JP6153116B2 - トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体 - Google Patents
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Description
Xa及びXbは、それぞれ独立して、プリン塩基及びピリミジン塩基から選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、1,2,3-トリアゾール環を含む二価の基であり、
Ra1及びRb1は、それぞれ独立して、ヒドロキシル又はその保護形態である]
で表される環状ジヌクレオチド類縁体。
*aは、Xaを含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
*bは、Xbを含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
Za及びZbは、それぞれ独立して、直接結合又はヘテロ原子を有していてもよい二価の炭化水素基である]
からなる群より選択される、前記(2)に記載の環状ジヌクレオチド類縁体。
Xa及びRa1は、前記(2)と同義であり、
La1及びLa2は、それぞれ独立して、直接結合又はヘテロ原子を有していてもよい二価の炭化水素基であり、
Ra2は、アジドであり、且つRa3は、エチニルであるか、又は
Ra2は、エチニルであり、且つRa3は、アジドである]
で表される化合物と、式(Ib):
Xb及びRb1は、前記(2)と同義であり、
Lb1及びLb2は、それぞれ独立して、直接結合又はヘテロ原子を有していてもよい二価の炭化水素基であり、
Rb2は、アジドであり、且つRb3は、エチニルであるか、又は
Rb2は、エチニルであり、且つRb3は、アジドである]
で表される化合物とを連結反応させて、環状構造を形成する環状構造形成工程;
を含む、前記(2)〜(4)のいずれかに記載の環状ジヌクレオチド類縁体の製造方法。
本発明は、環状ジヌクレオチド類縁体に関する。
本発明はまた、環状ジヌクレオチド類縁体の製造方法に関する。
プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、JEOL LA-400 (400 MHz)分光計を用いて測定した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、蛍光検出試薬を含有するシリカゲル(230-400メッシュ、0.25 mm厚)を塗布したガラスプレート(silica gel 60F254, Merck社)を用いて実施した。質量分析は、JEOL JMS-T100LC (ESI-TOF MS)質量分析計を用いて測定した。
グアノシン誘導体(1)(49.5 mg, 124μmol)、硫酸銅(II)五水和物(3.13 mg, 12.5μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(24.6 mg, 124μmol)及びトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(6.56 mg, 12.3μmol)のtert-ブタノール/DMF(体積比1:2, 13 ml)溶液を、50℃で21時間撹拌した。その後、反応溶液から溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物の一部(総重量の20重量%)を、トリアゾール修飾型−親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)カラムを接続したHPLCを用いて下記の条件で分取し、目的物(2)を分析的に純品として得た(1.98 mg, 2.48μmol, 出発物質(1)に対する収率:10%)。
HPLC条件:
カラム:COSMOSIL(登録商標) HILIC(20×250 mm、ナカライテスク社製)
溶離液:10体積%水(10 mM 酢酸アンモニウムバッファー、pH7)/アセトニトリル溶液
流速 :10 ml/分
[III-1:トリアゾール連結型環状ビス(3’-5’)ジグアニル酸誘導体前駆体の合成]
モノマー(3)(205 mg, 344 μmol)のtert-ブタノール/DMF(1:2 v/v, 35 mL)溶液に、硫酸銅(II)五水和物(9.03 mg, 36.1 μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(72.4 mg, 365 μmol)及びトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTA; 18.2 mg, 34.4 μmol)を加えた。この反応混合物を、60℃で1日間撹拌した。室温まで冷却後、揮発性物質を減圧留去し、得られた混合物をクロロホルムで洗浄した(200 mL)。粗生成物を、循環型GPC(溶出液:クロロホルム)で精製し、標題化合物(4)を白色固体として得た(64.5 mg, 107 μmol, 31%)。
トリアゾール連結型環状ビス(3’-5’)ジグアニル酸誘導体前駆体(4)(86.5 mg, 72.7 μmol)の28%水性水酸化アンモニウム/メタノール(1:1 v/v, 36 mL)溶液を、60℃で2日間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって集め、メタノール/クロロホルム(1:5 v/v, 30 mL)及び28%水性水酸化アンモニウム(30 mL)で洗浄し、標題化合物(5)を白色固体として得た(33.2 mg, 52.5 μmol, 72%)。
HPLC条件:
カラム:COSMOSIL(登録商標) トリアゾール−HILIC
(4.6×250 mm、ナカライテスク社製)
溶離液:10-30体積%水(10 mM 酢酸アンモニウムバッファー、pH7)/
アセトニトリル溶液(0-30分までの直線勾配)
流速 :1.0 ml/分
検出 :UV 260 nm
モノマー(6)(31.9 mg, 71.4 μmol)のtert-ブタノール/DMF(1:2 v/v, 7.2 mL)溶液に、硫酸銅(II)五水和物(1.90 mg, 7.61 μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(15.2 mg, 76.9 μmol)及びトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTA; 3.80 mg, 7.17 μmol)を加えた。この反応混合物を、60℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿した固体を濾過によって集め、揮発性物質を減圧留去した。得られた混合物を20%メタノール/クロロホルム(10 mL)及びメタノール(3×20 mL)で洗浄し、標題化合物(7)を白色固体として得た (11.2 mg, 12.5 μmol, 35%)。
トリアゾール連結型環状ビス(3’-5’)ジアデニル酸誘導体前駆体(7)(5.60 mg, 6.28 μmol)の28%水性水酸化アンモニウム/メタノール(1:1 v/v, 2.4 mL)溶液を、60℃で24時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって集め、28%水性水酸化アンモニウム/メタノール(1:1 v/v, 5.0 mL)で洗浄し、標題化合物(8)を白色固体として得た(3.60 mg, 6.00 μmol, 95%)。
HPLC条件:
カラム:COSMOSIL(登録商標) トリアゾール−HILIC
(4.6×250 mm、ナカライテスク社製)
溶離液:10-30体積%水(10 mM 酢酸アンモニウムバッファー、pH7)/
アセトニトリル溶液(0-30分までの直線勾配)
流速 :1.0 ml/分
検出 :UV 260 nm
Claims (5)
- 式(I):
Xa及びXbは、それぞれ独立して、プリン塩基及びピリミジン塩基から選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、以下の式(Y-I)又は(Y-II):
* a は、X a を含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
* b は、X b を含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
Z a 及びZ b は、1,2,3-トリアゾール環の窒素原子と結合している場合には直接結合であり、1,2,3-トリアゾール環の炭素原子と結合している場合にはメチレンである]
からなる群より選択される1,2,3-トリアゾール環を含む二価の基であり、
Ra1及びRb1は、それぞれ独立して、ヒドロキシル又はその保護形態であり、
R a1 又はR b1 がヒドロキシルの保護形態である場合、ヒドロキシル基の保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、アセトニド、tert-ブチル及びトリチルからなる群より選択される]
で表される環状ジヌクレオチド類縁体。 - Xa及びXbが同一の塩基であり、並びにY1が式(Y-I)であり且つY2が式(Y-II)であるか、又はY1が式(Y-II)であり且つY2が式(Y-I)である、請求項1に記載の環状ジヌクレオチド類縁体。
- 式(Ia):
Xa及びRa1は、請求項1と同義であり、
La1及びLa2は、それぞれ独立して、R a2 又はR a3 に含まれるアジドの窒素原子と結合している場合には直接結合であり、エチニルの炭素原子と結合している場合にはメチレンであり、
Ra2は、アジドであり、且つRa3は、エチニルであるか、又は
Ra2は、エチニルであり、且つRa3は、アジドである]
で表される化合物と、式(Ib):
Xb及びRb1は、請求項1と同義であり、
Lb1及びLb2は、それぞれ独立して、R b2 又はR b3 に含まれるアジドの窒素原子と結合している場合には直接結合であり、エチニルの炭素原子と結合している場合にはメチレンであり、
Rb2は、アジドであり、且つRb3は、エチニルであるか、又は
Rb2は、エチニルであり、且つRb3は、アジドである]
で表される化合物とをそれぞれ1〜10 mMの濃度で含む反応系中で、硫酸銅(II)の無水物又は水和物とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、酢酸銅(II)とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、塩化銅(II)とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、並びに硫酸銅の無水物又は水和物とトリ(カルボキシエチル)ホスフィンとの組み合わせからなる群より選択される二価銅及び還元剤の組み合わせからなる触媒、並びにトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTA)又はトリス(2-ベンジミダゾリルメチル)アミンである塩基存在下、50〜60℃の範囲の温度で連結反応させて、環状構造を形成する環状構造形成工程;
を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の環状ジヌクレオチド類縁体の製造方法。 - 式(Ia)で表される化合物と式(Ib)で表される化合物とが同一の化合物である、請求項4に記載の方法。
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