JPH02262586A - α，Ｄ―グルコフラノース誘導体およびこれらの誘導体を製造するための中間体 - Google Patents

α，Ｄ―グルコフラノース誘導体およびこれらの誘導体を製造するための中間体

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JPH02262586A
JPH02262586A JP1307827A JP30782789A JPH02262586A JP H02262586 A JPH02262586 A JP H02262586A JP 1307827 A JP1307827 A JP 1307827A JP 30782789 A JP30782789 A JP 30782789A JP H02262586 A JPH02262586 A JP H02262586A
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acid addition
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Bruce Ronsen
ブルース　ローゼン
Sudershan K Arora
スダーシャン　ケー．アロラ
Albert V Thomas
アルバート　バージェス　トーマス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、α、Ｄ−グルコフラノース化合物誘導体お
よびこれらの誘導体を製造するための中間体に関する。
より具体的には、この発明は１゜２および１．２：３．
５−０−イソプロピリデン−α５Ｄ−グルコフラノース
誘導体に関する。この発明の誘導体は、乾癬、アトピー
性の皮膚炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、強皮症
および全身性紅斑性狼癒などの炎症性疾患および／また
は自己免疫疾患を有する動物および哺乳類の療法に有用
である。
〔関連技術分野の記述〕
ヘキソースのブロックアセタールは、室温で固体または
液体として存在する。各種ブロッキング方法が米国特許
第２．７１５．１２１号および同４，０５６，３２２号
明細書に記載されており、これらの明細書は引用するこ
とによりその全体が本明細書の内容となる０例えば、ア
ルデヒドまたはケトンが近隣または隣接する糖炭素原子
上のヒドロキシル基と反応する場合には、ヘキソースは
複数の位置、例えば、１．２−位および／または５．６
−位でブロックされうる。１．２：５．６−ブロックヘ
キソースでは、炭素１と４の間で環を形成し、残りの炭
素３がエーテル化に解放されており：１．２：３゜５−
ブロックヘキソースでは、炭素１と４の間で環を形成し
、残りの炭素６がエーテル化に解放されており；そして
１．２：４，６−ブロックヘキソースでは、炭素１と２
の間で環を形成し、残りの炭素３がエーテル化に解放さ
れている。従って、１．２：５，６−ブロックヘキソー
スは３−０エーテルを形成することができ、１．２：３
，５−ブロックヘキソースは６−０エーテルを形成する
ことができ、そして１，２：４．６−ブロックヘキソー
スは３−０エーテルを形成することができる。
所定のブロックをした単糖が得られた後、ブロックしな
かった単糖の位置はエーテル化することができる。エー
テル置換ヘキソース単糖類、例えば１．１５．６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン３＝Ｏ−３’　　（Ｎ’　　、Ｎ
’−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコ
フラノース〔すなわち、ＴＨＥＲＡＦＥＣＴＩＮ（商品
名）〕、アミプリロース塩酸塩は取卸であり、リウマチ
様関節炎の徴候および症候群を処置する際の効用が実証
されてきた。
これらの化合物はより広範な免疫調節剤としての活性を
有するので、乾癬、湿疹または狼癒のような他の自己免
疫疾患に対する療法効果を有する。
特定の適応症に対して、これらの単糖類（例えば、ＴＩ
ＩＥＲＡＦＥＣＴＩＮ）は、効果をうるのに高投与量が
必要とされている。し・かも、これらの化合物は局所的
に適用されうる。従って、本発明の目的は、経口投与し
たときにＴ［ＥＲＡＦＥＣＴＩＮより優れた効能を示す
α、Ｄ−グルコフラノースを提供するにある。
１．２：３．５−ジ−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−
グルコフラノースに関して、文献は、グルコース、アセ
トンまたは他の炭水化物を使用する化学の副生成物とし
て少量確認されるその生成法を公表する（Ｄ、Ｃ，Ｃ，
５１ｇ１ｔｈ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ塾劇！江、　１９５６．１２４４〜１２４７ページ
）、シかしながら、この化合物は低い収率で製造されて
おり、その文献以外に記載されるような古典的な有機化
学反応では困難な作業を伴う。
従って、本発明の目的は、また、簡単で効率のよい１，
２：３．５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α、Ｄ−グル
コフラノースの製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的および利点は、下記に示され、一部分
はその記載から明らかになるかまたは本発明を実施する
ことにより知得できるであろう０本発明の目的および利
点は、特許請求の範囲に示した構成および組み合わせに
より理解されそして得ることができるであろう。
〔発明の概要〕
前述の目的を達成するために、本明細書に具体的に記載
されそして概括的に記載される本発明の意図するところ
によれば、 １．２：３．５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−デオ
キシ−６−チオ−３’　　（Ｎ’　　、Ｎ’−ジメチル
アミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノース； １．２−０−イソプロピリデン−３−０−ｎ−へブチル
−α、Ｄ−グルコフラノース：１．２−０−イソプロピ
リデン−３−デオキシ−３−アミノ−３′−（プロパン
−１′−オール）−α、Ｄ−グルコフラノース；および １．２：３．５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−０−
２’　　（Ｎ’−エチルピロリジル）−α。
Ｄ−グルコフラノース、からなる群より選ばれる単糖化
合物が提供される。
本発明はまた、炎症性疾患および／または自己免疫疾患
の療法用医薬品製剤も提供する。この製剤は、製薬上許
容される担体と共に、これらの単糖化合物またはその薬
理学上許容される酸付加塩少なくとも１種の有効量を含
んでなる。
これらの化合物は、生体外試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）に
おいて、皮膚細胞の増殖を低減しそして既知マイトジェ
ンに対する牌性Ｔリンパ球の増殖性応答の阻害を示す。
Ｔリンパ球は免疫反応を調節する免疫細胞である。従っ
て、本発明の単糖類は、範囲、アトピー性の皮膚炎、リ
ウマチ様関節炎、変形性関節症、強皮症および全身性紅
斑性狼痕のような炎症性疾患および／または自己免疫疾
患を有する動物およびヒトの療法に使用できると解され
る。
都合のよいことには、本発明の化合物はＴＨＥ−ＲＡＦ
ＥＣＴＩＮのような単糖類よりもそれらの活性に関して
より優れた効能を示す。従って、本発明の化合物は非経
口投与だけでなく経口投与をすることができる。
本発明はまた、この発明の化合物類を製造する際に前駆
体として使用することができる１、２：３．５−ジ−Ｏ
−イ°ソブロピリデンーα、Ｄ−グルコフラノースの製
造方法にも向けられる。この方法は、ジハロアルキルの
ような溶媒およびピリジンまたはトリエチルアミンなど
のような無反応性有機塩基に１．２−０−イソプロピリ
デン−α。
Ｄ−グルコフラノースを添加する工程を含んでなる。得
られる混合物は、トリメチルアセチルクロライドと接触
され、１．２−〇−インプロピリデンーα、Ｄ−グルコ
フラノースの６−Ｏ−トリメチル酢酸エステルが生成さ
れる。このトリメチル酢酸エステルは、触媒量のｐ−）
ルエンスルホン酸の存在下で２．２−ジメトキシプロパ
ンに溶解される０次に、トリメチル酢酸エステル基は、
還流温度で過剰量の水酸化ナトリウム水性溶液または水
性エタノール溶液を添加することにより脱離される。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の化合物は、下記単糖類を含むニー次構造式 を有する１、２＝３．５−ジ−０−イソプロピリデン−
６−デオキシ−６−チオ−３’　　（Ｎ’　　、Ｎ’−
ジメチルアミノーｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラ
ノース（実験式ＣＩ？ｌ（！１ＮＯ５Ｓ）　　ｉ−次構
造式 を有する１、２−０−イソプロピリデン−３−〇−ｎ−
へブチル−α、Ｄ−グルコフラノース（実験式％式％） 一次構造式 Ｏ を有する１、２−０−イソプロピリデン−３−デオキシ
−３−アミノ−３′−（プロパン−１′−オール）α、
Ｄ−グルコフラノース（実験式Ｃ１□ｏｚｉＮｏｉ）　
；−次槽造式 を有する１、２−：３．５−ジ−０−イソプロピリデン
−６−０−２’　　（Ｎ’−エチルピロリジル）−α、
Ｄ−グルコフラノース（実験式ＣＩ＆Ｈ３１ＮＯ＆）１
．２−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノー
スを出発原料とする簡単で効率のよい１゜２：３．５−
ジ−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノース
の製造方法が本明細書で開示される。この合成技術は、
トリメチルアセチルクロライドにより６位ヒドロキシル
基のエステル化を制御することが可能である。この出発
原料には、３位と５位に別の２個の第二級ヒドロキシル
基が存在し、通常これらの基はエステル化剤（トリメチ
ルアセチルクロライド）に対しほぼ同等に反応する。実
際には、６位ヒドロキシル基と主として反応するエステ
ル化剤を見い出すべく、無水酢酸、ベンゾイルクロライ
ド、他のヒンダード酸クロライド、ヒンダードサリチル
酸クロライドまたはスルホニルクロライドのような試薬
を使用することが試みられてきた。しかしながら、これ
らの試薬は標準的な条件または制御された条件と組み合
わせた場合に末端の６位ヒドロキシル基と選択的に反応
しないか、または全く反応しない。
ジハロアルキル、好ましくは乾燥塩化メチレン中１．２
−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノース溶
液に、ピリジン、好ましくは乾燥ピリジンが添加される
。引き続き、トリメチルアセチルクロライドが滴下され
、その全てが添加されるまで室温下で撹拌される。この
方法により６位におけるトリメチル酢酸エステルが容易
に形成され、１．２−〇−イソプロピリデンーα、Ｄ−
グルコフラノース−６−０−１−リメチル酢酸エステル
が生成する。このエステルは白色結晶性粉末として単離
される。１゜２−〇−イソプロピリデンーα、Ｄ−グル
コフラノースの６−０−トリメチル酢酸エステルの生成
および精製後に続く第二工程は、そのグルコフラノース
成分の３位および５位のヒドロキシル基と当量のアセト
ンを付加することである。この付加は、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸を含有する２、２−ジメチルオキシプ
ロパン（２，２−ジメトキシプロパン）中にその中間体
（１，２−０−インプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラ
ノースの６−Ｏ−トリメチル酢酸エステル）を溶解する
ことにより効率的に達成される。好ましくは、本明細書
の例２に記載される条件を使用すれば、反応が迅速に起
こりそしてほぼ定量的収率で単離される。
この生成物（１，２：３．５−ジ−０−イソプロ。
ビリデン−α、Ｄ−グルコフラノースの６−０−トリメ
チル酢酸エステル）は、室温で透明な粘質液体である。
ケン化による６位からのトリメチル酢酸エステル基の脱
離は、還流温度で過剰量の水酸化ナトリウム水性溶液ま
たは水性エタノール溶液を使用するとき定量的に達成さ
れる。こうして生成した１゜２：３，５−ジ−０−イソ
プロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノースは、室温で無
色透明なシロップとして存在し、静置することにより白
色結晶性粉末まで固化する。
２．２−ジメトキシプロパンのようにアセトンと同価な
ものがブロッキング基にとって好ましいが、その特定の
ブロッキング置換基がその合成工程に害を及ぼさない限
り、当業者により日常的に決定されうる他のブロッキン
グ基が選ばれうろことを特に言及する。
１．２：３．５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α。
Ｄ−グルコフラノースからのアルキルエーテルは、本明
細書の例４〜８に記載されるような反応条件を使用する
乾燥粉末化水酸化ナトリウムフレークと前記グルコフラ
ノースを反応させる米国特許出願第０７／　２０３．８
８４号（１９８８年６月８日付出願）明細書に公表され
ているような固相ウイルアムソン（Ｗｉｌｌｉａａ＋５
ｏｎ）合成により生成される。こうして生成されるエー
テルは、９９％を超える純度と８０％を超える収率を伴
ない６位のみ選択的に生ずる。この方法を使用して本発
明のエーテル置換単１１類の全てが製造された。
本発明の化合物は、乾癬、アトピー性の皮膚炎、リウマ
チ様関節炎、変形性関節症、強皮症および全身性紅斑性
狼癒のような炎症性疾患および／または自己免疫疾患を
有する動物および哺乳類の療法に対して有用である。
これらの多様な薬理学上の特性のため、本発明の単糖化
合物またはそれらの薬理学上許容される酸付加塩は、例
えば炎症性リウマチ疾患の療法用医薬品製剤の活性化合
物として使用するのに特に適する。
これらの化合物は、マイクロカプセル状態で単独で投与
するか、または他のものとの混合物もしくは製薬上許容
される担体との組み合わせで投与することができる。
従って、本発明はまた、本発明の化合物受なくとも１種
の有効量を含み、必要により製薬上および薬理学上許容
される担体を伴うかまたは伴わない酸付加塩の状態にあ
る医薬品製剤にも関する。また、炎症性疾患および／ま
たは自己免疫疾患に罹患している動物またはヒトに対し
て、製薬上許容される担体を伴うかもしくは伴わない本
発明の化合物またはその酸付加塩少なくとも１種の有効
量を、投与することを特徴とする前記動物またはヒトの
処置方法も提供される。
本発明の製剤は、経口、局所、直腸、鼻孔間、または必
要に応じて非経口的に投与することができ、経口投与が
好ましい。
適当な固形製剤または液状製剤としては、例えば、顆粒
、粉末、塗布錠剤、マイクロカプセル、串刺、シロップ
、エリキシル、懸濁液、乳液、ドロップまたは注射可能
な溶液が挙げられ、さらに活性化合物の徐放性を有する
製剤も挙げられる。
これらの製剤の調製では、賦形剤、崩壊剤、結合剤、塗
布剤、湿潤剤、滑剤（または潤滑剤）、香味剤、甘味剤
または可溶化剤のような補助薬が通常使用される。しば
しば使用される補助薬としては、例えば、炭酸マグネシ
ウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび
他の糖類、タルク、乳アルブミン、ゼラチン、澱粉、セ
ルロースおよびその誘導体、動物および野菜油、ポリエ
チレングリコール、ならびに、例えば滅菌水および一価
もしくは多価アルコール（例えば、グリセリン）のよう
な溶媒を挙げることができる。
本発明の医薬品製剤は、投薬単位ごとに調製され投与さ
れるのが好ましく、各単位は、活性成分として本発明の
化合物受なくとも１種および／またはその薬理学上許容
される酸付加塩少なくとも１種の特定量を含有する。動
物またはヒトの場合には、その用量は１日当たり体重１
ｋｇを基準として約１〜１００■、好ましくは１０〜１
００■である。生体外試験の場合には、培養細胞の５０
％阻害を達成するための有効量は、培地１ｒｄ当たり約
１〜１００ｎ、好ましくは１０〜１００ｎの範囲である
。
以下の例は、具体的な説明としてのみ考慮されるもので
あり、本発明のいずれかの態様を限定するものと解して
はならない。これらの例において、ＮＭＲは内部標準と
してＴＭＳを使用するパリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−
３００ＭＨｚにより記録されたものであり、ＦＴＩＲは
ＫＢｒ錠を使用するパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ）　１６００装置により記録されたもので
あり、そして旋光度はパーキン・エルマーモデル２４１
旋光計により測定されたものである。
〔実施例〕
ノース 乾燥ＣＨｔＣ１，ｔ　（３００Ｉｎ１）中、１．２−０
−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノース（すな
わち、２２０ｇ　、　１．０モル）の撹拌した溶液に乾
燥ピリジンを添加した。次に、室温で撹拌しながらトリ
メチルアセチルクロライド（１２０，５ｇ　／　１モル
）を滴下し、全てのトリメチルアセチルクロライドが添
加されてしまうまで３０分間かけた。ＧＣ分析は出発原
料の完全な消失を示した。ジクロロメタンをロータリー
エバポレーターで留去し、次いで高真空下でピリジンを
除去した。この反応フラスコに水（３００ｄ）を加え、
生成した固体を濾取し、水洗した後乾燥した。次に、メ
タノールから再結晶した。純粋生成物の収量は２９０　
ｇ　（９５，３９％）であった。ｅ＋、ｐ、　１５１〜
１５１．７°Ｃ０ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｆｆ）　：σ５．
９９（ｄ、　１１（、Ｈｌ）、　４．５８（ｄ、　ＬＨ
。
Ｈｌ）、４．４４（ｍ、　ＬＨ，Ｈａ）、４．３９（ｍ
、　ＬＨ，）Ｉｓ）、　４．２５（ｍ、　２Ｈ，Ｈａ）
、　４．１０（ＩＩｌ、　ＩＨ，Ｈ５）、　３．１３（
ｄ、　ＩＨ，ＯＨ）。
３．０６（ｄ、　ｉＨ，ＯＨ）、　１．５０（ｓ、　３
Ｈ，Ｃ旦ｓ）＋　１．３４（ｓ、　３８゜Ｃｌ１ｚ）、
　１．２５（ｓ＋　９）１．−Ｃ（ＣＨｆｆ）３）。
ＣＩＭＳ：３２２（Ｍ＋１８）、　６２６　　（ダイマ
ー＋１８）。
１　　　　　・　　５−ジ−Ｏ−イソプロピ１−゛１．
２−０−イソプロピリデン−６−０−トリメチルアセチ
ル−α、Ｄ−グルコフラノース（１４４ｇ　、　０．４
７３モル）、２．２−ジメトキシプロパン（４００ｄ　
）および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸（４ｇ）の混
合物を３０分間還流させた（反応の進行はＴＬＣおよび
ＧＬで追跡した）０反応が終了した後、そのフラスコを
冷却しそして過剰のジメトキシプロパンをロータリーエ
バポレーターで留去した。こうして生成した残渣をジク
ロロメタン（２５０ｄ）　Ｇ、：溶解し、飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム溶液（３×５０ｍ）　、次いでプライン
（２Ｘ２５ＩＩ１１）で洗浄した。有機層を乾燥（無水
Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、溶媒を留去した。生成物は、ＴＬＣ
上で単一の均質なスポットとして観察されたので、さら
に精製することなくこのまま次の工程で使用した。無色
油状物の収量は１５４ｇ　（９４，５％）であった。
？ＪＭＲ（ＣＤＣｆ　ｆｆ）　：　σ５．９９（ｄ、　
　ＩＨ）、　　４．６５（ｄ、　　１８）、　　４．３
０（ｍ、　　ＩＩＩ）、　　４．１６（ｍ、　　１ｔｌ
）、　　３．７７（希、　　ＩＨ）、　　１．４８６（
ｓ。
３Ｈ）、　　１．３５３（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．３
３９（ｓ、　　３８）、　　１，３３Ｈｓ、　　３Ｈ）
。
１．２０６（ｓ、９Ｈ）。
ＣＩＭＳ　：　３４５（Ｍ＋１）、　　３６２（Ｍ＋１
８）　。
１．２：３，５−ジ−０−イソプロピリデン−６−０−
（トリメチルアセチル）−α、Ｄ−グルコフラノース（
１２５ｇ　、　０．３６６モル）を、水性水酸化ナトリ
ウム溶液（蒸留水５００１ｄにＮａ０）Ｉ　１２６ｇを
溶解した）中に懸濁させ、この混合物を４０分間十分撹
拌しながら還流した（反応の進行は、ＧＣとＴＬＣによ
り追跡した）０反応が終了した後、反応混合物を冷却し
そしてジクロロメタン（４×２０（ｌｄ）で抽出し、冷
水（３×５０ｍ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯｎ
）　シ、次いで溶媒を留去した。
こうして得られた無色粘質油状物はＴＬＣ上で単一の均
質スポットを示した。静置することにより白色固体に結
晶化したこの化合物は、９６．５°〜９７．２°Ｃの融
点を有していた。生成物の収量は、９５ｇ　（１００％
）であった。
〔α）　％ｓ＝　＋５１．８°　（メタノール中）、Ｉ
Ｒ（適切な吸収）　：　３４７５ｃｍ−’　（ブロード
、ＯＨ）。
ＣＩＭＳ　　：　　２６０Ｍ＋１）、　　２７８（Ｍ＋
１８）　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：σ６．０１（ｄ、　ＩＨ，
ｌ（＋）、４．６０（ｍ、ＬＨ。
Ｈｇ）、　４．３７（ｌＩ、　１Ｂ、　　Ｈ４）、　４
．２０（ｄ、　ＬＨ，Ｈｓ）、　３．８６（ａ＋ｌＩＨ
，Ｈａ）、３．６５（Ｉｌｌ、　２Ｈ，Ｃ用ｔ−０Ｈ）
、１．９２（ｂｓ。
Ｉｎ２Ｏ旦、Ｄ８０交換可能）、　１．５０（ｓ、　３
Ｈ）、　１．３７（ｓ。
６Ｈ）、　１．３４（ｓ、　３Ｈ）。
ピリジン（１００ａ１）中ＤＧＦＩ　（２４ｇ　、　０
．０９２モル）溶液に、５〜１０°Ｃの温度で撹拌しな
がら１０分かけて徐々にとりジン（５０ｍ）中ｐ−）ル
エンスルホニルクロライド（２２，５ｇ　、　０．１１
８モル）溶液を添加し、反応温度を室温まで上げ３時間
撹拌した（反応の進行はＴＬＣおよびＧＣで追跡した）
。
次に、高真空下でピリジンを留去した。残渣をジクロロ
メタン（塩化メチレン）　（２００＋ｄ）に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ３０ｍ）、次いでブラ
イン（２Ｘ３０ｍ）で洗浄した後、有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯａ）　シた。溶媒を留去して得られた残渣を最少量
のエタノール（３０ｍ）に溶解し、次いで冷水（２０Ｑ
ｒＲ１）を加えた。こうして得られた固体をすりつぶし
た後に濾過し、水洗し、次いでヘキサンで洗浄して黄色
固体を採取した。純粋生成物の収率は８５％であった。
　ｍ、ｐ、　７２．３〜７２．６℃。
ＣＩＭＳ　４３２（Ｍ＋１８）　。
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）　（５０ｄ　）中
ＤＧＦ＋−０↑ｓ（８，２８ｇ　、　０．０２モル）溶
液に臭化リチウム（３，４８ｇ　、　０．０４モル）を
加え、この混合物を８時間８０〜９０°Ｃで撹拌した。
減圧下でＤＭＦを留去し、残渣にジクロロメタン（１０
０ｄ）を加えた。生成した固体を濾取し、ジクロロメタ
ンで洗浄し、次いでブライン（２Ｘ２５ａｄりで洗浄し
た後、有機層を乾燥し溶媒を留去した。エーテル／ヘキ
サン（５０１５０）を使用するフラッシュクロマトグラ
フィーで生成物を精製して透明な粘質油状物を得た（収
率：８０．２％）。
ＣＩＭＳ　：　３４０／３４２（Ｍ＋１８）。
６−ジオキシ−６−ブロモ−ＤＧＦ＋（Ｉｇ）をメタノ
ール（２０ｄ）に溶解して固体亜硫酸水素ナトリウム（
１°ｇ）に加えた。反応混合物を３時間還流した（反応
の進行はＴＬＣおよびＧＣで追跡した）０次に、メタノ
ールを留去した後、残渣をジクロロメタン（５０Ｉ！Ｊ
ｆｔ）に溶解し、水（３Ｘ５０ＩＩ１１）次いでブライ
ン（ＩＸｌｏｍ）で洗浄し、溶媒を留去した。こうして
得た無色粘質油状物（０，７５ｇ　）は純粋であってＴ
ＬＣ上で単一の均質スポットをそしてＧＣ上で単一ピー
クを示した。
ＣＩＭＳ　：　２７７（Ｍ＋１）　　２９４（Ｍ＋１８
）　。
６−ジオキシ−６−チオ−ＤＧＦ＋　（５ｇ　、　０．
０１８モル）と水酸化ナトリウム（２，７ｇ）の混合物
を、−緒に混合しそして３０分間減圧（０，１ｍｎ＋Ｈ
ｇ）下で１００°Ｃにて加熱した。次に、真空ラインを
切り離し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロライド
（３，３０ｇ　、　０．０２７モル）加え、１時間同じ
温度で加熱混合した。このフラスコを冷却した後、残渣
をジクロロメタン（５０ｄ）に溶解し、セライトを通し
て濾過し、ジクロロメタン（５０ｄ）で洗浄し、次いで
溶媒を留去した。得られた生成物を、エーテル／ヘキサ
ン（６０／４０）を使用するフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。純粋生成物の収量は６．０ｇ（９２％）
であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：σ５．９９（ｄ、　ＩＨ，
旧）＋　４．５７（ｄ、　ＩＨ。
Ｈり、　　４．３５（ａｔ、　　ＩＨ，８４）、　　４
．２Ｈｄ、　　１）１．　８３）、　　２．３５（ｔ、
　２Ｈ，ＮＣ旦ｚ）、１．７５（ｑｕｉｎ、　２Ｂ、　
Ｎ−ＣＨｚ−Ｃ）Ｉｚ）。
３．５３（ｔ、　　２８．　０−Ｃ旦ｚ）、　　１．４
９（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．３７（ｓ、　　３Ｈ）。
１．３６（ｓ、　　３Ｈ）　、　　１．３２（ｓ、　　
３１１）。
ＣＩＭＳ　：　３４６（Ｍ＋１）。
−ス １．１５．６−ジ−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グ
ルコフラノース（ＤＧＦ）　（１０ｇ　、　０．０３８
モル）と乾燥粉末化水酸化ナトリウム（５，７６ｇ　）
を−緒に混ぜ、連続的に撹拌しながら３０分間真空（１
ｍｍＨｇ）下で１４０°Ｃにて加熱した。こうして得ら
れたＤＧＦのナトリウム塩を１２０℃まで冷却し、次い
で真空ラインを切り離した。この反応フラスコに１−ブ
ロモヘプタン（１０，３２ｇ　、　０．２５７モル）を
加えて１２０’Ｃで１時間撹拌した（反応の進行はＴＬ
Ｃで追跡した）。反応終了後にそのフラスコを周囲温度
まで冷却し、残渣をジクロロメタン（１００ｍ）に溶解
し、濾過し、ジクロロメタン（５０Ｉｎ１）で洗浄し、
次いで溶媒を留去した。こうして得た粗混合物を、エー
テル／ヘキサン（７０／３０）を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。純粋生成物の収量は１２
ｇ　（８６，９％）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：σ５．８７（ｄ、　ＬＨ，
Ｈｌ）、　１．５５（ｔ、　２Ｈ。
ＣＨｚＯ）、０．８８（ｔ、　３８．　ＣＨｚＣ旦、）
。
ＣＩＭＳ　：　３５８（Ｍ＋１）。
（６ｄ）を加え、この混合物をさらに３８分間撹拌した
（反応の進行はＴＬＣで追跡した）。反応が終了した後
、飽和炭酸カリウム溶液をｐＨ１０になるまで加えた０
次に、反応混合物はセライトを通して濾過し、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ　）で洗浄し、次いで減圧下で溶媒
を留去した。エーテル／ヘキサン（７０／３０）を使用
するフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した
。純粋生成物の収率は９９％であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ）　：σ５．９３（ｄ、　１８）
、　４．５８（ｄ、　ＬＨ）。
２．５５（ｔ、　２Ｈ）、　０．８９（ｔ、　３Ｈ）。
ＣＩＭＳ　：　３１９（Ｍ＋１）。
１．２：５．６−ジ−０−イソプロピリデン−３−０−
（ｎ−ヘプチル）−α、Ｄ−グルコフラノース（２，８
６ｇ　、　７．９モル）をテトラヒドロフラン（６ｄ）
に溶解した。このフラスコを５°Ｃで冷却した。この撹
拌溶液に３０％の過塩素酸水冷溶液１．２：５．６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α、Ｄ−リボーヘキソフラノ
ースー３−ウロース（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂ
ｏｈ　ｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　、第■巻、１２
５ページに報告されている方法で製造した〕（５，１６
ｇ　、　０．０２モル）をメタノール１００ａｌｊ！に
溶解した。これに撹拌しなから４Ａモレキユラシーブ（
３ｇ）と１−アミノプロパツール（３ｇ、０．０４モル
）を加えた。窒素下室部で反応混合物を１２時間撹拌し
、次いでこのフラスコを約５〜１０℃に冷却して水素化
ホウ素ナトリウム（１，５２ｇ）を加えた。この混合物
をさらに３０分撹拌した。アセトン５ｄを加えて過剰の
ＮａＢＨ４を分解し、この溶液をセライトを通して濾過
し、次いでメタノール（５０Ｉ１１）で洗浄した後、溶
媒を留去した。１００％エーテルを使用するカラムクロ
マトグラフィーで生成物を精製した。純粋生成物の収率
は７８％であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）　：σ５．７８（ｄ、　ＩＨ）
、　４．６５（ｔ、　ＩＨ）。
３．０８（ａ＋、　２８）、　２．７６（＋ｍ、　２Ｂ
）、　１．７２　（ｍ、　２Ｈ）、　１．５１（ｓ、　
３Ｈ）、　１．４３（ｓ、　３Ｈ）、　１．３４（ｓ、
　３Ｈ）、　１．３３（ｓ、　３８）ＣＩＭＳ　＋　３
１８（Ｍ＋１）。
３−デオキシ−３−アミノ−３′−（プロパン−１′−
オール）−α、Ｄ−グルコフラノース溶液（Ｉｇ、３．
１５ミリモル）をＴＨＦ（Ｉｌｌりに溶解して５℃まで
冷却した。ｍ塩酸（０，５Ｍ、１４）を−度に加えた。
混合物をこの温度で４５分間撹拌した（ＴＬＣで追跡）
０反応終了後、飽和炭酸カリウム溶液をｐＨ０になるま
で加えた０次に、この反応混合物はセライトを通して濾
過し、ＴＨＦで洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。
エーテル／メタノール（９０／１０）を使用するカラム
クロマトグラフィーで精製した後に得られた純粋生成物
の収率は８５％であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｚ）　：σ５．７Ｂ（ｄ、　ＩＨ
，１，４，７３（ｔ、　ＩＨ。
Ｈｇ）、　　１．７５（ｍ、　　２８）、　　１．５５
（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．３７（ｓ、　　３８）。
ＣＩＭＳ　：　２７８ＣＭ＋１）。
１．２：３．５−ジ−０−イソプロピリデン−α、Ｄ−
グルコフラノース（ＤＧＰ＋）　（３０ｇ　、　０．１
１５１．２；５，６−ジ−０−イソプロピリデンーモル
）と乾燥粉末化水酸化ナトリウム（１７，２８ｇ　）の
混合物を一緒に混ぜ、連続的に機械撹拌しながら９０分
間真空（０，１ｍＨｇ）下で１００°Ｃにて加熱した０
次に、真空ラインを切り離し、１−（２−クロロエチル
）ピロリジン（２３，１０ｇ　、　０．１７３モル）を
−度に加え、次いでこの混合物を４０分間１１０°Ｃで
撹拌した０反応が終了した後（ＴＬＣおよびＧＣで追跡
）、フラスコを周囲温度になるまで冷却しそして残渣を
ジクロロメタン（１００ｄ）に溶解し、セライトを通し
て濾過し、ジクロロメタン（５０ｄ）で洗浄し、次いで
溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（エー
テル／ヘキサン−８０／２０）による精製後、純粋生成
物が８９％の収率で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　り　：σ５．９９（ｄ、　ＩＨ，
８３）、　２．６９（ｔ、　２Ｈ。
Ｎ−ＣＯｔ）、　２．５４（ｂｍ、　４Ｈ１環のプロト
ン）、　１．７６（ｂｍ。
４Ｂ、環のプロトン）。
ＣＩＭＳ　：　３５Ｂ（Ｍ＋１）。
１９７３球活性の調節に対する本発明の化合物の効能を
実証する目的でアッセイを行った。殆どの炎症性疾患の
誘発および持続は、典型的には制御されないＴリンパ球
の活性に起因することが知られている。従って、転層、
全身性紅斑、狼癒およびリウマチ様関節症を含む炎症性
疾患の調節における最後の使用には１９７３球活性のモ
ジュレータ−となる化合物を確認することが有利である
。
１９７３球活性の調節に対する化合物の効能についてそ
れらをスクリーニングするために使用される簡単な方法
は、コンカナバリンＡ　（Ｃｏｎ−Ａ）のようなＴリン
パ球アクチベーターに応答するネズミ牌細胞の活性を変
える化合物の能力を評価することからなる。Ｔリンパ球
マイトジェン（すなわち、Ｃａｎ−Ａｊに対する牌細胞
の幼若化応答について本発明の化合物の効果を測定する
のに使用した方法は以下のとおりである。
マウス牌性Ｔリンパ球の活性に対する特許請求した化合
物の効果は、Ｔ細胞マイトジェン（Ｃｏｎ−Ａ）に対し
て増殖するその牌細胞の能力について、多様な用量の前
記化合物の影響を測定することにより決定した。数種の
Ｃｏｎ−Ａ濃度を使用してＴリンパ球マイトジェンの最
適用量および次善の用量に対する化合物の効果を確認し
た。
正常なＣ５７Ｂ１／６マウスから牌細胞を採取し、均質
化して単一細胞懸濁液を得た。赤血球は低張ショックで
溶解した。残存するリンパ細胞のおみ生存率および濃度
を測定するために、それらを４×１０’細胞／戚の濃度
に調整した。これらの牌細胞（５０４当たり２Ｘ１０Ｓ
細胞）を、次の濃度を有する本発明の化合物を伴うマイ
クロタイターのウェルに接種した 第１群：Ｏｔｒｇ／ｌｄｌ 第２群：１０ｇ／ｌｄ 第３群：１００ｇ／ｄ 第゛４群：２０Ｏｎ／１ｌｌｆｆｉ 第５群：　１，０００遁／ｄ Ｃｏｎ−＾もまたミこれらの培養物に最終濃度４躍／ｄ
およびＩＪＪ１／−で添加した。これらの細胞を、空気
中５％のＣＯｔを含む湿度を調整した雰囲気下で３７°
Ｃにて３日間培養した。培養最後までの１８時間に１μ
Ｃｉの３Ｈチミジンを各ウェルに加えた。次に、マルチ
・チャンネルハーベスタ−（ｍｕｌｔｉ−ｃｈａｎｎｅ
ｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）で細胞を沈降させた。培養細
胞に取り込まれた３Ｈチミジン量を液体シンチレーショ
ン計数器で測定した（１分当たりの崩壊、ＤＰＭ）、全
アッセイは、三重に行った。
幼若化アッセイに使用した培地は、１０％ウシ胎児血清
、ストレプトマイシン１１００Ｉ１／＋＋ｔｅ、ペニシ
リン１００Ｕ／ｄ、０．２Ｍのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩
衝液、５　Ｘｌ０−’Ｍの２−メルカプトエタノールお
よび２１のグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培
地であった。
対照培地（本発明の化合物を含めなかった）に対する目
的化合物の存在下における牌性Ｔリンパ球による幼若化
応答の相違は、第１表に示したデータより理解すること
ができる。
第１表の結果は、本発明の化合物が、マイトジェン刺激
に応答する増殖に関して、正常（ｐＩ由来）のマウスＴ
細胞に対して著しい阻害作用を引き起こすことを示す、
アッセイ末期において、未処理対照培養物に比べ処理培
養物ではより少ないＴ細胞が存在した。
著しい阻害は、ＴＨＥＲＡＦＥＣＴＩＮでは一般にｔ、
ｏｏ。
ｎ　／　ｍｌであるのに反し、本発明の化合物では２０
０ｎ　／　ｍｌで観察されたので、本発明の化合物はＴ
ＨＥＲＡＦＥＣＴＩＮの約５倍を超える力価を示す。Ｔ
細胞は、身体の重要な免疫調節細胞であるので、この効
果は本発明の化合物が各種の自己免疫疾患の療法におい
て、治療の観点から有用性を有することを示唆する。
皮膚細胞の増殖を阻害する化合物は、皮膚科学上の医薬
として役立つ効能を有し、乾癬のような多様な皮膚疾患
の処置に使用される。また、抗増殖性作用は、他の組織
、例えば血管または関節（これらの制御されていない増
殖が疾患を引き起こす）でも十分に観察される可能性が
あるので、有効な適用範囲が拡がる。
ヒト皮膚細胞の生体外（ｉｚ　ｖｉｔｒｏ）増殖に対す
る本発明の化合物の阻害活性を実証するためにアッセイ
を行った。ヒト皮膚細胞の線維芽細胞系はＢＵＤ−８で
あって、このものは、元来、５６オの白人女性の正常な
皮膚から誘導されたものであり、今日ではアメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）
から得ることができる。
このアッセイは、皮膚細胞の増殖を制限する上で本発明
の化合物の有効性を実証するためのスクリーニングとし
て使用した。抗増殖作用は、ヒト皮膚細胞の樹立線維芽
細胞系による細胞増殖程度をモニターする３Ｈチミジン
取り込みアッセイの使用により測定した。皮膚細胞増殖
に対する本発明の化合物の効果を測定するために使用し
た実験の設計は以下のとうりである。
培養した皮膚細胞を、テフロン製スクラバーを使用して
組織培養フラスコの表面から機械的に脱着させた。これ
らの細胞を洗浄し、培地に再８濁し、それらの生存率を
測定し、そして細胞を２×１０４細胞／−に再懸濁した
。次に、これらの細胞を各マイクロタイターのウェル中
に２Ｘ１０’細胞１０．１ｄの濃度で置いた。これらの
ウェルに培地０、１１ｄを加え、引き続き本発明の化合
物を以下の最終濃度となるように加えた： 第１群：Ｏｔｒｇ／ｒｄ 第２群：１０Ｉ！ｇ／ｍ 第３群：１００鱈／Ｉｄ 第４群：２００ｔｔｇ／１ｔｄｌ 第５群：１，０００ｇ／ｄ これらの培養物をマイクロタイター当たり３種ずつ塗布
した。培養２日後、１μＣ４の３Ｈチミジンを各培養ウ
ェルに５０ＩＩＩずつ添加した。１８時間後、３Ｈチミ
ジンをパルスした細胞を沈降させ、３Ｈチミジンの取り
込み量を液体シンチレーシッン計数器で数えた。
ＢＵＤ−８細胞は、空気中５％のＣＯｔの雰囲気下３７
°Ｃにて２５ｃ４フラスコ中で培養して増殖させた。約
４〜５日の間隔または集密状態になったときに細胞を継
代した。これはテフロン製スクラバーで細胞を脱着する
ことにより達成し、洗浄し、次いで低密度の細胞を新鮮
な組織培養フラスコに再接種した。
この皮膚細胞系に使用した培地は、１０％のウシ胎児血
清、ストレプトマイシン１００　ｕｇ　／　ａｌｌ　、
ペニシリン１００Ｕ／ｄ、０．２Ｍのヘベス緩衝液、５
×１０−’Ｍの２−メルカプトエクールおよび２ｍＭの
グルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地であった
。
対照培地単独のものに対して本発明の化合物の存在下で
培養した皮膚細胞への阻害作用間の差異は、第２表に示
す結果から明らかであろう。
第２表から明らかなように、例１１の化合物は、生物学
的に達成可能な用量で統計学上著しい抗増殖性効果を奏
する。
手続補正書 平成２年７月２？日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−
    デオキシ−６−チオ−３′（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
    ノ−ｎ−プロピル）−α，Ｄ−グルコフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ｎ−ヘプチル
    −α，Ｄ−グルコフラノース、 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ−３−ア
    ミノ−３′−（プロパン−１′−オール）−α，Ｄ−グ
    ルコフラノース、および １，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−
    ２′−（Ｎ′−エチルピロリジル）−α，Ｄ−グルコフ
    ラノース、からなる群から選ばれる単糖化合物。 ２、前記単糖が、１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピ
    リデン−６−デオキシ−６−チオ−３′（Ｎ′，Ｎ′−
    ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α，Ｄ−グルコフラ
    ノースである請求項１記載の単糖化合物。 ３、前記単糖が、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−
    Ｏ−ｎ−ヘプチル−α，Ｄ−グルコフラノースである請
    求項１記載の単糖化合物。 ４、前記単糖が、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−
    デオキシ−３−アミノ−３′−（プロパン−１′−オー
    ル）−α，Ｄ−グルコフラノースである請求項１記載の
    単糖化合物。 ５、前記単糖が、１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピ
    リデン−６−Ｏ−２′（Ｎ′−エチルピロリジル）−α
    ，Ｄ−グルコフラノースである請求項１記載の単糖化合
    物。 ６、製薬上許容される担体と共に請求項２記載の化合物
    またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含ん
    でなる炎症性疾患および／または自己免疫疾患の療法用
    医薬品製剤。 ７、製薬上許容される担体と共に請求項３記載の化合物
    またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含ん
    でなる炎症性疾患および／または自己免疫疾患の療法用
    医薬品製剤。 ８、製薬上許容される担体と共に請求項４記載の化合物
    またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含ん
    でなる炎症性疾患および／または自己免疫疾患の療法用
    医薬品製剤。 ９、製薬上許容される担体と共に請求項５記載の化合物
    またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含ん
    でなる炎症性疾患および／または自己免疫疾患の療法用
    医薬品製剤。 １０、製薬上許容される担体と共に請求項２記載の化合
    物またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含
    んでなる乾癬の療法用医薬品製剤。 １１、製薬上許容される担体と共に請求項３記載の化合
    物またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含
    んでなる乾癬の療法用医薬品製剤。 １２、製薬上許容される担体と共に請求項４記載の化合
    物またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含
    んでなる乾癬の療法用医薬品製剤。 １３、製薬上許容される担体と共に請求項５記載の化合
    物またはその薬理学上許容される酸付加塩の有効量を含
    んでなる乾癬の療法用医薬品製剤。 １４、請求項２記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を炎症性疾患および／または自己
    免疫疾患に罹患している動物またはヒトに投与すること
    を特徴とする前記動物またはヒトの処置方法。 １５、請求項３記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を炎症性疾患および／または自己
    免疫疾患に罹患している動物またはヒトに投与すること
    を特徴とする前記動物またはヒトの処置方法。 １６、請求項４記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を炎症性疾患および／または自己
    免疫疾患に罹患している動物またはヒトに投与すること
    を特徴とする前記動物またはヒトの処置方法。 １７、請求項５記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を炎症性疾患および／または自己
    免疫疾患に罹患している動物またはヒトに投与すること
    を特徴とする前記動物またはヒトの処置方法。 １８、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項１４記載の方法。 １９、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項１５記載の方法。 ２０、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項１６記載の方法。 ２１、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項１７記載の方法。 ２２、請求項２記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を乾癬に罹患している動物または
    ヒトに投与することを特徴とする前記動物またはヒトの
    処置方法。 ２３、請求項３記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を乾癬に罹患している動物または
    ヒトに投与することを特徴とする前記動物またはヒトの
    処置方法。 ２４、請求項４記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を乾癬に罹患している動物または
    ヒトに投与することを特徴とする前記動物またはヒトの
    処置方法。 ２５、請求項５記載の化合物またはその薬理学上許容さ
    れる酸付加塩の有効量を乾癬に罹患している動物または
    ヒトに投与することを特徴とする前記動物またはヒトの
    処置方法。 ２６、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項２２記載の方法。 ２７、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項２３記載の方法。 ２８、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項２４記載の方法。 ２９、前記化合物をさらに経口投与することを特徴とす
    る請求項２５記載の方法。 ３０、溶媒および無反応性有機塩基に１，２−Ｏ−イソ
    プロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースを添加する工
    程、 得られた混合物をトリメチルアセチルクロライドと接触
    させて１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコ
    フラノースの６−Ｏ−トリメチル酢酸エステルを生成す
    る工程、 触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で２，２−ジ
    メチルオキシプロパン中に前記トリメチル酢酸エステル
    を溶解する工程、ならびに 還流温度で過剰量の水酸化ナトリウム水性溶液を添加す
    ることにより前記トリメチル酢酸エステル基を脱離する
    工程、を含んでなる１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロ
    ピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースの製造方法。 ３１、前記溶媒が乾燥塩化メチレンである請求項３０記
    載の方法。 ３２、前記無反応性有機塩基が乾燥ピリジンである請求
    項３０記載の方法。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298494A (en) * 1989-01-09 1994-03-29 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Monosaccharides having anti-proliferation and anti-inflammatory activity, compositions and uses thereof
US5010058A (en) * 1989-06-22 1991-04-23 501 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated 3,5,6-substituted derivatives of 1,2-O-isopropylidene-α,D-glucofuranose and intermediates for preparing these derivatives
CA2091587A1 (en) * 1990-09-12 1992-03-13 Sudershan K. Arora Monosaccharides having anti-proliferation and anti-inflammatory activity, compositions and uses thereof
IL100833A0 (en) * 1991-02-20 1992-09-06 Greenwich Pharma Method for synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides
GB9125002D0 (en) * 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Azole derivatives
US5360792A (en) * 1991-12-20 1994-11-01 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: 5- or 6-deoxy hexose monosaccharides having a saturated nitrogen-containing heterocycle at the 5- or 6-position bound through the nitrogen atom
FR2694753B1 (fr) * 1992-07-09 1994-12-23 Picardie Jules Verne Universit Procédés de synthèse spécifique de nouveaux aminothioéthers par substitution des sites hydroxylés sur des molécules mono ou polyhydroxylées, produits obtenus par ces procédés et leurs applications.
US5360794A (en) * 1992-08-03 1994-11-01 Medicarb Inc. Disubstituted and deoxy disubstituted derivatives of α-D-mannofuranosides and β-L-gulofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity
US5367062A (en) * 1992-08-21 1994-11-22 Medicarb Inc. Disubstituted and deoxydisubstituted derivatives of α-d-lyxofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity
US5432163A (en) * 1992-11-13 1995-07-11 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: derivatives of pentose monosaccharides
AU7101994A (en) * 1993-06-11 1995-01-03 Boston Life Sciences, Inc. Immunomodulatory, anti-inflammatory, and anti-proliferative compounds: 5,6-dideoxy, 5-amino derivatives of idose and 6-deoxy, 6-amino derivatives of glucose
US6329344B1 (en) 1998-10-22 2001-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors
IN190975B (ja) * 1999-01-15 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
ATE289315T1 (de) * 2001-06-07 2005-03-15 Santaris Pharma As Verbesserte synthesen von allofuranose
EP1789428A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives
WO2007063356A2 (en) * 2004-12-22 2007-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of pentose monosaccharides as anti-inflammatory compounds
EP1842855A3 (en) * 2006-03-29 2007-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-inflammatory and/or anti-cancer agents
US7790689B2 (en) * 2006-05-30 2010-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives
US20080300196A1 (en) * 2006-10-03 2008-12-04 Ashwani Kumar Verma Monosaccharide derivatives

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2461478A (en) * 1946-12-18 1949-02-08 Gen Aniline & Film Corp Gelatin subbing compositions having antistatic properties
US2875194A (en) * 1955-10-05 1959-02-24 American Cyanamid Co Derivatives of 5-amino-d-ribofuranose
US2960452A (en) * 1958-07-14 1960-11-15 Miles Lab Preparation of diacetone 2-keto-gulonic acid
US3586664A (en) * 1969-03-19 1971-06-22 Eisai Co Ltd Xylose derivatives and preparation thereof
US3832355A (en) * 1970-05-13 1974-08-27 Hoffmann La Roche Catalytic oxidation process
US4032650A (en) * 1972-09-15 1977-06-28 A.E.C. Societe De Chimie Organique Et Biologique Method of treating fatigue by administering a gulonic acid salt
US3939145A (en) * 1973-03-01 1976-02-17 Strategic Medical Research Corporation Novel ethereally monosubstituted monosaccharides
US3965262A (en) * 1973-03-01 1976-06-22 Strategic Medical Research Corporation Method of enhancing learning and/or memory in warm blooded animals
US3939146A (en) * 1973-03-01 1976-02-17 Strategic Medical Research Corporation Novel ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives
USRE30379E (en) * 1973-03-01 1980-08-19 Strategic Medical Research Corp. Ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives
USRE32268E (en) * 1973-03-01 1986-10-21 Strategic Medical Research Corp. Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
US4016261A (en) * 1973-03-01 1977-04-05 Strategic Medical Research Corporation Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
US4017608A (en) * 1973-12-14 1977-04-12 Strategic Medical Research Corporation Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
US4056322A (en) * 1973-12-14 1977-11-01 Strategic Medical Research Corporation Preparation of ethers of monosaccharides
IN141230B (ja) * 1973-12-14 1977-02-05 Strategic Medical Res Corp
US4010275A (en) * 1975-03-18 1977-03-01 Ciba-Geigy Corporation Treatment of osteoarthritis
GB1589916A (en) * 1976-11-16 1981-05-20 Prodotti Antibiotici Spa Glucofuranose derivatives
USRE30354E (en) * 1978-02-17 1980-07-29 Strategic Medical Research Corp. Novel ethereally monosubstituted monosaccharides
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
US4735934A (en) * 1981-02-17 1988-04-05 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease
US4738953A (en) * 1981-02-17 1988-04-19 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease and a synergistic composition therefor
US4554349A (en) * 1983-10-11 1985-11-19 Merck & Co., Inc. Aralkyl and aralkenyl glycosides as inhibitors of antigen-specific T-cell proliferation
JPS6222703A (ja) * 1985-07-22 1987-01-30 Ss Pharmaceut Co Ltd 植物生長調節剤

Also Published As

Publication number Publication date
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