JP2805323B2 - ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤

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JP2805323B2
JP2805323B2 JP1048895A JP4889589A JP2805323B2 JP 2805323 B2 JP2805323 B2 JP 2805323B2 JP 1048895 A JP1048895 A JP 1048895A JP 4889589 A JP4889589 A JP 4889589A JP 2805323 B2 JP2805323 B2 JP 2805323B2
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勉 河合
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節夫 武田
等 斉藤
憲男 釆見
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有
する抗腫瘍剤に関する。
（従来の技術） ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（以下、FdUr
dと称する）は殺細胞能力試験（in vitro）において非
常に強い腫瘍増殖抑制作用を発現することが認められ
る。しかし、生体内（in vivo）ではFdUrdの代謝と排泄
が速く、また、そのかなりの部分が５−フルオロウラシ
ルに分解されるため、FdUrdが５−フルオロウラシルに
比べとくに優れた効果を有することは認められず、その
上毒性も強い。このためFdUrdは現在、米国においての
み動脈注射用として使用されているにすぎない〔フイジ
イシヤンス デスク リフアレンス 32版（PHYSICIAN
S'DESK REFERENCE 32edition）,1387（1978）〕。FdUrd
の欠点を改善するためにすでに多くの研究がなされてき
ており、FdUrdの５′−位のリン酸アミデート誘導体
（特開昭57−128699号公報参照）、５′−位のエーテル
結合、イミノ結合を有してもよい脂肪族炭化水素のリン
酸エステル誘導体などが提案されてきた（特開昭58−99
499号、特開昭59−70699号、特開昭59−93096号、特開
昭61−91195号、特開昭61−91196号、特開昭61−152694
号、特開昭61−236793号の各公報参照）。
（発明が解決しようとする課題） 上記の種々のFdUrd誘導体はいずれも、FdUrdに比べて
制癌活性が充分には増強されておらず、また副作用が充
分に軽減されているとは言い難い。
本発明の目的の１つは従来のFdUrd及びFdUrd誘導体に
比べて制癌活性が高く、しかも低毒性である新規なFdUr
d誘導体を提供することにある。本発明の他の１つの目
的は、かかる新規なFdUrd誘導体の製造方法を提供する
ことにある。本発明のさらに他の１つの目的は、かかる
新規なFdUrd誘導体を有効成分として含有する経口投与
及び注射投与のいずれも可能な抗腫瘍剤を提供すること
にある。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、上記の目的は、 （１） 一般式 〔式中、R1は水素原子又はアシル基を表わし、R2及びR3
はそれぞれ水素原子、アシル基又は一般式 （式中、X1及びX2はそれぞれ酸素原子又は硫黄原子を表
わし、R4はフエニル基、ベンジル基、ナフチル基又は置
換基としてアルキル基、アルコキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシル基若しくはメチレンジオキシ基を有するフエニ
ル基、ベンジル基若しくはナフチル基を表わし、R5はア
ルキル基、アルケニル基又はR4が表わす基であつてR4と
同一若しくは異なる基を表わす。）で示される基を表わ
す。但し、R2及びR3の少なくとも一方は一般式 を表わす。〕で示される２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン誘導体、 （２） 一般式 （式中、R1は前記定義のとおりであり、R6及びR7はそれ
ぞれ水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わす。但
し、R6及びR7が同時にヒドロキシル基の保護基を表わす
ことはない。）で示される化合物と 一般式 （式中、X1、X2、R4及びR5はそれぞれ前記定義のとおり
であり、式中、Ｙはハロゲン原子を表わす。）で示され
る化合物とを反応させ、必要に応じて反応生成物よりヒ
ドロキシル基の保護基を脱離させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン誘導体の製造方法、 （３） 一般式（II）で示される化合物と 一般式 （式中、X1、X2、R4及びR5はそれぞれ前記定義のとおり
であり、式中、R8は水素原子、金属陽イオン、アンモニ
ウムイオン又は有機アンモニウムイオンを表わす。）で
示される化合物とを縮合剤の存在下に反応させ、必要に
応じて反応生成物よりヒドロキシル基の保護基を脱離さ
せることを特徴とする一般式（Ｉ）で示される２′−デ
オキシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造方法、並び
に （４） 一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−
フルオロウリジン誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤 を提供することによつて達成される。
一般式（Ｉ）中のR1、R2及びR3の定義を詳しく説明す
る。R1は水素原子又はアシル基を表わす。アシル基とし
てはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、ヘキサノイルなどの炭素数１〜７の脂肪族アシ
ル基；ベンゾイル基;3,4−メチレンジオキシベンゾイル
基;o−,m−若しくはｐ−位にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの炭素数１〜６
のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなど
の炭素数１〜６のアルコキシル基、フツ素、塩素、臭
素、ヨウ素のハロゲン原子、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシ
ルオキシカルボニルなどの炭素数２〜７のアルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、ニトロ基などの置換基を１個又
は２個以上有するベンゾイル基又はナフトイル基などの
芳香族アシル基が挙げられる。ここで、２個以上の置換
基は同一でもよく異なつていてもよい。R1としては水素
原子、アセチル基、ベンゾイル基、ｍ−又はｐ−メチル
ベンゾイル基、ｍ−又はｐ−メトキシベンゾイル基、3,
4−メチレンジオキシベンゾイル基などが好ましい。R2
及びR3はそれぞれ水素原子、アシル基又は一般式 で示される基を表わす。式中、X1及びX2はそれぞれ酸素
原子又は硫黄原子を表わす。R4はフエニル基、ベンジル
基若しくはナフチル基又は置換基としてメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの
炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘ
キシルオキシなどの炭素数１〜６のアルコキシル基、メ
トキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ヘキ
シルオキシカルボニルなどの炭素数２〜７のアルコキシ
カルボニル基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシル
チオなどの炭素数１〜６のアルキルチオ基、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル、ベンゾイルなどの炭素数１〜７のアシル基、フ
ツ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、トリフロオ
ロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基若し
くはメチレンジオキシ基を１個若しくは２個以上有する
フエニル基、ベンジル基若しくはナフチル基を表わす。
ここで、置換基はベンゼン環上、ナフタリン環上のいず
れの位置でもよい。また、フエニル基、ベンジル基又は
ナフチル基が２個以上の置換基を有する場合、それらの
置換基は同一でもよく異なつていてもよい。２個以上の
置換基を有するフエニル基、ベンジル基若しくはナフチ
ル基としては2,3−ジクロロフエニル、2,4−ジクロロフ
エニル、3,4−ジクロロフエニル、2,6−ジクロロフエニ
ル、3,5−ジクロロフエニル、４−クロロ−３−メチル
フエニル、２−ブロモ−４−メチルフエニル、２−クロ
ロ−４−ニトロフエニル、3,4−ジメチルフエニル、６
−ｔ−ブチル−４−メチルフエニル、2,3,5−トリクロ
ロフエニル、2,3,5−トリメチルフエニル、2,4−ジクロ
ロベンジル、2,5−ジクロロベンジル、2,6−ジクロロベ
ンジル、3,4−ジクロロベンジル、3,5−ジクロロベンジ
ル、４−クロロ−３−ニトロベンジル、2,4−ジメチル
ベンジル、2,4−ジクロロ−１−ナフチルなどが挙げら
れる。R5はR4が表わす基であつてR4と同一若しくは異な
る基、又は炭素数１ないし15のアルキル基若しくはアル
ケニル基を表わす。アルキル基としてはメチル、エチ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデ
シル、３−メチルブタン−１−イル、3,7−ジメチルオ
クタン−１−イルなどが挙げられる。アルケニル基とし
ては２−ブテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イ
ル、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエン−１−イル、3,
7−ジメチル−６−オクテン−１−イルなどが挙げられ
る。これらの中でもR4及びR5としてはそれぞれｍ−又は
ｐ−クロロフエニル基、ｍ−又はｐ−フルオロフエニル
基、ｍ−又はｐ−トリフルオロメチルフエニル基、3,4
−ジクロロフエニル基、3,5−ジクロロフエニル基、2,4
−ジクロロフエニル基、2,3−ジクロロフエニル基、ｍ
−又はｐ−ブロモフエニル基、ｍ−又はｐ−シアノフエ
ニル基、ｍ−又はｐ−ニトロフエニル基、ｍ−又はｐ−
メトキシカルボニルフエニル基、ｍ−又はｐ−アセチル
フエニル基、ｍ−又はｐ−メチルフエニル基などが好ま
しい。R2及びR3のそれぞれが表わすアシル基としては前
記のR1が表わすアシル基と同じものが挙げられるが、好
ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイ
ル、ｍ−メチルベンゾイルなどである。
一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体の具体例としては下記のものが挙げら
れる。
ジフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウ
リジレート ジフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ−３′−ウ
リジレート ジフエニル ２′−デオキシ−５′−Ｏ（ジフエノキシ
フオスフイニル）−５−フルオロ−３′−ウリジレート ジフエニル ３−ベンゾイル ２′−デオキシ−５−フ
ルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−メチルフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−ｎ−ヘキシルフエニル ２′−デオキシ−５−フ
ルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−メトキシフエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ジｍ−ｎ−ヘキシルオキシフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−メトキシカルボニルフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｍ−メトキシカルボニルフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルフエニル ２′−
デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−メチルチオフエニル ２′−デオキシ−５−フル
オロ−５′−ウリジレート ジｐ−ｎ−ヘキシルチオフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレート ジｍ−アセチルフエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ジｐ−アセチルフエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ジｐ−ベンゾイルフエニル ２′−デオキシ−５−フル
オロ−５′−ウリジレート ジｍ−フルオロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ジｐ−フルオロフエニル ３−ｐ−ヘキシルオキシカル
ボニルベンゾイル−２′−デオキシ−５−フルオロ−
５′−ウリジレート ジｐ−フルオロフエニル ３−ｐ−ニトロベンゾイル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−フルオロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ジｐ−フルオロフエニル ３−（3,4−メチレンジオキ
シベンゾイル）−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′
−ウリジレート ジｏ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｍ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｍ−クロロフエニル ３−ｍ−メトキシベンゾイル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｍ−クロロフエニル ３−ｐ−メチルベンゾイル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３−ホルミル−２′−デオキシ
−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３′−Ｏ−アセチル−２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３′−Ｏ−ブチリル−２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３′−Ｏ−ベンゾイル−２′−
デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３′−Ｏ−ｍ−メチルベンゾイ
ル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレー
ト ジｐ−クロロフエニル ３−アセチル−２′−デオキシ
−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３−ベンゾイル−２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３−ｍ−メチルベンゾイル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３−（3,4−メチレンジオキシ
ベンゾイル）−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−
ウリジレート ジｐ−クロロフエニル ３′−Ｏ−アセチル−３−ベン
ゾイル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジ
レート ジｍ−ブロモフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−ブロモフエニル ３′−Ｏ−ヘキサノイル−２′
−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−ブロモフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｍ−トリフルオロメチルフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｍ−トリフルオロメチルフエニル ３′−Ｏ−プロピ
オニル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジ
レート ジｍ−トリフルオロメチルフエニル ３′−Ｏ−ブチリ
ル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレー
ト ジｐ−トリフルオロメチルフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−トリフルオロメチルフエニル ３−（3,4−メチ
レンジオキシベンゾイル）−２′−デオキシ−５−フル
オロ−５′−ウリジレート ジｏ−シアノフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｍ−シアノフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−シアノフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−シアノフエニル ３−ｍ−メトキシベンゾイル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｏ−ニトロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｏ−ニトロフエニル ３−ヘキサノイル−２′−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｍ−ニトロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−ニトロフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレート ジｐ−ニトロフエニル ３′−Ｏ−アセチル−２−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジｐ−ニトロフエニル ３−（3,4−メチレンジオキシ
ベンゾイル）２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウ
リジレート ジｐ−カルボキシフエニル ２′−デオキシ−５−フル
オロ−５′−ウリジレート ジｐ−カルボキシフエニル ３−（１−ナフトイル）−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（3,4−メチレンジオキシフエニル） ２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（3,4−メチレンジオキシフエニル） ３′−ブチリ
ル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレー
ト ジ（2,3−ジクロロフエニル） ２′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート ジ（2,4−ジクロロフエニル） ２′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート ジ（2,4−ジクロロフエニル） ３′−Ｏ−アセチル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（3,4−ジクロロフエニル） ２′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート ジ（3,5−ジクロロフエニル） ２′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート ジ（４−クロロ−３−メチルフエニル） ２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（２−ブロモ−４−メチルフエニル） ２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（２−クロロ−４−ニトロフエニル） ２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（3,4−ジメチルフエニル） ３′−Ｏ−アセチル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（2,3,5−トリクロロフエニル） ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ（2,3,5−トリメチルフエニル） ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート ジ１−ナフチル ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′
−ウリジレート ジ２−ナフチル ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′
−ウリジレート ジ（2,4−ジクロロ−１−ナフチル） ２′−デオキシ
−５−フルオロ−５′−ウリジレート ジベンジル ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウ
リジレート ジ（４−クロロ−３−ニトロベンジル） ２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン ５′−（S,S
−ジフエニルフオスフオロジチオエート） ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン ５′−（S,S
−ジｐ−メトキシフエニルフオスフオロジチオエート） ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン ５′−（S,S
−ジｐ−クロロフエニルフオスフオロジチオエート） ｐ−クロロフエニル フエニル ２′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート ｐ−クロロフエニル フエニル ２′−デオキシ−５−
フルオロ−３′−ウリジレート ｐ−クロロフエニル ｐ−ブロモフエニル ２′−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート ４−クロロ−３−メチルフエニル フエニル ２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート メチル フエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ−
５′−ウリジレート ｎ−ブチリル フエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ｎ−ドデシル フエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート シトロネリル フエニル ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−５′−ウリジレート ゲラニル フエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ−
５′−ウリジレート シトロネリル ｐ−クロロフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート 一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体の中で好ましい化合物は下記のとおり
である。即ち、R2が一般式（Ｖ）で示される基を表わ
し、R1及びR3がともに水素原子を表わす化合物;R2が一
般式（Ｖ）で示される基を表わし、R1が水素原子を表わ
し、R3がアシル基を表わす化合物;R2が一般式（Ｖ）で
示される基を表わし、R1がアシル基を表わし、R3が水素
原子を表わす化合物；並びにR2が一般式（Ｖ）で示され
る基を表わし、R1及びR3がアシル基を表わす化合物であ
る。とくに好ましくはR2が一般式（Ｖ）で示される基を
表わし、R1及びR3がともに水素原子を表わす化合物であ
る。また一般式（Ｖ）で示される基としては、R4及びR5
はともにフエニル基又は置換基を有するフエニル基を表
わし、X1及びX2はともに酸素原子又は硫黄原子を表わす
基が好ましい。置換基としては塩素原子、フツ素原子、
臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ
基、メトキシカルボニル基、アセチル基及びメチル基が
好ましく、置換基を有するフエニル基において、これら
置換基は１個又は２個以上存在し、２個以上の置換基は
同一でもよく異なつていてもよい。一般式（Ｖ）で示さ
れる基としてとくに好ましくは、X1及びX2はともに酸素
原子を表わし、R4及びR5はともに置換基として塩素原
子、フツ素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を
１個又は２個有するフエニル基を表わす基である。
一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体は、下記に示すＡ法又はＢ法により合
成することができる。
（Ａ法）一般式 （式中、R1、R6及びR7はそれぞれ前記定義のとおりであ
る。）で示される化合物と一般式 （式中、X1、X2、R4及びR5はそれぞれ前記定義のとおり
であり、Ｙはハロゲン原子を表わす。）で示される化合
物とを反応させ、必要に応じて反応生成物よりヒドロキ
シル基の保護基を脱離させることにより行う方法。
一般式（II）で示される化合物において該一般式（I
I）中のR6又はR7が表わすヒドロキシル基の保護基とし
てはホルミル、アセチル、ブチリル、ペンゾイル、ｍ−
メチルベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルなどのアシル
基；メチル基；テトラヒドロピラニル、２−メトキシエ
トキシメチルなどの置換アルキル基；トリメチルシリ
ル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基などのシリル基；ト
リチル、４−メトキシトリチル、4,4′−ジメトキシト
リチルなどのトリアリール置換メチル基などが挙げら
れ、これら一般式（II）で示される化合物は常法に従つ
て合成できる。例えば、５′−Ｏ−トリチル−２′−デ
オキシ−５−フルオロウリジン、３′−Ｏ−アセチル−
２′−デオキシ−５−フルオロウリジンは、J.A.Montgo
meryらの方法により合成される〔ジヤーナル オブ メ
デイカル アンド フアーマシユーテイカル ケミスト
リー（Journal of Medical and Pharmaceutical Chemis
try）５,24（1962）参照〕。
一般式（III）で示される化合物は、一般には反応式 （式中、X1、X2、R4、R5及びＹはそれぞれ前記定義のと
おりである。）で示されるアルコール又はチオールとオ
キシハロゲン化リン又はその誘導体との通常の脱ハロゲ
ン化反応によつて合成できる。Ｙが表わすハロゲン原子
としては塩素原子及び臭素原子が好ましい。反応溶媒と
しては基質の溶解性が高く、かつ反応の進行を妨げない
非プロトン性の有機溶媒が好ましい。好ましい溶媒とし
ては、ピリジン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられ
る。反応温度は一般に−10℃〜100℃である。反応時間
は一般に１時間〜24時間程度である。また反応は塩基の
存在下に行うのが好ましく、塩基としてはピリジン、ト
リエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンなどの第３級
アミン類などの有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ
る。
一般式（II）で示される化合物と一般式（III）で示
される化合物との反応は、通常の脱ハロゲン化反応の条
件下に行われる。一般式（III）で示される化合物の使
用量は一般式（II）で示される化合物に対して、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜３倍モル程度の量であ
る。反応溶媒としては基質の溶解性が高く、かつ反応の
進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒が好ましい。好
ましい溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン、ピ
コリンなどの第３級アミン；クロロホルム、ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素；ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素;N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。反
応温度は一般に−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜室
温である。反応時間は一般に１時間〜３日間程度であ
り、好ましくは１時間〜24時間である。また反応は塩基
の存在下に行うのが好ましく、塩基としてはピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンなどの第３
級アミン類などの有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基が挙げら
れる。
（Ｂ法）一般式（II）で示される化合物と一般式 （式中、X1、X2、R4、R5及びR8は前記定義のとおりであ
る。）で示される化合物とを縮合剤の存在下に反応さ
せ、必要に応じて反応生成物よりヒドロキシル基の保護
基を脱離させることにより行う方法。
一般式（IV）で示される化合物は、例えば、一般式
（III）で示される化合物を加水分解することにより得
られる。また、一般式（IV）で示される化合物において
該一般式（IV）中のX1及びX2がともに硫黄原子である化
合物は、例えば、メチルホスホロジクロリデートとチオ
ールを縮合させた後、得られた縮合物を加水分解するこ
とにより得られる〔ケミストリー レターズ（Chemistr
y Letters）507（1978）参照〕。
一般式（II）で示される化合物と一般式（IV）で示さ
れる化合物との反応は、通常の縮合反応の条件下に行わ
れる。一般式（IV）で示される化合物の使用量は、一般
式（II）で示される化合物に対して少なくとも等モル
量、好ましくは１〜３倍モル程度の量である。縮合剤と
してはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドな
どのカルボジイミド類、2,4,6−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トリエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメ
チルベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホ
ニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリド類、2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルイミダゾリド、2,
4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルイミダゾリ
ド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルトリアゾリ
ド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルトリ
アゾリド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル−３
−ニトロトリアゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリドなどのアリー
ルスルホンアミド類、ジエチルアゾジカルボキシレート
とトリフエニルフオスフイン、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレートとトリフエニルフオスフインなどのアゾ
化合物とフオスフイン類〔ブチレン オブ ザ ケミカ
ル ソサイアテイ オブ ジヤパン（Bulletin of The
Chemical Society of Japan）52（４）1191（1979）参
照〕が好ましく用いられる。反応溶媒としては基質の溶
解性が高く、かつ反応の進行を妨げない非プロトン性の
有機溶媒が好ましい。好ましい溶媒としては、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンなど
の単独溶媒若しくはそれらの混合溶媒を挙げることがで
きる。また、縮合反応では縮合補助剤として、例えば、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、γ−ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン
などの有機塩基を用いる場合もある。反応時間は一般に
１時間〜３日間程度である。反応温度は一般に−30℃〜
100℃、好ましくは０℃〜室温である。
一般式（II）で示される化合物において該一般式（I
I）中のR1がアシル基を表わす化合物は常法、例えば酸
クロリド法に従つて合成できる〔特開昭60−61591号公
報、ケミストリー レターズ（Chemistry Letters）105
1（1983）参照〕。また、一般式（Ｉ）で示される２′
−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体において該一
般式（Ｉ）中のR1がアシル基を表わす化合物は、一般式
（II）で示される化合物において該一般式（II）のR1が
水素原子を表わす化合物と一般式（III）又は一般式（I
V）で示される化合物とを反応させ、生成物として一般
式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン誘導体において、該一般式（Ｉ）中のR1が水素原子
を表わす化合物を得、次いで該生成物に対応する酸クロ
リドを常法に従つて反応させることによつても得ること
ができる。
上記のＡ法又はＢ法によつて得られる一般式（Ｉ）で
示される２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
は、再沈殿、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイー、再結晶などの通常の
操作を適宜に選択応用し、組み合わせて行うことにより
単離精製することができる。
以下、一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−
フルオロウリジン誘導体の抗腫瘍効果及び急性毒性につ
いての試験結果を示す。
試験例１ 抗腫瘍活性値の測定 マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×106個を雄
性ICR/JCLマウス（体重27〜30g）の背部皮下に移植し
た。ツイーン80を0.1重量％で含むCMCの0.5重量％水溶
液に供試化合物を溶解又は懸濁し、試験液を調製した。
試験液を一群７匹の各マウスに0.1ml/10gマウス体重と
なる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回連日９
日間経口投与した。また、コントロール郡には供試化合
物を含まない上記試験液を同様の方法にて投与した。
移植から12日目に各供試化合物についてそれぞれの投
与量での平均腫瘍重量を測定し、これらをコントロール
群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量でのコント
ロール群に対する腫瘍増殖抑制率を各々求めた。
これらの試験値より腫瘍増殖抑制率が50％を示す投与
量（ED50）を求め各供試化合物の抗腫瘍活性値とした。
その値を第１表に示す。
試験例２ 急性毒性値の測定 雄性ICR/JCLマウス（体重27〜30g）を一群５匹として
試験に使用した。ツイーン80を0.1重量％で含むCMCの0.
5重量％水溶液に供試化合物を溶解又は懸濁し、試験液
を調製した。試験液を0.1ml/10gマウス体重となる容積
割合で経口投与した。
試験開始より３週間にわたつて一般中毒症状、体重変
化及び死亡の有無を連日観察した。急性毒性値（LD50）
の算出は１回投与後３週間目にアツプアンドダウン法に
より行なつた。
LD50値（mg/kg）は第１表に示される全供試化合物と
もに、投与可能な最大量である2000mg/kg以上であつ
た。
第１表から明らかなとおり、一般式（Ｉ）で示される
２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体はFdUrd
（対照化合物）に比べ優れた抗腫瘍活性を有する。中で
も一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体において該一般式（Ｉ）中のR2が一般
式（Ｖ）で示される基を表わし、かつR4及びR5が置換基
として塩素原子、フツ素原子、臭素原子、トリフルオロ
メチル基、シアノ基、ニトロ基、メチル基などを有して
いてもよいフエニル基である化合物が優れた活性を有す
る。とくに、一般式（Ｉ）で示される２′−デオキシ−
５−フルオロウリジン誘導体の中で該一般式（Ｉ）中の
R4およびR5が置換基として塩素原子、フツ素原子、臭素
原子又はトリフルオロメチル基を１個又は２個有するフ
エニル基であり、かつX1及びX2がともに酸素原子である
化合物がFdUrd（対照化合物）に比べ腫瘍増殖抑制ED50
値で40〜70倍の非常に高い抗腫瘍活性を示す。一般式
（Ｉ）で示される２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン誘導体は前記の急性毒性値の測定結果から明らかなと
おり非常に低毒性である。一般式（Ｉ）で示される２′
−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体は消火管障
害、白血球数の減少及び体重の減少などの毒性ないし副
作用を軽減させ、高い治療係数を与える。該２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン誘導体は、癌の治療にさい
して経口投与及び注射投与のいずれにおいても優れた効
果を奏する。
一般式（Ｉ）で示される本発明の２′−デオキシ−５
−フルオロウリジン誘導体はこれを抗腫瘍剤として用い
るに当たつては、通常薬理学的に許容される適当な担体
と組み合わせて、その投与経路に適した投与形態に調製
される。該形態としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は静注、
筋注の注射剤、坐剤などによる非経口投与のいずれでも
よい。
これらの投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方
法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合
は、本発明有効成分（一般式（Ｉ）で示される本発明の
２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体）に賦形
剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを製造することがで
きる。注射剤を調製する場合は、本発明有効成分を希釈
剤で希釈し、さらにpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を製造することができる。坐剤を調
製する場合には、本発明有効成分に基剤、更に必要応じ
て界面活性剤などを加えた後、常法により坐剤を製造す
ることができる。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用い
られる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴムなどが、結合剤としてはポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、ア
ラビアゴム、シエラツク、白糖などが、滑沢剤としては
ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、その他、着
色剤、崩壊剤などは通常公知のものを用いることができ
る。尚、錠剤は周知の方法によりコーテイングしてもよ
い。
注射剤を製造する際の希釈剤として例えば水、エチル
アルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張
性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また
通常のpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、局所麻酔剤等を添
加してもよい。
坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカオ脂、
ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセ
ライド、ウイテツプゾール（登録商標ダイナマイトノー
ベル社）などの油脂性基剤を、又はマクロゴール系の水
溶性基剤を用いることができる。
上記の各投与単位形態中に配合すべき本発明有効成分
の量は、剤型、化合物の溶解度、化学的性質、投与経
路、投与計画などにより一定ではないが、一般に投与単
位形態当たり経口剤の場合10〜200mg、注射剤の場合100
〜1000mg、坐剤の場合100〜2000mg程度とすればよい。
上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、
症状、投与対象の年令や性別などに応じて適宜決定され
るが、通常経口投与の場合、成人に対して１日当たり50
〜2000mg程度を２〜４回に分けて投与する。注射剤の場
合、例えば静注投与では、通常成人に対して１日当たり
１回10〜1000mgを必要に応じエチルアルコール、マクロ
ゴール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルなどとともに生理食塩液又はブ
ドウ糖注射液で希釈して投与する。坐剤の場合、通常成
人に対し50〜1000mgを１日１〜４回、６〜24時間の間隔
をおいて直腸内に挿入して投与する。
（実施例） 以下に、一般式〔Ｉ〕で示される本発明の２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造例を実施例と
して挙げる。尚本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。各実施例で得られた化合物の核磁気共鳴スペ
クトルの分析結果を示すが、これらは全てTMSを内部標
準として測定した。
実施例１ ジフエニル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレートの製造 ジフエニルフオスフオロクロリデート1.1g（4.11ミリ
モル）を氷水浴中で−10℃〜０℃に冷却し、これにピリ
ジン15mlに溶解した２′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン1.0g（4.06ミリモル）を20分間で滴下し、滴下終了
後、室温で一夜撹拌した。反応液にトルエン50mlを加
え、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物に再びトル
エン50mlを加え、ついで減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をクロロホルム−メタノール（9:1v/v）を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付すこ
とにより、ガラス状のジフエニル 2′−デオキシ−５−
フルオロ−５′−ウリジレート910mg（収率41％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.93（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.52（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.38−7.03（10H,m,Ar−Ｈ） 6.27−6.10（1H,m,C１′−Ｈ） 4.51−4.33（3H,m,C３′，５′−Ｈ） 4.13−4.00（1H,m,C４′−Ｈ） 2.46−1.70（3H,m,C２′−H,OH） 実施例２ ジフエニル 2′−デオキシ−５′−Ｏ（ジフ
エノキシフオスフイニル）−５−フルオロ−３′−ウリ
ジレート〔該化合物は一般式（Ｉ）中、R1＝H;R2,R3＝
（PhO）2P（＝Ｏ）−で表わされる。尚、Phはフエニル
基を表わす。〕の製造 ジフエニルフオスフオロクロリデート160mg（0.63ミ
リモル）を氷水浴中で−10℃〜０℃に冷却し、これにピ
リジン2mlに溶解した２′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン100mg（0.41ミリモル）を５分間で滴下し、滴下
終了後、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液から減
圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル薄層
カラムクロマトグラフイー（メルク社製PLCプレートSil
icagel60F254s濃縮ゾーン付；酢酸エチルを展開液とし
て使用）で精製し、油状のジフエニル ２′−デオキシ
−５′Ｏ（ジフエノキシフオスフイニル）−５−フルオ
ロ−３′−ウリジレート120mg（収率42％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.87（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.58（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.50−7.17（20H,m,Ar−Ｈ） 6.40−6.23（1H,m,C１′−Ｈ） 5.37−5.21（1H,m,C３′−Ｈ） 4.57−4.28（3H,m,C４′，５′−Ｈ） 2.67−1.82（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例３ ジフエニル ３−ベンゾイル−２′−デオキ
シ−５−フルオロ−５′−ウリジレートの製造 ジフエニルフオスフオロクロリデート1.05g（3.9ミリ
モル）を氷水浴中で−10℃〜０℃に冷却し、これにピリ
ジン10mlに溶解した３−ベンゾイル−２′−デオキシ−
５−フルオロウリジン124g（3.54ミリモル）を20分間で
滴下し、滴下終了後、室温で一夜撹拌した。反応液にト
ルエン50mlを加え、減圧下に溶媒を留去後、得られた残
留物に再びトルエン50mlを加え、ついで減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物を酢酸エチル−ベンゼン（3:2v
/v）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付することにより、ガラス状のジフエニル :3−ベ
ンゾイル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリ
ジレート810mg（収率33％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.87−7.01（16H,m,C6−H,Ar−Ｈ） 6.17−6.03（1H,m,C１′−Ｈ） 4.40−4.23（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.05−3.88（1H,m,C４′−Ｈ） 3.47（1H,broad s,OH） 2.33−1.66（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例４ ジフエニル 2′−デオキシ−５−フルオロ−
３′−ウリジレートの製造 ジフエニルフオスフオロクロリデート0.9g（3.35ミリ
モル）を氷水浴中で−10℃〜０℃に冷却し、これにピリ
ジン10mlに溶解した５′−トリチル−２′−デオキシ−
５−フルオロウリジン1.3g（2.66ミリモル）を20分間で
滴下し、滴下終了後、室温で一夜撹拌した。反応液にト
ルエン50mlを加え、減圧下に溶媒を留去後、得られた残
留物に再びトルエン50mlを加え、ついで減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をクロロホルム100mlに溶か
し、水、希水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この後、減圧下
に溶媒を留去後、ジフエニル 5′−トリチル−２′−デ
オキシ−５−フルオロ−３′−ウリジレートの粗生成物
2.0gを得た。この粗生成物に80％酢酸水溶液15mlを加
え、80℃で７時間加熱した。反応液から減圧下に溶媒を
留去し、次いで水を加え、再び溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残留物にクロロホルム100mlを加え３回水
洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去後、得られた残留物を酢酸エチル：ベンゼン
（3:2v/v）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付することにより、ガラス状のジフエニル
２′−デオキシ−５−フルオロ−３′−ウリジレート90
mg（71％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.34（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.91（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.47−7.10（10H,m,Ar−Ｈ） 6.32−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 5.37−5.17（1H,m,C３′−Ｈ） 4.23−4.10（1H,m,C４′−Ｈ） 3.85−3.72（2H,m,C５′−Ｈ） 2.63−1.92（3H,m,C２′−H,OH） 実施例５ シトロネリル フエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレートの製造 フエニルフオスフオロジクロリデート1.92ml（12.58
ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷水浴
中−10℃〜０℃に冷却し、この溶液にシトロネロール2.
0g（12.80ミリモル）、トリエチルアミン1.8ml（12.91
ミリモル）及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶液を１
時間で滴下し、滴下終了後、室温で一夜撹拌した。析出
した沈殿を濾過し、石油エーテル（30℃〜60℃）で洗浄
後、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去した。次に得
られた残留物をクロロホルムを溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付することにより、油状の
シトロネリル フエニルフオスフオロクロリデート2.3g
（収率54％）を得た。
得られたシトロネリル フエニルフオスフオロクロリ
デート1.30g（3.93ミリモル）を氷水浴中で−10℃〜０
℃に冷却し、これにピリジン17mlに溶解した２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン850mg（3.45ミリモル）を2
0分間で滴下し、滴下終了後、室温で一夜撹拌した。反
応液にトルエン50mlを加え、減圧下に溶媒を留去後、得
られた残留物に再びトルエン50mlを加え、ついで減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム−メタ
ノール（9:1v/v）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付することにより、ガラス状のシトロ
ネリル フエニル 2′−デオキシ−５−フルオロ−５′
−ウリジレート1.27g（収率68％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.60（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.65,7.58（1H,d,d,J＝6,6Hz,C6−Ｈ） 7.40−7.10（5H,m,Ar−Ｈ） 6.32−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 5.08−4.92（1H,m,C６″−Ｈ） 4.50−4.07（7H,m,C３′,4′,5′−H,C１″−H,OH） 2.57−1.70（4H,m,C２′−H,C５″−Ｈ） 2.62,1.53（6H,s,s,C７″−CH3） 1.47−1.07（5H,m,C２″,3″,4″−Ｈ） 0.82（3H,d,J＝4.5Hz,C３″−CH3） 実施例６ ４−クロロ−３−メチルフエニル フエニル
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート
の製造 実施例５と同様の方法によりガラス状の４−クロロ−
３−メチルフエニル フエニル 2′−デオキシ−５−フ
ルオロ−５′−ウリジレート（収率61％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.62,7.60（1H,d,d,J＝6,6Hz,C6−Ｈ） 7.57−6.93（8H,m,Ar−Ｈ） 6.37−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 4.60−4.40（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.21−4.06（1H,m,C４′−Ｈ） 2.34（3H,s,CH3） 2.53−1.80（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例７ ジｐ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレートの製造 オキシ塩化リン3.07g（20ミリモル）をベンゼン100ml
に溶解し氷水浴中で冷却し、この溶液にｐ−クロロフエ
ノール5.14g（40ミリモル）、トリエチルアミン4.05g
（40ミリモル）及びベンゼン20mlの混合溶液を15分間で
滴下、滴下終了後、還流下で３時間加熱した。直系7cm
のグラスフイルター上にシリカゲル、無水硫酸マグネシ
ウム、海砂の順に各々約1cmの厚さに充填したシヨート
カラムで反応液を吸引濾過し、溶出液が200mlになるま
でベンゼンで洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、油状のジ
ｐ−クロロフエニルフオスフオロクロリデート5.84g
（収率86％）を得た。
上記で得られたジｐ−クロロフエニルフオスフオロク
ロリデート1.25g（3.70ミリモル）を氷水浴中で−10℃
〜０℃に冷却し、これにピリジン10mlに溶解した２′−
デオキシ−５−フルオロウリジン700mg（2.84ミリモ
ル）を20分間で滴下し、滴下終了後、室温で一夜撹拌し
た。反応液にトルエン50mlに加え、減圧下に溶媒を留去
後、得られた残留物に再びトルエン50mlを加え、ついで
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
−メタノール（9:1v/v）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付することにより、ガラス状の
ジｐ−クロロフエニル 2′−デオキシ−５−フルオロ−
５′−ウリジレート1.00g（収率64％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.97（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.62（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.40−7.10（8H,m,Ar−Ｈ） 6.37−6.18（1H,m,C１′−Ｈ） 4.60−4.40（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.23−4.10（1H,m,C４′−Ｈ） 3.63（1H,broad s,OH） 2.58−1.82（2H,m,C２′−Ｈ） 下記に示す実施例８〜21は実施例７と同様の方法によ
り行われ、下記に示すガラス状の化合物が得られた。
実施例８ ジｏ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレート 収率18％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.95（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.60（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.50−7.03（8H,m,Ar−Ｈ） 6.33−6.19（1H,m,C１′−Ｈ） 4.68−4.43（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.23−4.10（1H,m,C４′−Ｈ） 3.72（1H,broad s,OH） 2.53−1.80（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例９ ジｍ−クロロフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレート 収率15％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 10.12（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.50（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.30−6.93（8H,m,Ar−Ｈ） 6.27−6.07（1H,m,C１′−Ｈ） 4.53−4.27（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.15−4.00（1H,m,C４′−Ｈ） 3.90（1H,broad s,OH） 2.47−1.73（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例10 ジ（2,3−ジクロロフエニル） ２′−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率32％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 10.43（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.64（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.45−7.00（6H,m,Ar−Ｈ） 6.36−6.20（1H,m,C１′−Ｈ） 4.73−4.43（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.30−4.13（1H,m,C４′−Ｈ） 4.00（1H,broad s,OH） 2.60−1.83（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例11 ジ（2,4−ジクロロフエニル） ２′−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率30％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.60（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.48−6.86（6H,m,Ar−Ｈ） 6.30−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 4.67−4.42（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.25−4.12（1H,m,C４′−Ｈ） 2.55−1.88（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例12 ジ（3,4−ジクロロフエニル） ２′−デオ
キシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率16％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.58（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.58（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.51−7.04（6H,m,Ar−Ｈ） 6.31−6.04（1H,m,C１′−Ｈ） 4.60−4.40（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.25−4.10（1H,m,C４′−Ｈ） 3.20（1H,broad s,OH） 2.53−1.83（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例13 ジ（3,4−メチレンジオキシフエニル）２′
−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率54％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.59（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 6.77−6.63（6H,m,Ar−Ｈ） 6.33−6.03（1H,m,C１′−Ｈ） 5.98（4H,s,O−CH2−Ｏ） 4.57−4.37（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.20−4.03（1H,m,C４′−Ｈ） 2.54−1.77（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例14 ジｐ−メトキシフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率65％1 H−NMR（CDCl3） 7.60（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.16,6.86（8H,d,d,J＝7,10Hz,Ar−Ｈ） 6.33−6.18（1H,m,C１′−Ｈ） 4.53−4.40（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.17−4.07（1H,m,C４′−Ｈ） 3.78（6H,s,OCH3） 2.50−1.80（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例15 ジｐ−メチルチオフエニル ２′−デオキシ
−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率14％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.67（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.52（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.16−7.00（8H,m,Ar−Ｈ） 6.23−6.08（1H,m,C１′−Ｈ） 4.50−4.30（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.13−4.00（1H,m,C４′−Ｈ） 3.52（1H,broad s,OH） 2.40（6H,s,SCH3） 2.60−1.57（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例16 ジｐ−シアノフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレート 収率54％1 H−NMR（CDCl3−MeOH−d6）δ（ppm） 7.73,7.37（8H,d,d,J＝9,10Hz,Ar−Ｈ） 7.57（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 6.30−6.12（1H,m,C１′−Ｈ） 4.60−4.26（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.15−4.03（1H,m,C４′−Ｈ） 2.52−1.58（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例17 ジｐ−フルオロフエニル ２′−デオキシ−
５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率18％1 H−NMR（Me2SO−d6）δ（ppm） 7.47（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.28,7.20（8H,s,s,Ar−Ｈ） 6.20−6.00（1H,m,C１′−Ｈ） 4.50−4.28（2H,m,C５′−Ｈ） 4.23−4.013（1H,m,C４′−Ｈ） 4.00−3.78（1H,m,C３′−Ｈ） 2.20−2.00（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例18 ジｐ−ブロモフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレート 収率８％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.56（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.45,7.06（8H,d,d,J＝9,11Hz,Ar−Ｈ） 6.27−6.10（1H,m,C１′−Ｈ） 4.56−4.30（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.19−4.03（1H,m,C４′−Ｈ） 2.53−1.77（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例19 ジｐ−トリフルオロメチルフエニル２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率10％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.65−7.25（9H,m,C6−H,Ar−Ｈ） 6.27−6.12（1H,m,C１′−Ｈ） 4.60−4.37（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.21−4.05（1H,m,C４′−Ｈ） 2.53−1.83（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例20 ジ１−ナフチル ２′−デオキシ−５−フル
オロ−５′−ウリジレート 収率52％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 8.10−7.20（15H,m,C6−H,Ar−Ｈ） 6.13−5.93（1H,m,C１′−Ｈ） 4.55−4.33（2H,m,C５′−Ｈ） 4.30−4.09（1H,m,C４′−Ｈ） 4.09−3.92（1H,m,C３′−Ｈ） 2.23−1.67（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例21 ジｐ−メトキシカルボニルフエニル２′−デ
オキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート 収率48％1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 8.15,7.29（8H,d,d,J＝9,9Hz,Ar−Ｈ） 7.53（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 6.30−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 4.62−4.40（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.25−4.12（1H,m,C４′−Ｈ） 3.92（6H,S,OCH3） 2.55−1.90（2H,m,C２′−Ｈ） 実施率22 ジｐ−クロロフエニル ３′−アセチル−
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレートの
製造 ３′−アセチル−２′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン300mg（1.04ミリモル）をピリジン5mlに溶解し、実
施例７と同様の方法によつて得られたジｐ−クロロフエ
ニルフオスフオロクロリデート500mg（1.48ミリモル）
を加え、室温で一夜撹拌した。反応液にトルエン50mlを
加え、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物に再びト
ルエン50mlを加え、ついで減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を分取液体クロマトグラフイー（LC−09型、
日本分析工業社製、JAIGEL−1Hカラム、クロロホルム溶
媒）で精製し、ガラス状のジｐ−クロロフエニル ３′
−アセチル−２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウ
リジレート247mg（収率40％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 9.17（1H,broad s,N3−Ｈ） 7.67（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.43−7.13（8H,m,Ar−Ｈ） 6.40−6.23（1H,m,C１′−Ｈ） 5.30−5.20（1H,m,C３′−Ｈ） 4.61−4.50（2H,m,C５′−Ｈ） 4.27−4.17（1H,m,C４′−Ｈ） 2.13（3H,s,CH3） 2.60−1.83（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例23 ジベンジル ２′−デオキシ−５−フルオロ
−５′−ウリジレートの製造 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン400mg（1.62
ミリモル）、ジベンジル リン酸662mg（2.38ミリモ
ル）及びトリフエニルフオスフイン654mg（2.49ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、この溶液にジ
エチルアゾジカルボキシレート424mg（2.43ミリモル）
をテトラヒドロフラン2mlに溶解した溶液を加え、室温
で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え析出したトリフエニルフオスフインオキシドを濾過
し、濾液を減圧下に濃縮した。この後得られた濃縮液を
酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付することにより、ガラス状のジベンジル
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート33
7mg（収率46％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.67（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 7.43−7.32（10H,m,Ar−Ｈ） 6.35−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 5.08（4H,d,J＝9Hz,Ph−CH2） 4.50−4.00（4H,m,C３′,4′,5′−Ｈ） 2.55−1.77（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例24 ジｐ−ニトロフエニル ２′−デオキシ−５
−フルオロ−５′−ウリジレートの製造 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン600mg（2.44
ミリモル）をピリジン6mlに溶解し氷水浴中で−10℃〜
０℃に冷却し、この溶液に2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド1.50g（4.95ミリモル）、ビ
ス（４−ニトロフエニル）リン酸830mg（2.44ミリモ
ル）及びピリジン25mlの混合溶液を30分間で滴下し、滴
下終了後、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をクロロホルム−メタノール（9:1v
/v）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付すことにより、ガラス状のジｐ−ニトロフエニル
２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−ウリジレート
510mg（収率37％）を得た。1 H−NMR（CDl3OD）δ（ppm） 8.34,7.52（8H,d,d,J＝9,10Hz,Ar−Ｈ） 7.71（1H,d,J＝6Hz,C6−Ｈ） 6.27−6.12（1H,m,C１′−Ｈ） 4.67−4.00（4H,m,C３′,4′,5′−Ｈ） 2.32−2.17（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例25 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン
５′−（S,S−ジフエニルフオスフオロジチオエート）
〔該化合物は一般式（Ｉ）中、R1,R3＝H,R2＝（PhS）2P
（＝Ｏ）−で表わされる。尚、Phはフエニル基を表わ
す。〕の製造 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン500mg（2.03
ミリモル）をピリジン5mlに溶解し氷水浴中で−10℃〜
０℃に冷却し、この溶液に2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド1.00g（3.30ミリモル）、S,S
−ジフエニルフオスフオロジチオエート モノシクロヘ
キシルアンモニウム1.36g（3.56ミリモル）及びピリジ
ン50mlの混合溶液を10分間で滴下し、滴下終了後、室温
で一夜撹拌した。反応液に水100mlを加え、クロロホル
ム100mlで３回抽出し、抽出液を希塩酸水溶液及び水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム−
メタノール（9:1v/v）を溶出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付することにより、ガラス状の
２′−デオキシ−５−フルオロウリジン ５′−（S,S
−ジフエニルフオスフオロジチオエート）599mg（収率5
5％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.63−7.27（11H,m,C6−H,Ar−Ｈ） 6.35−6.17（1H,m,C１′−Ｈ） 4.56−4.28（3H,m,C３′,5′−Ｈ） 4.17−4.05（1H,m,C４′−Ｈ） 2.52−1.77（2H,m,C２′−Ｈ） 実施例26 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン
５′−（S,S−ジｐ−クロロフエニルフオスフオロジチ
オエート）〔該化合物は一般式（Ｉ）中、R1,R3＝H,R2
＝（ｐ−Cl−PhS）2P（＝Ｏ）−で表わされる。尚、Ｐ
−Cl−Phはｐ−クロルフエニル基を表わす。〕の製造 実施例25と同様の方法により、ガラス状の２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン ５′−（S,S−ジｐ−ク
ロロフエニルフオスフオロジチオエート）（収率30％）
を得た。1 H−NMR（CDCl3−CD3OD）δ（ppm） 7.60−7.30（9H,m,C6−H,Ar−Ｈ） 6.30−6.15（1H,m,C１′−Ｈ） 4.50−4.20（4H,m,C３′,4′,5′−Ｈ） 2.43−1.83（2H,m,C２′−Ｈ） 次に本発明の抗腫瘍剤の製剤例を示す。
製剤例１ カプセル剤 実施例７で得られた化合物、乳糖、結晶セルロース及
びトウモロコシでんぷんを下記の割合に混合し、さらに
下記の割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合し
た。
混合物を適当なカプセル充填機を用いて１カプセルあ
たり約300mgになるように充填し、製品とした。
実施例７で得られた化合物 200.0mg 乳 糖 30.0mg 結晶セルロース 50.0mg トウモロコシでんぷん 17.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg １カプセル当り 300.0mg 製剤例２ 顆粒剤 実施例17で得られた化合物、乳糖、結晶セルロースお
よびトウモロコシでんぷんを下記の割合に混合した。こ
れにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加えて練り合わせた後、適当な造粒装置を用いて顆
粒とした。これを乾燥後12〜42メツシユに整粒した。こ
の整粒したものに適当なコーテイング装置を用いて下記
の割合にヒドロキシプロピルメチルセルロースの被膜を
施した。12〜42メツシユに整粒後製品とした。
実施例17で得られた化合物 200.0mg 乳 糖 200.0mg 結晶セルロース 311.0mg トウモロコシでんぷん 200.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 10.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0mg 脂肪酸モノグリセリド 3.5mg 酸化チタン 5.5mg １包当り 1000.0mg 製剤例３ 坐 剤 ウイテツプゾールＷ−35 （ダイナマイトノーベル社
製、西ドイツ）を約60℃で溶かしたのち、約45℃に保つ
た。これに、実施例19で得られた化合物を下記の割合に
混合したのち、適当な坐剤製造装置を用いて1gの坐剤に
成型した。
実施例19で得られた化合物 400.0mg ウイテツプゾールＷ−35 600.0mg 1000.0mg 製剤例４ 注射剤 注射液（１アンプル当り5ml）を下記の組成に調製し
た。
実施例７で得られた化合物 10.0mg マクロゴール300 500.0mg 注射用蒸溜水 適量 １アンプル当り 5ml （発明の効果） 本発明により提供される一般式（Ｉ）で示される２′
−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体は前記の試験
の結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍作用を有して
おり、しかも低毒性である。該誘導体は本発明により提
供される製造方法により容易に製造できる。また、該誘
導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤はその誘導体の
有する優れた抗腫瘍作用を効果的に発現させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 19/067 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素原子又はアシル基を表わし、R2及びR3
    はそれぞれ水素原子、アシル基又は一般式 （式中、X1及びX2はそれぞれ酸素原子又は硫黄原子を表
    わし、R4はフエニル基、ベンジル基、ナフチル基又は置
    換基としてアルキル基、アルコキシル基、アルコキシカ
    ルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カル
    ボキシル基若しくはメチレンジオキシ基を有するフエニ
    ル基、ベンジル基若しくはナフチル基を表わし、R5はア
    ルキル基、アルケニル基又はR4が表わす基であつてR4と
    同一若しくは異なる基を表わす。）で示される基を表わ
    す。但し、R2及びR3の少なくとも一方は一般式 を表わす。〕で示される２′−デオキシ−５−フルオロ
    ウリジン誘導体。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、R1は請求項１記載のR1と同じであり、R6及びR7
    はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わ
    す。但し、R6及びR7が同時にヒドロキシル基の保護基を
    表わすことはない。）で示される化合物と 一般式 （式中、X1、X2、R4及びR5はそれぞれ請求項１記載の
    X1、X2、R4及びR5と同じであり、式中、Ｙはハロゲン原
    子を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要に
    応じて反応生成物よりヒドロキシル基の保護基を脱離さ
    せることを特徴とする請求項１記載の２′−デオキシ−
    ５−フルオロウリジン誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】一般式 （式中、R1は請求項１記載のR1と同じであり、R6及びR7
    はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わ
    す。但し、R6及びR7が同時にヒドロキシル基の保護基を
    表わすことはない。）で示される化合物と 一般式 （式中、X1、X2、R4及びR5はそれぞれ請求項１記載の
    X1、X2、R4及びR5と同じであり、式中、R8は水素原子、
    金属陽イオン、アンモニウムイオン又は有機アンモニウ
    ムイオンを表わす。）で示される化合物とを縮合剤の存
    在下に反応させ、必要に応じて反応生成物よりヒドロキ
    シル基の保護基を脱離させることを特徴とする請求項１
    記載の２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の
    製造方法。
  4. 【請求項４】請求項１記載の２′−デオキシ−５−フル
    オロウリジン誘導体を有効成分として含有することを特
    徴とする抗腫瘍剤。
JP1048895A 1988-02-29 1989-02-28 ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 Expired - Lifetime JP2805323B2 (ja)

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