JPH1036385A - ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 - Google Patents
４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤Info
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- JPH1036385A JPH1036385A JP21302396A JP21302396A JPH1036385A JP H1036385 A JPH1036385 A JP H1036385A JP 21302396 A JP21302396 A JP 21302396A JP 21302396 A JP21302396 A JP 21302396A JP H1036385 A JPH1036385 A JP H1036385A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬および核酸化学等の分野で有用な４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合
物を活性成分として含有する抗癌剤を提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。 【化１】 （式中、Ｒは炭素数が１３〜２１個であり、かつ１〜３
個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基を示す）
アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合
物を活性成分として含有する抗癌剤を提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。 【化１】 （式中、Ｒは炭素数が１３〜２１個であり、かつ１〜３
個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基を示す）
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、医薬および核酸化
学等の分野で有用な４−Ｎ−アシル−２−チオシトシン
アラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有す
る抗癌剤に関する。
学等の分野で有用な４−Ｎ−アシル−２−チオシトシン
アラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有す
る抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌｅらにより合成された
下記式（２）で表される２−チオシトシンアラビノシド
は、抗ウイルス活性を有することが知られているが、抗
癌活性に関しては報告されていない［Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌ
ｅ，Ｔ．Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
０，３３１（１９６７）］。
下記式（２）で表される２−チオシトシンアラビノシド
は、抗ウイルス活性を有することが知られているが、抗
癌活性に関しては報告されていない［Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌ
ｅ，Ｔ．Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
０，３３１（１９６７）］。
【０００３】
【化２】
【０００４】本発明者らは、前記２−チオシトシンアラ
ビノシドの抗癌活性に着目し、種々の検討を行った結
果、２−チオシトシンアラビノシドは、細胞実験におい
て、抗白血病剤として知られるシトシンアラビノシド
（シタラビン）と同程度の活性を示すのに対して、動物
実験においては全く抗癌活性を示さないことが明らかと
なった。
ビノシドの抗癌活性に着目し、種々の検討を行った結
果、２−チオシトシンアラビノシドは、細胞実験におい
て、抗白血病剤として知られるシトシンアラビノシド
（シタラビン）と同程度の活性を示すのに対して、動物
実験においては全く抗癌活性を示さないことが明らかと
なった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内において抗癌活性を有する２−チオシトシンアラビノ
シドの誘導体を提供すること、ならびに該化合物を活性
成分として含有する抗癌剤を提供するものである。
内において抗癌活性を有する２−チオシトシンアラビノ
シドの誘導体を提供すること、ならびに該化合物を活性
成分として含有する抗癌剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、２−チオシトシ
ンアラビノシドの特定の誘導体が、生体内において抗癌
活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明における第１発明は、下記式（１）で
表される４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシ
ドである。
を解決するため鋭意研究を行った結果、２−チオシトシ
ンアラビノシドの特定の誘導体が、生体内において抗癌
活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明における第１発明は、下記式（１）で
表される４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシ
ドである。
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒは炭素数が１３〜２１個であ
り、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基
を示す）
り、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基
を示す）
【０００９】本発明における第２発明は、前記４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドを活性成分とし
て含有する抗癌剤である。
アシル−２−チオシトシンアラビノシドを活性成分とし
て含有する抗癌剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明における４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシドは前記式（１）で表され
る化合物であり、式（１）におけるＲは炭素数が１３〜
２１個であり、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖の
アルキル基を示し、式（１）における−ＣＯＲとして
は、ｃｉｓ−９−テトラデセノイル基、ｃｉｓ−９−ヘ
キサデセノイル基、オレオイル基（ｃｉｓ−９−オクタ
デセノイル基）、エライジオイル基（ｔｒａｎｓ−９−
オクタデセノイル基）、リノーレオイル基（ｃｉｓ，ｃ
ｉｓ−９，１２−オクタデカジエノオイル基）、リノレ
ノイル基（ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−
オクタデカトリエノオイル基）およびｃｉｓ，ｃｉｓ，
ｃｉｓ−８，１１，１４−エイコサトリエノオイル基等
が例示され、原料入手の容易性および抗癌活性の面から
オレオイル基（ｃｉｓ−９−オクタデセノイル基）、エ
ライジオイル基（ｔｒａｎｓ−９−オクタデセノイル
基）およびリノーレオイル基（ｃｉｓ−９，１２−オク
タデカジエノオイル基）が好ましい。本発明における４
−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドは、２−
チオシトシンアラビノシドと炭素数が１３〜２１個、か
つ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のカルボン酸、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物およびエステルなどとの反応によ
り製造することができる。以下、前記ハロゲン化物の１
種である酸塩化物を用いる製造方法について説明する。
２−チオシトシンアラビノシドは前記式（１）で表され
る化合物であり、式（１）におけるＲは炭素数が１３〜
２１個であり、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖の
アルキル基を示し、式（１）における−ＣＯＲとして
は、ｃｉｓ−９−テトラデセノイル基、ｃｉｓ−９−ヘ
キサデセノイル基、オレオイル基（ｃｉｓ−９−オクタ
デセノイル基）、エライジオイル基（ｔｒａｎｓ−９−
オクタデセノイル基）、リノーレオイル基（ｃｉｓ，ｃ
ｉｓ−９，１２−オクタデカジエノオイル基）、リノレ
ノイル基（ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−
オクタデカトリエノオイル基）およびｃｉｓ，ｃｉｓ，
ｃｉｓ−８，１１，１４−エイコサトリエノオイル基等
が例示され、原料入手の容易性および抗癌活性の面から
オレオイル基（ｃｉｓ−９−オクタデセノイル基）、エ
ライジオイル基（ｔｒａｎｓ−９−オクタデセノイル
基）およびリノーレオイル基（ｃｉｓ−９，１２−オク
タデカジエノオイル基）が好ましい。本発明における４
−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドは、２−
チオシトシンアラビノシドと炭素数が１３〜２１個、か
つ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のカルボン酸、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物およびエステルなどとの反応によ
り製造することができる。以下、前記ハロゲン化物の１
種である酸塩化物を用いる製造方法について説明する。
【００１１】〔４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラ
ビノシドの製造例〕塩基性物質の存在下に、２−チオシ
トシンアラビノシドと塩化トリメチルシランを反応さ
せ、２−チオシトシンアラビノシドの水酸基をトリメチ
ルシリル基で保護した下記式（３）で表される化合物
（以下第一中間体という）を生成させる。前記塩基性物
質としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびルチジン等
の第三級アミン類が好適であり、これらの第三級アミン
類は２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して４モ
ル以上使用することが好ましい。また、前記塩化トリメ
チルシランは、２−チオシトシンアラビノシド１モルに
対して４モル〜１０モル使用することが好ましい。さら
に、前記反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、有機
溶媒としては反応の進行を妨げるものでなければ良く、
ピリジン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎージメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドならびにこれらの
混合溶媒等を用いることができる。反応温度は０℃〜２
５℃が好ましく、反応時間は５分間〜２時間の範囲が好
適である。
ビノシドの製造例〕塩基性物質の存在下に、２−チオシ
トシンアラビノシドと塩化トリメチルシランを反応さ
せ、２−チオシトシンアラビノシドの水酸基をトリメチ
ルシリル基で保護した下記式（３）で表される化合物
（以下第一中間体という）を生成させる。前記塩基性物
質としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびルチジン等
の第三級アミン類が好適であり、これらの第三級アミン
類は２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して４モ
ル以上使用することが好ましい。また、前記塩化トリメ
チルシランは、２−チオシトシンアラビノシド１モルに
対して４モル〜１０モル使用することが好ましい。さら
に、前記反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、有機
溶媒としては反応の進行を妨げるものでなければ良く、
ピリジン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎージメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドならびにこれらの
混合溶媒等を用いることができる。反応温度は０℃〜２
５℃が好ましく、反応時間は５分間〜２時間の範囲が好
適である。
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ1 はトリメチルシリル基を示
す）
す）
【００１４】次に、上記で得られた第一中間体を、特に
単離を行わずに粗生成物の状態で炭素数が１４〜２２
個、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のカルボン酸
塩化物と反応させて、下記式（４）で表される化合物
（以下第二中間体という）を生成させる。前記直鎖のカ
ルボン酸塩化物としては、塩化−ｃｉｓ−９−テトラデ
セノイル、塩化−ｃｉｓ−９−ヘキサデセノイル、オレ
イン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ−９−オクタデセノイ
ル）、エライジン酸クロリド（塩化−ｔｒａｎｓ−９−
オクタデセノイル）、リノール酸クロリド基（塩化−ｃ
ｉｓ，ｃｉｓ−９、１２−オクタデカジエノオイル）、
リノレン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−
９，１２，１５−オクタデカトリエノオイル）および塩
化−ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−８，１１，１４−エイコ
サトリエノオイル等が例示され、原料入手の容易性およ
び抗癌剤の面からオレイン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ−
９−オクタデセノイル）、エライジン酸クロリド（塩化
−ｔｒａｎｓ−９−オクタデセノイル）およびリノール
酸クロリド基（塩化−ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オク
タデカジエノオイル）が好ましい。該カルボン酸塩化物
は、２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して１モ
ルから５モル使用することが好ましい。反応温度は０℃
〜２５℃が好ましく、反応時間は使用するカルボン酸塩
化物の種類により異なるが、１０分間〜２４時間の範囲
が好適である。
単離を行わずに粗生成物の状態で炭素数が１４〜２２
個、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のカルボン酸
塩化物と反応させて、下記式（４）で表される化合物
（以下第二中間体という）を生成させる。前記直鎖のカ
ルボン酸塩化物としては、塩化−ｃｉｓ−９−テトラデ
セノイル、塩化−ｃｉｓ−９−ヘキサデセノイル、オレ
イン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ−９−オクタデセノイ
ル）、エライジン酸クロリド（塩化−ｔｒａｎｓ−９−
オクタデセノイル）、リノール酸クロリド基（塩化−ｃ
ｉｓ，ｃｉｓ−９、１２−オクタデカジエノオイル）、
リノレン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−
９，１２，１５−オクタデカトリエノオイル）および塩
化−ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−８，１１，１４−エイコ
サトリエノオイル等が例示され、原料入手の容易性およ
び抗癌剤の面からオレイン酸クロリド（塩化−ｃｉｓ−
９−オクタデセノイル）、エライジン酸クロリド（塩化
−ｔｒａｎｓ−９−オクタデセノイル）およびリノール
酸クロリド基（塩化−ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オク
タデカジエノオイル）が好ましい。該カルボン酸塩化物
は、２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して１モ
ルから５モル使用することが好ましい。反応温度は０℃
〜２５℃が好ましく、反応時間は使用するカルボン酸塩
化物の種類により異なるが、１０分間〜２４時間の範囲
が好適である。
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中、Ｒは炭素数が１３〜２１個であ
り、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基
を示し、Ｒ1 はトリメチルシリル基を示す）
り、かつ１〜３個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基
を示し、Ｒ1 はトリメチルシリル基を示す）
【００１７】次に、上記で得られた第二中間体のトリメ
チルシリル基に酸、アルカリまたはフッ化物を作用させ
て、第二中間体のトリメチルシリル基を水素原子に置換
することにより、前記式（１）で表される４−Ｎ−アシ
ル−２−チオシトシンアラビノシドを製造する。前記ト
リメチルシリル基を水素原子に置換する反応で用いる
酸、アルカリまたはフッ化物としては、特に制限されな
いが、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アン
モニア水、フッ化水素酸ピリジニウム塩およびフッ化テ
トラブチルアンモニウムなどが好適である。上記反応で
酸を用いる場合は、反応を行う前に、前記第二中間体を
ジエチルエーテル、クロロホルムおよび酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出した後、水または飽和食塩水による洗
浄を行うか、あるいは、減圧下で濃縮することによっ
て、過剰の塩基性物質を除去してから反応を行うことが
好ましい。反応温度は、０℃〜２５℃が好ましく、反応
時間は使用する酸、アルカリまたはフッ化物の種類によ
り異なるが、１０分間〜２４時間の範囲が好適である。
また、本反応では、反応の進行を妨げない範囲で任意の
有機溶媒を用いることができ、有機溶媒としては前記２
−チオシトシンアラビノシドおよび塩化トリメチルシラ
ンとの反応で挙げた有機溶媒を用いることができる。４
−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドは、上記
反応終了後に、溶媒抽出、再結晶およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどの常法により、単離・精製す
ることができる。
チルシリル基に酸、アルカリまたはフッ化物を作用させ
て、第二中間体のトリメチルシリル基を水素原子に置換
することにより、前記式（１）で表される４−Ｎ−アシ
ル−２−チオシトシンアラビノシドを製造する。前記ト
リメチルシリル基を水素原子に置換する反応で用いる
酸、アルカリまたはフッ化物としては、特に制限されな
いが、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アン
モニア水、フッ化水素酸ピリジニウム塩およびフッ化テ
トラブチルアンモニウムなどが好適である。上記反応で
酸を用いる場合は、反応を行う前に、前記第二中間体を
ジエチルエーテル、クロロホルムおよび酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出した後、水または飽和食塩水による洗
浄を行うか、あるいは、減圧下で濃縮することによっ
て、過剰の塩基性物質を除去してから反応を行うことが
好ましい。反応温度は、０℃〜２５℃が好ましく、反応
時間は使用する酸、アルカリまたはフッ化物の種類によ
り異なるが、１０分間〜２４時間の範囲が好適である。
また、本反応では、反応の進行を妨げない範囲で任意の
有機溶媒を用いることができ、有機溶媒としては前記２
−チオシトシンアラビノシドおよび塩化トリメチルシラ
ンとの反応で挙げた有機溶媒を用いることができる。４
−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドは、上記
反応終了後に、溶媒抽出、再結晶およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどの常法により、単離・精製す
ることができる。
【００１８】４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビ
ノシドの上記以外の製造方法として、通常用いられる縮
合反応に従い、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ペンタクロロフェノール／ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシイミド／ジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の存在下に、２−チオシト
シンアラビノシドと炭素数が１３〜２１個で、かつ１〜
３個の不飽和結合を含むカルボン酸を反応させる方法が
挙げられる。
ノシドの上記以外の製造方法として、通常用いられる縮
合反応に従い、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ペンタクロロフェノール／ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシイミド／ジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の存在下に、２−チオシト
シンアラビノシドと炭素数が１３〜２１個で、かつ１〜
３個の不飽和結合を含むカルボン酸を反応させる方法が
挙げられる。
【００１９】また、本発明における４−Ｎ−アシル−２
−チオシトシンアラビノシドを活性成分として含有する
抗癌剤の調製では、前記４−Ｎ−アシル−２−チオシト
シンアラビノシドと薬学的に許容される賦形剤を組み合
わせること好ましい。この薬学的に許容される賦形剤と
しては、水、生理食塩水、動物油、植物油、ポリエチレ
ングリコールおよびグリセリン等の多価アルコール、界
面活性剤、酸化防止剤、抗菌性物質ならびに緩衝剤など
が例示される。
−チオシトシンアラビノシドを活性成分として含有する
抗癌剤の調製では、前記４−Ｎ−アシル−２−チオシト
シンアラビノシドと薬学的に許容される賦形剤を組み合
わせること好ましい。この薬学的に許容される賦形剤と
しては、水、生理食塩水、動物油、植物油、ポリエチレ
ングリコールおよびグリセリン等の多価アルコール、界
面活性剤、酸化防止剤、抗菌性物質ならびに緩衝剤など
が例示される。
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明における４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドの合成例につい
て説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
アシル−２−チオシトシンアラビノシドの合成例につい
て説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
【００２１】（実施例１） ４−Ｎ−オレオイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（５）で表される化合物で以下化合物１とい
う］の合成
［下記式（５）で表される化合物で以下化合物１とい
う］の合成
【００２２】
【化６】
【００２３】ピリジン２０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．１７ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．４０ｍｌ（２
６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにオレイン酸クロリド２．２０ｍｌ（６．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温下で１時間反応させた後、メタノー
ル２ｍｌを加え反応を停止した。次に、あらかじめ０℃
の条件でピリジン２０ｍｌにフッ化水素酸ピリジニウム
（フッ化水素酸７０％、ピリジン３０％混合物）２ｍｌ
を混合した溶液を加え、室温下で３０分間撹拌した。得
られた反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮を行い、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、淡黄色粉
末状の化合物２．０７ｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲおよびＩ
Ｒ分析により上記化合物１であることを確認した。化合
物１の収率は８８モル％であった。 1Ｈ−ＮＭＲおよび
ＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーの移動度を以下に示す。また、図１に
化合物１の 1Ｈ−ＮＭＲのチャート示した。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２６（２０Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，
ｍ），１．９９（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．１６（１Ｈ，
ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．７７（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ），５．３５（２Ｈ，
ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），
８．３９（１Ｈ，ｄ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
０（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
ビノシド１．１７ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．４０ｍｌ（２
６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにオレイン酸クロリド２．２０ｍｌ（６．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温下で１時間反応させた後、メタノー
ル２ｍｌを加え反応を停止した。次に、あらかじめ０℃
の条件でピリジン２０ｍｌにフッ化水素酸ピリジニウム
（フッ化水素酸７０％、ピリジン３０％混合物）２ｍｌ
を混合した溶液を加え、室温下で３０分間撹拌した。得
られた反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮を行い、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、淡黄色粉
末状の化合物２．０７ｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲおよびＩ
Ｒ分析により上記化合物１であることを確認した。化合
物１の収率は８８モル％であった。 1Ｈ−ＮＭＲおよび
ＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーの移動度を以下に示す。また、図１に
化合物１の 1Ｈ−ＮＭＲのチャート示した。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２６（２０Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，
ｍ），１．９９（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．１６（１Ｈ，
ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．７７（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ），５．３５（２Ｈ，
ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），
８．３９（１Ｈ，ｄ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
０（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【００２４】（実施例２） ４−Ｎ−エライジオイル−２−チオシトシンアラビノシ
ド［下記式（６）で表される化合物で以下化合物２とい
う］の合成
ド［下記式（６）で表される化合物で以下化合物２とい
う］の合成
【００２５】
【化７】
【００２６】ピリジン３０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド２．２１ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン５．２０ｍｌ（４
１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させたエライジ
ン酸クロリド２．４７ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）を加え
た。室温下で１時間反応させた後、クロロホルムで抽出
し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残さをクロロホル
ム５０ｍｌに溶解させた後、トリフルオロ酢酸５ｍｌを
加え室温下で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を
濃縮後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供した後、メタノールから
再結晶し、無色結晶性の化合物１．６３ｇを得た。 1Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物２であること
を確認した。化合物２の収率は３８モル％であった。 1
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびに
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
す。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２７（２０Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，
ｍ），１．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．４０（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．２０ （３Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，
ｍ），４．１６（１Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），
４．７７（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｍ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１
Ｈ，ｄ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９２０，２８
５０，１７３０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
ビノシド２．２１ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン５．２０ｍｌ（４
１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させたエライジ
ン酸クロリド２．４７ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）を加え
た。室温下で１時間反応させた後、クロロホルムで抽出
し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残さをクロロホル
ム５０ｍｌに溶解させた後、トリフルオロ酢酸５ｍｌを
加え室温下で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を
濃縮後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供した後、メタノールから
再結晶し、無色結晶性の化合物１．６３ｇを得た。 1Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物２であること
を確認した。化合物２の収率は３８モル％であった。 1
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびに
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
す。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２７（２０Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，
ｍ），１．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．４０（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．２０ （３Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，
ｍ），４．１６（１Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），
４．７７（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｍ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１
Ｈ，ｄ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９２０，２８
５０，１７３０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１３３０，１１５０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．３
３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【００２７】（実施例３） ４−Ｎ−リノーレオイル−２−チオシトシンアラビノシ
ド［下記式（７）で表される化合物で以下化合物３とい
う］の合成
ド［下記式（７）で表される化合物で以下化合物３とい
う］の合成
【００２８】
【化８】
【００２９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに
リノール酸１２．０ｍｌ（３８．６ｍｍｏｌ）を溶解さ
せ、この溶解液にジシクロヘキシルカルボジイミド３．
９８ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４８時間
撹拌した。生成した不溶物を濾別後、濾液に２−チオシ
トシンアラビノシド３．３５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を
加え、７５℃で６時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮後、
クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製を行い、淡黄色粉末状の化合物２．
０３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記
化合物３であることを確認した。化合物３の収率は３０
％であった。 1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各
ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移
動度を以下に示す。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，
ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），
２．７４（２Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ），３．
６４（２Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３７
（１Ｈ，ｄ），５．３２（４Ｈ，ｍ），５．５０（１
Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，
ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１１．２８（１Ｈ，ｓ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３０，２８
６０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
７０，１４２０，１３２０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．２
８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
リノール酸１２．０ｍｌ（３８．６ｍｍｏｌ）を溶解さ
せ、この溶解液にジシクロヘキシルカルボジイミド３．
９８ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４８時間
撹拌した。生成した不溶物を濾別後、濾液に２−チオシ
トシンアラビノシド３．３５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を
加え、７５℃で６時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮後、
クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製を行い、淡黄色粉末状の化合物２．
０３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記
化合物３であることを確認した。化合物３の収率は３０
％であった。 1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各
ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移
動度を以下に示す。 １） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，
ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），
２．７４（２Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ），３．
６４（２Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３７
（１Ｈ，ｄ），５．３２（４Ｈ，ｍ），５．５０（１
Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，
ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１１．２８（１Ｈ，ｓ） ２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，２９３０，２８
６０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
７０，１４２０，１３２０． ３）シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒｆ：０．２
８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【００３０】（実施例４〜６および比較例） 〔抗癌活性に関する動物実験〕Ｐ３８８（マウス白血病
株）腹水移植マウスに対する延命効果により、抗癌活性
を評価した。マウス（ＣＤＦ１，雄）腹水にて継代維持
されたＰ３８８細胞を回収し、生理食塩水にて洗浄後、
再度生理食塩水で希釈し細胞数を顕微鏡下で数え、１×
１０7 個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。０．１ｍｌの
細胞懸濁液（１×１０6 個のＰ３８８細胞を含む）を同
系マウス（ＣＤＦ１，雄、４週齢）の腹腔内に移植し
た。次に、表１に示す被験化合物を癌細胞移植翌日より
５日間に渡り、表１に示す量を腹腔内に投与し、その結
果を表１に示す。抗癌活性の指標としてＩＬＳ（％）を
以下の式にて求めた。 なお対照群には生理食塩水を同様の方法で投与した。
株）腹水移植マウスに対する延命効果により、抗癌活性
を評価した。マウス（ＣＤＦ１，雄）腹水にて継代維持
されたＰ３８８細胞を回収し、生理食塩水にて洗浄後、
再度生理食塩水で希釈し細胞数を顕微鏡下で数え、１×
１０7 個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。０．１ｍｌの
細胞懸濁液（１×１０6 個のＰ３８８細胞を含む）を同
系マウス（ＣＤＦ１，雄、４週齢）の腹腔内に移植し
た。次に、表１に示す被験化合物を癌細胞移植翌日より
５日間に渡り、表１に示す量を腹腔内に投与し、その結
果を表１に示す。抗癌活性の指標としてＩＬＳ（％）を
以下の式にて求めた。 なお対照群には生理食塩水を同様の方法で投与した。
【００３１】
【表１】
【００３２】対照群Ａ：生存日数 9.2 ±0.4 日 対照群Ｂ：生存日数 9.7 ±0.6 日 対照群Ｃ：生存日数 9.8 ±1.0 日 ＊：５匹中１匹が癌移植後２５日以上生存した。
【００３３】
【発明の効果】本発明における４−Ｎ−アシル−２−チ
オシトシンアラビノシドは、動物実験においても活性を
示し、医薬および核酸化学等の分野での利用価値は高
い。
オシトシンアラビノシドは、動物実験においても活性を
示し、医薬および核酸化学等の分野での利用価値は高
い。
【図１】 化合物１の 1Ｈ−ＮＭＲのチャートを示す。
フロントページの続き (72)発明者 永田 敏幸 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 吉田 ▲祇▼生 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。 【化１】 （式中、Ｒは炭素数が１３〜２１個であり、かつ１〜３
個の不飽和結合を含む直鎖のアルキル基を示す） - 【請求項２】請求項１記載の４−Ｎ−アシル−２−チオ
シトシンアラビノシドを活性成分として含有する抗癌
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21302396A JPH1036385A (ja) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21302396A JPH1036385A (ja) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036385A true JPH1036385A (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=16632237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21302396A Pending JPH1036385A (ja) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1036385A (ja) |
-
1996
- 1996-07-24 JP JP21302396A patent/JPH1036385A/ja active Pending
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