JPH1036386A - ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬および核酸化学等の分野で有用な４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合
物を活性成分として含有する抗癌剤を提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。 【化１】 （式中、Ｒは末端に水酸基またはカルボキシル基を有す
るか、あるいは鎖中にエステル結合、チオエステル結合
またはチオエーテル結合のいずれか一つを含む炭素数１
０〜３０個のアルキル基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、医薬および核酸化
学等の分野に有用な４−Ｎ−アシル−２−チオシトシン
アラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有す
る抗癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌｅらにより化学合成さ
れた下記式（２）で表される２−チオシトシンアラビノ
シドは、抗ウイルス活性を有することが知られている
が、抗癌活性に関しては報告されていない［Ｗ．Ｖ．Ｒ
ｕｙｌｅ，Ｔ．Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０，３３１（１９６７）］。

【０００３】

【化２】

【０００４】本発明者らは、前記２−チオシトシンアラ
ビノシドの抗癌活性に着目し、種々の検討を行った結
果、２−チオシトシンアラビノシドは、細胞実験におい
て、抗白血病剤として知られるシトシンアラビノシド
（シタラビン）と同程度の活性を示すのに対して、動物
実験においては全く抗癌活性を示さないことが明らかと
なった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内において抗癌活性を有する２−チオシトシンアラビノ
シドの誘導体を提供すること、ならびに該化合物を活性
成分として含有する抗癌剤を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討を行った結果、２−チオシトシ
ンアラビノシドの特定の誘導体が、生体内において抗癌
活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明における第１発明は、下記式（１）で
表される４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシ
ドである。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒは末端に水酸基またはカルボキ
シル基を有するか、あるいは鎖中にエステル結合、チオ
エステル結合またはチオエーテル結合のいずれか一つを
含む炭素数１０〜３０までのアルキル基を示す）

【０００９】本発明における第２発明は、前記４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドを活性成分とし
て含有する抗癌剤である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシドは前記式（１）で表され
る化合物であり、式（１）におけるＲは末端に水酸基ま
たはカルボキシル基を有するか、あるいは鎖中にエステ
ル結合、チオエステル結合またはチオエーテル結合のい
ずれか一つを含む炭素数１０〜３０個のアルキル基を示
す。式（１）における−ＣＯＲで表される置換基として
は、ω−ヒドロキシデカノイル基、ω−ヒドロキシトリ
デカノイル基、ω−ヒドロキシヘキサデカノイル基、ω
−ヒドロキシエイコサノイル基、ω−ヒドロキシヘキサ
コサノイル基、ω−カルボキシノナノイル基、ω−カル
ボキシデカノイル基、ω−カルボキシトリデカノイル
基、ω−カルボキシヘキサデカノイル基、ω−カルボキ
シエイコサノイル基、ω−カルボキシヘキサコサノイル
基、８−（アセチルチオ）−オクタノイル基、１１−
（アセチルチオ）−ウンデカノイル基、３−（ｎ−オク
タノイルチオ）−プロピオニル基、６−（ｎ−オクタノ
イルチオ）−ヘキサノイル基、８−（ｎ−オクタノイル
チオ）−オクタノイル基、１１−（ｎ−オクタノイルチ
オ）−ウンデカノイル基、８−（ベンゾイルチオ）−オ
クタノイル基、１１−（ベンゾイルチオ）−ウンデカノ
イル基、９−（メトキシカルボニル）−ノナノイル基、
１６−（メトキシカルボニル）−ヘキサデカノイル基、
９−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−ノナノイル
基、１６−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−ヘキサ
デカノイル基、９−（ベンジルオキシカルボニル）−ノ
ナノイル基、１６−（ベンジルオキシカルボニル）−ヘ
キサデカノイル基、３−（ｎ−デシルチオ）−プロピオ
ニル基、３−（ｎ−オクタデシルチオ）−プロピオニル
基、６−（ｎ−デシルチオ）−ヘキサノイル基、６−
（ｎ−オクタデシルチオ）−ヘキサノイル基、８−（ｎ
−デシルチオ）−オクタノイル基、８−（ｎ−オクタデ
シルチオ）−オクタノイル基、１１−（メチルチオ）−
ウンデカノイル基、１１−（ｎ−ブチルチオ）−ウンデ
カノイル基および１１−（ｎ−デシルチオ）−ウンデカ
ノイル基等が例示され、原料入手の容易性および抗癌活
性の面からω−ヒドロキシヘキサデカノイル基、ω−ヒ
ドロキシオクタデカノイル基、８−（アセチルチオ）−
オクタノイル基、１１−（アセチルチオ）−ウンデカノ
イル基、８−（ベンゾイルチオ）−オクタノイル基、１
１−（ベンゾイルチオ）−ウンデカノイル基、３−（ｎ
−デシルチオ）−プロピオニル基、３−（ｎ−オクタデ
シルチオ）−プロピオニル基および６−（ｎ−デシルチ
オ）−ヘキサノイル基が好ましい。

【００１１】本発明の４−Ｎ−アシル−２−チオシトシ
ンアラビノシドは、２−チオシトシンアラビノシドと末
端に水酸基またはカルボキシル基を有するか、あるいは
鎖中にエステル結合、チオエステル結合またはチオエー
テル結合のいずれか一つを含む炭素数１０〜３０個のカ
ルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物およびエステルな
どとの反応により製造することができる。以下、前記酸
ハロゲン化物の１種である酸塩化物を用いた製造法につ
いて説明する。

【００１２】〔４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラ
ビノシドの製造例〕塩基性物質の存在下に、２−チオシ
トシンアラビノシドと塩化トリメチルシランを反応さ
せ、２−チオシトシンアラビノシドの水酸基をトリメチ
ルシリル基で保護した下記式（３）で表される化合物
（以下第一中間体という）を生成させる。前記塩基性物
質としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびルチジン等
の第三級アミン類が好適であり、これらの第三級アミン
類は２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して４モ
ル以上使用することが好ましい。また、前記塩化トリメ
チルシランは、２−チオシトシンアラビノシド１モルに
対して４モル〜１０モル使用することが好ましい。さら
に、前記反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、有機
溶媒としては反応の進行を妨げるものでなければ良く、
ピリジン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎージメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドならびにこれらの
混合溶媒等を用いることができる。反応温度は０℃〜２
５℃が好ましく、反応時間は５分間〜２時間の範囲が好
適である。

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ¹ はトリメチルシリル基を示
す）

【００１５】次に、上記で得られた第一中間体を、特に
単離を行わずに粗生成物の状態で鎖中にエステル結合、
チオエステル結合またはチオエーテル結合のいずれか一
つを含む炭素数１０〜３０個の酸塩化物と反応させ、下
記式（４）で表される化合物（以下第二中間体という）
を生成させる。鎖中にエステル結合またはチオエステル
結合またはチオエーテル結合のいずれか一つを含む炭素
数１０〜３０個の酸塩化物としては、塩化−８−（アセ
チルチオ）−オクタノイル、塩化−１１−（アセチルチ
オ）−ウンデカノイル、塩化−３−（ｎ−オクタノイル
チオ）−プロピオニル、塩化−６−（ｎ−オクタノイル
チオ）−ヘキサノイル、塩化−８−（ｎ−オクタノイル
チオ）−オクタノイル、塩化−１１−（ｎ−オクタノイ
ルチオ）−ウンデカノイル、塩化−８−（ベンゾイルチ
オ）−オクタノイル、塩化−１１−（ベンゾイルチオ）
−ウンデカノイル、塩化−９−（メトキシカルボニル）
−ノナノイル、塩化−１６−（メトキシカルボニル）−
ヘキサデカノイル、塩化−９−（ｎ−オクチルオキシカ
ルボニル）−ノナノイル、塩化−１６−（ｎ−オクチル
オキシカルボニル）−ヘキサデカノイル、塩化−９−
（ベンジルオキシカルボニル）−ノナノイル、塩化−１
６−（ベンジルオキシカルボニル）−ヘキサデカノイ
ル、塩化−３−（ｎ−デシルチオ）−プロピオニル、塩
化−３−（ｎ−オクタデシルチオ）−プロピオニル、塩
化−６−（ｎ−デシルチオ）−ヘキサノイル、塩化−６
−（ｎ−オクタデシルチオ）−ヘキサノイル、塩化−８
−（ｎ−デシルチオ）−オクタノイル、塩化−８−（ｎ
−オクタデシルチオ）−オクタノイル、塩化−１１−
（メチルチオ）−ウンデカノイル、塩化−１１−（ｎ−
ブチルチオ）−ウンデカノイルおよび塩化−１１−（ｎ
−デシルチオ）−ウンデカノイル等が例示され、原料入
手の容易性および抗癌活性の面から塩化−８−（アセチ
ルチオ）−オクタノイル、塩化−１１−（アセチルチ
オ）−ウンデカノイル、塩化−８−（ベンゾイルチオ）
−オクタノイル、塩化−１１−（ベンゾイルチオ）−ウ
ンデカノイル、塩化−３−（ｎ−デシルチオ）−プロピ
オニル、塩化−３−（ｎ−オクタデシルチオ）−プロピ
オニルおよび塩化−６−（ｎ−デシルチオ）−ヘキサノ
イルが好ましい。該酸塩化物は、２−チオシトシンアラ
ビノシド１モルに対して１モルから５モル使用すること
が好ましい。反応温度は０℃〜２５℃が好ましく、反応
時間は使用する酸塩化物の種類により異なるが、１０分
間〜２４時間であることが好適である。

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒは末端に水酸基またはカルボキ
シ基を有するか、あるいは鎖中にエステル結合、チオエ
ステル結合またはチオエーテル結合のいずれか一つを含
む炭素数１０〜３０個のアルキル基を示し、Ｒ¹ はトリ
メチルシリル基を示す）

【００１８】次に、上記で得られた第二中間体のトリメ
チルシリル基に酸、アルカリまたはフッ化物を作用させ
て、第二中間体のトリメチルシリル基を水素原子に置換
することにより、前記式（１）で表される４−Ｎ−アシ
ル−２−チオシトシンアラビノシドを製造する。前記ト
リメチルシリル基を水素原子に置換する反応で用いる
酸、アルカリまたはフッ化物としては、特に限定されな
いが、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アン
モニア水、フッ化水素酸ピリジニウム塩およびフッ化テ
トラブチルアンモニウムなどが好適である。上記反応で
酸を用いる場合は、反応を行う前に、前記第二中間体を
ジエチルエーテル、クロロホルムおよび酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出した後、水または飽和食塩水による洗
浄を行うか、あるいは、減圧下で濃縮することによっ
て、過剰の塩基性物質を除去することが好ましい。反応
温度は０℃〜２５℃が好ましく、反応時間は使用する
酸、アルカリまたはフッ化物の種類により異なるが、１
０分間〜２４時間の範囲が好適である。また、本反応で
は、反応の進行を妨げない範囲で任意の有機溶媒を用い
ることができ、有機溶媒としては前記２−チオシトシン
アラビノシドおよび塩化トリメチルシランとの反応で挙
げた溶媒を用いることができる。

【００１９】４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビ
ノシドは、上記反応終了後に、溶媒抽出、再結晶および
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの常法によ
り、単離・精製することができる。

【００２０】また、４−Ｎ−アシル−２−チオシトシン
アラビノシドの上記以外の製造方法として、無水酢酸、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペンタクロロフェノ
ール／ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒド
ロキシスクシイミド／ジシクロヘキシルカルボジイミド
等の存在下に、通常用いられる公知の縮合反応に従っ
て、２−チオシトシンアラビノシドと末端に水酸基また
はカルボキシル基のいずれかを有する炭素数１０〜３０
個のカルボン酸を反応させる方法が挙げられる。

【００２１】また、本発明における４−Ｎ−アシル−２
−チオシトシンアラビノシドを活性成分として含有する
抗癌剤の調製では、前記４−Ｎ−アシル−２−チオシト
シンアラビノシドと薬学的に許容される賦形剤を組み合
わせることができる。この薬学的に許容される賦型剤と
しては、水、生理食塩水、動物油、植物油、ポリエチレ
ングリコールおよびグリセリン等の多価アルコール、界
面活性剤、酸化防止剤、抗菌性物質ならびに緩衝剤など
が例示される。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明における４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドの合成例につい
て説明するが、本発明は、これらの実施例に限定される
ものではない。

【００２３】［実施例１］ ４−Ｎ−（１１−アセチルチオ−ウンデカノイル）−２
−チオシトシンアラビノシド［下記式（５）で表される
化合物であり、以下化合物１という］の合成

【００２４】

【化６】

【００２５】ピリジン３０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．８２ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン４．５０ｍｌ（３
５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１０ｍｌに塩化−１１−アセチ
ルチオ−ウンデカノイル１．９５ｇ（７．０２ｍｍｏ
ｌ）を溶解させた溶液を加えた。室温下で１時間反応さ
せた後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層
を濃縮し、残さをクロロホルム５０ｍｌに溶解後、トリ
フルオロ酢酸５ｍｌを加え室温下で２０分間撹拌した。
得られた反応混合物を濃縮後、クロロホルムで抽出し、
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、淡黄色粉末状の化合物２．０５ｇを得た。 ¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物１であること
を確認した。化合物１の収率は５８モル％であった。 ¹
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびに
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ ）δ：１．１０−１．８
３（１６Ｈ，ｍ），２．２３−２．５３（５Ｈ，ｍ），
２．８３（２Ｈ，ｔ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１
７（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），５．４６（３
Ｈ，ｂｒ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，
ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６９０，１６７０，１６１０，１５
１０，１４２０，１１６０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００２６】［実施例２］ ４−Ｎ−（１１−ベンゾイルチオ−ウンデカノイル）−
２−チオシトシンアラビノシド［下記式（６）で表され
る化合物であり、以下化合物２という］の合成

【００２７】

【化７】

【００２８】ピリジン３０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．８２ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン４．５０ｍｌ（３
５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１０ｍｌに塩化−１１−ベンゾ
イルチオ−ウンデカノイル２．３９ｇ（７．０３ｍｍｏ
ｌ）を溶解させた溶液を加えた。室温下で１時間反応さ
せた後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層
を濃縮し、残さをクロロホルム５０ｍｌに溶解後、トリ
フルオロ酢酸５ｍｌを加え室温下で２０分間撹拌した。
得られた反応混合物を濃縮後、クロロホルムで抽出し、
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、淡黄色粉末状の化合物３．１０ｇを得た。 ¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物２であること
を確認した。化合物２の収率は７９モル％であった。 ¹
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびに
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ ）δ：１．１０−１．８
３（１６Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），３．００
（２Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２３（２
Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），５．５６（３Ｈ，ｂ
ｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．２０−８．００（６
Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．６２（１Ｈ，ｂ
ｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１０，２９３０，２８
５０，１７２０，１６６０，１６１０，１５１０，１４
２０，１３２０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００２９】［実施例３］ ４−Ｎ−（９−メトキシカルボニル−ノナノイル）−２
−チオシトシンアラビノシド［下記式（７）で表される
化合物であり、以下化合物３という］の合成

【００３０】

【化８】

【００３１】ピリジン１５ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド８４０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン２．５０ｍｌ（１
９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１５ｍｌに塩化−９−メトキシ
カルボニル−ノナノイル１．１９ｇ（５．０９ｍｍｏ
ｌ）を溶解させた溶液を加えた。室温下で１時間反応さ
せた後、メタノール１ｍｌを加え、反応を停止した。次
に、あらかじめ０℃の条件でピリジン１ｍｌにフッ化水
素酸ピリジニウム（フッ化水素酸７０％、ピリジン３０
％混合物）１ｍｌを混合させた溶液を加え、室温下で３
０分間撹拌した。得られた反応混合物をクロロホルムで
抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結
晶し、無色結晶性の化合物８５９ｍｇを得た。 ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物３であることを確
認した。化合物３の収率は５８モル％であった。 ¹Ｈ−
ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示す。
化合物３の ¹Ｈ−ＮＭＲ分析チャートを図１に示した。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：１．２５（８Ｈ，
ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），
２．４１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９
２（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），５．０８（１
Ｈ，ｔ），５．５１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，
ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），
１１．２５（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６０，２９２０，２８
５０，１７１０，１６１０，１５５０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．１
９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３２】［実施例４］ ４−Ｎ−［１６−（ｎ−ノナノイルオキシ）−ヘキサデ
カノイル］−２−チオシトシンアラビノシド［下記式
（８）で表される化合物であり、以下化合物４という］
の合成

【００３３】

【化９】

【００３４】ピリジン８ｍｌに２−チオシトシンアラビ
ノシド４７０ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を溶解させ、こ
の溶解液に塩化トリメチルシラン１．４０ｍｌ（１１．
０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さらに
テトラヒドロフラン８ｍｌに塩化−１６−（ｎ−ノナノ
イルオキシ）−ヘキサデカノイル１．１５ｇ（２．７１
ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を加えた。室温下で１時間
反応させた後、メタノール１ｍｌを加え、反応を停止し
た。次に、あらかじめ０℃の条件でピリジン１０ｍｌに
フッ化水素酸ピリジニウム（フッ化水素酸７０％、ピリ
ジン３０％混合物）１ｍｌを混合させた溶液を加え、室
温下で３０分間撹拌した。得られた反応混合物をクロロ
ホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供した後、エタノール−アセトニトリル混
合溶媒から再結晶し、無色結晶性の化合物６５０ｍｇを
得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物４
であることを確認した。化合物４の収率は５５モル％で
あった。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピー
クならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度
を以下に示す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ ）δ：０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２４（３２Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，
ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），
４．０５（２Ｈ，ｔ），４．１７（１Ｈ，ｓ），４．３
７（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ），４．５８
（１Ｈ，ｂｒ），４．７８（１Ｈ，ｓ），５．０８（１
Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，
ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４０，２９２０，２８
５０，１７４０，１７００，１６２０，１５６０，１５
２０，１４２０，１３３０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．２
８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３５】［実施例５］ ４−Ｎ−（ω−ヒドロキシ−ヘキサデカノイル）−２−
チオシトシンアラビノシド［下記式（９）で表される化
合物であり、以下化合物５という］の合成

【００３６】

【化１０】

【００３７】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに
２−チオシトシンアラビノシド１．００ｇ（３．８４ｍ
ｍｏｌ）、ω−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸１．００ｇ
（３．６７ｍｍ０ｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシイミ
ド４４０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド７９０ｍｇ（３．
８３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３９時間反応させた
後、得られた反応混合物をクロロホルムで抽出し、水お
よび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供した後、エタノールから再結晶し、
無色結晶性の化合物６７８ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲ分析により上記化合物５であることを確認し
た。化合物５の収率は３６モル％であった。 ¹Ｈ−ＮＭ
ＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ −ＤＭＳＯd6）δ：１．
２１（２２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６３
（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），３．５２（２
Ｈ，ｑ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．１１（１Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），
４．５４（１Ｈ，ｄ），５．１９（１Ｈ，ｍ），５．４
０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１
Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１０．８５（１Ｈ，
ｓ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６１０，１５２０，１４２０，１３
２０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．１
９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３８】［実施例６］ ４−Ｎ−（ω−カルボキシ−ペンタデカノイル）−２−
チオシトシンアラビノシド［下記式（１０）で表される
化合物であり、以下化合物６という］の合成

【００３９】

【化１１】

【００４０】１，１６−ヘキサデカ二酸５．００ｇ（１
７．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸５．００ｍｌ（５３．
０ｍｍｏｌ）を１４０℃で５時間撹拌した。放冷後、減
圧下で濃縮して過剰の無水酢酸を除去した後、２−チオ
シトシンアラビノシド２．６１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌを加え、
７５℃で６時間反応させた。得られた反応混合物を放冷
後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、メタノール
−クロロホルム混合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶性の
化合物５８３ｍｇを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析
により上記化合物６であることを確認した。化合物６の
収率は１１モル％であった。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分
析チャートの各ピークならびにシリカゲル薄層クロマト
グラフィーの移動度を以下に示す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：１．２４（２０
Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，
ｔ），２．４１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），
３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ），５．５
３（３Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５９
（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１１．２８（１
Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，２９２０，２８
５０，１７００，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３２０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．４
３（クロロホルム：メタノール＝５：１）

【００４１】［実施例７］ ４−Ｎ−［６−（ｎ−デシルチオ−）−ヘキサノイル］
−２−チオシトシンアラビノシド［下記式（１１）で表
される化合物で以下化合物７という］の合成

【００４２】

【化１２】

【００４３】ピリジン３０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド２．００ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン４．８０ｍｌ（３
７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、テ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた塩化−６−（ｎ
−デシルチオ−）−ヘキサノイル２．４４ｇ（７．９８
ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温下で１時間反応させた
後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を濃
縮し、残さをクロロホルム５０ｍｌに溶解後、トリフル
オロ酢酸５ｍｌを加え室温下で２０分間撹拌した。得ら
れた反応混合物を濃縮後、クロロホルムで抽出し、水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した
後、酢酸エチルより再結晶し、淡黄色結晶性の化合物
１．０７ｇを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により
上記化合物７であることを確認した。化合物７の収率は
２６モル％であった。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャ
ートの各ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーの移動度を以下に示す。 １） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ ）δ：０．８８（３Ｈ，
ｔ），１．３６（１６Ｈ，ｍ），１．５６（６Ｈ，
ｍ），２．５０（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６
１（１Ｈ，ｂｒ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．９１
（１Ｈ，ｂｒ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ），６．８０
（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１
Ｈ，ｄ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００４４】（実施例８〜１０および比較例） 〔抗癌活性に関する動物実験〕Ｐ３８８（マウス白血病
株）腹水移植マウスに対する延命効果により抗癌活性を
評価した。マウス（ＣＤＦ１，雄）腹水にて継代維持さ
れたＰ３８８細胞を回収し、生理食塩水にて洗浄後、再
度生理食塩水で希釈し細胞数を顕微鏡下で数え、１×１
０⁷ 個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。０．１ｍｌの細
胞懸濁液（１×１０⁶ 個のＰ３８８細胞を含む）を同系
マウス（ＣＤＦ１，雄、４週齢）の腹腔内に移植した。
次に、表１に示す被験化合物を癌細胞移植翌日より５日
間に渡り、表１に示す量を腹腔内に投与し、その結果を
表１に示す。抗癌活性の指標としてＩＬＳ（％）を以下
の式にて求めた。 なお対照群には生理食塩水を同様の方法で投与した。

【００４５】

【表１】

【００４６】対照群Ａ：生存日数 9.2 ±0.4 日 対照群Ｂ：生存日数 9.7 ±0.6 日 対照群Ｃ：生存日数 9.8 ±1.0 日

【００４７】

【発明の効果】本発明における４−Ｎ−アシル−２−チ
オシトシンアラビノシドは、動物実験において抗癌活性
を示し、医薬および核酸化学等の分野での利用価値は高
い。

【図面の簡単な説明】

【図１】 化合物３の ¹Ｈ−ＮＭＲのチャートを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永田 敏幸 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 吉田 ▲祇▼生 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
   ２−チオシトシンアラビノシド誘導体。 【化１】 （式中、Ｒは末端に水酸基またはカルボキシル基を有す
   るか、あるいは鎖中にエステル結合、チオエステル結合
   またはチオエーテル結合のいずれか一つを含む炭素数１
   ０〜３０個のアルキル基を示す）
2. 【請求項２】請求項１記載の４−Ｎ−アシル−２−チオ
   シトシンアラビノシドを活性成分として含有する抗癌
   剤。