最終的にDMSOとクレモフォアの濃度がそれぞ
れ1%になるように生理食塩水を加え、種々の濃度のス
ピカマイシン誘導体注射液を調製した。これらを無処置
のヌードマウス(BALB/c nu/nu、メス、6
週令)に体重あたり0.01ml/g/day、5日間連
続静脈内投与し、その後約2週間、生死を観察した。死
亡例がない最大投与量をそれぞれのMTDとした。 2) ヒト大腸癌(COL−1)に対する抗腫瘍効果測
定法 ヒト大腸癌であるCOL−1をヌードマウス皮下に移植
し、腫瘍体積が100mm3 程度になった時点で各群の腫
瘍体積の平均が均一になるよう1群5匹ずつに群分け
し、スピカマイシン誘導体投与群にはそれぞれのMTD
を、コントロール群には1%DMSO、1%クレモフォ
アを含む生理食塩水(溶媒)を上記の投与スケジュール
の通り投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたとき
のコントロール群のx日目の腫瘍体積をCx、スピカマ
イシン誘導体投与群の腫瘍体積をTxとし、腫瘍増殖抑
制率(TGIR)=(1−Tx/Cx)×100を求め
た。約3週間の試験期間中で、最大のTGIR値を表に
示した。また一部のスピカマイシン誘導体については、
minTx(試験期間を通して最も腫瘍体積が縮小した
時の相対腫瘍体積)を示した。さらに一部のスピカマイ
シン誘導体については有効最少投与量(TGIR≧50
以上を有効とする)を求め、治療係数=有効最大投与量
(最大耐量)/有効最少投与量を算出し、表に示した。 表 スピカマイシン誘導体のヒト大腸癌(COL-1) に対する最大耐量、腫瘍増 殖抑制効果、腫瘍縮小効果および治療係数 サンプル名 最大耐量 TGIR minTx 治療係数 (mg/kg/day) (%) SPM8 10.4 94 0.19 4 (スピカマイシンX) SPM9 3.4 99 0.05 6 SPM10 2.6 98 0.10 4 SPK9 6 99 0.05 4 SPK44 4 94 0.16 4 SPK64 18 95 4 SPK86 18 86 4 SPK112 0.85 82 4 SPK115 3 99 0.08 4 SPK132 12 98 0.08 4 SPK135 24 93 4 SPK136 2 84 4 SPK142 6 99 0.09 4 SPK148 3.4 94 0.21 4 SPK152 36 100 0.03 8 SPK156 3 92 4 SPK157 1.6 98 0.11 4 SPK159 24 96 4 SPK165 24 86 SPK177 13.5 99 4 SPK182 36 90 0.24 8 SPK188 0.6 92 SPK189 6 98 0.09 4 SPK198 1.5 82 SPK231 6 96 0.12 6 SPK232 24 96 4 SPK233 2.7 96 0.13 4 SPK241 6 97 0.14 16 SPK247 6 96 0.16 8 SPK249 3 88 0.26 4 SPK251 6 97 8 SPK262 8 99 0.03 4 SPK263 12 97 0.09 8 SPK266 12 97 0.18 8 SPK270 12 94 0.21 4 SPK271 2 99 0.09 8 SPK273 12 98 0.11 8 SPK274 24 92 0.16 4 SPK276 12 96 0.16 8 SPK278 12 92 0.21 8 SPK279 6 93 0.25 8 SPK280 9 94 0.19 8 SPK281 18 99 0.06 8 SPK282 36 99 0.07 16 SPK422 3.4 95 4 SPT241 3 93 0.24 8 上記のように、本発明によるスピカマイシン誘導体は、
ヒト大腸癌(COL−1)に対して優れた抗腫瘍効果を
示した。急性毒性 (LD50) 1群10匹のICRマウス(メス、6週令)に各濃度の
SPK241を尾静脈より投与し、投与後14日間の生
死を観察した。それぞれの投与群の死亡数から、リッチ
フィールドーウィルコックソン法により、LD50を求め
た。その結果SPK241のLD50は110mg/kgであ
った。
【0016】抗腫瘍剤 このように、本発明によるスピカマイシン誘導体は、ヌ
ードマウスに移植された人癌に対して抗腫瘍活性を示す
ことが明らかにされた。上記したように、本発明化合物
は優れた抗腫瘍作用を示すと共に治療係数が高いという
特性を有している。抗腫瘍作用としては、また抗腫瘍ス
ペクトルが広い等の利点も考えられる。したがって、本
発明スピカマイシン化合物は抗腫瘍剤もしくは腫瘍治療
剤として使用することができる。抗腫瘍剤としての本発
明化合物は合目的的な任意の投与経路、具体的には、動
物の場合には腹腔内投与、皮下投与、静脈または動脈へ
の血管内投与および注射による局所投与などの方法が、
またヒトの場合は静脈内投与、動脈内投与、注射による
局所投与、腹腔・胸腔への投与、経口投与、皮下投与、
筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸投与により
投与することができる。本発明化合物を薬剤として投与
する場合は、投与方法、投与目的により、注射剤、懸濁
剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤、クリー
ム剤等の形状で投与することができる。これらの製剤を
製造するには溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸
化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤等を添加するこ
とができる。溶剤としては、例えば水、生理食塩水等
が、可溶化剤としては、例えばエタノール、ポリソルベ
ート類、クレモフォア等が、賦形剤としては、例えば乳
糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルト
ース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カ
ルシウム等が、結合剤としては、例えばデンプン、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビ
アゴム等が、崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油
等が、安定剤としては、例えば乳糖、アンニトール、マ
ルトース、ポリソルベート類、マクロゴール類、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油等があげられる。又、必要に
応じて、グリセリン、ジメチルアセトアミド、70%乳
酸ナトリウム、界面活性剤、塩基性物質(例えば、水酸
化ナトリウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、
炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、トリスアミ
ノメタン)を添加する。これらの成分を用いて、注射
剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤型に製造すること
ができる。本発明化合物の投与量は、動物実験の結果お
よび種々の状況を勘案して、単回および反復投与したと
きに総投与量が一定量を越えないように定められる。具
体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状
況、たとえば年齢、体重、性別、感受性、食事(食
餌)、投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の
程度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定
の条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針をも
ととして専門医の適量決定試験によって決定されなけれ
ばならない。具体的には、成人1日あたり0.01mg〜
400mg程度、好ましくは0.1mg〜100mg程度であ
る。
【0017】〔実験例〕
【実施例】以下は本発明による実験例および実施例を示
すものであるが、本発明はこれによって限定されるもの
ではない。以下において「%」は「W/V%」である。実験例1−a:スピカマイシンの製造 (1) 種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を1リットルの水に
溶解してpH7.0に調整したものである。 グルコース 0.4% 麦芽エキス 1.0% 酵母エキス 0.4% 上記培地15mlを50mlの大型試験管へ分注し、殺菌
後、ストレプトミセス・アラノシニクス879−MT
(微工研条寄第449号)をスラントより1白金耳接種
し37℃にて48時間振盪培養したものを種母とした。 (2) 培養 使用した培地は、下記の組成の成分を1リットルの水に
溶解して、pH7.0に調整したものである。 グルコース 2.5% 大 豆 粉 1.5% 乾燥酵母 0.2% 炭酸カルシウム 0.4% 上記培地を100mlずつ500mlの三角フラスコへ分注
殺菌したものへ、上記種母2mlを添加し、ロータリーシ
ェーカーを用いて37℃にて回転培養を行なった。4日
後に培養は終了し、濾別した菌体を500mlのn‐ブタ
ノールで2回抽出する。抽出液を濃縮乾固し、アセトン
および水で洗った後、メタノールに溶解し、メタノール
で平衡化した「セファデックスLH20」カラムを通過
させる。得られた活性フラクションを濃縮乾固後、メタ
ノールに溶解し、「ヌクレオシル5C18」(8mmφ×2
50mm)を用いた高速液体クロマトグラフィを行ない、
溶出溶媒メタノール、流速2ml/分で、保持時間5.9
分の264nmの紫外部吸収で検出される活性ピークを分
取し、濃縮乾固するとスピカマイシンの白色粉末80mg
が得られた。
【0018】実験例1−b:セプタシジンの製造 (1) 種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を1リットルの水に
溶解してpH7.0に調整したものである。 グルコース 0.4% 麦芽エキス 1.0% 酵母エキス 0.4% 上記培地15mlを50mlの大型試験管へ分注し、殺菌
後、ストレプトミセス・フィムブリアタスATCC15
051をスラントより1白金耳接種し37℃にて48時
間振盪培養したものを種母とした。 (2) 培養 使用した培地は、下記の組成の成分を1リットルの水に
溶解して、pH7.0に調整したものである。 グルコース 2.5% 大 豆 粉 1.5% 乾燥酵母 0.2% 炭酸カルシウム 0.4% 上記培地を100mlずつ500mlの三角フラスコへ分注
殺菌したものへ、上記種母2mlを添加し、ロータリーシ
ェーカーを用いて37℃にて回転培養を行なった。4日
後に培養は終了し、濾別した菌体を500mlのn‐ブタ
ノールで2回抽出する。抽出液を濃縮乾固し、アセトン
および水で洗った後、メタノールに溶解し、メタノール
で平衡化した「セファデックスLH20」カラムを通過
させる。得られた活性フラクションを濃縮乾固後、メタ
ノールに溶解し、「ヌクレオシル5C18」(8mmφ×2
50mm)を用いた高速液体クロマトグラフィを行ない、
溶出溶媒メタノール、流速2ml/分で、保持時間5.6
分の264nmの紫外部吸収で検出される活性ピークを分
取し、濃縮乾固するとセプタシジンの白色粉末100mg
が得られた。
【0019】実験例2−a:6‐(スピカミニル‐アミ
ノ)プリン(IIa)の製造 スピカマイシンの混合物1.0gを10%塩酸メタノー
ル100mlに溶解し、100時間30℃にて攪拌する。
得られた溶液を遠心分離し上澄液に400mlのジエチル
エーテルを添加し、生じた沈殿を遠心する。沈殿を更に
濃縮乾固し、702mgの6‐(スピカミニル‐アミノ)
プリン(IIa)の粗標品を得た。これを水に溶解し、ブ
タノール‐水(1:1)で分配し水層を炭酸銀で中和し
生じた沈殿を除去後、濃縮乾固する。これをクロロホル
ム‐メタノール(2:1)でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行ない403mgの6‐(スピカミニル‐ア
ミノ)プリン(IIa)を得た。なお得られた6‐(スピ
カミニル‐アミノ)プリンの物理化学的性質は前記した
通りである。
【0020】実験例2−b:6‐(セプタミニル‐アミ
ノ)プリン(IIb)の製造 セプタシジンの混合物1.0gを10%塩酸メタノール
100mlに溶解し、100時間30℃にて攪拌する。得
られた溶液を遠心分離し上澄液に400mlのジエチルエ
ーテルを添加し、生じた沈殿を遠心する。沈殿を更に濃
縮乾固し、683mgの6‐(セプタミニル‐アミノ)プ
リン(IIb)の粗標品を得た。これを水に溶解し、ブタノ
ール‐水(1:1)で分配し水層を炭酸銀で中和し生じ
た沈殿を除去後、濃縮乾固する。これをクロロホルム‐
メタノール(2:1)でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない351mgの6‐(セプタミニル‐アミ
ノ)プリン(IIb)を得た。なお得られた6‐(セプタミ
ニル‐アミノ)プリンの物理化学的性質は前記した通り
である。
【0021】実験例3−a:6‐(4′‐N‐グリシル
‐スピカミニルーアミノ)プリン(IIIa) の製造 t‐ブトキシカルボニルグリシン8.0gとパラニトロ
フェノール6.3gをN,N‐ジメチルホルムアミド1
00ccに溶解し、更にN,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド9.4gを添加し、12時間攪拌した。反応
後生じた沈殿を濾過し、N,N‐ジメチルホルムアミド
を留去した。ヘキサン:酢酸エチル=20:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、12.5
gのt‐ブトキシカルボニルグリシンの活性エステルを
得た。この活性エステル8.0gをN,N‐ジメチルホ
ルムアミド100ml中に溶解し、それに6‐(スピカミ
ニル‐アミノ)プリン(IIa)を8.1g加え、トリエ
チルアミン20ml添加し12時間攪拌した。反応物より
N,N‐ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1へと順次溶出し6‐
[4´‐N‐(N´‐t‐ブチルオキシカルボニルグリ
シル)‐スピカミニル‐アミノ]プリンを9.3g得
た。これに10%塩酸メタノールを100ml加え、30
分間室温で攪拌後、溶媒を減圧濃縮しメタノールを50
ml添加し不溶物のみを濾取した。この操作を繰り返し得
られたメタノール不溶画分より6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニルアミノ)プリン(IIIa) の塩酸塩を
7.26g得た。この塩酸塩500mgを水に溶解しアニ
オン交換樹脂アンバーライトIRA410のOH‐タイ
プのカラムにかけ、非吸着画分を濃縮することにより6
‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリ
ン(IIIa)230mgを得た。
【0022】実験例3−b:6‐(4′‐N‐グリシル
‐セプタミニル‐アミノ)プリン(IIIb)の製造 t‐ブトキシカルボニルグリシン8.0gとパラニトロ
フェノール6.3gをN,N‐ジメチルホルムアミド1
00ccに溶解し、更にN,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド9.4gを添加し、12時間攪拌した。反応
後生じた沈殿を濾過し、N,N‐ジメチルホルムアミド
を留去した。ヘキサン:酢酸エチル=20:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、12.5
gのt‐ブトキシカルボニルグリシンの活性エステルを
得た。この活性エステル8.0gをN,N‐ジメチルホ
ルムアミド100ml中に溶解し、それに6‐(セプタミ
ニル‐アミノ)プリン(IIb)を8.1g加え、トリエチ
ルアミン20ml添加し12時間攪拌した。反応物より
N,N‐ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1へと順次溶出し6‐
〔4′‐N‐(N′‐t‐ブチルオキシカルボニルグリ
シル)‐セプタミニル‐アミノ〕プリンを8.8g得
た。これに10%塩酸メタノールを100ml加え、30
分間室温で攪拌後、溶媒を減圧濃縮しメタノールを50
ml添加し不溶物のみを濾取した。この操作を繰り返し得
られたメタノール不溶画分より6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐セプタミニル‐アミノ)プリン(IIIb)の塩酸塩を
6.67g得た。この塩酸塩500mgを水に溶解しアニ
オン交換樹脂アンバーライトIRA410のOH‐タイ
プのカラムにかけ、非吸着画分を濃縮することにより6
‐(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル‐アミノ)プリ
ン219mg(IIIb)を得た。
【0023】実施例1:SPM6の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にデ
カン酸1gとパラニトロフェノール0.81gを加え溶
解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド1.
20gを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮
し、デカン酸の活性エステル体を得た。この活性エステ
ル体500mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グ
リシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩653
mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌
した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出しSPM6を380mg得た。 SPM6の物理化学的性状 (1) 融点 217〜219℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+0°(c=0.1、メタ
ノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.62 7.31 20.83 18.24 分析値(%) 53.79 7.10 21.10 18.01 (4) FDマススクペクトル(m/z) 538(M+
H)+ 2439 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル) δH ;0.89(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
0〜1.40(12H,m)、1.60〜1.70(2
H,m)、2.28(2H,t,J=7.0Hz)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.87(1H,
d,J=16.4Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.4Hz)、4.06(1H,dd,J=<1,2.
1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.1,1
0.1Hz)、5.58(1H,brs)、8.01
(1H,brs)、8.31(1H,s)。
【0024】実施例2:SPM9の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にト
リデカン酸400mgとパラニトロフェノール359mgを
加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド533mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃
縮し、トリデカン酸の活性エステル体を得た。この活性
エステル体290mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐
N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩
300mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時
間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:
1から5:1の系で順次溶出しSPM9を114mg得
た。 SPM9の物理化学的性状 (1) 融点 168〜169℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+3.7°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.94 7.82 19.32 16.91 分析値(%) 55.67 8.01 19.44 16.88 (4) FDマススペクトル(m/z) 580(M
+H)2745 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.0Hz)、1.3
0〜1.70(20H,m)、2.30(2H,t,J
=7.0Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.89(1H,d,J=16.5Hz)、3.92
(1H,d,J=16.5Hz)、4.03(1H,d
d,J=2.5Hz,<1Hz)、4.18(1H,d
d,J=10.3,10.3Hz)、5.69(1H,
brs)、8.16(1H,brs)、8.31(1
H,s)。
【0025】実施例3:SPM12の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にパ
ルミチン酸1gとパラニトロフェノール0.54gを加
え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.81gを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃
縮し、パルミチン酸の活性エステル体を得た。この活性
エステル体492mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐
N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩
500mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時
間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:
1から5:1の系で順次溶出しSPM12を220mg得
た。 SPM12の物理化学的性状 (1) 融点 238〜240℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.8°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.95 8.27 18.01 15.77 分析値(%) 58.12 8.00 17.93 15.95 (4) FDマススペクトル(m/z) 622(M+H)
+ 3051 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
0〜1.40(24H,m)、1.60〜1.70(2
H,m)、2.28(2H,t,J=7.0Hz)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.87(1H,
d,J=16.4Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.4Hz)、4.05(1H,dd,J=<1,2.
1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.1,1
0.1Hz)、5.58(1H,brs)、8.10
(1H,brs)、8.31(1H,s)。
【0026】実施例4:SPK86の製造 トランス‐2‐ドデセン酸1.5gをN,N‐ジメチル
ホルムアミド(DMF)30ml中に溶解し、パラニト
ロフェノール1.0gとN,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.5gを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、トランス‐2‐ドデセン酸の活性エス
テル体を得た。この活性エステル体250mgをDMFに
溶解し、更に6‐(4′‐N‐グシリル‐スピカミニル
‐アミノ)プリンの塩酸塩300mgとトリエチルアミン
1.1mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロ
ロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶
出しSPK86を158mg得た。 SPK86の物理化学的性状 (1) 融点 180〜182℃ (2) 比旋光度 〔α〕 26=+14.4°(c=0.
2、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.63 7.15 20.38 17.84 分析値(%) 54.78 7.08 20.34 17.80 (4) FDマススペクトル(m/z) 563(M+Na
+H)+ 2539 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.50(12H,m)、2.22(2H,m)、
3.6〜3.8(5H,m)、3.95(1H,d,J
=16.0Hz)、3.98(1H,d,J=16.
0)、4.02(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.17(1H,dd,J=10.5,10,5
Hz)、5.68(1H,brs)、6.00(1H,
d,J=15.2Hz)、6.85(1H,dt,J=
6.8,15.2Hz)、8.12(1H,brs)、
8.32(1H,s)。
【0027】実施例5:SPK156の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にト
ランス‐2‐テトラデセン酸1gとパラニトロフェノー
ル0.62gを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.91gを加え12時間攪拌した。
反応液を濾過後濃縮し、トランス‐2‐テトラデセン酸
の活性エステル体を得た。この活性エステル体500mg
をDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グシリル‐スピ
カミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩552mgとトリエチ
ルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK156を180mg得た。 SPK156の物理化学的性状 (1) 融点 171〜172℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+5.6°(c=0.1、
メタノ−ル中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.84 7.67 18.93 16.57 分析値(%) 57.10 7.38 19.17 16.35 (4) FDマススペクトル(m/z) 592(M+H)
+ 2845 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
0〜1.60(18H,m)、2.26(2H,t,J
=7.1Hz)、3.30〜3.80(5H,m)、
3.94(1H,d,J=16.4Hz)、3.98
(1H,d,J=16.4Hz)、4.00(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.16(1H,dd,
J=10.1,10.1Hz)、5.65(1H,br
s)、6.00(1H,d,J=15.0Hz)、6.
83(1H,dt,J=6.4,15.0Hz)、8.
18(1H,s)、8.32(1H,s)。
【0028】実施例6:SPK188、189の製造 2gの3‐ヒドロキシヘキサデカン酸をピリジンに溶解
し、0℃で無水酢酸を添加し4時間攪拌した。反応液を
クロロホルム‐水で分配しクロロホルム層を濃縮した。
得られた残渣をN,N‐ジメチルホルムアミド(DM
F)中に溶解しパラニトロフェノール1.02gとN,
N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド1.51gを加
え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、ヘキサ
ン:酢酸エチル=100:1から50:1の系でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行ない2‐ヘキサデセ
ン酸の活性エステル0.92gと3‐アセトキシヘキサ
デカン酸の活性エステル1.01gを得た。2‐ヘキサ
デセン酸の活性エステル500mgをDMFに溶解し6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩589mgとトリエチルアミン2.0mlを加え
12時間攪拌した。反応液より溶媒を留去しシリカゲル
カラムクロマトグラフィーをクロロホルム:メタノール
=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK188を1
49mg得た。一方、3‐アセトキシヘキサデカン酸の活
性エステル500mgをDMFに溶解し6‐(4′‐N‐
グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩44
0mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し12時間攪
拌した。反応液より溶媒を留去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーをクロロホルム:メタノール=7:1か
ら5:1の系で順次溶出しSPK189を126mg得
た。 SPK188の物理化学的性状 (1) 融点 178〜179℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+1.2°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 58.14 7.97 18.07 15.82 分析値(%) 58.36 7.72 17.91 16.01 (4) FDマススペクトル(m/z) 620(M+H)
+ 3049 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(22H,m)、2.20(2H,dt,
J=7.1,7.1Hz)、3.60〜3.80(5
H,m)、3.90(1H,d,J=16.4Hz)、
3.97(1H,d,J=16.4Hz)、4.00
(1H,dd,J=2.1Hz,<1Hz)、4.15
(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、5.6
8(1H,brs)、6.00(1H,d,J=15.
7Hz)、6.82(1H,dt,J=15.7,7.
1Hz)、8.15(1H,s)、8.28(1H,
s)。 SPK189の物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.54 7.86 21.18 14.42 分析値(%) 56.71 7.73 20.95 14.61 (3) FDマススペクトル(m/z) 680(M+H)
+ 3253 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1720cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.70(24H,m)、2.05(3H,s)、
2.52(2H,d,J=5.7Hz)、3.6〜3.
9(7H,m)、4.01(1H,dd,J=2.1H
z,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.
4,10.4Hz)、5.21(1H,m)、5.62
(1H,brs)、8.15(1H,brs)、8.3
0(1H,s)。
【0029】実施例7:SPK44の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
1‐ドデセン酸500mgとパラニトロフェノール351
mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジ
イミド520mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過
後濃縮し、11‐ドデセン酸の活性エステル体を得た。
この活性エステル体500mgをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩443mgとトリエチルアミン1.6mlを添加
し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。クロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK44を
196mg得た。 SPK44の物理化学的性状 (1) 融点 222〜224℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+21.5°(c=0.
1、メタノ−ル中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.40 7.33 19.87 17.39 分析値(%) 55.70 7.26 19.94 17.10 (4) FDマススペクトル(m/z) 564(M+H)
+ 2641 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.2〜1.7(14H,m)、2.03(2
H,m)、2.28(2H,t,J=7.6Hz)、
3.65〜3.85(5H,m)、3.88(1H,
d,J=16.0Hz)、3.91(1H,d,J=1
6.0Hz)、4.02(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.17(1H,dd,J=10.3,1
0.3Hz)、4.92(1H,d,J=10.9H
z)、4.98(1H,d,J=17.0Hz)、5.
67(1H,brs)、5.79(1H,m)、8.1
2(1H,s)、8.26(1H,s)。
【0030】実施例8:SPK142の製造 12‐トリデセン酸370mgをN,N‐ジメチルホルム
アミド(DMF)に溶解し、パラニトロフェノール24
3mgとN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド36
0mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、
12‐トリデセン酸の活性エステル体を得た。この活性
エステル体580mgに6‐(4′‐N‐グリシル‐スピ
カミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩350mgとトリエチ
ルアミン1.3mlを添加し12時間攪拌した。溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK142を80mg得た。 SPK142の物理化学的性状 (1) 融点 182〜184℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+13.3°(c=0.
1、メタノ−ル中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.24 7.34 19.42 17.00 分析値(%) 56.40 7.42 19.45 16.73 (4) FDマススペクトル(m/z) 577(M+H)
+ 2742 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.70(16H,m)、2.03
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.2H
z)、3.60〜3.80(5H,m)、3.86(1
H,d,J=15.0)、3.89(1H,d,J=1
5.0Hz)、4.00(1H,d,J=2.0H
z)、4.14(1H,dd,J=10.0,10.0
Hz)、4.92(1H,d,J=10.9Hz)、
4.98(1H,d,J=17.0Hz)、5.67
(1H,brs)、5.81(1H,m)、8.15
(1H,s)、8.32(1H,s)。
【0031】実施例9:SPK106の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にオ
レイン酸1gとパラニトロフェノール492mgを加え溶
解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド73
0mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮しオ
レイン酸の活性エステル体を得た。オレイン酸の活性エ
ステル745mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐
グシリル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩を4
00mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し12時間攪
拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:1か
ら5:1の系で順次溶出し、SPK106を150mg得
た。 SPK106の物理化学的性状 (1) 融点 224〜225℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+20°(c=0.1、メ
タノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 59.33 8.25 17.29 15.13 分析値(%) 59.12 8.43 17.37 15.08 (4) FDマススペクトル(m/z) 648(M+H)
+ 3253 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
〜1.7(24H,m)、2.02(4H,m)、2.
28(2H,t,J=7.0Hz)、3.7〜3.9
(5H,m)、3.85(1H,d,J=16.0H
z)、3.88(1H,d,J=16.0Hz)、3.
98(1H,dd,J=3.0Hz,<1Hz)、4.
12(1H,dd,J=10.8,10.8Hz)、
5.35(2H,m)、5.66(1H,brs)、
8.15(1H,s)、8.32(1H,s)。
【0032】実施例10:SPK120の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にリ
ノール酸1gとパラニトロフェノール496mgを加え溶
解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド73
6mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、
リノール酸の活性エステル体を得た。この活性エステル
体500mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリ
シル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩478mg
とトリエチルアミン1.7mlを添加し、12時間攪拌し
た。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。クロロホルム;メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出しSPK120を154mg得た。 SPK120の物理化学的性状 (1) 融点 228〜229℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+5°(c=0.1、メタ
ノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 59.52 7.96 17.34 15.18 分析値(%) 59.41 8.07 17.46 15.06 (4) FDマススペクトル(m/z) 646(M+
H)3251 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.91(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.7(16H,m)、2.08(4H,m)、
2.28(2H,t,J=7.0Hz)、2.87(2
H,t,J=7.0Hz)、3.60〜3.80(5
H,m)、3.86(1H,d,J=15.0Hz)、
3.89(1H,d,J=15.0Hz)、4.00
(1H,dd,J=2.8Hz,H−2′)、4.14
(1H,dd,J=10.0,10.0Hz,H−
4′)、5.30〜5.40(4H,m)、5.68
(1H,brs,H−1′)、8.15(1H,s,H
−8)、8.30(1H,s,H−2)。
【0033】実施例11:SPK231の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にシ
ス‐9‐テトラデセン酸197mgとN‐ヒドロキシスク
シイミド101mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘ
キシルカルボジイミド198mgを加え12時間攪拌し
た。反応液を濾過後濃縮し、シス‐9‐テトラデセン酸
の活性エステル体を得た。この活性エステル体280mg
をDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピ
カミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩334mgとトリエチ
ルアミン0.97mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK231を520mg得た。 SPK231の物理化学的性状 (1) 融点 163〜164℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+9.2°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.84 7.67 18.93 16.57 分析値(%) 56.51 7.82 19.12 16.55 (4) FDマススペクトル(m/z) 592(M+H)
+ 2845 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.91(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
7〜1.40(14H,m)、1.65(2H,m)、
2.02(4H,m)、2.28(2H,t,J=7.
0Hz)、3.65〜3.80(5H,m)、3.87
(1H,d,J=15.0Hz)、3.89(1H,
d,J=15.0Hz)、4.06(1H,d,J=
2.1Hz,H−2′)、4.17(1H,dd,J=
10.3,10.3Hz)、5.34(2H,m)、
5.62(1H,brs)、8.08(1H,s)、
8.30(1H,s)。
【0034】実施例12:SPK9の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
0‐メチルウンデカン酸240mgとパラニトロフェノー
ル167mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド247mgを加え12時間攪拌した。反応
液を濾過後濃縮し、10‐メチルウンデカン酸の活性エ
ステル体を得た。この活性エステル体380mgをDMF
に溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル
‐アミノ)プリンの塩酸塩460mgとトリエチルアミン
2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロ
ホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出
しSPK9を121mg得た。 SPK9の物理化学的性状 (1) 融点 192〜195℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.2°(c=0.1、
メタノール) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.21 7.66 19.80 17.33 分析値(%) 55.50 7.39 19.72 17.39 (4) FDマススペクトル(m/z) 589(M+Na
+H)+ 2643 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.87(6H,d,J=6.4Hz)、1.1
〜1.7(15H,m)、2.28(2H,t,J=
7.0Hz)、3.6〜3.9(5H,m)、3.85
(1H,d,J=15.6Hz)、3.89(1H,
d,J=15.6Hz)、4.02(1H,dd,J=
2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,J=1
0.3,10.3Hz)、5.68(1H,brs)、
8.12(1H,brs)、8.27(1H,s)。
【0035】実施例13:SPK136の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
2‐メチルトリデカン酸200mgとパラニトロフェノー
ル122mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド183mgを加え12時間攪拌した。反応
液を濾過後濃縮し、12‐メチルトリデカン酸の活性エ
ステル体を得た。この活性エステル体303mgをDMF
に溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル
‐アミノ)プリンの塩酸塩336mgとトリエチルアミン
1.3mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロ
ホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出
しSPK136を136mg得た。 SPK136の物理化学的性状 (1) 融点 225〜226℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+9.1°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.64 7.98 18.86 16.51 分析値(%) 56.43 8.14 19.15 16.28 (4) FDマススペクトル(m/z) 616(M+N
a)+ 2847 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.87(6H,d,J=6.6Hz)、1.1
0〜1.70(19H,m)、2.29(2H,t,J
=7.0Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.85(1H,d,J=15.0Hz)、3.89
(1H,d,J=15.0Hz)、4.00(1H,
d,J=2.1Hz)、4.13(1H,dd,J=1
0.3,10.3Hz)、5.65(1H,brs)、
8.15(1H,brs)、8.30(1H,s)。
【0036】実施例14:SPK64の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
1‐ブロモウンデカン酸1gとパラニトロフェノール
0.56gを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.83gを加え12時間攪拌した。反
応液を濾過後濃縮し、11‐ブロモウンデカン酸の活性
エステル体を得た。この活性エステル体500mgをDM
Fに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの臭化水素酸塩496mgとトリエチ
ルアミン2.5mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK64を210mg得た。 SPK64の物理化学的性状 (1) 融点 175〜178℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+17.3°(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 47.62 6.39 17.76 15.55 分析値(%) 47.90 6.10 17.52 15.68 (4) FDマススペクトル(m/z) 630、632
(M+H)+ 25407 7 Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.30〜1.90(16H,m)、2.29
(2H,t,J=7.0Hz)、3.44(2H,t,
J=7.2Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.86(1H,d,J=17.0Hz)、3.90
(1H,d,J=17.0Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.9,10.9Hz)、5.67(1H,br
s)、8.15(1H,s)、8.30(1H,s)。
【0037】実施例15:SPK152の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
2‐ブロモドデカン酸1gとパラニトロフェノール49
0mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド740mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾
過後濃縮し、12‐ブロモドデカン酸の活性エステル体
を得た。この活性エステル体560mgをDMFに溶解し
更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンの臭化水素酸塩530mgとトリエチルアミン
1.4mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロ
ホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出
しSPK152を177mg得た。 SPK152の物理化学的性状 (1) 融点 164〜165℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=0°(c=0.1、メタノ
ール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.04 7.05 18.66 16.34 分析値(%) 52.32 7.24 18.52 16.01 (4) FDマススペクトル(m/z) 644、646
(M+H)+ 2642Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.70(18H,m)、1.82
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.0H
z)、3.43(2H,t,J=7.1Hz)、3.6
0〜3.80(5H,m)、3.86(1H,d,J=
15.1Hz)、3.89(1H,d,J=15.1H
z)、4.00(1H,dd,J=2.1Hz,<1H
z)、4.14(1H,dd,J=10.1,10.1
Hz)、5.68(1H,brs)、8.15(1H,
brs)、8.30(1H,s)。
【0038】実施例16:SPK132の製造 12‐ブロモドデカン酸1gをアセトニトリル50mlに
溶解し塩化カルシウム2gとテトラブチルアンモニウム
クロライド1.2gを添加し還流を4時間行なった。反
応液を濾過後濃縮し、酢酸エチル‐水で分配し、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、12‐クロロド
デカン酸0.80g得た。N,N‐ジメチルホルムアミ
ド(DMF)中に12‐クロロドデカン酸280mgとパ
ラニトロフェノール167mg、更にN,N′‐ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド245mgを添加し12時間攪拌
後、沈殿を濾過しDMFを留去して活性エステルを得
た。この12‐クロロドデカン酸の活性エステルをDM
F20mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミ
ニル‐アミノ)プリンの塩酸塩456mgとトリエチルア
ミン1.2mlを添加し12時間攪拌した。反応液を濃縮
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。溶媒
系をクロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと
変え順次溶出することによりSPK132を287mg得
た。 SPK132の物理化学的性状 (1) 融点 216〜220℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+34.3°(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.04 7.05 18.66 16.34 分析値(%) 52.00 7.30 18.79 16.50 (4) FDマススペクトル(m/z) 622、624
(M+Na) C2642Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.80(20H,m)、3.55
(2H,t,J=7.2Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.87(1H,d,J=15.4H
z)、3.91(1H,d,J=15.4Hz)、4.
01(1H,dd,J=2.1Hz,<1Hz)、4.
14(1H,dd,J=10.3,10.3Hz)、
5.68(1H,brs)、8.13(1H,s)、
8.28(1H,s)。
【0039】実施例17:SPK133の製造 11‐ブロモウンデカン酸1gをアセトニトリル50ml
に溶解し塩化カルシウム2gとテトラブチルアンモニウ
ムクロライド1.2gを添加し、還流を4時間行なっ
た。反応液を濾過後濃縮し、酢酸エチル‐水で分配し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、11‐ク
ロロウンデカン酸0.85g得た。N,N‐ジメチルホ
ルムアミド(DMF)中に11‐クロロウンデカン酸2
30mgとパラニトロフェノール145mg、更にN,N′
‐ジシクロヘキシルカルボジイミド215mgを添加し1
2時間攪拌後、沈殿を濾過しDMFを留去して活性エス
テルを得た。この11‐クロロウンデカン酸の活性エス
テルをDMF20mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル
‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩400mgとト
リエチルアミン1.2mlを添加し12時間攪拌した。反
応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
った。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1から
5:1へと変え順次溶出することによりSPK133を
103mg得た。 SPK133の物理化学的性状 (1) 融点 214〜218℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+20°(c=0.1、メ
タノ−ル中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 51.23 6.88 19.11 16.73 分析値(%) 51.03 6.78 19.02 16.58 (4) FDマススペクトル(m/z) 586、588
(M+H)+ 2540Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.30〜1.80(18H,m)、2.30
(2H,t,J=7.0Hz)、3.54(2H,t,
J=7.2Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.88(1H,d,J=15.0Hz)、3.91
(1H,d,J=15.0Hz)、4.02(1H,d
d,J=2.0,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.3,10.3Hz)、5.66(1H,br
s)、8.12(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0040】実施例18:SPK146の製造 12‐ヒドロキシドデカン酸1gを10%塩酸‐メタノ
ール溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反応
液を濃縮しクロロホルム‐水で分配する。クロロホルム
層を更に1%重曹水、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し、12‐ヒドロキシドデカン酸のメ
チルエステル1.03gを得た。12‐ヒドロキシドデ
カン酸のメチルエステルをピリジン20mlに溶解し、パ
ラトルエンスルホニルクロライド0.85g添加し攪拌
する。8時間後、ピリジンを留去しクロロホルム‐水で
分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃
縮し、ヘキサン:酢酸エチル=50:1の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行ない12‐パラトルエ
ンスルホニルオキシドデカン酸のメチルエステルを1.
21g得た。これをアセトニトリル50mlに溶解しテト
ラブチルアンモニウムフロリド1Mテトラヒドロフラン
溶液を5ml加え48時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣をヘキサン:酢酸エチル=100:1の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行ない680mgの12‐
フルオロドデカン酸のメチルエステルを得た。これをエ
タノール‐水=1:1の混液に溶解し0.7gの水酸化
カリウムを添加し80℃で30分間攪拌した。反応液を
濃縮後、水と過剰のクエン酸を加えpHを弱酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し610mgの12‐フルオロドデカン
酸を得た。N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)3
0ml中に12‐フルオロドデカン酸610mgとパラニト
ロフェノール390mgを加え溶解し、N,N′‐ジシク
ロヘキシルカルボジイミド576mgを加え12時間攪拌
した。反応液を濾過後濃縮し、12‐フルオロドデカン
酸の活性エステル体を得た。この活性エステル体500
mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐ス
ピカミニル‐アミノ)プリンのトリフルオロ酢酸塩56
5mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪
拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:1か
ら5:1の系で順次溶出しSPK146を183mg得
た。 SPK146の物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=0°(c=0.1、メタノ
ール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.50 7.25 19.19 16.80 分析値(%) 53.82 7.03 18.95 17.09 (4) FDマススペクトル(m/z) 584(M+H)
+ 2642F (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.80(18H,m)、2.29
(2H,t,J=7.0Hz)、3.60〜3.90
(5H,m)、3.86(1H,d,J=16.4H
z)、3.90(1H,d,J=16.4Hz)、4.
00(1H,dd,J=2.1Hz,<1Hz)、4.
15(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、
4.40(2H,dt,J=6.4Hz,47.1H
z)、5.69(1H,brs)、8.16(1H,
s)、8.31(1H,s)。
【0041】実施例19:SPK157の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gを10%塩酸メタ
ノール溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反
応液を濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホ
ルム層を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し、16‐ヒドロキシヘキサデカン酸
のメチルエステル1.03gを得た。この16‐ヒドロ
キシヘキサデカン酸のメチルエステルをピリジン20ml
に溶解しパラトルエンスルホニルクロライド0.69g
添加し攪拌する。8時間後ピリジンを留去しクロロホル
ム‐水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
脱水後濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル=50:1の系で
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない16‐パ
ラトルエンスルホニルオキシヘキサデカン酸のメチルエ
ステルを1.21g得た。これをアセトニトリル30ml
に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1Mテト
ラヒドロフラン溶液を5ml加え48時間攪拌した。48
時間後、反応液を濃縮し残渣をヘキサン:酢酸エチル=
100:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない0.53gの16‐フルオロヘキサデカン酸の
メチルエステルを得た。これをエタノール‐水=1:1
の混液に溶解し0.6gの水酸化カリウムを添加し80
℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮後、水と過剰のク
エン酸を加えpHを弱酸性にし酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し44
0mgの16‐フルオロヘキサデカン酸を得た。N,N‐
ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に16‐フル
オロヘキサデカン酸438mgとパラニトロフェノール
222mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド330mgを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、16‐フルオロヘキサデカン酸の活性
エステル体を得た。この活性エステル体をDMFに溶解
し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンのトリフルオロ酢酸塩612mgとトリエチル
アミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留
去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。
クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順
次溶出しSPK157を228mg得た。 SPK157の物理化学的性状 (1) 融点 175〜176℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.4°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.49 8.03 17.84 15.62 分析値(%) 56.71 7.80 17.66 15.83 (4) FDマススペクトル(m/z) 628(M+H)
+ 2950F (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.50(26H,m)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.85(1H,d,J=16.4H
z)、3.90(1H,d,J=16.4Hz)、4.
01(1H,dd,J=2.1,<1Hz)、4.15
(1H,dd,J=10.4Hz,10.4Hz)、
4.40(1H,dt,J=7.1,42Hz)、5.
65(1H,brs)、8.13(1H,s)、8.3
2(1H,s)。
【0042】実施例20:SPK165の製造 11‐ブロモウンデカン酸1gをアセトニトリル50ml
に溶解しヨウ化ナトリウム2gとテトラブチルアンモニ
ウムアイオダイド1gを添加し、還流を4時間行なっ
た。反応液を濾過後濃縮し、酢酸エチル‐水で分配し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、11‐ヨ
ードウンデカン酸0.89gを得た。N,N‐ジメチル
ホルムアミド(DMF)30ml中に11‐ヨードウンデ
カン酸とパラニトロフェノール0.36gを加え溶解
し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド0.5
3gを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、
11‐ヨードウンデカン酸の活性エステル体を得た。こ
の活性エステル体0.6gをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
のヨウ化水素酸塩0.53gとトリエチルアミン2.0
mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出しS
PK165を0.18g得た。 SPK165の物理化学的性状 (1) 融点 174〜175℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+11.6°(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 44.32 5.95 16.53 14.47 分析値(%) 44.60 5.72 16.31 14.69 (4) FDマススペクトル(m/z) 678(M+H)
+ 2540I (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.90(16H,m)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、3.22(2H,t,
J=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=16.4Hz)、3.90
(1H,d,J=16.4Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.12(1H,dd,
J=10.4,10.4Hz)、5.64(1H,br
s)、8.15(1H,brs)、8.31(1H,
s)。
【0043】実施例21:SPK153の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に2
‐ブロモヘキサデカン酸1gとパラニトロフェノール
0.42gを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.62gを加え12時間攪拌した。反
応液を濾過後濃縮し、2‐ブロモヘキサデカン酸の活性
エステル体を得た。この活性エステル体0.5gをDM
Fに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの臭化水素酸塩0.43gとトリエ
チルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK153を0.16g得た。 SPK153の物理化学的性状 (1) 融点 167〜169℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 51.43 7.19 15.98 13.99 分析値(%) 51.70 6.98 15.89 14.20 (3) FDマススペクトル(m/z) 700、702
(M+H)+ 3050Br (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(24H,m)、1.90〜2.10(2
H,m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.80
〜4.05(3H,m)、4.15(1H,dd,J=
10.4Hz,10.4Hz)、4.40(1H,
m)、5.63(1H,brs)、8.15(1H,b
rs)、8.31(1H,s)。
【0044】実施例22:SPK175の製造 2‐ブロモドデカン酸1gをアセトニトリル50mlに溶
解し塩化カルシウム2gとテトラエチルアンモニウムク
ロライド1gを添加し還流を4時間行なった。反応液を
濾過後濃縮し、酢酸エチル‐水で分配し、酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、2‐クロロドデカン酸
0.81gを得た。N,N‐ジメチルホルムアミド(D
MF)30ml中に2‐クロロドデカン酸0.8gとパラ
ニトロフェノール0.48gを加え溶解し、N,N′‐
ジシクロヘキシルカルボジイミド0.71gを加え12
時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、2‐クロロドデ
カン酸の活性エステル体を得た。この活性エステル体
0.5gをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.53g
とトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌し
た。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。クロロホルム:メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出しSPK175を0.15g得
た。 SPK175の物理化学的性状 (1) 融点 175〜176℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.04 7.05 18.66 16.34 分析値(%) 52.20 6.81 18.46 16.52 (3) FDマススペクトル(m/z) 601、603
(M+H)+ 2642Cl (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.91(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.60(16H,m)、1.90〜2.10(2
H,m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.85
〜4.13(3H,m)、4.15(1H,dd,J=
10.4,10.4Hz)、4.41(1H,m)、
5.68(1H,brs)、8.17(1H,br
s)、8.32(1H,s)。
【0045】実施例23:SPK135の製造 2‐ブロモヘキサデカン酸1gをアセトニトリル50ml
に溶解し塩化カルシウム5gとテトラメチルアンモニウ
ムクロライド1gを加え還流を6時間行なった。反応液
を濾過後濃縮しクロロホルム‐水で分配し、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで脱水後2‐クロロヘキサデ
カン酸0.80gを得た。N,N‐ジメチルホルムアミ
ド(DMF)中に2‐クロロヘキサデカン酸893mgと
パラニトロフェノール428mgとN,N′‐ジシクロヘ
キシルカルボジイミド634mgを加えて12時間攪拌し
た。12時間後沈殿を濾過しDMFを留去して活性エス
テルを得た。この2‐クロロヘキサデカン酸の活性エス
テル500mgをDMF20mlに溶解し、6‐(4′‐N
‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩4
65mgとトリエチルアミン1.2mlを添加し、12時間
攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行った。溶媒系をクロロホルム:メタノール
=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK135
を262mg得た。 SPK135の物理化学的性状 (1) 融点 166〜168℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.91 7.68 17.07 14.94 分析値(%) 55.20 7.51 16.93 14.86 (3) FDマススペクトル(m/z) 678、680
(M+Na)+ 3050Cl (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノ−ル中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(24H,m)、1.80〜2.10(2
H,m)、3.60〜4.00(8H,m)、4.14
(1H,dd,J=10.3Hz)、4.38(1H,
dd,J=5.7,8.0Hz)、5.63(1H,b
rs)、8.12(1H,brs)、8.31(1H,
s)。
【0046】実施例24:SPK159の製造 2‐ヒドロキシドデカン酸1gを10%塩酸メタノール
溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反応液を
濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホルム層
を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
脱水後濃縮し、2‐ヒドロキシドデカン酸のメチルエス
テル1.02gを得た。2‐ヒドロキシドデカン酸のメ
チルエステルをピリジン20mlに溶解しパラトルエンス
ルホニルクロライドを0.9g添加し攪拌する。8時間
後ピリジンを留去しクロロホルム‐水で分配しクロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し、ヘキサ
ン:酢酸エチル=50:1の系でシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行ない2‐パラトルエンスルホニルオ
キシドデカン酸のメチルエステルを1.43g得た。こ
れをアセトニトリル30mlに溶解しテトラブチルアンモ
ニウムフロリド1Mテトラヒドロフラン溶液を5ml加え
48時間攪拌した。48時間後反応液を濃縮し残渣をヘ
キサン:酢酸エチル=100:1の系でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行ない480mgの2‐フルオロ
ドデカン酸のメチルエステルを得た。これをエタノール
‐水=1:1の混液に溶解し0.6gの水酸化カリウム
を添加し80℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮後、
水と過剰のクエン酸を加えpHを弱酸性にし酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後濃縮し420mgの2‐フルオロドデカン酸を得た。
N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に2
‐フルオロドデカン酸420mgとパラニトロフェノール
267mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド395mgを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、2‐フルオロドデカン酸の活性エステ
ル体を得た。この活性エステル体326mgをDMFに溶
解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンのトリフルオロ酢酸塩368mgとトリエチ
ルアミン1.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK159を153mg得た。 SPK159の物理化学的性状 (1) 融点 187〜189℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.50 7.25 19.19 16.80 分析値(%) 53.23 7.40 19.29 16.62 (3) FDマススペクトル(m/z) 607(M+Na
+H)+ 2642F (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1620cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Hz、重メ
タノ−ル中) δH ;0.89(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
0〜1.53(16H,m)、1.80〜2.00(2
H,m)、3.60〜4.05(8H,m)、4.15
(1H,t,J=10.2Hz)、4.95(1H,d
m,J=50Hz)、5.65(1H,brs)、8.
15(1H,s)、8.31(1H,s)。
【0047】実施例25:SPK233の製造 2‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gを10%塩酸メタノ
ール溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反応
液を濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホル
ム層を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで脱水後濃縮し、2‐ヒドロキシヘキサデカン酸のメ
チルエステル1.01gを得た。1.01gの2‐ヒド
ロキシヘキサデカン酸のメチルエステルをピリジン20
mlに溶解し、パラトルエンスルホニルクロライド0.6
7gを添加し攪拌する。8時間後ピリジンを留去しクロ
ロホルム‐水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル=50:1
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない2
‐パラトルエンスルホニルオキシヘキサデカン酸のメチ
ルエステルを1.13g得た。これをアセトニトリル3
0mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M
テトラヒドロフラン溶液を5ml加え48時間攪拌した。
48時間後反応液を濃縮し残渣をヘキサン:酢酸エチル
=100:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行ない、0.51gの2‐フルオロヘキサデカン酸
のメチルエステルを得た。これをエタノール‐水=1:
1の混液に溶解し0.6gの水酸化カリウムを添加し8
0℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮後、水と過剰の
クエン酸を加えpHを弱酸性にし酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し
390mgの2‐フルオロヘキサデカン酸を得た。N,N
‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に2‐フル
オロヘキサデカン酸390mgとパラニトロフェノール2
00mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド300mgを加え12時間攪拌した。反応液を
濾過後濃縮し、510mgの活性エステル体を得た。この
活性エステル体510mgをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
のトリフルオロ酢酸塩495mgとトリエチルアミン1.
0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出しS
PK233を118mg得た。 SPK233の物理化学的性状 (1) 融点 174〜175℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.32 7.88 17.51 15.33 分析値(%) 56.60 7.66 17.43 15.59 (3) FDマススペクトル(m/z) 640(M+H)
+ 3050F (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜2.10(26H,m)、3.60〜3.80(5
H,m)、3.85〜4.05(3H,m)、4.15
(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、4.9
5(1H,dm,J=50Hz)、5.68(1H,b
rs)、8.15(1H,s)、8.32(1H,
s)。
【0048】実施例26:SPK87の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に2
‐ヒドロキシドデカン酸1.0gとN‐ヒドロキシコハ
ク酸イミド540mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド960mgを加え12時間攪拌し
た。反応液を濾過後濃縮し、2‐ヒドロキシドデカン酸
の活性エステル体を得た。この活性エステル体500mg
をDMFに溶解し更に6‐(4´‐グリシル‐スピカミ
ニル‐アミノ)プリンの塩酸塩612mgとトリエチルア
ミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。ク
ロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次
溶出しSPK87の238mgを得た。 SPK87の物理化学的性状 (1) 融点 190〜192℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.69 7.45 22.00 16.86 分析値(%) 53.90 7.19 21.74 17.17 (3) FDマススペクトル(m/z) 582(M+H)
+ 2643 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Hz、重メ
タノ−ル中) δH ;0.88(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.80(18H,m)、3.60〜3.80(5
H,m)、3.80〜4.10(4H,m)、4.15
(1H,dd,J=10.4Hz,10.4Hz)、
5.62(1H,brs)、8.10(1H,s)、
8.25(1H,s)。
【0049】実施例27:SPK112の製造 2‐ヒドロキシヘキサデカン酸500mgをN,N‐ジメ
チルホルムアミド(DMF)40mlに溶解しN‐ヒドロ
キシコハク酸イミド211mgとN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミド379mgを更に加え12時間攪拌す
る。12時間後反応液を濾過し、DMFを留去し2‐ヒ
ドロキシヘキサデカン酸の活性エステルを得た。この活
性エステル250mgをDMFに溶解し6‐(4′‐N‐
グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩25
9mgとトリエチルアミン2.0mlを加え12時間攪拌し
た。DMFを留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行ないクロロホルム:メタノール=7:1から5:
1の系で順次溶出しSPK112を137mg得た。 SPK112の物理化学的性状 (1) 融点 238〜240℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.50 8.06 20.07 15.37 分析値(%) 56.77 8.00 19.98 15.25 (3) FDマススペクトル(m/z) 660(M+N
a)+ 3051 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.85(26H,m)、3.60〜4.05(8
H,m)、4.08(1H,m)、4.17(1H,d
d,J=10.3Hz)、5.65(1H,brs)、
8.09(1H,brs)、8.30(1H,s)。
【0050】実施例28:SPK88の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に3
‐ヒドロキシドデカン酸1gとN‐ヒドロキシコハク酸
イミド540mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミド960mgを加え12時間攪拌した。
反応液を濾過後濃縮し、3‐ヒドロキシドデカン酸の活
性エステル体を得た。この活性エステル体500mgをD
MFに溶解し更に6‐(4´‐N‐グリシル‐スピカミ
ニル‐アミノ)プリンの塩酸塩620mgとトリエチルア
ミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。ク
ロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次
溶出しSPK88を223mg得た。 SPK88の物理化学的性状 (1) 融点 233〜236℃ (2) 元素分析値 炭 素 水 素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.69 7.45 22.00 16.86 分析値(%) 53.82 7.20 21.86 17.12 (3) FDマススペクトル(m/z) 582(M+H)
+ 2643 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(16H,m)、2.28〜2.50(2
H,m)、3.60〜4.05(9H,m)、4.15
(1H,dd,J=10.4Hz,10.4Hz)、
5.67(1H,brs)、8.12(1H,s)、
8.31(1H,s)。
【0051】実施例29:SPK115の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に3
‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gと、N‐ヒドロキシコ
ハク酸イミド423mgを加え溶解し、更にN,N′‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミド757mgを加え12時間
攪拌した。反応液を濾過後濃縮し3‐ヒドロキシヘキサ
デカン酸の活性エステル体を得た。この活性エステル体
500mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩519mgと
トリエチルアミン2mlを添加し、12時間攪拌した。溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行な
った。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の
系で順次溶出し、SPK115を205mg得た。 SPK115の物理化学的性状 (1) 融点 215゜〜217℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.50 8.06 20.07 15.37 分析値(%) 56.80 8.15 19.97 15.08 (3) FDマススペクトル(m/z) 642(M+Na
−HO)+ 3051 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Hz、重メ
タノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(24H,m)、2.30〜2.50(2
H,m)、3.60〜4.10(9H,m)、4.14
(1H,t,J=10.3Hz)、5.69(1H,b
rs)、8.15(1H,brs)、8.31(1H,
s)。
【0052】実施例30:SPK410の製造 11‐ブロモウンデカン酸1.73gをN,N‐ジメチ
ルホルムアミド(DMF)に溶かしそこへアジ化ナトリ
ウム1.5gを加え80℃に加熱し攪拌した。5時間後
に冷却し水を加えた後酢酸エチルで抽出し1.33gの
11‐アジドウンデカン酸を得た。N,N‐ジメチルホ
ルムアミド(DMF)30ml中に11‐アジドウンデカ
ン酸1gとパラニトロフェノール612mgを加え溶解
し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド920
mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、1
1‐アジドウンデカン酸の活性エステル体を得た。この
活性エステル体284mgをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩300mgとトリエチルアミン1.1mlを添加
し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。クロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK410
を171mgを得た。 SPK410物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.0゜(c=0.1
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 50.67 6.80 18.90 23.63 分析値(%) 50.38 6.99 19.10 23.53 (4) FDマススペクトル(m/z) 593(M+H)
+ 254010 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2110cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.25〜1.50(12H,m)、1.55〜
1.70(4H,m)、2.30(2H,t,J=7.
0Hz)、3.30(2H,t,J=7.0Hz)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.86(1H,
d,J=16.6Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.6Hz)、4.00(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、5.64(1H,brs)、8.16
(1H,s)、8.32(1H,s)。
【0053】実施例31:SPK126の製造 12‐ブロモデカン酸1gをN,N‐ジメチルホルムア
ミド(DMF)に溶解し、そこへアジ化ナトリウム2.
0gを加え80℃に加熱し還流した。5時間後に冷却し
水を加えた後酢酸エチルで抽出し、12‐アジドドデカ
ン酸0.81gを得た。N,N‐ジメチルホルムアミド
(DMF)30ml中に12‐アジドドデカン酸0.81
gとパラニトロフェノール0.47gを加え溶解し、
N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド0.69g
を加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、12
‐アジドドデカン酸の活性エステル体を得た。この活性
エステル体472mgをDMFに溶解し更に6‐(4´‐
N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩
500mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時
間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行なった。クロロホルム:メタノール=7:
1から5:1の系で順次溶出しSPK126を189mg
得た。 SPK126物理化学的性状 (1) 融点 202〜203℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+24゜(c=0.1 メ
タノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 51.47 6.98 18.46 23.09 分析値(%) 51.57 6.81 18.30 23.32 (4) FDマススペクトル(m/z) 607(M+H) C264210 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2080cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.20〜1.70(18H,m)、2.27
(2H,t,J=7.1Hz)、3.26(2H,t,
J=7.1Hz)、3.65〜3.80(5H,m)、
3.85(1H,d,J=16.4Hz)、3.90
(1H,d,J=16.4Hz)、4.05(1H,d
d,J=2.1Hz,<1Hz)、4.15(1H,d
d,J=10.4,10.4Hz)、5.60(1H,
brs)、8.02(1H,s)、8.22(1H,
s)。
【0054】実施例32:SPK226の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸0.7gをジクロロメ
タン20mlに懸濁し、トリエチルアミン1.80mlを加
えた。反応液を氷冷し攪拌しつつメタンスルホニルクロ
ライド0.8mlを滴下して、そのまま0℃で1時間攪拌
した。反応液をクロロホルム抽出しクロロホルム層を1
%重曹水で洗浄後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム:ヘキサン=3:1の系で
16‐メタンスルホニルオキシヘキサデカン酸を0.7
4g得た。16‐メタンスルホニルオキシヘキサデカン
酸325mgをN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)
15mlに溶解しそこへアジ化ナトリウム268mgを添加
して混合し80℃で12時間攪拌した。反応液を冷却後
酢酸エチルと水で分配し、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、16‐アジドヘキサデカン酸を235
mg得た。16‐アジドヘキサデカン酸226mgをDMF
に溶解し90mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミドとN,
N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド160mgを添加
し48時間攪拌した。反応液を濾過し濃縮し、16‐ア
ジドヘキサデカン酸の活性エステルを得た。この活性エ
ステルをDMF15mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩310mgと
トリエチルアミン1mlを添加し24時間攪拌した。反応
液より溶媒を留去しクロロホルム:メタノール=6:1
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。
これによりSPK226を92mg得た。 SPK226の物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=0゜(c=0.1,メタノ
ール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.37 7.60 16.89 21.13 分析値(%) 54.15 7.89 16.92 21.04 (4) FDマススペクトル(m/z) 663(M+H)
+ 305010 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2110cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.70(26H,m)、2.29
(2H,t,J=7.0Hz)、3.28(2H,t,
J=6.5Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=15.0Hz)、3.90
(1H,d,J=15.0Hz)、4.03(1H,d
d,J=2.5Hz,〈1Hz)、4.16(1H,d
d,J=10.3Hz,10.3Hz)、5.65(1
H,brs)、8.12(1H,brs)、8.32
(1H,s)。
【0055】実施例33:SPK229の製造 2‐ブロモヘキサデカン酸1.00gをN,N‐ジメチ
ルホルムアミド(DMF)15mlに溶解しそこへアジ化
ナトリウム0.86gを添加し80℃で12時間攪拌し
た。反応液を室温に戻し、水を添加し酢酸エチルで抽出
し酢酸エチル層を分取した。それを食塩水で2回洗浄し
た後無水硫酸ナトリウムで脱水し溶媒を留去し2‐アジ
ドヘキサデカン酸を0.73g得た。これをDMFに溶
解しN‐ヒドロキシコハク酸イミド74mgとN,N′‐
ジシクロヘキシルカルボジイミド146mgを添加し12
時間攪拌した。生じた沈殿を濾去し濾液を濃縮すること
により2‐アジドヘキサデカン酸の活性エステルを得
た。これにDMFを加え6‐(4′‐N‐グリシル‐ス
ピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩246mg及びトリ
エチルアミン0.72mlを添加し12時間攪拌した。反
応液より溶媒を留去しクロロホルム:メタノール=6:
1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。これによりSPK229を185mg得た。 SPK229の物理化学的性状 (1) 融点 184〜185℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.37 7.60 16.90 21.13 分析値(%) 54.11 7.88 17.12 20.89 (3) FDマススペクトル(m/z) 663(M+H)
+ 305010 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2120cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
0〜1.52(24H,m)、1.78〜1.95(2
H,m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.86
〜4.02(3H,m)、4.05(1H,dd,J=
2.0Hz,〈1Hz)、4.18(1H,dd,J=
10.3Hz,10.3Hz)、5.65(1H,br
s)、8.09(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0056】実施例34:SPK416の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
1‐シアノウンデカン酸1.0gとパラニトロフェノー
ル660mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド980mgを加え12時間攪拌した。反応
液を濾過後濃縮し、11‐シアノ‐ウンデカン酸の活性
エステル体を得た。この活性エステル体433mgをDM
Fに溶解し更に6‐(4´‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリエチルアミ
ン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロ
ロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶
出しSPK416を173mg得た。 SPK416の物理化学的性状 (1) 融点 175〜176℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=0゜(c=0.1,メタノ
ール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.16 6.99 19.42 19.43 分析値(%) 53.95 7.16 19.20 19.69 (4) FDマススペクトル(m/z) 577(M+H) C2640 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2250cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.70(16H,m)、2.27
(2H,t,J=7.1Hz)、2.42(2H,t,
J=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.85(1H,d,J=16.4Hz)、3.90
(1H,d,J=16.4Hz)、4.00(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.4,10.4Hz)、5.69(1H,br
s)、8.15(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0057】実施例35:SPK177の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gを10%塩酸メタ
ノール‐塩化メチレン(5:1)の混液に溶解し1時間
攪拌する。1時間後反応液を濃縮しクロロホルム‐水で
分配しクロロホルム層を飽和重曹液で洗浄後、水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し16‐ヒドロキシ
ヘキサデカン酸のメチルエステルを1.04g得た。1
6‐ヒドロキシヘキサデカン酸のメチルエステル1.0
4gを塩化メチレン20mlに溶解しピリジン1mlを添加
し氷冷下に攪拌する。これにパラトルエンスルホニルク
ロライド0.73gを添加し3時間攪拌した。反応液を
クロロホルム‐水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水し濃縮した。得られた残渣をヘキサン:
酢酸エチル=100:1の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行ない1.58gの16‐パラトルエン
スルホニルオキシヘキサデカン酸のメチルエステルを得
た。16‐パラトルエンスルホニルオキシヘキサデカン
酸のメチルエステル600mgをジメチルスルホキシド
(DMSO)に溶解しシアン化ナトリウム250mgを加
え80℃で5時間攪拌した。反応液を冷却しジエチルエ
ーテル‐水で分配しジエチルエーテル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後濃縮し、16‐シアノヘキサデカン酸の
メチルエステル370mgを得た。これをエタノール‐水
=1:1の混液に溶解し水酸化リチウム180mgを添加
し、80℃で30分間攪拌した。反応液を冷却し、エタ
ノールを留去し、クエン酸にて弱酸性にした後酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を脱水後濃縮し16‐シア
ノヘキサデカン酸316mg得た。N,N‐ジメチルホル
ムアミド(DMF)30ml中に16‐シアノヘキサデカ
ン酸225mgとパラニトロフェノール111mgを加え溶
解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド16
7mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、
16‐シアノヘキサデカン酸の活性エステル体を得た。
この活性エステル体323mgをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩317mgとトリエチルアミン1.0mlを添加
し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。クロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK177
を95.8mg得た。 SPK177の物理化学的性状 (1) 融点 162〜163℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−1.6゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.57 7.79 17.32 17.32 分析値(%) 57.28 8.01 17.57 17.14 (4) FDマススペクトル(m/z) 669(M+N
a)+ 3150 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、2250cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH ;1.20〜1.70(26H,m)、2.26
(2H,t,J=7.3Hz)、2.40(2H,t,
J=7.3Hz)、3.65〜3.80(5H,m)、
3.86(1H,d,J=16.0Hz)、3.89
(1H,d,J=16.0Hz)、4.02(1H,d
d,J=2.3Hz,<1)、4.15(1H,dd,
J=10.3,10.3Hz)、5.62(1H,br
s)、8.05(1H,brs)、8.22(1H,
s)。
【0058】実施例36:SPK422の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
1‐フェノキシウンデカン酸1gとパラニトロフェノー
ル499mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミド741mgを加え12時間攪拌した。反応
液を濾過後濃縮し、11‐フェノキシウンデカン酸の活
性エステル体を得た。この活性エステル体532mgをD
MFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミ
ニル‐アミノ)プリンの塩酸塩400mgとトリエチルア
ミン5.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。ク
ロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次
溶出しSPK422を245mg得た。 SPK422の物理化学的性状 (1) 融点 187〜188℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+10.0゜(c=0.1
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.84 7.05 19.88 15.23 分析値(%) 57.60 7.30 20.09 15.01 (4) FDマススペクトル(m/z) 644(M+H)
+ 3145 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.30〜1.80(16H,m)、2.30
(2H,t,J=7.0Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.87(1H,d,J=16.0H
z)、3.90(1H,d,J=16.0Hz)、3.
95(1H,t,J=7.0Hz)、4.00(1H,
dd,J=2.0,<1Hz)、4.15(1H,d
d,J=10.3,10.3Hz)、5.68(1H,
brs)、6.90(3H,m)、7.22(2H,
t,J=7.3Hz)、8.15(1H,brs)、
8.31(1H,s)。
【0059】実施例37:SPK186の製造 1gの12‐ブロモドデカン酸を10%塩酸‐メタノー
ル中で4時間攪拌する。これを濃縮しクロロホルム:水
で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水後
濃縮して12‐ブロモドデカン酸のメチルエステルを
1.01g得た。パラフルオロフェノール0.38gを
ジメチルホルムアミド(DMF)に溶かし、0.40g
の60%NaHを加え攪拌する。これに12‐ブロモド
デカン酸1gを加え12時間攪拌する。反応液を濃縮
後、水を加え弱酸性にしたあと、酢酸エチル抽出した。
酢酸エチル層を脱水後濃縮し、12‐パラフルオロフェ
ノキシドデカン酸1.12gを得た。これをエタノール
‐水=1:1の混液20mlに溶解し0.6gの水酸化カ
リウムを添加し80℃で30分間攪拌した。反応液を8
0mlの水で希釈しクエン酸で酸性にし酢エチ抽出した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮し1.
03gの12‐パラフルオロフェノキシドデカン酸を得
た。N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中
に12‐パラフルオロフェノキドデカン酸1gとパラニ
トロフェノール0.36gを加え溶解し、N,N′‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.53gを加え12時
間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、12‐パラフルオ
ロフェノキシドデカン酸の活性エステル体を得た。この
活性エステル体644mgをDMFに溶解し更に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩500mgとトリエチルアミン2.0mlを添加
し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。クロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK186
を215mg得た。 SPK186の物理化学的性状 (1) 融点 218〜219℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.4゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.88 6.86 18.94 14.51 分析値(%) 56.97 6.70 18.83 14.70 (4) FDマススペクトル(m/z) 676(M+H)
+ 3246F (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.80(18H,m)、2.30(2H,t,J
=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.86(1H,d,J=16.4Hz)、3.90
(1H,d,J=16.4Hz)、3.92(1H,
t,J=7.1Hz)、4.00(1H,dd,J=
2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,J=1
0.4Hz)、5.60(1H,brs)、6.82
(2H,dd,J=4.6Hz,9.1Hz)、6.9
6(2H,dd,J=9.1Hz,9.1Hz)、8.
12(1H,brs)、8.30(1H,s)。
【0060】実施例38:SPK228の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸0.5gを塩化メチレ
ン15mlに懸濁しトリエチルアミン1.03ml添加し
た。この液を氷冷し、攪拌しながらアセチルクロライド
0.39ml滴下した。8時間後氷を加えクロロホルム抽
出を行なった。クロロホルム層を飽和重曹水で洗浄後水
で2回洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホ
ルム層を濃縮し得られた残渣をクロロホルム:ヘキサン
=2:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し16‐アセトキシヘキサデカン酸0.58gを得
た。16‐アセトキシヘキサデカン酸236mgをN,N
‐ジメチルホルムアミド(DMF)3.5mlに溶解し8
7mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミドと170mgのN,
N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え攪拌し
た。12時間後反応液を濾過し濾液に6‐(4′‐N‐
グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩28
8mg及びトリエチルアミン0.84mlを添加した。12
時間攪拌後反応液を濃縮しクロロホルム:メタノール=
6:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ない167mgのSPK228を得た。 SPK228の物理化学的性状 (1) 融点 170〜172℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+3.2゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.54 7.86 21.18 14.42 分析値(%) 56.26 7.99 21.30 14.45 (4) FDマススペクトル(m/z) 680(M+H)
+ 3253 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1740cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.70(26H,m)、2.03
(3H,s)、2.30(2H,t,J=7.0H
z)、3.6〜3.8(5H,m)、3.87(1H,
d,15.0Hz)、3.89(1H,d,J=15.
0Hz)、4.03(1H,dd,J=2.1Hz,
〈1Hz)、4.06(2H,t,J=7.0Hz)、
4.15(1H,dd,J=10.3,10.3H
z,)、5.65(1H,brs)、8.12(1H,
brs)8.32(1H,s)。
【0061】実施例39:SPK173の製造 2‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gをピリジンに溶解
し、無水酢酸0.62gを氷浴中で添加した。12時間
後反応液をクロロホルム‐水で分配しクロロホルム層を
濃縮し、2‐アセトキシヘキサデカン酸1.10g得
た。2‐アセトキシヘキサデカン酸0.50gを、N,
N‐ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、パラ
ニトロフェノール0.22gとN,N´‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.33gを添加し8時間攪拌し
た。反応液を濾過し濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.61gとト
リエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。
溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
なった。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1
の系で順次溶出しSPM173を223mg得た。 SPK173の物理化学的性状 (1) 融点 165〜167℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.54 7.86 21.18 14.42 分析値(%) 56.78 7.59 20.85 14.78 (3) FDマススペクトル(m/z) 703(M+Na
+H) C3253 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1720cm-1、1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.91(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.90(26H,m)、2.20(3H,s)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.80〜4.00
(2H,m)、4.01(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.15(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、4.98(1H,m)、4.70(1
H,s)、8.20(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0062】実施例40:SPK184の製造 16‐ヒドロキシドデカン酸1gをピリジンに溶解し、
プロピオニルクロライド0.40gを氷浴中で添加し、
4時間攪拌した。反応液をクロロホルム‐水で分配しク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮後16
‐プロピオニルオキシドデカン酸1.12gを得た。1
6‐プロピオニルオキシドデカン酸0.5gをN,N‐
ジメチルホルムアミドに溶解しパラニトロフェノール
0.22gとN,N′‐ジシクロヘキシカルボジイミド
0.32gを添加し、12時間攪拌した。沈殿を濾過し
濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンの塩酸塩0.58gと、トリエチルアミン
2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロ
ロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶
出し、SPK184を219mg得た。 SPK184の物理化学的性状 (1) 融点 165〜166℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+4.7゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.13 7.99 20.75 14.13 分析値(%) 56.96 8.12 20.43 14.49 (4) FDマススペクトル(m/z) 694(M+H)
+ 3355 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1730cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.13(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.70(26H,m)、2.30(2H,t,J
=7.1Hz)、2.33(2H,q,J=7.1H
z)、3.60〜3.80(5H,m)、3.86(1
H,d,J=16.4Hz)、3.90(1H,d,J
=16.4Hz)、4.03(1H,d,J=2.1H
z,<1Hz)、4.05(2H,t,J=7.1H
z)、4.15(1H,t,J=10.4,10.4H
z)、5.65(1H,brs)、8.10(1H,b
rs)、8.31(1H,s)。
【0063】実施例41:SPK145の製造 12‐ヒドロキシドデカン酸1gをピリジンに溶解し、
ブチロイルクロライドを0.59gを添加し氷浴上で4
時間攪拌した。反応液をクロロホルム‐水で分配しクロ
ロホルム層を濃縮し、12‐ブチリルオキシドデカン酸
1.28gを得た。12‐ブチリルオキシドデカン酸
0.3gをN,N‐ジメチルホルムアミドに溶解しパラ
ニトロフェノール0.15gとN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.22gを添加し8時間反応し
た。反応液を濾過、濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.40gを添
加し更にトリエチルアミン2.0mlを加え12時間攪拌
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。クロロホルム‐メタノール=7:1か
ら5:1の系で順次溶出しSPK145を129mg得
た。 SPK145の物理化学的性状 (1) 融点 173〜174℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=+4.3゜(c=0.1
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.29 7.58 22.09 15.04 分析値(%) 55.51 7.39 21.81 15.29 (4) FDマススペクトル(m/z) 652(M+H)
+ 3049 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.92(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.80(20H,m)、2.28(4H,m)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.85(1H,
d,J=16.4Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.4Hz)、4.00(1H,dd,J=2.1H
z,<1Hz)、4.05(2H,t,J=7.4H
z)、4.14(1H,dd,J=10.4,10.4
Hz)、5.62(1H,brs)、8.12(1H,
s)、8.29(1H,s)。
【0064】実施例42:SPK225の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸1gを10%塩酸メタ
ノール溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反
応液を濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホ
ルム層を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し16‐ヒドロキシヘキサデカン酸の
メチルエステル1.02gを得た。1.02gの16‐
ヒドロキシヘキサデカン酸のメチルエステルをピリジン
20mlに溶解しメタンスルホニルクロライド0.50g
を添加し攪拌する。8時間後ピリジンを留去しクロロホ
ルム‐水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で脱水後濃縮し、ヘキサン:酢エチ=50:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない16‐メタ
ンスルホニルオキシヘキサデカン酸のメチルエステルを
1.02gを得た。これをエタノール‐水=1:1の混
液に溶解し0.6gの水酸化カリウムを添加し80℃で
30分間攪拌した。反応液を濃縮後、水と、過剰のクエ
ン酸を加えpHを弱酸性にし酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し960
mgの16‐メタンスルホニルオキシヘキサデカン酸を得
た。N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中
に0.50gの16‐メタンスルホニルオキシヘキサデ
カン酸とパラニトロフェノール200mgを加え溶解し、
N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド295mgを
加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濾液に6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩0.55gとトリエチルアミン2.0mlを添加
し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。クロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1の系で順次溶出しSPK225
を189mg得た。 SPK225の物理化学的性状 (1) 融点 161〜162℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+10.4゜(c=0.
1,メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.20 7.63 20.57 14.01 分析値(%) 52.96 7.38 20.46 14.30 (4) FDマススペクトル(m/z) 700(M+H)
+ 3153S (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.20〜1.80(26H,m)、2.29
(2H,t,J=7.1Hz)、3.05(3H,
s)、3.60〜3.80(5H,m)、3.86(1
H,d,J=16.4Hz)、3.90(1H,d,J
=16.4Hz)、4.00(1H,dd,=2.1,
<1Hz)、4.25(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、4.22(1H,t,J=7.1H
z)、5.65(1H,brs)、8.10(1H,b
rs),8.30(1H,s)。
【0065】実施例43:SPK230の製造 12‐ヒドロキシドデカン酸1gを塩化メチレン25ml
に溶解しトリエチルアミン2mlを加えた。これを、氷冷
し、攪拌しつつ1‐プロパンスルホニルクロライドを
1.03ml滴下した。1.5時間攪拌後クロロホルム‐
水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後濃縮した。得られた残渣をクロロホルム:ヘキサン=
2:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ない1.49gの12‐プロパンスルホニルオキシドデ
カン酸を得た。これを210mg N,N‐ジメチルホル
ムアミド(DMF)に溶解し、N‐ヒドロキシコハク酸
イミド75mgとN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド148mgを加える。12時間攪拌し生じた沈殿を濾
過し濾液を濃縮し、12‐プロパンスルホニルオキシド
デカン酸の活性エステルを得た。これをDMFに溶解し
250mgの6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐
アミノ)プリンの塩酸塩と0.73mlのトリエチルアミ
ンを加え12時間攪拌した。反応物を濃縮し残渣をクロ
ロホルム:メタノール=6:1の系でシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供した。その結果SPK230を
480mg得た。 SPK230の物理化学的性状 (1) 融点 163〜164℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+5.6゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 50.64 7.18 23.26 14.26 分析値(%) 50.40 7.08 23.54 14.38 (4) FDマススペクトル(m/z) 710(M+N
a)+ 294910S (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;1.10(3H,t,7.6Hz)、1.25〜
1.43(14H,m)、1.60〜1.80(4H,
m)、1.85(2H,m)、2.30(2H,t,J
=7.1Hz)、3.17(2H,t,J=8.3H
z)、3.65〜3.80(5H,m)、3.87(1
H,d,J=15.0Hz)、3.90(1H,d,J
=15.0)、4.01(1H,d,J=2.0H
z)、4.14(1H,dd,J=10.0Hz)、
4.20(2H,t,J=7.0Hz)、5.68(1
H,brs)、8.15(1H,s)、8.29(1
H,s)。
【0066】実施例44:SPK232の製造 12‐ヒドロキシドデカン酸1gを塩化メチレン25ml
に溶解しトリエチルアミン2mlを加えた。これを、氷冷
し、攪拌しつつ、1‐ブタンスルホニルクロライドを
0.72ml滴下した。1.5時間攪拌後クロロホルム‐
水で分配し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱
水後濃縮した。得られた残渣をクロロホルム:ヘキサン
=2:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行ない、0.99gの12‐ブタンスルホニルオキシド
デカン酸を得た。これを220mgN,N‐ジメチルホル
ムアミド(DMF)に溶解し、N‐ヒドロキシコハク酸
イミド76mgとN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド149mgを加えた。12時間攪拌し生じた沈殿を濾
過し濾液を濃縮し、12‐ブタンスルホニルオキシドデ
カン酸の活性エステルを得た。これをDMFに溶解し2
51mgの6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンの塩酸塩と0.73mlのトリエチルアミン
を加え12時間攪拌した。反応物を濃縮し残渣をクロロ
ホルム:メタノール=6:1の系でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供した。その結果SPK232を1
34mg得た。 SPK232の物理化学的性状 (1) 融点 161〜162℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+1.2゜(c=0.1,
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 51.64 6.79 22.93 14.05 分析値(%) 51.50 6.88 23.15 13.80 (4) FDマススペクトル(m/z) 698(M+H)
+ 304710S (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.97(1H,t,J=7.3Hz)、1.2
0〜1.90(22H,m)、2.28(2H,t,J
=7.3Hz)、3.20(2H,t,J=8.0H
z)、3.60〜3.80(5H,m)、3.85(1
H,d,J=16.4Hz)、3.89(1H,d,J
=16.4Hz)、4.00(1H,dd,J=<1,
2.4Hz)、4.14(1H,dd,J=10.7,
10.7Hz)、4.20(2H,t,J=6.7H
z)、5.66(1H,brs),8.13(1H,b
rs)、8.28(1H,s)。
【0067】実施例45:SPK185の製造 2‐ヒドロキシドデカン酸1gを10%塩酸メタノール
溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反応液を
濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホルム層
を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
脱水後濃縮し、2‐ヒドロキシドデカン酸のメチルエス
テル1.02gを得た。1.0gの2‐ヒドロキシドデ
カン酸のメチルエステルをピリジン20mlに溶解し0.
80gのブタンスルホニルクロライドを添加し攪拌す
る。8時間後ピリジンを留去しクロロホルム‐水で分配
しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮
し、ヘキサン:酢酸エチル=50:1の系でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行ない2‐ブタンスルホニ
ルオキシドデカン酸のメチルエステルを1.21gを得
た。これをエタノール‐水=1:1の混液に溶解し0.
6gの水酸化カリウムを添加し80℃で30分間攪拌し
た。反応液を濃縮後、水と過剰のクエン酸を加えpHを
弱酸性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し1.16gの2‐ブタン
スルホニルオキシドデカン酸を得た。N,N‐ジメチル
ホルムアミド(DMF)30ml中に500mgの2‐ブタ
ンスルホニルオキシドデカン酸とN‐ヒドロキシコハク
酸イミド171mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘ
キシルカルボジイミド253mgを加え12時間攪拌し
た。反応液を濾過し、更に6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩569mgとトリ
エチルアミン1.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行な
った。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の
系で順次溶出しSPK185を242mg得た。 SPK185の物理化学的性状 (1) 融点 158〜159℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.54 7.49 21.00 14.30 分析値(%) 52.38 7.26 20.79 14.58 (3) FDマススペクトル(m/z) 586(M+H)
+ 3051S (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、0.9
8(3H,t,J=7.1Hz)、1.20〜2.00
(22H,m)、3.40(2H,m)、3.60〜
4.10(8H,m)、4.14(1H,dd,J=1
0.4,10.4Hz)、4.95(1H,t,J=
6.7Hz)、5.65(1H,brs)、8.13
(1H,brs)、8.30(1H,s)。
【0068】実施例46:SPK429、430の製造 10‐ウンデシン酸0.5gを無水テトラヒドロフラン
20mlに溶かしアルゴン置換した。ドライアイスアセト
ン浴にて−78℃に冷却後2.4Mのn‐ブチルリチウ
ムヘキサン溶液を2.7ml、5分間で滴下した。15分
間同温にて攪拌後トリメチルシリルクロリド0.6gを
滴下した。1.5時間後希塩酸を加えた後酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後濃縮し粗生成物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサ
ン:酢酸エチル=30:1から20:1、10:1、
5:1と順次溶出し0.44gの11‐トリメチルシリ
ル‐10‐ウンデシン酸を得た。0.21gの11‐ト
リメチルシリル‐10‐ウンデシン酸と0.11gのパ
ラニトロフェノールをN,N‐ジメチルホルムアミド
(DMF)3ml中に混合し0℃に冷却後、N,N′‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.18gを加え12時
間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、11‐トリメチル
シリル‐ウンデシン酸の活性エステルを得た。DMF1
5ml中に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンの塩酸塩400mgとトリエチルアミン1.
0mlを溶解しそこに11‐トリメチルシリル‐ウンデシ
ン酸の活性エステル300mgを添加し12時間攪拌し
た。12時間後反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供した。クロロホルム:メ
タノール=5:1から4:1へと順次溶出し37mgのS
PK429を得た。SPK429の物理化学的性状 (1) 融点 170〜172℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+5.6°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.26 7.32 18.07 15.82 分析値(%) 54.49 7.12 17.90 16.10 (4) FDマススペクトル 620(M+H)+ 2845Si (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300cm-1、2100、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH :0.11(9H,s)、1.30〜1.70(1
2H,m)、2.20(2H,t,J=7.1Hz)、
2.30(2H,t,J=7.1Hz)、3.60〜
3.80(5H,m)、3.86(1H,d,J=1
6.4Hz)、3.90(1H,d,J=16.4H
z)、4.02(1H,dd,J=2.1、<1H
z)、4.16(1H,dd,J=10.1,10.1
Hz)、5.62(1H,brs)、8.10(1H,
brs)、8.30(1H,s)。一方、11‐トリメ
チルシリル‐10‐ウンデシン酸0.23gを酢酸エチ
ル5mlに溶解し、10%パラジウム‐炭素10mgを加
え水素置換し室温で攪拌した。12時間攪拌後濾過し、
濾液を濃縮し、11‐トリメチルシリルウンデカン酸を
0.21g得た。11‐トリメチルシリルウンデカン酸
0.21gとパラニトロフェノール0.12gをN,N
‐ジメチルホルムアミド(DMF)3ml中混合し0℃に
冷却後ジシクロヘキシルカルボジイミド0.18gを加
え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し11‐トリ
メチルウンデカン酸の活性エステルを得た。DMF15
ml中に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンの塩酸塩150mgとトリエチルアミン0.5
mlを溶解しそこに11‐トリメチルウンデカン酸の活性
エステル148mgを加え12時間攪拌した。12時間後
反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供した。クロロホルム:メタノール=5:
1から4:1へと順次溶出し40mgのSPK430を得
た。SPK430の物理化学的性状 (1) 融点 176〜177℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+17.2゜(c=0.
1,メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.91 7.92 17.95 15.72 分析値(%) 53.80 8.12 18.22 15.44 (4) FDマススペクトル(m/z) 624(M+H)
+ 2849Si (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノ−ル中) δH ;−0.04(9H,s)、0.48(2H,br
t)、1.24−1.35(14H,m)、1.62
(2H,t,J=7.3Hz)、2.26(2H,t,
J=7.3Hz)、3.65−3.80(5H,m)、
3.86(1H,d,J=16.0Hz)、3.89
(1H,d,J=16.0Hz)、4.00(1H,d
d,J=2.0,<1Hz)、4.13(1H,dd,
J=10.3,10.3Hz)、5.64(1H,
m)、8.11(1H,s)、8.28(1H,s)。
【0069】実施例47:SPK123の製造 5.03gのNaOHを溶解した200mlの水にオレイ
ン酸4.96gを懸濁する。氷を添加し、5℃で攪拌す
る。過マンガン酸カリウム4gを500mlの水に溶解
し、添加し5分間攪拌する。5分後に亜硫酸水を液が白
色になるまで加え生じた白色沈殿を濾取する。この沈殿
を水で洗浄しクロロホルム:メタノール=1:1の溶液
で溶出し、溶出液を濃縮し4.69gの9,10‐ジヒ
ドロキシオクタデカン酸を得た。9,10‐ジヒドロキ
シオクタデカン酸をアセトンに懸濁し0.1mlの濃硫酸
を加え8時間攪拌した。アセトンを濃縮し水を添加し酢
酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムにて脱水後濃縮し4.70gのアセトナイド体を得
た。このアセトナイド体3.70gにパラニトロフェノ
ール1.44gと3.21gのN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加えてN,N‐ジメチルホルムア
ミド(DMF)中で攪拌した。12時間後生じた沈殿を
濾過し、DMFを留去した後ヘキサン:酢酸エチル=5
0:1のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行な
い、9,10‐ジヒドロキシオクタデカン酸の9,1
0,アセトナイド体の活性エステルを3.05g得た。
この活性エステル498mgを6‐(4′‐N‐グリシル
‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩400mgと共
にDMF中に溶解し更にトリエチルアミン2.0ml添加
し攪拌した。12時間後溶媒を除去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけた。クロロホルム:メ
タノール=7:1から5:1の系で順次溶出し、11
3.9mgのSPK123を得た。 SPK123の物理化学的性状 (1) 融点 226゜〜227℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 58.23 8.24 19.95 13.58 分析値(%) 58.40 8.41 19.79 13.40 (3) FDマススペクトル(m/z) 722(M+H)
+ 3559 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1 1630cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.70(26H,m)、1.38(6H,s)、
2.28(2H,t,J=7.0Hz)、3.60〜
3.80(5H,m)、3.86(1H,d,J=1
5.0Hz)、3.90(1H,d,J=15.0H
z)4.00(1H,dd,J=2.1Hz,〈1H
z)、4.04(2H,m)、4.14(1H,dd,
J=10.3Hz,10.3Hz)、5.69(1H,
brs)、8.16(1H,s)、8.31(1H,
s)。
【0070】実施例48:SPK102の製造 12‐ヒドロキシステアリン酸2.0gを10%塩酸‐
メタノール溶液に溶解し室温で2時間攪拌する。これを
濃縮しクロロホルムと水で分配する。クロロホルム層を
1%重曹溶液で洗浄後、水で更に洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮することにより12‐ヒドロキシステ
アリン酸のメチルエステルを2.0g得た。12‐ヒド
ロキシステアリン酸のメチルエステル2.0gを塩化メ
チレン溶液50mlに溶解しセライト4gとピリジニウム
クロロクロメート6gを添加した。24時間室温で攪拌
し沈殿を濾過した。濾液にシリカゲル10gを加え濃縮
後ヘキサン:酢酸エチル=5:1の溶液で溶出し、12
‐オキソ‐ステアリン酸のメチルエステルを1.8g得
た。12‐オキソ‐ステアリン酸1.8gを、エタノー
ル‐水=1:1の混液に懸濁し1.7gの水酸化カリウ
ムを加え溶解する。この反応液を70℃に昇温し30分
間攪拌する。反応液を冷却し、水と過剰のクエン酸を加
えpHを弱酸性にし酢酸エチルを抽出する。酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後濃縮し12‐オキソ
ステアリン酸1.6gを得た。12‐オキソステアリン
酸500mgをN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)
に溶解し、パラニトロフェノール231mgとN,N‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミド343mgを加える。12
時間攪拌後沈殿を濾過し溶媒を留去し12‐オキソステ
アリン酸の活性エステルを得た。この活性エステル43
8mgをDMFに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピ
カミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩を400mgと、トリ
エチルアミン2mlを添加し12時間攪拌した。12時間
後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。クロロホルム:メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出し、SPK102を143mg得
た。 SPK102の物理化学的性状 (1) 融点 225゜〜227℃ (2) 比旋光度 〔α〕 26=+13.3゜(c=0.
1,メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.90 8.05 19.28 14.77 分析値(%) 57.74 8.12 19.46 14.68 (4) FDマススペクトル(m/z) 686(M+N
a)+ 3253 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1,1710cm-1,1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.70(24H,m)、2.28(2H,t,J
=7.0Hz)、2.44(4H,t,J=7.0H
z)、3.60〜3.80(5H,m)、3.87(1
H,d,J=15.6Hz)、3.90(1H,d,J
=15.6Hz)、4.00(1H,dd,J=2.
1,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.
3,10.3Hz)、5.67(1H,brs)、8.
16(1H,brs)、8.32(1H,s)。
【0071】実施例49:SPK251の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
1‐メチルドデカン酸400mgとパラニトロフェノール
260mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド385mgを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、10‐メチルウンデカン酸の活性エス
テル体を得た。この活性エステル体620mgをDMFに
溶解し、更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル
‐アミノ)プリンの塩酸塩710mgとトリエチルアミン
2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロ
ホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出
しSPK251を236mg得た。 SPK251の物理化学的性状 (1) 融点 170〜171℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+2.8°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.94 7.82 19.32 16.91 分析値(%) 56.18 8.09 19.05 16.68 (4) FDマススペクトル(m/z) 580(M+H)
+ 2745 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300cm-1、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :0.89(6H,d,J=6.4Hz)、1.1
0〜1.70(17H,m)、2.28(2H,t,J
=7.0Hz)、3.65〜3.80(5H,m)、
3.85(1H,d,J=15.6Hz)、4.02
(1H,d,J=15.6Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.3,10.3Hz)、5.68(1H,br
s)、8.32(1H,s)、8.32(1H,s)。
【0072】実施例50:SPK282の製造 trans‐2‐デセナール5.0gを、塩化メチレン
80mlに溶解し(カルボメトキシメチレン)トリフェニ
ルホスホラン11.99gを添加し2時間攪拌した。反
応物をヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1の
系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、tr
ans,trans‐2,4‐ドデカジエン酸のメチル
エステル6.1gを得た。8.1gの水酸化カリウムを
エタノール:水=1:1の混液100mlに溶解し、これ
にtrans,trans‐2,4‐トリデカジエン酸
のメチルエステル6.1gを加え、60℃で40分攪拌
する。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
にて脱水後、濃縮することにより、5.4gのtran
s,trans‐2,4‐ドデカジエン酸を得た。これ
を、N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)50mlに
溶解し、3.8gのパラニトロフェノールと5.8gの
N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え12
時間攪拌した。12時間後生じた沈澱を濾過後、DMF
を留去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル=200:1−
50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行いtrans,trans‐2,4‐ペンタデカジエ
ン酸の活性エステル3.4gを得た。この活性エステル
800mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリ
シル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩800mg
とトリエチルアミン2.0ml添加し、12時間攪拌し
た。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:
1から5:1へと変え、順次溶出しSPK282を31
0mg得た。 SPK282の物理化学的性状 (1) 融点 168−169℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+7.6゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.60 7.00 19.94 17.46 分析値(%) 55.81 6.83 19.65 17.71 (4) FDマススペクトル(m/z) 562(M+H)
+ 2639 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1650、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.3Hz)、1.2
0−1.50(10H,m)、2.18(2H,dt,
J=7.3,7.3Hz)、3.60−3.80(5
H,m)、3.95(1H,d,J=16.3Hz)、
3.98(1H,d,J=16.3Hz)、4.00
(1H,dd,J=<1,2.9Hz)、4.15(1
H,dd,J=10.8,10.8Hz)、5.68
(1H,brs)、6.00(1H,d,J=15.7
Hz)、6.13(1H,d,J=7.3,15.7H
z)、6.22(1H,dd,J=10.0,15.7
Hz)、7.17(1H,dd,J=10.0,15.
7Hz)、8.15(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0073】実施例51:SPK281の製造 trans‐2‐ウンデセナール4.4gを、塩化メチ
レン80mlに溶解し(カルボメトキシメチレン)トリフ
ェニルホスホラン9.9gを添加し2時間攪拌した。反
応物をヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1の
系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、tr
ans,trans‐2,4‐トリデカジエン酸のメチ
ルエステル5.2gを得た。6.5gの水酸化カリウム
をエタノール:水=1:1の混液100mlに溶解し、こ
れにtrans,trans‐2,4‐トリデカジエン
酸のメチルエステル5.2gを加え、60℃で40分攪
拌する。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムにて脱水後、濃縮することにより、4.4gのtra
ns,trans‐2,4‐ヘキサデカジエン酸を得
た。これを、N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)
50mlに溶解し、3.0gのパラニトロフェノールと
4.4gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈澱を濾過
後、DMFを留去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル=2
00:1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行いtrans,trans‐2,4‐ペン
タデカジエン酸の活性エステル2.4gを得た。この活
性エステル880mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′
‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸
塩800mgとトリエチルアミン2.0ml添加し、12時
間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノー
ル=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK28
1を380mg得た。 SPK281の物理化学的性状 (1) 融点 177−179℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.8゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.33 7.18 19.46 17.03 分析値(%) 56.60 6.91 19.22 17.27 (4) FDマススペクトル(m/z) 598(M+N
a)+ 2741 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1650、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :0.90(3H,t,J=7.3Hz)、1.2
0−1.50(12H,m)、2.18(2H,dt,
J=7.3,7.3Hz)、3.60−3.80(5
H,m)、3.95(1H,d,J=16.3Hz)、
3.98(1H,d,J=16.3Hz)、4.00
(1H,dd,J=<1,2.9Hz)、4.15(1
H,dd,J=10.8,10.8Hz)、5.68
(1H,brs)、6.00(1H,d,J=15.7
Hz)、6.13(1H,d,J=7.3,15.7H
z)、6.22(1H,dd,J=10.0,15.7
Hz)、7.17(1H,dd,J=10.0,15.
7Hz)、8.15(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0074】実施例52:SPK241の製造 trans‐2‐ドデセナール4.5gを、塩化メチレ
ン80mlに溶解し(カルボメトキシメチレン)トリフェ
ニルホスホラン8.3gを添加し2時間攪拌した。反応
物をヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、tra
ns,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸のメチ
ルエステル5.4gを得た。6.5gの水酸化カリウム
をエタノール:水=1:1の混液100mlに溶解し、こ
れにtrans,trans‐2,4‐テトラデカジエ
ン酸のメチルエステル5.4gを加え、60℃で40分
攪拌する。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムにて脱水後、濃縮することにより、4.3gのtr
ans,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸を得
た。これ以後は2つの方法により目的の化合物を合成す
ることができる。第1の方法では、まずtrans,t
rans‐2,4‐テトラデカジエン酸4.3gを、
N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)50mlに溶解
し、2.67gのパラニトロフェノールと3.9gの
N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え12
時間攪拌した。12時間後生じた沈澱を濾過後、DMF
を留去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル=200:1−
50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行いtrans,trans‐2,4‐テトラデカジエ
ン酸の活性エステル5.1gを得た。この活性エステル
500mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリ
シル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩556mg
とトリエチルアミン1.2ml添加し、12時間攪拌し
た。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:
1から5:1へと変え、順次溶出しSPK241を39
8mg得た。第2の方法は次のようにして行なった。tr
ans,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸9
9.6gを塩化チオニル87mlに溶かし、室温で5時間
攪拌後減圧下過剰の塩化チオニルを留去し、tran
s,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸クロリド
を102.0g得た。グリシン66.8gを2規定水酸
化ナトリウム水溶液540mlに溶解し氷冷下攪拌してい
るところへ、同時にtrans,trans‐2,4‐
テトラデカジエン酸クロリド102.0gと2規定水酸
化ナトリウム(270ml)を3分間隔で1/10ずつ加
えた。加え終った後、室温とし、15分間攪拌し、再び
氷冷下濃塩酸140mlを加え酸性とした。生じた沈殿を
濾過後乾燥し、75.0gのtrans,trans‐
2,4‐テトラデカジエノイルグリシンを得た。tra
ns,trans‐2,4‐テトラデカジエノイルグリ
シン4.7g、6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリン5.1gをN,N‐ジメチルホルム
アミド(DMF)60mlに溶かし、そこへN‐ヒドロキ
シコハク酸イミド2.1gを加え氷冷した。そこへ1‐
エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩3.4gをDMF100mlに溶かし、滴下
した。滴下終了後、温度を室温とし12時間攪拌した。
反応液に500mlの水を加え、生じた沈殿を濾過後乾燥
した。このものをメタノール100mlに懸濁し、そこへ
ナトリウムメトキシド3.1gを加え室温で30分間攪
拌後氷冷し、10%塩酸メタノール溶液を滴下し酸性と
した。生じた沈殿を濾過後乾燥し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行った。溶媒系をクロロホルム:メ
タノール=7:1−5:1へと変え、順次溶出しSPK
241を5.00g得た。 SPK241の物理化学的性状 (1) 融点 182−183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=0゜(c=0.1、メタノ
ール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.03 7.35 18.99 16.63 分析値(%) 56.78 7.59 19.21 16.42 (4) FDマススペクトル(m/z) 590(M+H)
+ 2843 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1650、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :0.89(3H,t,J=7.3Hz)、1.2
0−1.50(14H,m)、2.18(2H,dt,
J=7.3,7.3Hz)、3.6−3.8(5H,
m)、3.95(1H,d,J=16.3Hz)、3.
98(1H,d,J=16.3Hz)、4.00(1
H,dd,J=<1,2.9Hz)、4.15(1H,
dd,J=10.8,10.8Hz)、5.66(1
H,brs)、5.98(1H,d,J=15.7H
z)、6.12(1H,dt,J=7.3,15.7H
z)、6.22(1H,dd,J=10.0,15.7
Hz)、7.17(1H,dd,J=10.0,15.
7Hz)、8.15(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0075】実施例53:SPK285の製造 ウンデシルアルデヒド5.0gを塩化メチレンに溶解し
(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン1
4.7gを加え2時間攪拌した。反応液を濃縮しヘキサ
ン:酢酸エチル=100:1−20:1の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、55.2gのtr
ans‐2‐トリデセン酸のメチルエステルを得た。こ
れを、テトラヒドロフラン溶液に溶解し、氷浴上で水素
化リチウムアルミニウムを0.9g添加し1時間攪拌す
る。反応液に酢酸エチルを加え水と分配し、酢酸エチル
層を脱水後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーをヘキサン:酢酸エチル=50:1の系で行い、tr
ans‐2‐トリデセノール3.2gを得た。これを塩
化メチレンに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート
3.2g及びセライト5.0gを加え攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し1.7gのtrans‐2‐トリデセナ
ールを得た。trans‐2‐トリデセナール1.7g
を、塩化メチレン80mlに溶解し(カルボメトキシメチ
レン)トリフェニルホスホラン4.9gを添加し2時間
攪拌した。反応物をヘキサン:酢酸エチル=100:1
−20:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行い、trans,trans‐2,4‐ペンタデカ
ジエン酸のメチルエステル2.1gを得た。2.0gの
水酸化カリウムをエタノール:水=1:1の混液100
mlに溶解し、これにtrans,trans‐2,4‐
ペンタデカジエン酸のメチルエステル2.1gを加え、
60℃で40分攪拌する。反応液を冷却後、クエン酸に
て弱酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濃縮することにより、
1.9gのtrans,trans‐2,4‐ペンタデ
カジエン酸を得た。これを、N,N‐ジメチルホルムア
ミド(DMF)50mlに溶解し、1.2gのパラニトロ
フェノールと1.7gのN,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じ
た沈澱を濾過後、DMFを留去し、残渣をヘキサン:酢
酸エチル=200:1−50:1の系でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行いtrans,trans‐
2,4‐ペンタデカジエン酸の活性エステル1.3gを
得た。この活性エステル600mgをDMF30mlに溶解
し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)
プリンの塩酸塩750mgとトリエチルアミン1.2ml添
加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1へと変え、順次溶出
しSPK285を530mg得た。 SPK285の物理化学的性状 (1) 融点 188−189℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+2.1゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.70 7.51 18.55 16.24 分析値(%) 57.94 7.70 18.38 15.98 (4) FDマススペクトル(m/z) 604(M+H)
+ 2945 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1655、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :0.90(3H,t,J=7.3Hz)、1.2
0−1.50(16H,m)、2.18(2H,dt,
J=7.3,7.3Hz)、3.60−3.80(5
H,m)、3.95(1H,d,J=16.1Hz)、
3.98(1H,d,J=16.1Hz)、4.02
(1H,dd,J=<1,2.9Hz)、4.16(1
H,dd,J=10.8,10.8Hz)、5.68
(1H,brs)、6.00(1H,d,J=15.7
Hz)、6.13(1H,d,J=7.3,15.7H
z)、6.22(1H,dd,J=10.3,15.7
Hz)、7.17(1H,dd,J=10.3,15.
7Hz)、8.15(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0076】実施例54:SPK283の製造 ドデシルアルデヒド5gを塩化メチレンに溶解し(カル
ボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン9.1g
を加え2時間攪拌した。反応液を濃縮しヘキサン:酢酸
エチル=100:1−20:1の系でシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行い、5.2gのtrans‐2
‐テトラデセン酸のメチルエステルを得た。これを、テ
トラヒドロフラン溶液に溶解し、氷浴上で水素化リチウ
ムアルミニウムを0.9g添加し1時間攪拌する。反応
液に酢酸エチルを加え水と分配し、酢酸エチル層を脱水
後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーをヘキ
サン:酢酸エチル=50:1の系で行い、trans‐
2‐テトラデセノール3.2gを得た。これを塩化メチ
レンに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート3.5g
及びセライト5.0gを加え攪拌した。反応液を濾過後
濃縮し2.3gのtrans‐2‐テトラデセナールを
得た。trans‐2‐テトラデセナール2.3gを、
塩化メチレン80mlに溶解し(カルボメトキシメチレ
ン)トリフェニルホスホラン4.4gを添加し2時間攪
拌した。反応物をヘキサン:酢酸エチル=100:1−
20:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、trans,trans‐2,4‐ヘキサデカジ
エン酸のメチルエステル2.2gを得た。2.8gの水
酸化カリウムをエタノール:水=1:1の混液100ml
に溶解し、これにtrans,trans‐2,4‐ヘ
キサデカジエン酸のメチルエステル2.2gを加え、6
0℃で40分攪拌する。反応液を冷却後、クエン酸にて
弱酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムにて脱水後、濃縮することにより、
2.0gのtrans,trans‐2,4‐ヘキサデ
カジエン酸を得た。これを、N,N‐ジメチルホルムア
ミド(DMF)50mlに溶解し、1.1gのパラニトロ
フェノールと1.6gとN,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じ
た沈澱を濾過後、DMFを留去し、残渣をヘキサン:酢
酸エチル=200:1−50:1の系でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行いtrans,trans‐
2,4‐ヘキサデカジエン酸の活性エステル0.8gを
得た。この活性エステル340mgをDMF30mlに溶解
し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)
プリンの塩酸塩500mgとトリエチルアミン1.2ml添
加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1へと変え、順次溶出
しSPK283を270mg得た。 SPK283の物理化学的性状 (1) 融点 188−189℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+4.0゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 58.33 7.67 18.13 15.87 分析値(%) 58.06 7.89 17.98 16.07 (4) FDマススペクトル(m/z) 618(M+H)
+ 3047 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1655、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.3Hz)、1.2
0−1.50(18H,m)、2.18(2H,dt,
J=7.3,7.3Hz)、3.60−3.80(5
H,m)、3.95(1H,d,J=16.3Hz)、
3.98(1H,d,J=16.3Hz)、4.00
(1H,dd,J=<1,2.9Hz)、4.15(1
H,dd,J=10.8,10.8Hz)、5.68
(1H,brs)、6.00(1H,d,J=15.7
Hz)、6.13(1H,d,J=7.3,15.7H
z)、6.22(1H,dd,J=10.0,15.7
Hz)、7.17(1H,dd,J=10.0,15.
7Hz)、8.15(1H,s)、8.30(1H,
s)。
【0077】実施例55:SPM10の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中にテ
トラデカン酸1gとパラニトロフェノール0.60gと
N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド0.90g
を加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、テト
ラデカン酸の活性エステル体を得た。この活性エステル
体500mgをDMFに溶解し更に6‐(4′‐N‐グリ
シル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩549mg
とトリエチルアミン2.0mlを添加し12時間攪拌し
た。溶媒を除去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。クロロホルム:メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出しSPM10を290mg得た。 SPM10の物理化学的性状 (1) 融点 210〜212℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+4.8゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.64 7.98 18.86 16.51 分析値(%) 56.91 8.21 18.64 16.24 (4) FDマススペクトル(m/z) 594(M+H)
+ 2847 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.40(20H,m)、1.60〜1.70(2
H,m)、2.28(2H,t,J=7.0Hz)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.87(1H,
d,J=16.4Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.4Hz)、4.05(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.14(1H,dd,J=10.1,1
0.1Hz)、5.58(1H,brs)、8.10
(1H,brs)、8.31(1H,s)。
【0078】実施例56:SPK148の製造 500mgをDMFに溶解しN‐ヒドロキシコハク酸イミ
ド226mgとN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド406mgを加え12時間室温で攪拌した。反応液を濾
過し濾液にトリエチルアミン10mlと6‐(4′‐N‐
グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩25
0mgを加え12時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出しS
PK148を133mg得た。 SPK148の物理化学的性状 (1) 融点 174〜175℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+18゜(c=0.1、メ
タノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 58.14 7.97 18.07 15.82 分析値(%) 57.88 8.20 17.86 16.06 (4) FDマススペクトル(m/z) 621(M+H)
+ 3049 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.0Hz)、1.2
5〜1.70(20H,m)、2.05(4H,m)、
2.28(2H,t,J=7.1Hz)、3.60〜
3.80(5H,m)、3.86(1H,d,J=1
6.1Hz)、3.89(1H,d,J=16.1H
z)、4.01(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.14(1H,dd,J=10.1,10.1
Hz)、5.34(2H,m)、5.68(1H,br
s)、8.15(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0079】実施例57:SPK176の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
0‐ウンデセン酸1.0gとパラニトロフェノール0.
83gを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.23gを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、10‐ウンデセン酸の活性エステル体
を得た。この活性エステル体500mgをDMFに溶解し
更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンの塩酸塩663mgとトリエチルアミン1.6
mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しリシカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロホル
ム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出しS
PK176を289mg得た。 SPK176の物理化学的性状 (1) 融点 177〜179℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+4.3゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.63 7.15 20.38 17.84 分析値(%) 55.01 7.12 20.14 17.73 (4) FDマススペクトル(m/z) 551(M+H)
+ 2539 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.30〜1.70(12H,m)、2.06
(2H,dt,J=7.1,7.1Hz)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.87(1H,d,J=16.1H
z)、3.89(1H,d,J=16.1Hz)、4.
02(1H,dd,J=2.1,<1Hz)、4.14
(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、4.8
〜5.0(2H,m)、5.65(1H,brs)、
5.80(1H,m)、8.18(1H,s)、8.3
1(1H,s)。
【0080】実施例58:SPK276の製造 11‐ブロモ‐1‐ウンデカノール5gを塩化メチレン
70mlに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート10.
7gとセライト11.0gを加え12時間室温で攪拌し
た。12時間後反応液を濾過後濃縮しヘキサン:酢酸エ
チル=20:1でシリカゲルクロマトグラフィーを行な
うことにより、11‐ブロモ‐1‐ウンデカナール3.
57gを得た。これを塩化メチレン50mlに溶解し(カ
ルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン5.7
6gを加え攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をヘ
キサン:酢酸エチル=20:1の系でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行なうことにより13‐ブロモ‐2‐ト
リデセン酸のメチルエステルを4.16g得た。これを
メタノールに溶解しパラジウム炭素1.5gの存在下水
素気流中で18時間攪拌する。反応液を濾過後濃縮し1
3‐ブロモトリデカン酸のメチルエステルを3.22g
得た。これに2.95gの水酸化カリウムを溶解した5
0%エタノール水100mlを加え60℃で一時間攪拌す
る。反応液のエタノール分を留去し、これにクエン酸を
加え弱酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。これを脱
水後濃縮し13‐ブロモトリデカン酸2.61gを得
た。これをN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)5
0mlに溶解し1.24gのパラニトロフェノールと1.
84gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを
加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を濾過後
DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸エチル=200:
1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行ない、13‐ブロモトリデカン酸の活性エステル
1.73gを得た。この活性エステル540mgをDMF
30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリエチルアミ
ン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒
系をクロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと
変え、順次溶出しSPK276を227mg得た。 SPK276の物理化学的性状 (1) 融点 152〜153℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+5.5゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 49.24 6.73 17.01 14.89 分析値(%) 49.04 6.81 16.74 15.26 (4) FDマススペクトル(m/z) 658、660
(M)+ 2744Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.20〜1.70(18H,m)、1.82
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.2H
z)、3.42(2H,t,J=7.3Hz)、3.6
0〜3.80(5H,m)、3.87(1H,d,J=
16.1Hz)、3.89(1H,d,J=16.1H
z)、4.01(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.14(1H,dd,J=10.4,10.4
Hz)、5.68(1H,brs)、8.12(1H,
brs)、8.30(1H,s)。
【0081】実施例59:SPK273の製造 12‐ブロモ‐1‐ドデカノール5gを塩化メチレン7
0mlに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート10.1
gとセライト11.0gを加え12時間室温で攪拌し
た。12時間後反応液を濾過後濃縮しヘキサン:酢酸エ
チル=20:1でシリカゲルクロマトグラフィーを行な
うことにより、12‐ブロモ‐1‐ドデカナール3.7
2gを得た。これを塩化メチレン50mlに溶解し(カル
ボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン8.80
gを加え攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をヘキ
サン:酢酸エチル=20:1の系でシリカゲルクロマト
グラフィーを行なうことにより14‐ブロモ‐2‐テト
ラデセン酸のメチルエステルを4.14g得た。これを
メタノールに溶解しパラジウム炭素1.5gの存在下水
素気流中で18時間攪拌する。反応液を濾過後濃縮し1
4‐ブロモテトラデカン酸のメチルエステルを3.25
g得た。これに2.90gの水酸化カリウムを溶解した
50%エタノール水100mlを加え60℃で一時間攪拌
する。反応液のエタノール分を留去し、これにクエン酸
を加え弱酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。これを
脱水後濃縮し14‐ブロモテトラデカン酸3.55gを
得た。これをN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)
50mlに溶解し1.61gのパラニトロフェノールと
2.39gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を濾
過後DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸エチル=20
0:1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない、14‐ブロモテトラデカン酸の活性エ
ステル2.57gを得た。この活性エステル655mgを
DMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピ
カミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリエチ
ルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1から
5:1へと変え、順次溶出しSPK275を219mg得
た。 SPK273の物理化学的性状 (1) 融点 161〜163℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−4.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 50.00 6.89 16.65 14.58 分析値(%) 49.78 7.03 16.89 14.92 (4) FDマススペクトル(m/z) 672、674
(M)+ 2846Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.30〜1.70(20H,m)、1.84
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.1H
z)、3.43(2H,t,J=7.1Hz)、3.6
0〜3.80(5H,m)、3.87(1H,d,J=
16.1Hz)、3.89(1H,d,J=16.1H
z)、4.01(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.14(1H,dd,J=10.4,10.4
Hz)、5.68(1H,brs)、8.15(1H,
brs)、8.31(1H,s)。
【0082】実施例60:SPK275の製造 15‐ヒドロキシペンタデカン酸3.0gを10%塩酸
‐メタノールに溶解し1時間攪拌する。これを濃縮した
のち、残渣を酢酸エチルと水で分配した。更に、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮することによ
り15‐ヒドロキシペンタデカン酸のメチルエステル
3.0gを得た。これを塩化メチレンに溶解しピリジン
2.6mlを加え更にパラトルエンスルホニルクロライド
2.5gを0℃で加えた後、室温で18時間攪拌した。
18時間後反応液を濃縮しクロロホルムと水で分配し
た。クロロホルム層を脱水後濃縮し得られた残渣を、ヘ
キサン:酢酸エチル20:1の系でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行なった。これにより15‐パラト
ルエンスルホニルオキシペンタデカン酸のメチルエステ
ル3.40gを得た。これをアセトニトリル70mlに溶
解し臭化ナトリウム8.3g、テトラエチルアンモニウ
ムブロマイド2.8g、トリエチルアミン2.3mlを加
え80℃で3.5時間加熱する。反応液を冷却し、生じ
た沈殿を濾過後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水
で分配する。15‐ブロモペンタデカン酸のメチルエス
テル2.40gを得た。これに2.1gの水酸化カリウ
ムを溶解した50%エタノール水100mlを加え60℃
で一時間攪拌する。反応液のエタノール分を留去し、こ
れにクエン酸を加え弱酸性にしたのち酢酸エチルで抽出
する。これを脱水後濃縮し15‐ブロモペンタデカン酸
2.2gを得た。これをN,N‐ジメチルホルムアミド
(DMF)50mlに溶解し0.96gのパラニトロフェ
ノールと1.42gのN,N′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じた
沈殿を濾過後DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸エチ
ル=200:1−50:1の系でシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行ない、15‐ブロモペンタデカン酸
の活性エステル15gを得た。この活性エステル591
mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリ
エチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行な
った。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1から
5:1へと変え、順次溶出しSPK275を232mg得
た。 SPK275の物理化学的性状 (1) 融点 179〜180℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−6.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 50.73 7.05 16.31 14.28 分析値(%) 51.14 7.13 16.49 14.63 (4) FDマススペクトル(m/z) 686、688
(M)+ 2948Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1640cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.25〜1.70(22H,m)、1.84
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.1H
z)、3.42(2H,t,J=7.1Hz)、3.6
0〜3.80(5H,m)、3.87(1H,d,J=
16.1Hz)、3.89(1H,d,J=16.1H
z)、4.02(1H,d,J=2.1,<1Hz)、
4.14(1H,dd,J=10.4,10.4H
z)、5.65(1H,brs)、8.12(1H,b
rs)、8.31(1H,s)。
【0083】実施例61:SPK272の製造 16‐ヒドロキシヘキサデカン酸3gを10%塩酸‐メ
タノールに溶解し1時間攪拌する。これを濃縮したの
ち、残渣を酢酸エチルと水で分配した。更に、酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮することにより
16‐ヒドロキシヘキサデカン酸のメチルエステル3.
07gを得た。これを塩化メチレンに溶解しピリジン
2.6mlを加え更にパラトルエンスルホニルクロライド
2.26gを0℃で加えた。室温で18時間攪拌した。
18時間後反応液を濃縮しクロロホルムと水で分配し
た。クロロホルム層を脱水後濃縮し得られた残渣を、ヘ
キサン:酢酸エチル20:1の系でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行なった。これにより16‐パラト
ルエンスルホニルオキシヘキサデカン酸3.47gを得
た。これをアセトニトリル70mlに溶解し臭化ナトリウ
ム28g、トリエチルアンモニウムブロマイド2.8
g、トリエチルアミン5.6mlを加え80℃で3.5時
間加熱する。反応液を冷却し生じた沈殿を濾過後濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分配する。16‐
ブロモヘキサデカン酸のメチルエステル2.60gを得
た。これに2.12gの水酸化カリウムを溶解した50
%エタノール水100mlを加え60℃で一時間攪拌す
る。反応液にエタノール分を留去し、これにクエン酸を
加え弱酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。これを脱
水後濃縮し16‐ブロモヘキサデカン酸2.24gを得
た。これをN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)5
0mlに溶解し0.93gのパラニトロフェノールと1.
38gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを
加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を濾過後
DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸エチル=200:
1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行ない、16‐ブロモヘキサデカン酸の活性エステ
ル1.5gを得た。この活性エステル591mgをDMF
30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリエチルアミ
ン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒
系をクロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと
変え、順次溶出しSPK272を260mg得た。 SPK272の物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−5.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 51.43 7.19 15.98 13.40 分析値(%) 51.83 6.79 15.76 14.30 (4) FDマススペクトル(m/z) 700、702
(M)+ 3050Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.25〜1.70(24H,m)、1.84
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.1H
z)、3.42(2H,t,J=7.1Hz)、3.6
0〜3.80(5H,m)、3.87(1H,d,J=
16.1Hz)、3.89(1H,d,J=16.1H
z)、4.02(1H,d,J=2.1,<1Hz)、
4.14(1H,dd,J=10.4,10.4H
z)、5.65(1H,brs)、8.12(1H,b
rs)、8.32(1H,s)。
【0084】実施例62:SPK278の製造 11‐ブロモ‐1‐ウンデカノール5gを塩化メチレン
70mlに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート10.
7gとセライト11.0gを加え12時間室温で攪拌し
た。12時間後反応液を濾過後濃縮しヘキサン:酢酸エ
チル=20:1でシリカゲルクロマトグラフィーを行な
うことにより、11‐ブロモ‐1‐ウンデカナール3.
57gを得た。これを塩化メチレン50mlに溶解し(カ
ルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン4.6
6gを加え攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をヘ
キサン:酢酸エチル=20:1の系でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行なうことにより13‐ブロモ‐2‐ト
リデセン酸のメチルエステルを4.16g得た。これを
メタノールに溶解しパラジウム炭素1.5gの存在下水
素気流中で18時間攪拌する。反応液を濾過後濃縮し1
3‐ブロモテトラデカン酸のメチルエステルを3.22
g得た。これをアセトニトリルに溶解し、塩化カルシウ
ム9.4gとテトラエチルアンモニウムクロライド2.
8gを加え80℃で3時間攪拌した。冷却後濾過し濃縮
して得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し酢酸エチル
層を脱水後濃縮し、13‐クロロトリデカン酸のメチル
エステル2.08gを得た。これに2.27gの水酸化
カリウムを溶解した50%エタノール水100mlを加え
60℃で一時間攪拌する。反応液のエタノール分を留去
し、これにクエン酸を加え弱酸性にしたのち酢酸エチル
で抽出した。これを脱水後濃縮し13‐クロロトリデカ
ン酸1.69gを得た。これをN,N‐ジメチルホルム
アミド(DMF)50mlに溶解し0.94gのパラニト
ロフェノールと1.39gのN,N′‐ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後
生じた沈殿を濾過後DMFを留去し残渣をヘキサン:酢
酸エチル=200:1−50:1の系でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行ない、13‐クロロテトラデ
カン酸の活性エステル1.01gを得た。この活性エス
テル600mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐
グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩50
0mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪
拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=
7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK278を
222mg得た。 SPK278の物理化学的性状 (1) 融点 175〜176℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.81 7.22 18.24 15.97 分析値(%) 53.18 6.95 17.90 16.21 (4) FDマススペクトル(m/z) 614、616
(M)+ 2744Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.25〜1.50(16H,m)、1.64
(2H,m)、1.75(2H,m)、2.28(2
H,t,J=7.1Hz)、3.53(2H,t,J=
7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、3.
87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89(1
H,d,J=16.1Hz)、4.02(1H,dd,
J=2.0,<1Hz)、4.15(1H,dd,J=
10.4,10.4Hz)、5.69(1H,br
s)、8.13(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0085】実施例63:SPK280の製造 12‐ブロモ‐1‐ドデカノール5gを塩化メチレン7
0mlに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート10.1
gとセライト11.0gを加え12時間室温で攪拌し
た。12時間後反応液を濾過後濃縮しヘキサン:酢酸エ
チル=20:1でシリカゲルクロマトグラフィーを行な
うことにより、12‐ブロモ‐1‐ドデカナール3.7
2gを得た。これを塩化メチレン50mlに溶解し(カル
ボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン8.80
gを加え攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をヘキ
サン:酢酸エチル=20:1の系でシリカゲルクロマト
グラフィーを行なうことにより14‐ブロモ‐2‐テト
ラデセン酸のメチルエステルを4.14g得た。これを
メタノールに溶解しパラジウム炭素1.5gの存在下水
素気流中で18時間攪拌する。反応液を濾過後濃縮し1
4‐ブロモテトラデカン酸のメチルエステルを3.25
g得た。これをアセトニトリルに溶解し塩化カルシウム
12.3g、テトラエチルアンモニウムクロライド3.
7gを加え80℃で3時間攪拌した。反応液を冷却後濾
過し濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し酢
酸エチル層を脱水後濃縮し14‐クロロテトラデカン酸
のメチルエステル2.37gを得た。これに2.90g
の水酸化カリウムを溶解した50%エタノール水100
mlを加え60℃で一時間攪拌する。反応液のエタノール
分を留去し、これにクエン酸を加え弱酸性にしたのち酢
酸エチルで抽出する。これを脱水後濃縮し14‐クロロ
テトラデカン酸2.02gを得た。N,N‐ジメチルホ
ルムアミド(DMF)50mlに溶解し1.07gのパラ
ニトロフェノールと1.59gのN,N′‐ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時
間後生じた沈殿を濾過後DMFを留去し残渣をヘキサ
ン:酢酸エチル=200:1−50:1の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行ない、14‐クロロテ
トラデカン酸の活性エステル1.86gを得た。この活
性エステル500mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′
‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸
塩500mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12
時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK2
80を247mg得た。 SPK280の物理化学的性状 (1) 融点 166〜168℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−3.6゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.54 7.38 17.83 15.61 分析値(%) 53.89 6.96 18.15 15.22 (4) FDマススペクトル(m/z) 628、630
(M)+ 2846Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.25〜1.50(18H,m)、1.63
(2H,m)、1.75(2H,m)、2.28(2
H,t,J=7.1Hz)、3.54(2H,t,J=
7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、3.
87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89(1
H,d,J=16.1Hz)、4.02(1H,dd,
J=2.1,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=
10.4,10.4Hz)、5.68(1H,br
s)、8.12(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0086】実施例64:SPK277の製造 15‐ヒドロキシペンタデカン酸3.0gを10%塩酸
‐メタノールに溶解し1時間攪拌する。これを濃縮した
のち、残渣を酢酸エチルと水で分配した。更に、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮することによ
り15‐ヒドロキシペンタデカン酸のメチルエステル
3.0gを得た。これを塩化メチレンに溶解しピリジン
2.6mlを加え更にパルトルエンスルホニルクロライド
2.5gを0℃で加えた後、室温で18時間攪拌した。
18時間後反応液を濃縮しクロロホルムと水で分配し
た。クロロホルム層を脱水後濃縮し得られた残渣を、ヘ
キサン:酢酸エチル20:1の系でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行なった。これにより15‐パラト
ルエンスルホニルオキシペンタデカン酸のメチルエステ
ル3.47gを得た。この15‐パラトルエンスルホニ
ルオキシペンタデカン酸3gをアセトニトリル70mlに
溶解し塩化カルシウム7.7g、テトラエチルアンモニ
ウムクロライド2.4g、トリエチルアミン2.0mlを
加え80℃で3.5時間加熱する。反応液を冷却し、生
じた沈殿を濾過後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと
水で分配する。15‐クロロペンタデカン酸のメチルエ
ステル1.49gを得た。これに1.5gの水酸化カリ
ウムを溶解した50%エタノール水100mlを加え60
℃で一時間攪拌する。反応液のエタノール分を留去し、
これにクエン酸を加え弱酸性にしたのち酢酸エチルで抽
出する。これを脱水後濃縮し15‐クロロペンタデカン
酸1.23gを得た。これをN,N‐ジメチルホルムア
ミド(DMF)50mlに溶解し0.62gのパラニトロ
フェノールと0.92gのN,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生
じた沈殿を濾過後DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸
エチル=200:1−50:1の系でシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行ない、15‐クロロペンタデカ
ン酸の活性エステル1.5gを得た。この活性エステル
515mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリ
シル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mg
とトリエチルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌し
た。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:
1から5:1へと変え、順次溶出しSPK277を21
9mg得た。 SPK277の物理化学的性状 (1) 融点 177〜179℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−8.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.24 7.53 17.44 15.27 分析値(%) 53.98 7.70 17.59 14.96 (4) FDマススペクトル(m/z) 642、644
(M)+ 2948Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.20〜1.50(20H,m)、1.63
(2H,m)、1.76(2H,m)、2.29(2
H,t,J=7.1Hz)、3.54(2H,t,J=
7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、3.
87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89(1
H,d,J=16.1Hz)、4.02(1H,dd,
J=2.1,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=
10.4,10.4Hz)、5.68(1H,br
s)、8.12(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0087】実施例65:SPK279の製造 12‐ブロモドデカノール5.0gを塩化メチレン30
ccに溶解し5.0gのセライト及び5.2gのピリジニ
ウムクロロクロメートを添加し12時間攪拌した。反応
液を濾過しこれをシリカゲルクロマトグラフィーをヘキ
サン:酢酸エチル=30:1の系で行なうことにより
4.4gの12‐ブロモドデカナールを得た。4.4g
の12‐ブロモドデカナールを塩化メチレン50mlに溶
解し、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホ
ラン6.75gを添加し攪拌した。4時間後反応液を濃
縮しヘキサン:酢酸エチル=30:1の系でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行なうことにより14‐ブ
ロモ‐2‐テトラデセン酸のメチルエステルを4.91
g得た。この14‐ブロモ‐2‐テトラデセン酸のメチ
ルエステルをアセトニトリル30mlに溶解しテトラブチ
ルアンモニウムクロリド1MTHF溶液を27ml添加し
更にフッ化カリウム7.6gを加え還流を行なった。1
2時間反応後濃縮しヘキサン:酢酸エチル=100:1
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない
3.3gの14‐フルオロ‐2‐テトラデセン酸のメチ
ルエステルを得た。3.3gの14‐フルオロ‐2‐テ
トラデセン酸のメチルエステルを10%パラジウム炭素
粉末0.9gを懸濁したメタノール溶液20mlに溶かし
10%塩酸‐メタノール溶液を2ml加えて水素気流下で
12時間攪拌した。反応液を濾過し大量のクロロホルム
を加え飽和重曹水及び水でクロロホルム層を洗浄する。
クロロホルム層を脱水後濃縮し2.5gの14‐フルオ
ロテトラデカン酸のメチルエステルを得た。この2.5
gの14‐フルオロテトラデカン酸のメチルエステルを
2.7gの水酸化カリウムのエタノール:水=1:1の
混液に溶解し30分間80℃で攪拌した。反応液にクエ
ン酸を加えpHを酸性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し2.3g
の14‐フルオロテトラデカン酸を得た。N,N‐ジメ
チルホルムアミド(DMF)30ml中に14‐フルオロ
テトラデカン酸2.3gとパラニトロフェノール1.3
gを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボジ
イミド1.9gを加え12時間攪拌した。反応液を濾過
後濃縮し、14‐フルオロテトラデカン酸の活性エステ
ル体を得た。この活性エステル体500mgをDMFに溶
解し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンのトリフルオロ酢酸塩0.52gとトリエ
チルアミン1.6mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系
で順次溶出しSPK279を227mg得た。 SPK279の物理化学的性状 (1) 融点 193〜194℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+6.5゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.98 7.58 18.31 16.03 分析値(%) 54.82 7.71 18.55 15.84 (4) FDマススペクトル(m/z) 613(M+H)
+ 2846F (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.25〜1.75(22H,m)、2.28
(3H,t,J=7.1Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.87(1H,d,J=16.1H
z)、3.89(1H,d,J=16.1Hz)、4.
01(1H,d,J=2.1,<1Hz)、4.13
(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、4.4
0(2H,dt,J=6.4Hz,47.1Hz)、
5.65(1H,brs)、8.12(1H,br
s)、8.30(1H,s)。
【0088】実施例66:SPK247の製造 15‐ヒドロキシペンタデカン酸1gを10%塩酸メタ
ノール溶液20mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反
応液を濃縮し、クロロホルム‐水で分配する。クロロホ
ルム層を更に1%重曹水及び水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後濃縮し、15‐ヒドロキシペンタデカン酸
のメチルエステル1.01gを得た。この15‐ヒドロ
キシペンタデカン酸のメチルエステルをピリジン20ml
に溶解しパラトルエンスルホニルクロライド0.70g
添加し攪拌する。8時間後ピリジンを留去しクロロホル
ム‐水で分配しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
脱水後濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル=50:1の系で
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない15‐パ
ラトルエンスルホニルオキシペンタデカン酸のメチルエ
ステルを1.46g得た。これをアセトニトリル30ml
に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1Mテト
ラヒドロフラン溶液を6ml加え48時間攪拌した。48
時間後、反応液を濃縮し残渣をヘキサン:酢酸エチル=
100:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない0.63gの15‐フルオロペンタデカン酸の
メチルエステルを得た。これをエタノール‐水=1:1
の混液に溶解し0.8gの水酸化カリウムを添加し80
℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮後、水と過剰のク
エン酸を加えpHを弱酸性にし酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し0.
53gの15‐フルオロペンタデカン酸を得た。N,N
‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に15‐フ
ルオロペンタデカン酸500mgとパラニトロフェノール
268mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド396mgを加え12時間攪拌した。反応液
を濾過後濃縮し、15‐フルオロペンタデカン酸の活性
エステル体を得た。この活性エステル体をDMFに溶解
し更に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンのトリフルオロ酢酸塩735mgとトリエチル
アミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留
去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。
クロロホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順
次溶出しSPK247を230mg得た。 SPK247の物理化学的性状 (1) 融点 185〜186℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−1.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.67 7.73 17.90 15.67 分析値(%) 56.02 7.21 18.04 15.39 (4) FDマススペクトル(m/z) 627(M+H)
+ 2948F (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.25〜1.70(24H,m)、2.28
(2H,t,J=7.2Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.86(1H,d,J=16.1H
z)、3.89(1H,d,J=16.1Hz)、4.
01(1H,dd,J=2.1,<1Hz)、4.14
(1H,dd,J=10.4,10.4Hz)、4.4
0(2H,dt,J=6.4Hz,47.1Hz)、
5.68(1H,brs)、8.14(1H,br
s)、8.30(1H,s)。
【0089】実施例67:SPK258の製造 2‐ブロモテトラデカン酸2gをN,N‐ジメチルホル
ムアミド(DMF)50mlに溶解し0.90gのパラニ
トロフェノールと1.34gのN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間
後生じた沈殿を濾過後DMFを留去し残渣をヘキサン:
酢酸エチル=200:1−50:1の系でシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行ない、2‐ブロモテトラデ
カン酸の活性エステル1.59gを得た。この活性エス
テル560mgをDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐
グシリル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの臭化水素酸
塩500mgとトリエチルアミン2.0mlを添加し、12
時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノ
ール=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK2
58を202mg得た。 SPK258の物理化学的性状 (1) 融点 175〜177℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−8.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 50.00 6.89 16.65 14.58 分析値(%) 50.39 6.44 16.59 14.32 (4) FDマススペクトル(m/z) 672、674
(M)+ 2846Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1650cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.2Hz)、1.2
0〜1.60(20H,m)、1.90〜2.10(2
H,m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.80
〜4.00(2H,m)、4.02(1H,dd,J=
2.1,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=1
0.4,10.4Hz)、4.38(1H,dd,J=
6.4,6.4Hz)、5.67(1H,brs)、
8.12(1H,brs)、8.32(1H,s)。
【0090】実施例68:SPK259の製造 2‐ブロモテトラデカン酸2gをアセトニトリル100
mlに溶解し塩化カルシウム7.2gとテトラエチルアン
モニウムクロライド2.2gとトリエチルアミン0.8
4mlを加え80℃で3時間攪拌した。3時間後冷却し沈
殿を濾過後濃縮した。残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶
液とで分配し酢酸エチル層を脱水後濃縮し2‐クロロ‐
テトラデカン酸1.29gを得た。2‐クロロテトラデ
カン酸1.29gをN,N‐ジメチルホルムアミド(D
MF)50mlに溶解し0.68gのパラニトロフェノー
ルと1.1gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を
濾過後DMFを留去し残渣をヘキサン:酢酸エチル=2
00:1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない、2‐クロロテトラデカン酸の活性エ
ステル11.12gを得た。この活性エステル500mg
をDMF30mlに溶解し6‐(4′‐N‐グリシル‐ス
ピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩500mgとトリエ
チルアミン2.0mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なっ
た。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1から
5:1へと変え、順次溶出しSPK259を202mg得
た。 SPK259の物理化学的性状 (1) 融点 188〜189℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+12.8゜(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.54 7.38 17.83 15.61 分析値(%) 53.98 6.98 18.09 15.30 (4) FDマススペクトル(m/z) 628、630
(M)+ 2846Cl (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.89(3H,J=7.1Hz)、1.20〜
1.60(20H,m)、1.80〜2.10(2H,
m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.85〜
4.00(2H,m)、4.02(1H,dd,J=
2.1,<1Hz)、4.14(1H,dd,J=1
0.4,10.4Hz)、4.40(1H,m)、5.
68(1H,brs)、8.12(1H,s)、8.2
9(1H,s)。
【0091】実施例69:SPK182の製造 アルゴン雰囲気下ブロモジフルオロ酢酸エチル6.0
g、ドデシルアルデヒド1.84gを無水テトラヒドロ
フラン40ml中混合し、この溶液を、亜鉛末2.2g、
臭化銅(I)0.22gを無水テトラヒドロフラン40
mlに懸濁し加熱還流しているところへ滴下した。5時間
加熱還流を続けた後冷却、減圧濃縮した。残渣をn‐ヘ
キサン:酢酸エチル=20:1〜10:1の系でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行ない0.92gの
2,2‐ジフルオロ‐3‐ヒドロキシテトラデカン酸エ
チルを得た。2,2‐ジフルオロ‐3‐ヒドロキシテト
ラデカン酸エチル0.92g、1,1′‐チオカルボニ
ルイミダゾール1.26gを1,2‐ジクロルエタン中
で1時間加熱還流し冷却後濃縮した。残渣をn‐ヘキサ
ン:酢酸エチル=30:1〜10:1の系でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行ない1.32gの2,2
‐ジフルオロ‐3‐イミダゾイルチオカルボニルオキシ
テトラデカン酸エチルを得た。1.32gの2,2‐ジ
フルオロ‐3‐イミダゾイルチオカルボニルオキシテト
ラデカン酸エチルをアルゴン雰囲気下トルエン40mlに
溶解し加熱還流しているところへ、水素化トリブチルす
ず2.93mlをトルエン70mlに溶解した液を滴下し
た。2時間加熱還流後冷却、減圧濃縮した。残渣をn‐
ヘキサン:酢酸エチル=300:1〜50:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない0.67g
の2,2‐ジフルオロテトラデカン酸エチルを得た。
2,2‐ジフルオロテトラデカン酸エチル489mgを
N,N‐ジメチルホルムアミド30mlに溶かし6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩300mgとトリエチルアミン1.5mlを添加し
12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムロク
マトグラフィーを、溶媒系をクロロホルム:メタノー
ル:水=8.5:1:0.05〜7:1:0.05へと
変えSPK182を95mg得た。 SPK182の物理化学的性状 (1) 融点 181〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−6.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.41 7.20 17.79 15.57 分析値(%) 53.63 6.79 18.03 15.40 (4) FDマススペクトル(m/z) 630(M)+ 2845 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1660、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
クロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.60(20H,m)、2.10(2H,m)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.96(1H,
d,J=16.7Hz)、3.98(1H,d,J=1
6.7Hz)、4.02(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.15(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、5.76(1H,brs)、8.13
(1H,brs)、8.31(1H,s)。
【0092】実施例70:SPK193の製造 アルゴン雰囲気下ブロモジフルオロ酢酸エチル11.2
g、テトラデシルアルデヒド3.96gを無水テトラヒ
ドロフラン80ml中混合し、この溶液を、亜鉛末4.1
g、臭化銅(I)0.41gを無水テトラヒドロフラン
80mlに懸濁し加熱還流しているところへ滴下した。5
時間加熱還流を続けた後冷却、減圧濃縮した。残渣をn
‐ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜10:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない1.99g
の2,2‐ジフルオロ‐3‐ヒドロキシヘキサデカン酸
エチルを得た。2,2‐ジフルオロ‐3‐ヒドロキシヘ
キサデカン酸エチル1.00g、1,1′‐チオカルボ
ニルイミダゾール1.18gを1,2‐ジクロルエタン
中で1時間加熱還流し冷却後濃縮した。残渣をn‐ヘキ
サン:酢酸エチル=30:1〜10:1の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行ない1.24gの2,
2‐ジフルオロ‐3‐イミダゾイルチオカルボニルオキ
シヘキサデカン酸エチルを得た。0.86gの2,2‐
ジフルオロ‐3‐イミダゾイルチオカルボニルオキシヘ
キサデカン酸エチルをアルゴン雰囲気下トルエン40ml
に溶解し加熱還流しているところへ水素化トリブチルす
ず1.07mlをトルエン80mlに溶解した液を滴下し
た。2時間加熱還流後冷却、減圧濃縮した。残渣をn‐
ヘキサン:酢酸エチル=300:1〜50:1の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない0.51g
の2,2‐ジフルオロヘキサデカン酸エチルを得た。
2.2‐ジフルオロヘキサデカン酸エチル300mgを
N,N‐ジメチルホルムアミド30mlに溶かし6‐
(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩300mgとトリエチルアミン1.1mlを添加し
12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを、溶媒系をクロロホルム:メタノー
ル:水=9:1:0.05〜7:1:0.05へと変え
SPK193を41mg得た。 SPK193の物理化学的性状 (1) 融点 185〜186℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−0.8゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 54.78 7.51 17.03 14.91 分析値(%) 55.06 7.16 16.82 15.21 (4) FDマススペクトル(m/z) 659(M+H)
+ 3049 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1660、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.60(20H,m)、2.09(2H,m)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.96(1H,
d,J=16.7Hz)、3.98(1H,d,J=1
6.7Hz)、4.02(1H,dd,J=2.1,<
1Hz)、4.15(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、5.76(1H,brs)、8.15
(1H,brs)、8.31(1H,s)。
【0093】実施例71:SPK256の製造 (R)‐(−)‐2‐ヒドロキシヘキサデカン酸0.5
g(Agric. Biol. Chem.,54(12) 、3337−333
8、1990に記載の方法により調製)をDMF20ml
に溶解し0.22gのN‐ヒドロキシコハク酸イミドと
0.38gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを0℃で加え、室温で12時間攪拌する。12時間後
濾過し濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル
‐アミノ)プリンの塩酸塩0.71gとトリエチルアミ
ン1.3mlを加え12時間攪拌した。反応液を濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒系
をクロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと変
え、順次溶出しSPK256を108mg得た。 SPK256の物理化学的性状 (1) 融点 182〜186℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−6゜(c=0.1、メタ
ノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.50 8.06 20.07 15.37 分析値(%) 56.83 8.12 19.91 15.14 (4) FDマススペクトル(m/z) 638(M)+ 3051 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重ク
ロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.55(24H,m)、1.60〜1.90(2
H,m)、3.60〜3.82(5H,m)、3.87
(1H,d,J=16.6Hz)、4.05(1H,
d,J=16.6Hz)、4.07(1H)、4.10
(1H,dd,J=8.6,3.7Hz)、4.18
(1H,dd,J=10.6,10.6Hz)、5.6
2(1H,brs)、8.06(1H,brs)、8.
30(1H,s)。
【0094】実施例72:SPK271の製造 (S)‐(+)‐2‐アセトキシヘキサデカン酸0.5
g(Agric. Biol. Chem.,54(12) 、3337−333
8、1990に記載の方法により調製)を1.0gの水
酸化カリウムを溶解した50%エタノール水溶液に溶解
し70℃で2時間攪拌する。2時間後エタノールを留去
しクエン酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を脱水後濃縮し(S)‐(−)‐2‐ヒドロキシヘ
キサデカン酸407mgを得た。これをDMF20mlに溶
解し173mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミドと310
mgのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを0℃
で加え、室温で12時間攪拌する。12時間後濾過し濾
液に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミ
ノ)プリンの塩酸塩0.60gとトリエチルアミン1.
0mlを加え12時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒系をクロ
ロホルム:メタノール=7:1から5:1へと変え、順
次溶出しSPK271を97mg得た。ジアステレオマー
の混入は殆ど認められなかった。 SPK271の物理化学的性状 (1) 融点 173〜174℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−14.4゜(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.50 8.06 20.07 15.37 分析値(%) 56.91 7.60 19.71 15.78 (4) FDマススペクトル(m/z) 639(M+H)
+ 3051 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
2〜1.55(24H,m)、1.55〜1.90(2
H,m)、3.60〜3.80(5H,m)、3.90
(1H,d,J=16.6Hz)、3.97(1H,
d,J=16.6Hz)、4.01(1H,d,J=
2.1,<1Hz)、4.06(1H,dd,J=7.
1,4.0Hz)、4.14(1H,dd,J=10.
4Hz)。
【0095】実施例73:SPK270の製造 (R)‐(−)‐3‐ヒドロキシテトラデカン酸0.5
gをDMF20mlに溶解し0.26gのN‐ヒドロキシ
コハク酸イミドと0.46gのN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを0℃で加え、室温で12時間攪拌
する。12時間後濾過し濾液に6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.86g
とトリエチルアミン1.6mlを加え12時間攪拌した。
反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1
から5:1へと変え、順次溶出しSPK270を121
mg得た。 SPK270の物理化学的性状 (1) 融点 167〜168℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−1.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.16 7.77 20.99 16.08 分析値(%) 54.98 7.99 20.86 16.17 (4) FDマススペクトル(m/z) 610(M)+ 2847 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.65(20H,m)、2.33(1H,dd,
J=14.5,13.0Hz)、2.44(1H,d
d,J=4.3,14.5Hz)、3.60〜3.80
(5H,m)、3.82(1H,d,J=17.0H
z)、3.97(1H,d,J=17.0Hz)、3.
99(1H)、4.02(1H,m)、4.14(1
H,dd,J=10.4,10.4Hz)、5.67
(1H,brs)、8.12(1H,brs)、8.3
0(1H,s)。
【0096】実施例74:SPK274の製造 (S)‐(+)‐3‐ヒドロキシテトラデカン酸0.5
gをDMF20mlに溶解し0.26gのN‐ヒドロキシ
コハク酸イミドと0.46gのN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを0℃で加え、室温で12時間攪拌
する。12時間後濾過し濾液に6‐(4′‐N‐グリシ
ル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.86g
とトリエチルアミン1.6mlを加え12時間攪拌した。
反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノール=7:1
から5:1へと変え、順次溶出しSPK274を136
mg得た。 SPK274の物理化学的性状 (1) 融点 178〜180℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−4.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.16 7.77 20.99 16.08 分析値(%) 55.01 8.01 21.32 15.66 (4) FDマススペクトル(m/z) 610(M)+ 2847 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.65(20H,m)、2.33(1H,dd,
J=8.9,13.9Hz)、2.45(1H,dd,
J=4.3,13.9Hz)、3.60〜3.80(5
H,m)、3.85(1H,d,J=16.1Hz)、
3.87(1H,d,J=16.1Hz)、4.02
(1H,dd,J=2.1,<1Hz)、4.03(1
H,m)、4.14(1H,dd,J=10.4,1
0.4Hz)、5.67(1H,brs)、8.14
(1H,brs)、8.30(1H,s)。
【0097】実施例75:SPK252の製造 15‐ヒドロキシペンタデカン酸3.0gを10%塩酸
‐メタノールに溶解し1時間攪拌する。これを濃縮した
のち、残渣を酢酸エチルと水で分配した。更に、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮することによ
り15‐ヒドロキシペンタデカン酸のメチルエステル
3.0gを得た。これを塩化メチレンに溶解しピリジン
2.6mlを加え更にパラトルエンスルホニルクロライド
2.5gを0℃で加えた後、室温で18時間攪拌した。
18時間後反応液を濃縮しクロロホルムと水で分配し
た。クロロホルム層を脱水後濃縮し得られた残渣を、ヘ
キサン:酢酸エチル20:1の系でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行なった。これにより15‐パラト
ルエンスルホニルオキシペンタデカン酸のメチルエステ
ル3.47gを得た。1gの15‐パラトルエンスルホ
ニルオキシペンタデカン酸のメチルエステルをN,N‐
ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、1.52gのア
ジ化ナトリウムを加え、80℃で5時間攪拌した。反応
液を濃縮し酢酸エチルと水で分配し0.66gの15‐
アジドペンタデカン酸のメチルエステルを得た。これに
0.6gの水酸化カリウムを溶解した50%エタノール
水100mlを加え60℃で一時間攪拌する。反応液にエ
タノール分を留去し、これにクエン酸を加え弱酸性にし
たのち酢酸エチルで抽出する。これを脱水後濃縮し15
‐クロロペンタデカン酸0.57gを得た。これをN,
N‐ジメチルホルムアミド(DMF)50mlに溶解し
0.28gのパラニトロフェノールと0.42gのN,
N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え12時間
攪拌した。12時間後生じた沈殿を濾過後、6‐(4′
‐N‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸
塩700mgとトリエチルアミン2.5mlを添加し、12
時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行なった溶媒系をクロロホルム:メタノー
ル=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSPK25
2を193mg得た。 SPK252の物理化学的性状 (1) 融点 182〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−6゜(c=0.1、メタ
ノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 53.69 7.46 17.26 21.59 分析値(%) 53.41 7.52 17.15 21.92 (4) FDマススペクトル(m/z) 650(M+H)
+ 294810 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;1.25〜1.70(24H,m)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、3.28(2H,t,
J=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=16.7Hz)、3.89
(1H,d,J=16.7Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.4,10.4Hz)、5.68(1H,br
s)、8.15(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0098】実施例76:SPK249の製造 12‐ブロモドデカン酸5.0gを10%塩酸‐メタノ
ール溶液30mlに溶解し室温で攪拌する。1時間後反応
液を濃縮し、クロロホルムと水で分配した。クロロホル
ム層を1%重曹水及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、濃縮し、12‐ブロモドデカン酸のメチルエ
ステル5.0g得たこの12‐ブロモドデカン酸のメチ
ルエステル2.24gを0℃でN,N‐ジメチルホルム
アミド(DMF)30mlに溶解し、60%水素化ナトリ
ウム917mgを加え、更にフェノール720mgを加え1
7時間攪拌した。17時間後DMFを留去し水とクロロ
ホルムで分配する。クロロホルム層を脱水後濃縮し、得
られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=10:1でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行ない1.05gの1
2‐フェノキシドデカン酸のメチルエステルを得た。1
2‐フェノキシドデカン酸1.05gを、920mgの水
酸化カリウムを溶解した50%エタノール水に溶解し6
0℃で2時間加熱攪拌した。2時間後冷却しエタノール
分を留去したのちクエン酸で弱酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を脱水後濃縮し12‐フェノキ
シドデカン酸850mgを得た。これをDMFに溶解しパ
ラニトロフェノール404mgとN,N′‐ジシクロヘキ
シルカルボジイミド600mgを加え、15時間攪拌し
た。15時間後沈殿を濾過し6‐(4′‐N‐グリシル
‐スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩250mgとト
リエチルアミン1.0mlを加え更に15時間攪拌した。
反応液よりDMFを留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに供した。クロロホルム:メタノール=7:1
から5:1の系で順次溶出しSPK249を96mg得
た。 SPK249の物理化学的性状 (1) 融点 175〜177℃ (2) 比旋光度 〔α〕 24=−8.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 58.52 7.06 19.49 14.93 分析値(%) 58.88 6.82 19.18 15.12 (4) FDマススペクトル(m/z) 658(M+H)
+ 3246 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.30〜1.45(12H,m)、1.48
(2H,m)、1.63(2H,m)、1.76(2
H,m)、2.28(2H,t,J=7.1Hz)、
3.60〜3.80(5H,m)、3.87(1H,
d,J=16.7Hz)、3.89(1H,d,J=1
6.7Hz)、3.95(2H,t,J=7.1H
z)、4.01(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.14(1H,t,J=10.4,10.4H
z)、5.68(1H,brs)、6.87(3H,
m)、7.24(2H,t,J=7.6Hz)、8.1
5(1H,brs)、8.32(1H,s)。
【0099】実施例77:SPK242の製造 2‐ブロモドデカン酸500mgを0℃でN,N‐ジメチ
ルホルムアミド(DMF)10mlに溶解し、60%水素
化ナトリウム163mgを加え、更にフェノール154mg
を加え17時間攪拌した。17時間後DMFを留去し水
と酢酸エチルで分配する。酢酸エチル層を脱水後濃縮
し、440mgの2‐フェノキシドデカン酸を得た。2‐
フェノキシドデカン酸440mgを、DMFに溶解しパラ
ニトロフェノール190mgとN,N′‐ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド283mgを加え、15時間攪拌した。
15時間後沈殿を濾過し6‐(4′‐N‐グリシル‐ス
ピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩529mgとトリエ
チルアミン2.0mlを加え更に15時間攪拌した。反応
液よりDMFを留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供した。クロロホルム:メタノール=7:1から
5:1の系で順次溶出しSPK242を118mg得た。 SPK242の物理化学的性状 (1) 融点 172〜174℃ (2) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 59.55 7.50 18.66 14.30 分析値(%) 59.30 7.78 18.91 14.01 (3) FDマススペクトル(m/z) 686(M)+ 3451 (4) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1660、1620cm-1 (5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.60(20H,m)、1.92(2H,m)、
3.67〜3.82(5H,m)、3.85〜4.04
(2H)、4.05(1H,dd,J=2.1,<1H
z)、4.15(1H,dd,J=10.0,10.0
Hz)、4.62(1H,m)、5.67(1H,br
s)、6.95〜7.05(3H,m)、7.32(2
H)、8.01(1H,brs)、8.22(1H,
s)。
【0100】実施例78:SPK197の製造 (S)‐(+)‐2‐アセトキシヘキサデカン酸0.5
g(Agric. Biol. Chem.,54(12) 、3337−333
8、1990に記載の方法により調製)をDMF20ml
に溶解し183mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミドと3
28mgのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを
0℃で加え、室温で12時間攪拌する。12時間後濾過
し濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐ア
ミノ)プリンの塩酸塩0.62gとトリエチルアミン
1.1mlを加え12時間攪拌した。反応液を濃縮しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒系を
クロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと変
え、順次溶出しSPK197を107mg得た。ジアステ
レオマーの混入は殆ど認められなかった。 SPK197の物理化学的性状 (1) 融点 181〜183℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+13.2゜(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.54 7.86 21.18 14.42 分析値(%) 56.30 8.09 21.33 14.28 (4) FDマススペクトル(m/z) 680(M)+ 3253 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3350、1720、1660、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重メ
タノール中) δH ;0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.50(24H,m)、1.82(2H,m)、
2.20(3H,s)、3.60〜3.80(5H,
m)、3.86(1H,d,16.8Hz)、3.95
(1H,d,16.8Hz)、4.01(1H,dd,
J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,J=
10.4,10.4Hz)、4.96(1H,t,J=
6.4Hz)、5.68(1H,brs)、8.15
(1H,s)、8.30(1H,s)。
【0101】実施例79:SPK198の製造 (R)‐(−)‐2‐ヒドロキシヘキサデカン酸0.5
g(Agric. Biol. Chem.,54(12) 、3337−333
8、1990に記載の方法により調製)をピリジン15
mlに溶解し、無水酢酸0.23mlを0℃で加え12時間
攪拌した。12時間後反応液を酢酸エチルと水で分配し
酢酸エチル層を脱水後濃縮して(R)‐(−)‐2‐ア
セトキシヘキサデカン酸0.52g得た。これをDMF
20mlに溶解し191mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミ
ドと342mgのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを0℃で加え、室温で12時間攪拌する。12時間
後濾過し濾液に6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニ
ル‐アミノ)プリンの塩酸塩0.65gとトリエチルア
ミン1.1mlを加え12時間攪拌した。反応液を濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。溶媒
系をクロロホルム:メタノール=7:1から5:1へと
変え、順次溶出しSPK198を119mg得た。 SPK198の物理化学的性状 (1) 融点 184〜185℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−26.0゜(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.54 7.86 21.18 14.42 分析値(%) 56.21 8.13 21.26 14.40 (4) FDマススペクトル(m/z) 680(M)+ 3253 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1720、1660、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500Mz、重ク
ロロホルム‐重メタノール中) δH ;0.90(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
5〜1.60(24H,m)、1.84(2H,m)、
2.18(3H,s)、3.60〜3.80(5H,
m)、3.89(1H,d,J=17.3Hz)、3.
92(1H,d,J=17.3Hz)、4.02(1
H,dd,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,
dd,J=10.4,10.4Hz)、4.98(1
H,t,J=6.9Hz)、5.66(1H,br
s)、8.12(1H,brs)、8.30(1H,
s)。
【0102】実施例80:SPK262の製造 2‐ブロモチオフェン0.82g、塩化ビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(II)35mgをトリエチル
アミン35ml中混合し攪拌した。そこへよう化銅(I)
5mgを加え15分間攪拌した。そこへ10‐ウンデシン
酸0.91gを加え12時間攪拌後、濾過濃縮した。残
渣をクロロホルム〜クロロホルム:メタノール=10
0:1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし
0.30gの11‐(2′‐チエニル)‐10‐ウンデ
シン酸を得た。234mgの11‐(2′‐チエニル)‐
10‐ウンデシン酸をN,N‐ジメチルホルムアミド
(DMF)12mlに溶解し102mgのN‐ヒドロキシコ
ハク酸イミドと183mgのN,N′‐ジシクロヘキシル
カルボジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生
じた沈殿を濾過後、濾液を6‐(4′‐N‐グリシル‐
スピカミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩450mgとトリ
エチルアミン1.6mlをDMF45mlに溶解した溶液に
加え12時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホル
ム:メタノール:水=7:1:0.05〜5:1:0.
1へと変え順次溶出しSPK262を151mg得た。 SPK262の物理化学的性状 (1) 融点 184〜186℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−4.8゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.31 6.24 17.79 15.57 分析値(%) 55.25 5.95 17.58 15.82 (4) FDマススペクトル(m/z) 630(M)+ 2939S (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.30〜1.70(12H,m)、2.28
(2H,t,J=7.6Hz)、2.43(2H,t,
J=7.6Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89
(1H,d,J=16.1Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.14(1H,dd,
J=10.4,10.4Hz)、5.67(1H,br
s)、6.93(1H,dd,J=3.6,3.6H
z)、7.07(1H,dd,J=3.6,<1H
z)、7.27(1H,dd,J=3.6,<1H
z)、8.15(1H,s)、8.31(1H,s)。
【0103】実施例81:SPK263の製造 3‐ブロモチオフェン0.82g、塩化ビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(II)35mgをトリエチル
アミン35ml中混合し、そこへよう化銅(I)5mgを加
えた。15分間攪拌後10‐ウンデシン酸0.91gを
加え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮した。残渣
をクロロホルム〜クロロホルム:メタノール=100:
1の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし0.1
7gの11‐(3′‐チエニル)‐10‐ウンデシン酸
を得た。0.17gの11‐(3′‐チエニル)‐10
‐ウンデシン酸をN,N‐ジメチルホルムアミド(DM
F)8.5mlに溶解し74mgのN‐ヒドロキシコハク酸
イミドと133mgのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈
殿を濾過後、濾液を6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカ
ミニル‐アミノ)プリンの塩酸塩300mgとトリエチル
アミン1.1mlをDMF30mlに溶解した溶液に加え1
2時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタ
ノール:水=7:1:0.05〜5:1:0.1へと変
え順次溶出しSPK263を160mg得た。 SPK263の物理化学的性状 (1) 融点 180〜181℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+2.4゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 55.31 6.24 17.79 15.57 分析値(%) 55.62 5.88 17.62 15.78 (4) FDマススペクトル(m/z) 652(M+N
a)+ 2939S (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.30〜1.70(12H,m)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、2.38(2H,t,
J=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89
(1H,d,J=16.1Hz)、4.02(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,t,J
=10.4Hz)、5.69(1H,brs)、7.0
2(1H,dd,J=1.3,4.7Hz)、7.32
(1H,dd,J=3.3,4.7Hz)、7.37
(1H,dd,J=1.3,3.3Hz)、8.13
(1H,s)、8.29(1H,s)。
【0104】実施例82:SPK266の製造 3‐ブロモフラン0.82g、塩化ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)35mgをトリエチルアミ
ン35ml中混合し、そこへよう化銅(I)5mgを加え
た。15分間攪拌後10‐ウンデシン酸0.91gを加
え12時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮した。残渣を
クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=100:1
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし0.16
gの11‐(3′‐フリル)‐10‐ウンデシン酸を得
た。160mgの11‐(3′‐フリル)‐10‐ウンデ
シン酸をN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)8ml
に溶解し、74mgのN‐ヒドロキシコハク酸イミドと1
33mgのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを
加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を濾過
後、濾液を6‐(4′‐N‐グリシル‐スピカミニル‐
アミノ)プリンの塩酸塩300mgとトリエチルアミン
1.1mlをDMF30mlに溶解した溶液に加え12時間
攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メタノー
ル:水=7:1:0.05〜5:1:0.1へと変え順
次溶出しSPK266を93mg得た。 SPK266の物理化学的性状 (1) 融点 161〜162℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+1.2゜(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 56.76 6.41 20.86 15.98 分析値(%) 57.05 6.42 20.80 15.83 (4) FDマススペクトル(m/z) 614(M)+ 2939 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3300、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH ;1.30〜1.70(12H,m)、2.28
(2H,t,J=7.1Hz)、2.37(2H,t,
J=7.1Hz)、3.60〜3.80(5H,m)、
3.87(1H,d,J=16.1Hz)、3.89
(1H,d,J=16.1Hz)、4.01(1H,d
d,J=2.1,<1Hz)、4.15(1H,dd,
J=10.4,10.4Hz)、5.67(1H,br
s)、6.38(1H,d,J=1.4Hz)、7.4
2(1H,dd,J=1.4,<1Hz)、7.58
(1H,dd,J=<1Hz)、8.12(1H,br
s)、8.28(1H,s)。
【0105】実施例83:SPT152の製造 N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)30ml中に1
2‐ブロモドデカン酸1gとパラニトロフェノール49
0mgを加え溶解し、N,N′‐ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド740mgを加え12時間攪拌した。反応液を濾
過後濃縮し、12‐ブロモドデカン酸の活性エステル体
を得た。この活性エステル体836mgをDMFに溶解し
更に6‐(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル‐アミ
ノ)プリンの臭化水素酸塩800mgとトリエチルアミン
2.5mlを添加し、12時間攪拌した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行なった。クロロ
ホルム:メタノール=7:1から5:1の系で順次溶出
しSPT152を462mg得た。 SPT152の物理化学的性状 (1) 融点 155〜157℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=+9.2°(c=0.1、
メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 52.04 7.05 18.66 16.34 分析値(%) 52.30 6.79 18.45 16.49 (4) FDマススペクトル(m/z) 644、646
(M+H)+ 2642Br (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3400cm-1、1630cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :1.20〜1.70(18H,m)、1.84
(2H,m)、2.28(2H,t,J=7.0H
z)、3.43(2H,t,J=7.1Hz)、3.5
0〜3.80(6H,m)、3.86(1H,d,J=
15.1Hz)、3.89(1H,d,J=15.1H
z)、3.90(1H,dd,J=10.1,10.1
Hz)、5.43(1H,brs)、8.12(1H,
s)、8.31(1H,s)。
【0106】実施例84:SPT241の製造 trans‐2‐ドデセナール4.5gを、塩化メチレ
ン80mlに溶解し(カルボメトキシメチレン)トリフェ
ニルホスホラン8.3gを添加し2時間攪拌した。反応
物をヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、tr
ans,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸のメ
チルエステル5.4gを得た。6.5gの水酸化カリウ
ムをエタノール:水=1:1の混液100mlに溶解し、
これにtrans,trans‐2,4‐テトラデカジ
エン酸のメチルエステル5.4gを加え、60℃で40
分攪拌する。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムにて脱水後、濃縮することにより、4.3gの
trans,trans‐2,4‐テトラデカジエン酸
を得た。これを、N,N‐ジメチルホルムアミド(DM
F)50mlに溶解し、2.67gのパラニトロフェノー
ルと3.9gのN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加え12時間攪拌した。12時間後生じた沈殿を
濾過後、DFMを留去し、残渣をヘキサン:酢酸エチル
=200:1−50:1の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行ないtrans,trans‐2,4
‐テトラデカジエン酸の活性エステル5.1gを得た。
この活性エステル500mgをDMF30mlに溶解し6‐
(4′‐N‐グリシル‐セプタミニル‐アミノ)プリン
の塩酸塩560mgとトリエチルアミン1.5ml添加し、
18時間攪拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム:メ
タノール=7:1から5:1へと変え、順次溶出しSP
T241を271mg得た。 SPT241の物理化学的性状 (1) 融点 154〜156℃ (2) 比旋光度 〔α〕 25=−16.0°(c=0.
1、メタノール中) (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) 57.03 7.35 18.99 16.63 分析値(%) 56.82 7.63 19.15 16.40 (4) FDマススペクトル(m/z) 590(M+H)
+ 2843 (5) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤法) 3250、1650、1620cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(500MHz、重
メタノール中) δH :0.89(3H,t,J=7.1Hz)、1.2
0〜1.50(14H,m)、2.19(2H,dt,
J=7.1Hz)、3.53(1H,dd,J=9.
5,9.5Hz)、3.60〜3.80(6H,m)、
3.95(1H,dd,J=10.0,10.0H
z)、3.97(2H,s)、5.98(1H,d,J
=15.0Hz)、6.14(1H,dt,J=15.
0,7.3Hz)、6.21(1H,dd,J=15.
0,10.5Hz)、7.18(1H,dd,J=1
0.5,15.0Hz)、8.07(1H,s)、8.
32(1H,s)。
【0107】実施例85:本発明の化合物のナトリウム
塩製造方法 本発明化合物10mgをメタノール10mlに懸濁しナトリ
ウムメトキシド2.3mgを加え攪拌する。1時間後メタ
ノールを留去し本発明化合物のNa塩10mgを得た。
【0108】実施例86 (注射剤/1バイヤル中) 上記化合物を混合し、濾過した後、バイヤルに充填し注
射剤とする。
【0109】実施例87 (注射剤/1バイヤル中) 上記化合物を混合し、濾過した後、バイヤルに充填し注
射剤とする。
【0110】実施例88 (注射剤/1バイヤル中) 上記化合物を混合し、濾過した後、バイヤルに充填し注
射剤とする。
【0111】実施例89 (錠剤/1錠中) 上記成分を混合し、加圧して錠剤とする。
【0112】
【発明の効果】本発明によるスピカマイシン化合物は、
優れた抗腫瘍作用を有すると共に、有効量域の広さを示
す治療係数が高いという特性を有している。本発明化合
物がこのような特性を有しているということは当業者に
とって思いがけなかったことといえよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田川 淳 雄 群馬県高崎市宮原町3番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内 (72)発明者 上正原 勝 群馬県高崎市宮原町3番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内 (72)発明者 酒 井 輝 行 群馬県高崎市宮原町3番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】次式(1)で示されるスピカマイシン誘導
    体またはその塩。 【化1】 式中、Rは下記のi)〜xi)で定義される置換基のい
    ずれかを表すものであり、RおよびRは互いに異種
    であってそれぞれHまたはOHを表す。 i) 炭素数9〜15の直鎖のもしくは分枝したアルキル
    または炭素数10〜17の直鎖のアルケニル(ただし、
    がHでかつRがOHの時であって炭素数11の直
    鎖のアルキルの場合、およびRがOHでかつRがH
    の時であって炭素数11〜15の直鎖のもしくは分枝し
    たアルキルおよびオレオイルの場合を除く) ii) 炭素数10〜15の直鎖のハロアルキル iii) CH(CHCH(OH)−またはCH
    (CHn−1 CH(OH)−CH− (ここで、
    n=9〜13の整数) iv) アジド基もしくはシアノ基を有する炭素数10〜1
    5のアルキル v) フェノキシ基もしくはハロゲンで置換されたフェノ
    キシ基を有する炭素数10〜13の直鎖のアルキル vi) 【化2】 または 【化3】 (ここで、a=0〜2、b=10〜15の整数) vii) CH(CHSOO(CH− ま
    たは 【化4】 (ここで、c=0〜3、d=10〜15の整数) viii) (CHSi(CH10− または (CHSi−C三C−(CH−ix) 【化5】 x) 【化6】 xi) 【化7】 (ここで、XはOまたはSを表す)
  2. 【請求項2】RがHであってRがOHである、請求
    項1記載のスピカマイシン誘導体またはその塩。
  3. 【請求項3】RがOHであってRがHである、請求
    項1記載のスピカマイシン誘導体またはその塩。
  4. 【請求項4】Rが炭素数10〜17の直鎖アルケニルで
    ある、請求項2記載のスピカマイシン誘導体またはその
    塩。
  5. 【請求項5】Rが炭素数10〜17の直鎖アルケニルで
    ある、請求項3記載のスピカマイシン誘導体またはその
    塩。
  6. 【請求項6】Rが炭素数11〜13の直鎖アルカジエニ
    ルである、請求項2記載のスピカマイシン誘導体または
    その塩。
  7. 【請求項7】Rが炭素数11〜13の直鎖アルカジエニ
    ルである、請求項3記載のスピカマイシン誘導体または
    その塩。
  8. 【請求項8】下記の化合物またはその塩からなる群から
    選ばれる、請求項2記載のスピカマイシン誘導体または
    その塩。 6‐[4´‐N‐(N´‐トリデカノイルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐
    (N′‐テトラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐
    アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐10‐メチ
    ルウンデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]
    プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐11‐メチルドデカ
    ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6
    ‐[4´‐N‐(N´‐12‐メチルトリデカノイルグ
    リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´
    ‐N‐(N´‐11‐ドデセノイルグリシル)‐スピカ
    ミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐1
    2‐トリデセノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
    ノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐cis‐9‐テ
    トラデセノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プ
    リン、6‐[4′‐N‐(N′‐cis‐9‐ヘキサデ
    セノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、
    6‐[4´‐N‐(N´‐trans‐2‐ドデセノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4´‐N‐(N´‐trans‐2‐テトラデセノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4´‐N‐(N´‐trans‐2‐ヘキサデセノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐2,4
    ‐ドデカジエニルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ〕
    プリン、6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,tra
    ns‐2,4‐トリデカジエニルグリシル)‐スピカミ
    ニル‐アミノ〕プリン、6‐〔4′‐N‐(N′‐tr
    ans,trans‐2,4‐テトラデカジエニルグリ
    シル)‐スピカミニル‐アミノ〕プリン、6‐[4´‐
    N‐(N´‐11‐ブロモウンデカノイルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N
    ´‐12‐ブロモドデカノイルグリシル)‐スピカミニ
    ル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐13‐
    ブロモトリデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
    ノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐14‐ブロモテ
    トラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プ
    リン、6‐[4´‐N‐(N´‐12‐クロロドデカノ
    イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4′‐N‐(N′‐13‐クロロトリデカノイルグリ
    シル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐
    N‐(N′‐14‐クロロテトラデカノイルグリシル)
    ‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐
    (N′‐14‐フルオロテトラデカノイルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐
    (N′‐15‐フルオロペンタデカノイルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N
    ´‐16‐フルオロヘキサデカノイルグリシル)‐スピ
    カミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐
    11‐ヨードウンデカノイルグリシル)‐スピカミニル
    ‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐2‐クロ
    ロヘキサデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
    ノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐2‐フルオロド
    デカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
    ン、6‐[4´‐N‐(N´‐2‐フルオロヘキサデカ
    ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6
    ‐[4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフルオロテトラデカ
    ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6
    ‐[4´‐N‐(N´‐2‐ヒドロキシヘキサデカノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐ヒドロキシヘキサデ
    カノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、
    6‐[4′‐N‐(N′‐(R)‐3‐ヒドロキシテト
    ラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
    ン、6‐[4′‐N‐(N′‐(S)‐3‐ヒドロキシ
    テトラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]
    プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐3‐ヒドロキシヘキ
    サデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリ
    ン、6‐[4´‐N‐(N´‐16‐シアノヘキサデカ
    ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6
    ‐[4´‐N‐(N´‐11‐フェノキシウンデカノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4′‐N‐(N′‐12‐フェノキシドデカノイルグ
    リシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′
    ‐N‐(N′‐(R)‐2‐アセトキシヘキサデカノイ
    ルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4´‐N‐(N´‐3‐アセトキシヘキサデカイノル
    グリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4
    ´‐N‐(N´‐12‐ブタンスルホニルオキシドデカ
    ノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6
    ‐{4′‐N‐[N′‐11‐(2′‐チエニル)‐1
    0‐ウンデシノイルグリシル]‐スピカミニル‐アミ
    ノ}プリン、6‐{4′‐N‐[N′‐11‐(3′‐
    チエニル)‐10‐ウンデシノイルグリシル]‐スピカ
    ミニル‐アミノ}プリン、6‐{4′‐N‐[N′‐1
    1‐(3′‐フリル)‐10‐ウンデシノイルグリシ
    ル]‐スピカミニル‐アミノ}プリン。
  9. 【請求項9】下記の化合物またはその塩からなる群から
    選ばれる、請求項8記載のスピカマイシン誘導体または
    その塩。 6‐[4´‐N‐(N´‐トリデカノイルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N
    ´‐11‐メチルドデカノイルグリシル)‐スピカミニ
    ル‐アミノ]プリン、6‐[4´‐N‐(N´‐cis
    ‐9‐テトラデセノイルグリシル)‐スピカミニル‐ア
    ミノ]プリン、6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,
    trans‐2,4‐ドデカジエニルグリシル)‐スピ
    カミニル‐アミノ〕プリン、6‐〔4′‐N‐(N′‐
    trans,trans‐2,4‐トリデカジエニルグ
    リシル)‐スピカミニル‐アミノ〕プリン、6‐〔4′
    ‐N‐(N′‐trans,trans‐2,4‐テト
    ラデカジエニルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ〕プ
    リン、6‐[4´‐N‐(N´‐12‐ブロモドデカノ
    イルグリシル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐
    [4′‐N‐(N′‐13‐ブロモトリデカノイルグリ
    シル)‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐
    N‐(N′‐14‐ブロモテトラデカノイルグリシル)
    ‐スピカミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐
    (N′‐13‐クロロトリデカノイルグリシル)‐スピ
    カミニル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐
    14‐クロロテトラデカノイルグリシル)‐スピカミニ
    ル‐アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐14‐
    フルオロテトラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐
    アミノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐15‐フル
    オロペンタデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
    ノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐2,2‐ジフル
    オロテトラデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐アミ
    ノ]プリン、6‐[4′‐N‐(N′‐(S)‐2‐ヒ
    ドロキシヘキサデカノイルグリシル)‐スピカミニル‐
    アミノ]プリン、6‐{4′‐N‐[N′‐11‐
    (3′‐チエニル)‐10‐ウンデシノイルグリシル]
    ‐スピカミニル‐アミノ}プリン、6‐{4′‐N‐
    [N′‐11‐(3′‐チエニル)‐10‐ウンデシノ
    イルグリシル]‐スピカミニル‐アミノ}プリン、6‐
    {4′‐N‐[N′‐11‐(3′‐フリル)‐10‐
    ウンデシノイルグリシル]‐スピカミニル‐アミノ}プ
    リン。
  10. 【請求項10】下記の化合物またはその塩からなる群か
    ら選ばれる、請求項9記載のスピカマイシン誘導体また
    はその塩。 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
    2,4‐ドデカジエニルグリシル)‐スピカミニル‐ア
    ミノ〕プリン。6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,
    trans‐2,4‐テトラデカジエニルグリシル)‐
    スピカミニル‐アミノ〕プリン。
  11. 【請求項11】下記の化合物またはその塩からなる群か
    ら選ばれる、請求項10記載のスピカマイシン誘導体ま
    たはその塩。 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
    2,4‐テトラデカジエニルグリシル)‐スピカミニル
    ‐アミノ〕プリン。
  12. 【請求項12】下記の化合物またはその塩からなる群か
    ら選ばれる、請求項3記載のスピカマイシン誘導体また
    はその塩。 6‐〔4′‐N‐(N′‐trans,trans‐
    2,4‐テトラデカジエニルグリシル)‐セプタミニル
    ‐アミノ〕プリン。
  13. 【請求項13】請求項1〜12のいずれか1項に記載さ
    れた化合物の少なくとも1種を有効成分として含む抗腫
    瘍剤。
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