JP2004244388A - スフィンゴ脂質誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品として有用なスフィンゴ脂質誘導体を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で示される同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体。
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は有機基を示す。Ｒ２からＲ７は、水素原子もしくは有機基を示す。Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（１）で示される同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体。
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は有機基を示す。Ｒ２からＲ７は、水素原子もしくは有機基を示す。Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などの幅広い用途に応用可能な新規なスフィンゴ脂質誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、スフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられている重要な化合物として知られている。
このようなスフィンゴ脂質誘導体の人工的合成法としては、セリンもしくはセリン誘導体を出発原料とするスフィンゴミエリンの合成法の開発が主として行われ、特に、スフィンゴミエリンの中間体であるガーナーアルデヒド、スフィンゴシン、セラミドなどの合成に関してはほぼ合成経路が確立されおり（非特許文献１）、また、Ｓｌｏｔｔｅらの報告論文（非特許文献２）には、スフィンゴミエリンの全合成法が報告されている。
【０００３】
しかしながら、スフィンゴ脂質関連化合物はその興味ある特性、物性が注目されているにも拘わらず、研究途中の段階にあり、未だ文献未載の化合物が多く存在し、たとえば同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するスフィンゴ脂質誘導体は知られていなかった。
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ，１９９９，３頁
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，１０７４６頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬、化粧品等として有用な、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記一般式（１）で示される同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体が提供される。
一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒ１は有機基を示す。Ｒ２からＲ７は、水素原子もしくは有機基を示す。Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の目的生成物である新規なスフィンゴ脂質誘導体は、下記一般式（１）で表すことができる。
一般式（１）
【化３】
（式中の各記号は前記と同じ。）
【０００８】
前記Ｒ１からＲ７は、いずれも有機基を示すが、Ｒ１は２価有機基を示し、Ｒ２からＲ７は１価有機基を示す。これらの有機基Ｒ１からＲ７において、それに含まれる炭素数は、１００以下、好ましくは５０以下、さらに好ましくは２５以下である。
前記Ｒ１を構成する有機基（１価有機基）には、脂肪族基、芳香族基及び複素環基が包含される。
脂肪族基には、鎖状及び環状のものが包含され、さらに、飽和及び不飽和のものが包含される。鎖状脂肪族基には、アルキル基及びアルケニル基が包含される。環状脂肪族基には、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が包含される。
アルキル基において、その主鎖を構成する炭素数は、好ましくは１〜６０、より好ましくは１〜２５である。
アルケニル基において、その主鎖を構成する炭素数は、好ましくは２〜５０、より好ましくは２〜２５である。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基において、その環数は１つ又は複数（２〜４、好ましくは２〜３）であることができる，その分子中に含まれる全炭素環を構成する炭素数は５〜６０、好ましくは６〜２５である。
【０００９】
前記芳香族基には、単環のもの及び多環のものが包含され、多環のものには、縮合多環のもの及び鎖状多環のものが包含される。より具体的には、芳香族基には、アリール基及びアラルキル基が包含される。
【００１０】
アリール基は、単環または多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全炭素数を構成する炭素数は６〜６０、好ましくは６〜２５である。アラルキル基は、単環または多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全炭素環を構成する炭素数は７〜７０、好ましくは７〜３５である。
【００１１】
複素環基には、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が包含される。複素環基を構成する環構成元素には、１つ又は複数のへテロ元素（酸素、窒素、イオウ、セレン等）が包含される。
複素環基は、単環又は多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全複素環を構成する元素数は５〜５０、好ましくは５〜２５である。
芳香族複素環基としては、チオフェン環、フラン環、ピロール環、ピリジン環、キノキサリン環、プリン環、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ナフトオキサゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ナフトチアゾール環、セレナゾール環、ベンゾセレナゾール環、ナフトセレナゾール環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフトイミダゾール環、キノリン環、アクリジン環、フェナントロリン環等の芳香族複素環由来のものを挙げることができる。
【００１２】
脂肪族複素環基としては、ピラゾリン環、ピラリジン環、ピペリジン環、インドリン環、モルホリン環、ピラン環、イミダゾリジン環、チアゾリン環、イミダゾリン環、オキサゾリン環等の脂肪族複素環由来のものを挙げることができる。
【００１３】
前記有機基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、ｎ−へキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、アクリル、メタクリル、オクチニル、ドデセニル、ウンデセニル、シクロヘキセニル、フェニル、トリル、ピレニル、フェナントレニル、ナフチル、ビフェニリル、ターフェニリル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルの他、前記した各種複素環由来の複素環基が挙げられる。
【００１４】
前記Ｒ１を構成する２価有機基には、前記Ｒ１に関して示した各種の１価有機基からさらに１個の水素原子を除いた有機基が包含される。
【００１５】
前記Ｒ１からＲ７を構成する有機基は、本発明の合成反応に関与しない不活性な置換基を有していてもよい。このような置換基には、置換あるいは未置換アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子）等が包含される。
【００１６】
また、前記有機基Ｒ１からＲ７は、その有機基の主鎖中に、異種原子（へテロ原子）を含有することができる。異種原子には、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、ケイ素原子等が包含される。
【００１７】
さらに、前記有機基Ｒ１からＲ７は、金属原子を含有していてもよい。この場合、金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。これらの金属原子は、通常、炭素一金属の結合や、イオン結合等の結合形態で有機基に含まれる。
【００１８】
本発明における前記の１価有機基Ｒ２からＲ７は、糖化合物残基（糖化合物から１つの水素原子を除いた基）であることができる。この場合の糖化合物には、単糖、アミノ糖、オリゴ糖及びそれらの変性物が包含される。
【００１９】
単糖化合物は、下記一般式（２）
Ｃｎ（Ｈ２Ｏ）ｎ （２）
（式中、ｎは１〜１０の数、好ましくは５〜８の数である）
で表される化合物である。この単糖化合物には、好ましくはペントース、へキソース、デオキシへキソース、へプトース等が包含される。
単糖化合物の具体例としては、例えば、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アビオース、ハマメロース、ストレプトース、セドへプチュロース、コリオース等が挙げられる。
【００２０】
アミノ糖合物（糖のアミノ誘導体）の具体例としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコースなどが例示される。
オリゴ糖化合物類には、非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が包含される。具体的には、ショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。
【００２１】
前記糖化合物は、通常、その糖骨格の末端の１位炭素原子に結合する酸素原子を介してアセチレン炭素に結合する。
【００２２】
本発明における前記１価有機基Ｒ２からＲ７は、アミン化合物残基であることができる。このアミン化合物において、その炭素数は５０以下、好ましくは３５以下であり、より好ましくは２〜１２である。窒素原子の割合は、炭素原子数［Ｃ］に対する窒素原子数［Ｎ］の比［Ｎ］／［Ｃ］で、１／５０〜２／１、好ましくは１／３５〜１／１である。
このアミン化合物は、通常、その窒素原子を介してアセチレン炭素原子に結合する。
【００２３】
前記アミン化合物には、第１級〜第３級アミンの他、アミノ酸化合物及びペプチド化合物が包含される。
【００２４】
アミノ酸化合物の具体例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イポテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどスルホン酸基を有するアミン化合物なども挙げられる。
【００２５】
前記アミン化合物（アミノ酸化合物及びペプチド化合物を含む）は、ハロゲン原子を含有することができる。また、このアミン化合物は、リン酸基とアミノアルコール（コリン、エタノールアミン、セリン等）とが縮合した構造のものでも良い。
【００２６】
本発明における前記１価有機基Ｒ２からＲ７は、核酸化合物残基であることができる。この核酸化合物において、その炭素数は１５０以下、好ましくは１００以下であり、より好ましくは４〜５０である。
この核酸化合物は、通常、その酸素、窒素又は炭素原子を介してアセチレン炭素に結合する。
核酸化合物には、ヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくはヌクレオチド単位のポリマー鎖が包含される。ヌクレオシドとしては、シトシン、チミン、アデニン、グアニンに含まれる塩基と２−デオキシリボースまたはリボースの糖が結合したものを示すことができる。ヌクレオチドとしては、ヌクレオシドの糖にリン酸基が結合したものを示すことができる。チミンとしては、ウラシルを示すことができる。
【００２７】
本発明の一般式（１）で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、たとえば、次のようにして合成することができる。
まず、表１に示されるように、前記非特許文献２に記載の方法に準じてセリンもしくはセリン誘導体を出発原料とし、中間体であるガーナ−アルデヒドまで合成する。つぎにこのガーナ−アルデヒドにＲ２もしくはＲ３をカップリングさせ、脱アセトナイド、脱Ｂｏｃを行い、スフィンゴシン誘導体に導く。引き続き、Ｒ４もしくはＲ５を１級水酸基と反応させた後、Ｒ６もしくはＲ７を２級水酸基と反応させ、化合物ＡおよびＢを合成する。ついで両者をＲ１とカップリング反応させることにより所望とするスフィンゴ脂質誘導体を得ることができる。また、後記表２に示すようにスフィンゴシン誘導体とＲ１を反応させた後、Ｒ４もしくはＲ５を１級水酸基と反応させ、引き続きＲ６もしくはＲ７を２級水酸基と反応させることにより所望のスフィンゴ脂質誘導体を得ることもできる。
【００２８】
【表１】
【００２９】
本発明の一般式（１）で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するので、セラミド１分子からなるスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜の外膜や内膜に集積するが、内膜と外膜の位置は異なる。同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜での集積時、外膜と内膜とを貫通した状態で存在すると考えられ、膜貫通型の界面活性としての性質を有することから、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く利用することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
【００３１】
表２に示す合成スキームにしたがって、本発明のスフィンゴ脂質誘導体（化合物１２）を合成した。
【００３２】
［化合物１の合成］
化合物１は下記文献を参考に合成した。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８８，３５４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２６８７、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，１７９
【００３３】
［化合物２の合成］
窒素雰囲気下、１−ヘプチン（３．８７ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフランに溶解し−４０度で攪拌した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１ｇ／ｍＬ，１８．９ｍＬ）を滴下し、同温度で１５分間攪拌させた。この反応溶液に、化合物１（２．２５ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、−２０度まで１時間かけてゆっくりと加温した。この溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物（３．２１５ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物２（２．３ｇ，、７２．１％）を得た。
【００３４】
［化合物３の合成］
化合物２（１．５ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０ｍｇ）を加えて窒素雰囲気下室温で攪拌した。２５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２０ｍｇ）を加えてさらに２４時間攪拌した。メタノールを減圧留去して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物（１．３０５ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製し、化合物３（１．２５ｇ，９４．９％）を得た。
【００３５】
［化合物４の合成］
窒素雰囲気下、脱アセタール体（７２６ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を脱水エチルエーテルに溶かし、−２０度で攪拌させた。この溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌのトルエン溶液（濃度６５％，３．８２ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を脱水エチルエーテルで希釈した溶液を滴下し、−２０度から室温まで１時間かけてゆっくりと加温した。この反応溶液を、さらに室温で２４時間攪拌させたのち、メタノール、飽和のロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：２）で精製し、化合物５（４８８ｍｇ，６６．７％）を得た。
【００３６】
［化合物５の合成］
化合物４（４８５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶かし、氷冷下１５分間攪拌後、室温にて３０分攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えエチルエーテルで５回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エチルエーテルを減圧留去して化合物５（３１０ｍｇ，９８％）を得た。
【００３７】
［化合物６の合成］
化合物５（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液に、調製したヘキサデカン二酸スクシンイミドエステル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。この溶液に脱水トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、化合物６（２３．１ｍｇ、７３．９％）を得た。
【００３８】
生成物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）：６．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．７９（２Ｈ、ｄｔｄ、Ｊ＝１５．３、６．７、１．０Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．４、１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８５（４Ｈ、ｂｒｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．７Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．３８（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．２５−１．３０（１４Ｈ、ｍ）、０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００４０】
［化合物７の合成］
化合物６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、塩化ベンゾイル（０．００６ｍｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え激しく攪拌した後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝６：６：１）で精製し、化合物７（７．３ｍｇ、５４．８％）を得た。
【００４１】
生成物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）：８．０２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．５、６．７Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．５、６．７、１．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．３ Ｈｚ）、４．４１（４Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．１９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．３４（４Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２０（２８Ｈ、ｍ）、０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００４３】
［化合物８の合成］
氷冷下、化合物７（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液に２，６−ルチジン（０．０１１ｍｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この溶液にｔ−ブチルジメチルシラントリフラート（０．０７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下後、室温までゆっくり上昇させ、さらに室温で１時間攪拌した。飽和食塩水を加え攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して化合物８を得た。
【００４４】
［化合物９の合成］
化合物８（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン：脱水メタノール溶液（１：１）に炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加え、冷蔵庫で３日間静置させ、化合物９を定量的に得た。
【００４５】
［化合物１０の合成］
５当量の２−ブロモエチルジクロロホスフェートの無水ジエチルエーテル溶液に、氷冷下、当量のトリエチルアミン、化合物９の無水ジエチルエーテル溶液を滴下した。同温にて３．５時間撹拌した後、０．５Ｎ塩化カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで希釈し１時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水の順で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧下にて留去し、化合物１０を得た。
【００４６】
［化合物１１の合成］
化合物１０をクロロホルム：イソプロピルアルコール：アセトニトリル（３：３：５）に溶解させ、３０％トリメチルアミン水溶液を加えて、５０℃にて４時間撹拌した。冷後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１１を７４％で得た。
【００４７】
［化合物１２の合成］
化合物１１の無水テトラヒドロフラン溶液に氷冷下、２当量のテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、化合物１２を収率８８％で得た。
【００４８】
生成物は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）：７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ、ｄｔｄ、Ｊ＝１５．３、６．７、１．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．４、１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９２−３．８１（８Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、３．２０（１８Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．７Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．３８（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．２５−１．３０（２８Ｈ、ｍ）、０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００５０】
【表２】
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規スフィンゴ脂質誘導体が提供される。
本発明方法で得られるスフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などの幅広い用途に応用可能な新規なスフィンゴ脂質誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、スフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられている重要な化合物として知られている。
このようなスフィンゴ脂質誘導体の人工的合成法としては、セリンもしくはセリン誘導体を出発原料とするスフィンゴミエリンの合成法の開発が主として行われ、特に、スフィンゴミエリンの中間体であるガーナーアルデヒド、スフィンゴシン、セラミドなどの合成に関してはほぼ合成経路が確立されおり（非特許文献１）、また、Ｓｌｏｔｔｅらの報告論文（非特許文献２）には、スフィンゴミエリンの全合成法が報告されている。
【０００３】
しかしながら、スフィンゴ脂質関連化合物はその興味ある特性、物性が注目されているにも拘わらず、研究途中の段階にあり、未だ文献未載の化合物が多く存在し、たとえば同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するスフィンゴ脂質誘導体は知られていなかった。
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ，１９９９，３頁
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，１０７４６頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬、化粧品等として有用な、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記一般式（１）で示される同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体が提供される。
一般式（１）
【化２】
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の目的生成物である新規なスフィンゴ脂質誘導体は、下記一般式（１）で表すことができる。
一般式（１）
【化３】
【０００８】
前記Ｒ１からＲ７は、いずれも有機基を示すが、Ｒ１は２価有機基を示し、Ｒ２からＲ７は１価有機基を示す。これらの有機基Ｒ１からＲ７において、それに含まれる炭素数は、１００以下、好ましくは５０以下、さらに好ましくは２５以下である。
前記Ｒ１を構成する有機基（１価有機基）には、脂肪族基、芳香族基及び複素環基が包含される。
脂肪族基には、鎖状及び環状のものが包含され、さらに、飽和及び不飽和のものが包含される。鎖状脂肪族基には、アルキル基及びアルケニル基が包含される。環状脂肪族基には、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が包含される。
アルキル基において、その主鎖を構成する炭素数は、好ましくは１〜６０、より好ましくは１〜２５である。
アルケニル基において、その主鎖を構成する炭素数は、好ましくは２〜５０、より好ましくは２〜２５である。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基において、その環数は１つ又は複数（２〜４、好ましくは２〜３）であることができる，その分子中に含まれる全炭素環を構成する炭素数は５〜６０、好ましくは６〜２５である。
【０００９】
前記芳香族基には、単環のもの及び多環のものが包含され、多環のものには、縮合多環のもの及び鎖状多環のものが包含される。より具体的には、芳香族基には、アリール基及びアラルキル基が包含される。
【００１０】
アリール基は、単環または多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全炭素数を構成する炭素数は６〜６０、好ましくは６〜２５である。アラルキル基は、単環または多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全炭素環を構成する炭素数は７〜７０、好ましくは７〜３５である。
【００１１】
複素環基には、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が包含される。複素環基を構成する環構成元素には、１つ又は複数のへテロ元素（酸素、窒素、イオウ、セレン等）が包含される。
複素環基は、単環又は多環構造のものであることができ、その分子中に含まれる全複素環を構成する元素数は５〜５０、好ましくは５〜２５である。
芳香族複素環基としては、チオフェン環、フラン環、ピロール環、ピリジン環、キノキサリン環、プリン環、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ナフトオキサゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ナフトチアゾール環、セレナゾール環、ベンゾセレナゾール環、ナフトセレナゾール環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフトイミダゾール環、キノリン環、アクリジン環、フェナントロリン環等の芳香族複素環由来のものを挙げることができる。
【００１２】
脂肪族複素環基としては、ピラゾリン環、ピラリジン環、ピペリジン環、インドリン環、モルホリン環、ピラン環、イミダゾリジン環、チアゾリン環、イミダゾリン環、オキサゾリン環等の脂肪族複素環由来のものを挙げることができる。
【００１３】
前記有機基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、ｎ−へキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、アクリル、メタクリル、オクチニル、ドデセニル、ウンデセニル、シクロヘキセニル、フェニル、トリル、ピレニル、フェナントレニル、ナフチル、ビフェニリル、ターフェニリル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルの他、前記した各種複素環由来の複素環基が挙げられる。
【００１４】
前記Ｒ１を構成する２価有機基には、前記Ｒ１に関して示した各種の１価有機基からさらに１個の水素原子を除いた有機基が包含される。
【００１５】
前記Ｒ１からＲ７を構成する有機基は、本発明の合成反応に関与しない不活性な置換基を有していてもよい。このような置換基には、置換あるいは未置換アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子）等が包含される。
【００１６】
また、前記有機基Ｒ１からＲ７は、その有機基の主鎖中に、異種原子（へテロ原子）を含有することができる。異種原子には、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、ケイ素原子等が包含される。
【００１７】
さらに、前記有機基Ｒ１からＲ７は、金属原子を含有していてもよい。この場合、金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。これらの金属原子は、通常、炭素一金属の結合や、イオン結合等の結合形態で有機基に含まれる。
【００１８】
本発明における前記の１価有機基Ｒ２からＲ７は、糖化合物残基（糖化合物から１つの水素原子を除いた基）であることができる。この場合の糖化合物には、単糖、アミノ糖、オリゴ糖及びそれらの変性物が包含される。
【００１９】
単糖化合物は、下記一般式（２）
Ｃｎ（Ｈ２Ｏ）ｎ （２）
（式中、ｎは１〜１０の数、好ましくは５〜８の数である）
で表される化合物である。この単糖化合物には、好ましくはペントース、へキソース、デオキシへキソース、へプトース等が包含される。
単糖化合物の具体例としては、例えば、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アビオース、ハマメロース、ストレプトース、セドへプチュロース、コリオース等が挙げられる。
【００２０】
アミノ糖合物（糖のアミノ誘導体）の具体例としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコースなどが例示される。
オリゴ糖化合物類には、非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が包含される。具体的には、ショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。
【００２１】
前記糖化合物は、通常、その糖骨格の末端の１位炭素原子に結合する酸素原子を介してアセチレン炭素に結合する。
【００２２】
本発明における前記１価有機基Ｒ２からＲ７は、アミン化合物残基であることができる。このアミン化合物において、その炭素数は５０以下、好ましくは３５以下であり、より好ましくは２〜１２である。窒素原子の割合は、炭素原子数［Ｃ］に対する窒素原子数［Ｎ］の比［Ｎ］／［Ｃ］で、１／５０〜２／１、好ましくは１／３５〜１／１である。
このアミン化合物は、通常、その窒素原子を介してアセチレン炭素原子に結合する。
【００２３】
前記アミン化合物には、第１級〜第３級アミンの他、アミノ酸化合物及びペプチド化合物が包含される。
【００２４】
アミノ酸化合物の具体例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イポテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどスルホン酸基を有するアミン化合物なども挙げられる。
【００２５】
前記アミン化合物（アミノ酸化合物及びペプチド化合物を含む）は、ハロゲン原子を含有することができる。また、このアミン化合物は、リン酸基とアミノアルコール（コリン、エタノールアミン、セリン等）とが縮合した構造のものでも良い。
【００２６】
本発明における前記１価有機基Ｒ２からＲ７は、核酸化合物残基であることができる。この核酸化合物において、その炭素数は１５０以下、好ましくは１００以下であり、より好ましくは４〜５０である。
この核酸化合物は、通常、その酸素、窒素又は炭素原子を介してアセチレン炭素に結合する。
核酸化合物には、ヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくはヌクレオチド単位のポリマー鎖が包含される。ヌクレオシドとしては、シトシン、チミン、アデニン、グアニンに含まれる塩基と２−デオキシリボースまたはリボースの糖が結合したものを示すことができる。ヌクレオチドとしては、ヌクレオシドの糖にリン酸基が結合したものを示すことができる。チミンとしては、ウラシルを示すことができる。
【００２７】
本発明の一般式（１）で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、たとえば、次のようにして合成することができる。
まず、表１に示されるように、前記非特許文献２に記載の方法に準じてセリンもしくはセリン誘導体を出発原料とし、中間体であるガーナ−アルデヒドまで合成する。つぎにこのガーナ−アルデヒドにＲ２もしくはＲ３をカップリングさせ、脱アセトナイド、脱Ｂｏｃを行い、スフィンゴシン誘導体に導く。引き続き、Ｒ４もしくはＲ５を１級水酸基と反応させた後、Ｒ６もしくはＲ７を２級水酸基と反応させ、化合物ＡおよびＢを合成する。ついで両者をＲ１とカップリング反応させることにより所望とするスフィンゴ脂質誘導体を得ることができる。また、後記表２に示すようにスフィンゴシン誘導体とＲ１を反応させた後、Ｒ４もしくはＲ５を１級水酸基と反応させ、引き続きＲ６もしくはＲ７を２級水酸基と反応させることにより所望のスフィンゴ脂質誘導体を得ることもできる。
【００２８】
【表１】
本発明の一般式（１）で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するので、セラミド１分子からなるスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜の外膜や内膜に集積するが、内膜と外膜の位置は異なる。同一分子内にセラミド誘導体を２分子有するスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜での集積時、外膜と内膜とを貫通した状態で存在すると考えられ、膜貫通型の界面活性としての性質を有することから、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く利用することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
【００３１】
表２に示す合成スキームにしたがって、本発明のスフィンゴ脂質誘導体（化合物１２）を合成した。
【００３２】
［化合物１の合成］
化合物１は下記文献を参考に合成した。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８８，３５４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２６８７、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，１７９
【００３３】
［化合物２の合成］
窒素雰囲気下、１−ヘプチン（３．８７ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフランに溶解し−４０度で攪拌した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１ｇ／ｍＬ，１８．９ｍＬ）を滴下し、同温度で１５分間攪拌させた。この反応溶液に、化合物１（２．２５ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、−２０度まで１時間かけてゆっくりと加温した。この溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物（３．２１５ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物２（２．３ｇ，、７２．１％）を得た。
【００３４】
［化合物３の合成］
化合物２（１．５ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０ｍｇ）を加えて窒素雰囲気下室温で攪拌した。２５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２０ｍｇ）を加えてさらに２４時間攪拌した。メタノールを減圧留去して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物（１．３０５ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製し、化合物３（１．２５ｇ，９４．９％）を得た。
【００３５】
［化合物４の合成］
窒素雰囲気下、脱アセタール体（７２６ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を脱水エチルエーテルに溶かし、−２０度で攪拌させた。この溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌのトルエン溶液（濃度６５％，３．８２ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を脱水エチルエーテルで希釈した溶液を滴下し、−２０度から室温まで１時間かけてゆっくりと加温した。この反応溶液を、さらに室温で２４時間攪拌させたのち、メタノール、飽和のロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：２）で精製し、化合物５（４８８ｍｇ，６６．７％）を得た。
【００３６】
［化合物５の合成］
化合物４（４８５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶かし、氷冷下１５分間攪拌後、室温にて３０分攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えエチルエーテルで５回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エチルエーテルを減圧留去して化合物５（３１０ｍｇ，９８％）を得た。
【００３７】
［化合物６の合成］
化合物５（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液に、調製したヘキサデカン二酸スクシンイミドエステル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。この溶液に脱水トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、化合物６（２３．１ｍｇ、７３．９％）を得た。
【００３８】
生成物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）：６．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．７９（２Ｈ、ｄｔｄ、Ｊ＝１５．３、６．７、１．０Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．４、１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８５（４Ｈ、ｂｒｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．７Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．３８（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．２５−１．３０（１４Ｈ、ｍ）、０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００４０】
［化合物７の合成］
化合物６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、塩化ベンゾイル（０．００６ｍｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え激しく攪拌した後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝６：６：１）で精製し、化合物７（７．３ｍｇ、５４．８％）を得た。
【００４１】
生成物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）：８．０２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．５、６．７Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．５、６．７、１．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．３ Ｈｚ）、４．４１（４Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．１９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．３４（４Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２０（２８Ｈ、ｍ）、０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００４３】
［化合物８の合成］
氷冷下、化合物７（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン溶液に２，６−ルチジン（０．０１１ｍｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この溶液にｔ−ブチルジメチルシラントリフラート（０．０７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下後、室温までゆっくり上昇させ、さらに室温で１時間攪拌した。飽和食塩水を加え攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して化合物８を得た。
【００４４】
［化合物９の合成］
化合物８（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン：脱水メタノール溶液（１：１）に炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加え、冷蔵庫で３日間静置させ、化合物９を定量的に得た。
【００４５】
［化合物１０の合成］
５当量の２−ブロモエチルジクロロホスフェートの無水ジエチルエーテル溶液に、氷冷下、当量のトリエチルアミン、化合物９の無水ジエチルエーテル溶液を滴下した。同温にて３．５時間撹拌した後、０．５Ｎ塩化カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで希釈し１時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水の順で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧下にて留去し、化合物１０を得た。
【００４６】
［化合物１１の合成］
化合物１０をクロロホルム：イソプロピルアルコール：アセトニトリル（３：３：５）に溶解させ、３０％トリメチルアミン水溶液を加えて、５０℃にて４時間撹拌した。冷後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１１を７４％で得た。
【００４７】
［化合物１２の合成］
化合物１１の無水テトラヒドロフラン溶液に氷冷下、２当量のテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、化合物１２を収率８８％で得た。
【００４８】
生成物は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）：７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ、ｄｔｄ、Ｊ＝１５．３、６．７、１．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．４、１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９２−３．８１（８Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、３．２０（１８Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０６（４Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．７Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．３８（４Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、１．２５−１．３０（２８Ｈ、ｍ）、０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００５０】
【表２】
【発明の効果】
本発明によれば、同一分子内にセラミド誘導体を２分子有する新規スフィンゴ脂質誘導体が提供される。
本発明方法で得られるスフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられる。
Claims (1)
- 下記一般式（１）で示される、
一般式（１）
で表されるスフィンゴ脂質誘導体。
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