KR102619437B1 - 젬시타빈의 인-함유 프로드러그 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 젬시타빈의 인-함유 프로드러그, 및 암 및 바이러스 감염성 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다. 모체 약물 (즉, 젬시타빈)에 비해, 본 발명의 프로드러그는 특히 간에서 유의한 전반적인 안전성 개선 (치료 지수 (TI) 개선)을 나타낸다.
Description
본 발명은 젬시타빈 (gemcitabine)의 인-함유 프로드러그, 및 암 및 바이러스 감염성 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
젬시타빈 염산염 (2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘 염산염)은 췌장암, 유방암, 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC)과 같은 다양한 암 치료를 위해 Gemzar®로 시판되는 항-종양제이고, 난소암에 대해서는 평가 중에 있다. 더욱이, 젬시타빈은 또한 HCV의 치료뿐만 아니라 면역 기능의 조절제로서 사용될 수 있다 (미국 특허 제6,555,518호 참조). 다른 양상에서, 젬시타빈과 데시타빈 (decitabine)의 조합은 HIV-1 감염을 치료하는데 현재 사용되는 약물의 기전과는 구별되는 기전을 통해 HIV-1을 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2012, 56, 1942-1948). 젬시타빈은 또한 다른 바이러스 예컨대 폴리오바이러스 (ACS Infect. Dis., 2017, 3(1), 45-53), 인간 리노바이러스 (Antiviral Research, 2017, 145, 6-13) 및 인플루엔자 A 바이러스 (J. Biol. Chem., 2012, 287(42), 35324-35332)에 대해 항바이러스 활성을 나타내었다.
Gemzar®는 현재 최대 7주 동안 1주일에 1회, 30분에 걸쳐 약 1000 내지 1250 mg/m의 용량으로 정맥내 주입 (intravenous infusion)으로 투여되고, 그 다음에 상기 치료로부터 1주일의 휴약 기간을 갖는다.
젬시타빈의 경구 투여는 초회 통과 대사작용 (first pass metabolism)으로 인한 낮은 경구 생체이용률에 의해 제한될 수 있다. Shipley LA. et. al., "Metabolism and disposition of gemcitabine, and oncolytic deoxycytidine analog, in mice, mice, and dogs". Drug Metabolism & Disposition, 1992, 20(6):849-55. 또한, 젬시타빈을 경구 투여 시에, 이는 167, 333 또는 500 mg/kg의 젬시타빈 용량을 단일 경구 (섭식) 투여한 마우스에서 장관 (intestinal tract)의 전체 길이에 걸쳐 점막 상피가 중등도 내지 현저하게 손상 (위축성 장병증)되는 것을 특징으로 하는 유해 용량-제한 장 병변 (adverse dose-limiting intestinal lesions)을 유발하는 것과 관련이 있다. Horton ND et. al., "Toxicity of single-dose oral gemcitabine in mice", American Association for Cancer Research, Poster Presentation, Orlando, FL, March 27-31, 2004. 이전 마우스 연구에서 정맥내 투여를 통한 유사한 노출은 사망 또는 위장관 독성을 초래하지 않았다.
젬시타빈의 다양한 프로드러그 및 서방형 제제가 개선점을 찾기 위해 탐색되었다. 이러한 프로드러그 및 서방형 제제의 예는 WO 04/0412303 "Gemcitabine Prodrugs, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof', Gallop et. al.; WO 98/32762 "Gemcitabine Derivatives," Myhren, Finn, et al.; WO 02/09768 "Therapeutic polyesters and polyamides," Uhrich, Kathryn E.; WO 02/76476 "Prodrugs of anticancer agents based on substituted aromatic acids," Greenwald, Richard m, et al.; WO 02/65988, "Terminallybranched polymeric liluers and polymeric conjugates as prodrug," Choe, Yun Hwang, et al.에서 찾을 수 있다.
젬시타빈 아미드 유도체는 젬시타빈 합성에서 유용한 중간체로서 (예: Britton, et al., U.S. Pat. No. 5,420,266 and Grindey, et al., U.S. Pat. No. 5,464,826), 또한 젬시타빈 투여를 위한 프로드러그 모이어티로서 유용하다고 당 분야에 개시되어 있다. 예를 들어, Gallop, et al., WO 04/041203을 참조한다.
젬시타빈의 아미드 프로드러그인 LY2334737은 경구 투여제 (oral dosing agent)로서 보고되었다 (J. Med. Chem., 2009, 52, 6958-6961). 더 중요한 것은 임상 1상 인체 임상 시험에서 임상적 유익을 보여 주었다 (Invest. New Drugs, 2015, 33, 1206-1216 and references cited therein). 그러나 일부 환자에서 간독성 (hepatotoxicity)이 관찰되었고, 시티딘 데아미나제 유전자 (rs818202)의 유전자 다형성 (genetic polymorphism)과의 관련 가능성이 제시되었다.
간세포 암종 (Hepatocellular Carcinoma: HCC)은 치료하기 어려운 암이다. 젬시타빈과 다른 항암제 (예: 독소루비신 (doxorubicin) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin))의 조합은 전체 생존율을 향상시키는 유망한 결과를 보여주었고 (Am. J. Clin. Oncol., 2012, 35(5), 418-423 and references cited therein), 이는 HCC의 가장 중요한 평가변수 (endpoint)로서 남아 있다. 또 다른 보고서에서, 말기 간암 환자에서 젬시타빈과 도세탁셀 (docetaxel)의 조합은 유의한 항암 활성을 나타내었다 (Cancer Research on Prevention and Treatment,2012, 39(11), 1369-1372). 더욱이, 중기 내지 말기 간암 환자에서 젬시타빈의 화학요법은 또한 면역 기능의 향상을 나타내었고 (Journal of Hainan Medical University,2016, 22(17), 2029-2031), 이는 젬시타빈을 면역-항암 제품 (immuno-oncology products) 예컨대 체크포인트 억제제 PD-1, PD-L1, CTLA4 항체와의 병용 요법을 위한 파트너로서 가능하게 하였다.
젬시타빈의 간-표적 프로드러그는 젬시타빈 활성 대사산물을 간에 선택적으로 전달하므로, 간암 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 경구 투여할 수 있고, 실질적으로 분해되지 않고 장을 온전하게 통과할 수 있으며, 젬시타빈을 허용 가능한 안전성과 효능으로 간의 이환된 부위에 전달할 수 있는, 젬시타빈의 간-표적 프로드러그를 개발할 필요가 있다.
젬시타빈의 간-표적 프로드러그의 경구 전달은 또한 단독 요법으로서 또는 병용 요법의 일부로서 다른 고형 종양 (예: 폐암, 췌장암, 결장암, 전립선암, 유방암 등)을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 말기 췌장암 환자를 위한 퍼스트 라인 요법 (first line therapy)으로서 젬시타빈과 알부민-결합된 탁솔 (albumin-bound taxol)의 조합은 77.8%의 DCR 및 각각 5개월 및 8개월의 PFS 및 OS로 명확한 치료적 유익을 보여 주었다 (Chinese Clinical Oncology,2016, 21(7), 642-645).
발명의 간단한 요약
본 발명자는 광범위한 연구 후에 프로드러그로서 젬시타빈의 다양한 신규 포스포르아미드 유도체 (phosphoramide derivatives)를 발견하였다. 이러한 프로드러그는 위장관 (GI)을 실질적으로 온전하게 통과하고, 간 내부에서 젬시타빈으로 전환되어, GI, 간 및 혈장에서 우세한 젬시타빈 대사산물인 데옥시디플루오로우리딘 (dFdU)의 형성을 최소화한다. 젬시타빈 자체 (i.v. 또는 p.o. 투여)에 비해 이러한 인-함유 프로드러그를 사용하여 (간 및 혈장 모두에서) dFdU가 유의하게 더 낮은 수준으로 관찰되는 것은, 경구 또는 정맥내 투여 시에 적절한 효능 및 안전성 프로파일을 유지하면서 젬시타빈에 비해 독성이 훨씬 적은 것으로 해석되어야 한다.
따라서, 본 발명은 젬시타빈의 신규 인-함유 프로드러그를 제공하는 것을 목적으로 하고, 이는 경구 또는 정맥내로 투여할 수 있고, 젬시타빈 활성 대사산물을 간에 선택적으로 전달하면서 dFdU의 형성은 최소화할 수 있다. 상기 프로드러그가 경구로 투여될 때, 이들은 모체 약물 (즉, 젬시타빈, 일명 dFdC)보다 더 낮은 위장관 독성 및 더 양호한 생체이용률로 실질적으로 온전한 상태로 장을 가로 질러 문맥류 (portal bloodstream)로 들어가고, 모체 약물의 효능을 더 낮은 용량에서 유지한다. 그러므로 이러한 프로드러그는 젬시타빈을 간에 전달할 수 있을 뿐만 아니라 간을 나오는 혈액이 젬시타빈을 다른 장기로 운반하기 때문에 다른 장기에도 도달할 수 있다. 간암을 치료하는 것에 추가하여, 이러한 인-함유 젬시타빈 프로드러그는 췌장, 폐, 전립선 등과 같은 다른 장기의 암을 치료하는데에도 유용할 수 있다고 사료된다.
본 발명의 제1 양상에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정형이 제공된다:
,
상기에서,
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 아실 및 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 아실, 알콕시카보닐 및 -PO(OAr')(NH-CR1R2-CO2R4)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R3 및 R5는 함께 하기에 표시된 사이클릭 포스페이트 기를 형성하며:
여기서
R1 및 R2는 H, 알킬 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 알킬렌 사슬을 형성하여 이들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클릭 시스템을 제공하고;
R4는 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ar'은 모노사이클릭 방향족 고리 모이어티 또는 융합된 비사이클릭 방향족 고리 모이어티이고, 상기 각 고리 모이어티는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이며, 선택적으로 치환된다.
본 발명의 제1 양상의 바람직한 일 구체예에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜 및 4-피리딜이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, R3은 수소 또는 아실, 바람직하게는 이소부티릴이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, R5는 -PO(OAr')(NH-CR1R2-CO2R4)이고, R1 및 R2는 H, C1-6 알킬, C1- 3알킬C5 - 7아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 함께 알킬렌 사슬을 형성하는 경우, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C3-8 카보사이클릭 지방족 고리를 제공하고; R4는 C1-16 1차 또는 2차 알킬, C5-7 카보사이클릭 아릴 및 C1- 6알킬C5 - 11아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이며; Ar'은 선택적으로 치환된 페닐, 바람직하게는 페닐, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- 및 oClC6H4-이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 H, 메틸, 벤질 및 -CH2CH(CH3)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C5-6 고리, 바람직하게는 펜틸 고리를 제공한다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, R5는 수소, 아실 (바람직하게는 이소부티릴) 또는 -PO(OPh)(NH-CR1R2-CO2R4)이고, 여기서 Ph는 페닐이고, R1은 H이며, R2는 메틸이고, R4는 에틸이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3은 수소 또는 이소부티릴이고, R5는 수소 또는 이소부티릴이거나, 또는 R3 및 R5는 함께 하기에 표시된 사이클릭 기를 형성한다:
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 3-클로로페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-((4-(3-브로모페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(3-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온; 및
((2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 피발레이트
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소부티릴옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소부티레이트
((2R,3R,5R)-3-아세톡시-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((프로피오닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 프로피오네이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((2-메톡시아세톡시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 2-메톡시아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((피발로일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 피발레이트; 및
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소프로필옥시카보닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소프로필 카보네이트.
본 발명의 다른 양상은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 감수성 신생물 (susceptible neoplasms)을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 감수성 신생물은 T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 감수성 신생물 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 바람직하게, 상기 감수성 신생물은 T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 감수성 신생물의 치료에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 감수성 신생물은 T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 젬시타빈의 5'-위치 (5'-OH)를 적절한 보호기로 보호하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계로서, 여기서 PG는 -OH 기에 대한 적절한 보호기를 나타내는 단계:
;
(ii) 상기 화학식 (IV)의 화합물을 변형시켜서 (예를 들어, 상기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서) 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 (즉, 젬시타빈의 N-프로드러그를 제조하는) 단계로서, 여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같은 것인 단계:
,
;
(iii) 젬시타빈의 5'-위치 (5'-OH)에서 보호기 (PG)를 제거하여 하기 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
;
및 선택적으로 추가로
(iv) 상기 화학식 (II)의 화합물을 3'-위치 (3'-OH) 및/또는 5'-위치 (5'-OH)에서 변형하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계로서, 여기서 Ar, R3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같은 것인 단계:
또한, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물을 적어도 하나 (바람직하게는 1개 또는 2개)의 종양용해제 (oncolytic agent) 및/또는 면역-항암제 (immune-oncology agent)와 병용하여 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 감수성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 종양용해제는 5-플루오로우라실, 클로로퀸, S-1 (테가푸르 (tegafur)/지메라실 (gimeracil)/오테라실 (oteracil)의 조합 약물, Liu TW, et al. Lancet Oncol. 2016, 17: 12-4), 비노렐빈 (vinorelbine), 소라페닙 (sorafenib), 엘파모타이드 (elpamotide), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 오로라 키나제 억제제 (aurora kinase inhibitors) (예: MSC1992371A, Investigational New Drugs, 2014, 32(1), 94-103), EGFR 억제제 (예: 에를로티닙, 게피티닙), 티로신 키나제 억제제 (예: 라파티닙, 반데타닙), 토포이소머라제 억제제 (예: 이리노테칸, 엑사테칸, 인도테칸 (LMP400) 및 인디미테칸 (LMP776)), 나브-파클리탁셀 (nab-paclitaxel), 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉시드 (pemetrexed), 커큐민 및 방사선 요법으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 면역-항암제는 체크포인트 억제제, PD-1, PD-L1, CTLA-4 및 VEGF-A 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 감수성 바이러스 감염 (susceptible viral infections)을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1. 화합물 4의 i.v. 투여 (15 mg/kg의 젬시타빈에 대한 등가 용량) 또는 PO 투여 (80 mg/kg) 후에 화합물 4 및 젬시타빈 (일명 dFdC)의 혈장 노출; 및
도 2. 화합물 4 (iv, 15 mg/kg의 젬시타빈에 대한 등가 용량; PO, 80 mg/kg) 및 젬시타빈 (iv, 15 mg/kg)의 투여 2시간 후에 dFdC 및 dFdU의 간 농도.
도 2. 화합물 4 (iv, 15 mg/kg의 젬시타빈에 대한 등가 용량; PO, 80 mg/kg) 및 젬시타빈 (iv, 15 mg/kg)의 투여 2시간 후에 dFdC 및 dFdU의 간 농도.
정의
본원에서 사용되는 용어는 당업자에게 통상적이고 전형적인 의미로 해석되어야 한다. 그러나 하기 용어는 아래 정의된 특정 정의가 제공된다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형, 포화 또는 불포화 (예: 알케닐 또는 알키닐) 히드로카빌 라디칼 (hydrocarbyl radical)을 의미한다. 고리형인 경우, 알킬렌 기는 바람직하게는 C3 내지 C12, 더 바람직하게는 C5 내지 C10, 더 바람직하게는 C5 내지 C7이다. 비고리형인 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C1 내지 C16, 더 바람직하게는 C1 내지 C6 포화 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이다.
용어 "아릴 (aryl)"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다.
상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기는 F, Cl, Br 및 I 원자를 의미하는 할로겐 원자, 및 할로메틸기 예컨대 CF3 및 CCl3; 산소 함유 기 예컨대 옥소, 히드록시, 카복시, 카복시C1 - 6알킬, 알콕시, 알코일, 알코일옥시, 아릴옥시, 아릴로일 및 아릴로일옥시; 질소 함유 기 예컨대 아미노, C1- 6알킬아미노, 시아노, 아지드 및 니트로; 황 함유 기 예컨대 티올, C1- 6알킬티올, 설포닐 및 설폭시드; 그 자체로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기; 및 그 자체로 치환될 수 있는 상기 정의된 아릴기 예컨대 페닐 및 치환된 페닐을 포함할 수 있다. 상기 알킬기 및 아릴기 상에 치환기는 상기에 정의한 바와 같다.
용어 "아실 (acyl)"은 모든 산 기로부터 히드록실을 제거함으로써 통상 유기산으로부터 유래되는 라디칼 RCO-를 지칭하고, 상기 R은 알킬기를 나타낸다. 아실의 바람직한 예는 C1- 6아실, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 (예: 이소부티릴)을 포함한다.
용어 "알콕시 (alkoxy)" 및 "아릴옥시 (aryloxy)"는 각각 알킬-O- (예: 상기 알킬은 C1 내지 C16, 바람직하게는 C1 내지 C6임) 및 아릴-O- (예: 상기 아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 14원 방향족 모노- 또는 이중융합된 고리 모이어티, 바람직하게 아릴은 페닐임)를 의미한다.
용어 "알콕시카보닐 (alkoxycarbonyl)"은 알콕시-C(O)-, 바람직하게는 C1- 16알콕시카보닐, 더 바람직하게는 C1- 6알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐 및 부틸카보닐을 의미한다.
용어 "알코일 (alkoyl)" 및 "아릴로일 (aryloyl)"은 각각 알킬-CO- (예: 상기 알킬은 C1 내지 C16, 바람직하게는 C1 내지 C6임) 및 아릴-CO- (예: 상기 아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 14원 방향족 모노- 또는 이중융합된 고리 모이어티, 바람직하게 아릴은 페닐임)를 의미한다.
용어 "알코일옥시 (alkoyloxy)" 및 "아릴로일옥시 (aryloyloxy)"는 각각 알킬-CO-O (예: 상기 알킬은 C1 내지 C16, 바람직하게는 C1 내지 C6임) 및 아릴-CO-O (예: 상기 아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 14원 모노- 또는 이중융합된 방향족 고리 시스템, 바람직하게 아릴은 페닐임)를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭 (heterocyclic)"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 사이클릭기를 지칭하고, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라지올릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐 (pyronly), 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 피페라지닐, 오르폴리닐, 티오나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 이소인다졸릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹사디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐 및 카보리닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물
본 발명의 일 양상은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정형에 관한 것이다:
,
상기에서,
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 아실 및 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 아실, 알콕시카보닐 및 -PO(OAr')(NH-CR1R2-CO2R4)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R3 및 R5는 함께 하기에 표시된 사이클릭 포스페이트 기를 형성하며:
여기서
R1 및 R2는 H, 알킬 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 알킬렌 사슬을 형성하여 이들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클릭 시스템을 제공하고;
R4는 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ar'은 모노사이클릭 방향족 고리 모이어티 또는 융합된 비사이클릭 방향족 고리 모이어티이고, 상기 각 고리 모이어티는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이며, 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, Ar' 기는 치환 또는 비치환된 아릴기를 포함하고, 여기서 용어 "아릴 (aryl)" 및 상기 기의 가능한 치환은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게, Ar'은 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 특히 바람직한 치환기는 전자 끄는 기 (electron withdrawing group) 예컨대 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), 트리할로메틸 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 시아노 및 니트로 기이다. 예를 들어, Ar'은 페닐, 3-클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, p-트리플루오로메틸-페닐, p-시아노-페닐 또는 p-니트로-페닐일 수 있다. Ar'이 헤테로아릴 기인 경우, 바람직하게는 이는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
적합하게는, Ar'은 5 내지 14원 방향족 고리 모이어티이다. 1개 또는 2개의 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
바람직하게, Ar'은 카보-모노사이클릭 방향족 고리 모이어티이다. 더 바람직하게, Ar'은 C6 모노사이클릭 방향족 고리 모이어티, 즉 선택적으로 치환된 페닐이다.
1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, Ar' 상에 존재할 수 있으며, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있는 할로겐; -NO; -NH2; 선택적으로 치환된 -C1- 3알킬; 선택적으로 치환된 -C1- 3알콕시, 바람직하게는 메톡시 (-OCH3); 선택적으로 치환된 -SC1- 3알킬; -CN; 선택적으로 치환된 -COC1 - 3알킬; 및 선택적으로 치환된 -CO2C1 - 3알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 상기 선택적 치환기는 F, Cl, Br 및 I일 수 있는 할로겐 및 NO2를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상 최대 6개, 바람직하게는 3개의 구성원이다. Ar' 상에 바람직한 치환기는 F, Cl, CF3 및 NO2를 포함한다.
상기 치환기는 고리 모이어티 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 상기 고리 모이어티가 페닐인 경우, 2 (오르토) 또는 4 (파라) 위치에서 단일 치환기가 바람직하다. Ar'이 페닐인 경우, 4 위치에서 단일 치환기가 더 바람직하다.
바람직하게, R4는 C1-16 1차 또는 2차 알킬기, C5-7 카보사이클릭 아릴기 또는 C1-6알킬C5-11아릴기이다. 더 바람직하게, R4는 C1-10 알킬기 (가장 바람직하게는 C1-6 알킬기), 페닐기 또는 C1-3알킬C5-7아릴기이다. 바람직하게는 R4는 비치환된다.
바람직하게, R4는 메틸 (-CH3), 에틸 (-C2H5), n- 또는 i-프로필 (-C3H7), n- 또는 i-부틸 (-C4H9) 또는 벤질 (-CH2C6H5)이다.
적합하게는, R1 및 R2는 각각 H, C1-6 1차, 2차 또는 3차 알킬, C1- 3알킬C5 - 7아릴을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 함께 알킬렌 사슬을 형성하는 경우, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C3-8 카보사이클릭 지방족 고리를 제공한다.
대안으로서, 바람직하게 R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸 (-CH3), 2차 부틸 (-CH2-CH-(CH3)2), 벤질 (-CH2C6H5)이거나, 또는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C5-6 고리를 제공한다.
바람직하게, Ar 기는 치환 또는 비치환된 아릴기를 포함하고, 용어 "아릴" 및 상기 기의 가능한 치환은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게, Ar은 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 특히 바람직한 치환기는 전자 끄는 기 예컨대 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), 트리할로메틸 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 시아노 및 니트로 기이다. 예를 들어, Ar은 페닐, 3-클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, p-트리플루오로메틸-페닐, p-시아노-페닐 또는 p-니트로-페닐일 수 있다. Ar이 헤테로아릴 기인 경우, 이는 바람직하게는 선택적으로 치환된 피리딜, 예컨대 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
바람직하게, R3은 수소, C1- 6알킬, C1- 6아실 및 C1- 6알콕시카보닐, 더 바람직하게는 수소 또는 이소부티릴이다.
가장 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
4-(((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-(((2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-((4-(3-브로모페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(3-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온; 및
((2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 피발레이트
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소부티릴옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소부티레이트
((2R,3R,5R)-3-아세톡시-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((프로피오닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 프로피오네이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((2-메톡시아세톡시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 2-메톡시아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((피발로일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 피발레이트; 및
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소프로필옥시카보닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소프로필 카보네이트.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌의 절차뿐만 아니라 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 출발 물질 및 시약은 당 분야에 잘 알려져 있고 및/또는 용이하게 상업적으로 입수 가능하거나 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 젬시타빈 (2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘)을 제조하는 방법은 미국 특허 제6,555,518호에 기재되어 있다. 하기 방법은 단지 예시 목적으로만 제공되고, 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 일반적인 단계를 포함한다:
(1) 당 분야에 일반적으로 알려진 절차에 따라 수행될 수 있는 젬시타빈의 5'-위치의 보호 단계 (예: "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, Wiley, 1999). 예를 들어, 5'-OH의 선택적 보호는 적절한 조건하에 TBDPSCl을 사용하여 달성될 수 있다;
(2) 젬시타빈의 4-아미노기의 프로드러그의 제조 단계;
(3) 보호기의 제거 단계; 및
(4) 젬시타빈의 기존 N-프로드러그의 변형 단계.
반응식에서 보호 및 탈보호는 당 분야에 일반적으로 알려진 절차에 따라 합성의 다양한 단계들에서 수행될 수 있다 (예: "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, Wiley, 1999).
하기에 본 발명의 특정 화합물, 즉 4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온을 제조하는 방법이 예시된다.
(1) 젬시타빈의 5'-위치의 보호 단계
뉴클레오시드의 3',5'-OH 기의 선택적 보호는 종종 적절한 반응 조건하에 달성될 수 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이, 적절한 염기 및 적절한 반응 조건의 존재하에 젬시타빈을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl)로 처리하면 젬시타빈의 3',5'-OTBS 유도체를 생성한다.
(2) 젬시타빈의 N-프로드러그의 제조 단계
프로드러그는 합성의 다양한 단계들에서 도입될 수 있다. 대부분의 이러한 프로드러그는 다양한 프로드러그들의 불안정성으로 인해 합성 후기 단계에서 도입되는 반면, 프로드러그는 다른 고려 사항으로 인해 합성 초기 단계에서 도입될 수도 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이, 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 3',5'-TBS 보호된 젬시타빈을 파라-니트로페놀 1,3-프로판디올 사이클릭 포스페이트 에스테르 (Q)로 처리하면 N-포스페이트 에스테르 프로드러그 유도체를 생성한다. 대안으로서, 화합물 Q의 라세미 버전을 또한 사용하여 벤질 키랄 중심에서 부분입체이성질체로서 화합물 3을 생성하고, 이후 2개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.
또한, 다른 인산화 시약 및 방법을 사용하여 적절하게 보호된 형태의 젬시타빈 또는 젬시타빈 자체의 4-아미노 기에 인-함유 기를 직접 부착시킬 수 있다.
(3) 보호기의 제거 단계
원하는 N-프로드러그 그룹이 부착되면, 상기 분자는 다른 위치에서 추가로 변형되거나 또는 탈보호 반응을 수행하여 보호기를 제거할 수 있다. 예를 들어, 적절한 반응 조건하에 화합물 X를 암모늄 플루오라이드로 처리하면 3',5'-TBS 보호기가 제거된다.
(4) 젬시타빈의 기존 N-프로드러그의 변형 단계
필요한 경우, 젬시타빈의 다른 위치에서 다른 변형들이 또한 수행될 수 있다. 대안으로서, 또 다른 포스페이트 프로드러그 그룹이 5'-위치에 선택적으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 화합물 X를 페닐 디클로로포스페이트로 처리한 다음 적절한 반응 조건에서 적절한 염기의 존재하에 알라닌 에틸 에스테르로 처리하면, 5'- 및 N4-위치가 모두 포스페이트 프로드러그를 갖는 화합물 Y가 생성된다.
다른 양상에서, 3' 및 5'-OH 기들을 연결하는 사이클릭 기가 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 X를 포스포릴 트리클로라이드로 처리한 다음에 적절한 반응 조건에서 적절한 염기의 존재하에 알라닌 에틸 에스테르로 처리하면, R3 및 R5가 함께 사이클릭 포스페이트 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
주요 전구물질의 제조
선행 기술 문헌에 보고된 절차에 따라 다양한 전구물질들이 제조될 수 있다. 예를 들어, 니트로페닐 1,3-프로판 디올 사이클릭 포스페이트 에스테르는 J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5154-5163에 개시된 절차 후에 제조될 수 있다.
대안으로서, 프로판-1,3-디올은 입체 선택적으로 제조되어 키랄 화합물을 제공할 수 있고, 키랄 화합물 Q는 디클로로포스포릴 p-니트로페놀 에스테르와 반응시킨 후에 수득될 수 있다.
화학식 (V)의 다른 전구물질은 상기와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 형태 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 인 원자에서 및 임의의 R 치환기를 포함하는 임의의 탄소에서 입체 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 활용할 수 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 산물을 제조하는 경우, 기존의 방법으로 이들을 분리할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물을 분리하는데 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용할 수 있는 반면, 거울상 이성질체들의 유도체들은 크로마토그래피를 통해 분리될 수 있다.
본 발명의 일 양상은 화학식 I의 화합물의 단일 이성질체를 합성 및 분리하는 방법을 제공한다. 인 (phosphorus)은 입체 원자이기 때문에, 라세미 치환된 1,3-프로판 디올로 프로드러그의 형성은 이성질체들의 혼합물을 생성할 것이다. 다른 양상에서, R 배열을 갖는 에난티오머적으로 풍부한 (enantioenriched) 치환된 1,3-프로판 디올의 사용은 에난티오머적으로 풍부한 R 시스 및 R 트란스 프로드러그를 제공한다. 이러한 화합물은 컬럼 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화의 조합에 의해 분리될 수 있다.
프로드러그는 종종 합성 후기 단계에서 도입되는 반면, 일부 프로드러그는 다른 고려 사항으로 인해 합성 초기 단계에서 도입될 수도 있다.
대안으로서, 상기 화학식 I의 화합물은 적절한 보호기를 사용하여 3' 및 5' 히드 록실 관능기를 차단한 후 N4-아미노기의 관능화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 보호기는 당 분야에 잘 알려지고, 요약되어 있다 (Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition Theodora Greene, Peter Wuts (Wiley-Interscience) 1999). 한편, 상기 화학식 I의 화합물은 보호기를 사용하지 않고 제조될 수 있다.
제제, 투약 및 용도
본 발명의 화합물은 총 1일 용량 (total daily dose) 0.01 내지 2500 mg으로 투여된다. 일 양상에서, 상기 범위는 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 상기 용량은 편리하게 다수의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 제제와 병용하여 사용되는 경우 1일 용량 또는 1일 용량의 적절한 분획 (예: bid)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 병용 또는 '칵테일 (cocktail)' 요법으로도 알려진 다중약물 용법으로 사용될 수 있고, 여기서 다수의 제제들이 함께 투여될 수 있고, 동시에 또는 상이한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 제제에 의한 치료 과정 후에, 다른 제제로 치료 과정 중에 투여될 수 있거나, 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있거나, 또는 치료 프로그램에서 다른 제제에 의한 치료 전에 투여될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제제로 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구 (parenteral)는 다양한 주입 기법을 사용하는 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에서 사용되는 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 일반적으로 정맥내 투여가 바람직하다.
약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코라네이트, 힙푸레이트, 하이클레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테르프탈레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함한다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 용도로 사용되는 경우, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 마이크로캡슐화를 포함한 알려진 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 (time delay material) 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산화제 또는 습윤제 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예: 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예: 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n 프로필 p 히드록시 벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키드 오일 (arachid oil), 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 상기 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 아세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급된 것과 같은 감미제 및 풍미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 부가될 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제 예컨대 아스코르브산의 부가에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키드 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제 (demulcent), 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제, 예컨대 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술한 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제제화될 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있거나 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서와 마찬가지로 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용 시간 방출 제제는 전체 조성의 약 5 내지 약 95%로 가변될 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 활성 물질을 20 내지 2000 μmol (약 10 내지 1000 mg)로 함유할 수 있다. 투여를 위해 용이하게 측정 가능한 양을 제공하는 약학적 조성물이 제조되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 정맥내 주입용 수성 용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 부피의 주입이 수행될 수 있도록 용액 1 ml 당 활성 성분을 약 0.05 내지 약 50 μmol (약 0.025 내지 25 mg)로 함유해야 한다.
상기에 언급된 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 개별 유닛 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제시될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연질약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로 투여될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예: 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예: 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산화제와 선택적으로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태 (free-flowing form)로 활성 성분을 적절한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅 (coating)되거나 또는 스코어링 (scoring)될 수 있고, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 그 안의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제에 선택적으로 장용 코팅을 제공하여, 위 이외의 장 부분에서 방출을 제공할 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물이 산 가수분해에 민감한 경우 특히 유리하다.
구강에서 국소 투여에 적합한 제제는 풍미 베이스, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지 (lozenges); 불활성 베이스 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸 (pastilles); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제 (mouthwashes)를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 사용하는 좌제로 제시될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당 분야에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제시될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화방지제, 버퍼, 정균작용제 (bacteriostats) 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알 중에 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 부가만을 필요로 하는 동결 건조 (냉동건조) 상태로 저장될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 주입 펌프 (indwelling pump) 또는 병원 백 (hospital bag)을 통해 연속 주입 방식으로 투여될 수 있다. 연속 주입에는 외부 펌프에 의한 주입을 포함한다. 상기 주입은 Hickman 또는 PICC 또는 제제를 비경구 또는 i.v.로 투여하는 임의의 다른 적절한 수단을 통해 수행될 수 있다.
바람직한 단위 투여량 제제는 약물의 1일 용량 또는 단위, 1일 하위 용량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 제제이다.
그러나 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성; 치료받는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배출 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 젬시타빈의 인-함유 프로드러그는 인 비보에서 젬시타빈으로 전환될 수 있어서, T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 프로드러그는 또한 항증식/항신생 약물 (antiproliferative/antineoplastic drugs), 세포증식 억제제 (cytostatic agents), 항침습제 (anti-invasion agents), 성장인자 억제제 (growth factor inhibitors), 항혈관형성제 (antiangiogenic agents), 유전자 요법 접근법 (gene therapy approaches), 면역요법 접근법 (immunotherapy approaches), 세포독성제 (cytotoxic agents) 및 표적 요법 (target therapies) (예: PI3Kd 억제제)과 같은 암 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성제/방법과 병용하여 사용될 수 있다.
실시예
본 발명에 사용된 화합물 및 이의 제조는 이들 화합물이 제조되는 일부 방법을 예시하는 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 현재 알려져 있거나 또는 이후에 개발되는 화합물의 변형은 이후 청구되는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 달리 명시하지 않는 한, 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수 가능하거나 (예: Aldrich제), 또는 선행 기술 문헌에 기재된 알려진 방법에 따라 제조되었다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다:
DMAP - 디메틸아미노피리딘
DMF - 디메틸포름아미드
DIEA - 디이소프로필에틸아민
TEA - 트리에틸아민
TBSCl - tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
EtOAc - 에틸 아세테이트
THF - 테트라히드로푸란
TBAF - 테트라-부틸암모늄 플루오라이드
NMR - 핵 자기 공명
LC-MS - 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계
TMS - 테트라메틸실란
RT - 실온
i.v. - 정맥내 투여
PO - 경구 투여
THU - 테트라히드로우리딘
PK- 약동학
MRT 0-t - 시간 0으로부터 관찰된 시간까지의 평균 체류 시간
MRT 0- inf - 시간 0으로부터 무한대까지의 평균 체류 시간
AUC0 -t - 시간 0으로부터 관찰된 시간까지의 곡선하 면적
AUC0 - inf - 시간 0으로부터 무한대까지의 곡선하 면적
TI - 치료 지수
일반적인 실험 방법
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 및 Bruker Avance Neo, 400 MHz에서 기록되었고, TMS는 내부 표준으로 사용되었다.
LC-MS는 ES (+) 또는 (-) 이온화 모드; T = 30℃; 유속 = 1.5 mL/분; 검출 파장: 214 nm로 작동하는 Agilent LC/MSD 1200 Series (컬럼: Ultimate XB-C18 (50 Х 4.6 mm, 5 μm)에서 4중극자 질량 분광분석계에서 입수하였다.
실시예 1
4-(((
2R,4S
)-4-(3-
클로로페닐
)-2-
옥시도
-1,3,2-
디옥사포스피난
-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 4) 및 4-(((2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 4a)의 제조
(i) 1-((2R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-(((4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 3)의 제조
THF (15.0 mL) 중 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-3,3-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 2,1.0 g, 2.04 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH (122 mg, 3.18 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 조금씩 (portionwisely) 부가하였다. 부가 후에, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (5.0 mL) 중 (4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페녹시)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드 (Q, 752 mg, 2.04 mmol; Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol 61, page 4904의 절차에 따라 제조됨)를 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 그 다음에 상기 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 H2O (30 mL)로 퀀칭한 다음에, EtOAc (50 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 80/1)로 정제하여 원하는 생성물 (화합물 3, 620 mg, 42%)을 황색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.93 min, [M+H]+ = 722.
(ii) 4-(((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 4) 및 4-(((2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 4a)의 제조
CH3OH (10 mL) 중 1-((2R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-3,3-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-(((4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 3, 620 mg, 0.86 mol, 5)의 용액에 NH4F (318 mg, 8.6 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 생성 화합물 4 (112 mg) 및 화합물 4a (33 mg)를 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 6.33-6.27 (m, 2H), 6.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H).
LC-MS: Rt = 2.863 min, [M+H]+ = 494.
화합물 4a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.7 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H).
LC-MS: Rt = 2.954 min, [M+H]+ = 494.
실시예
2
4-아미노-1-((
2R,3S,4S,5R
)-3,4-디히드록시-5-(
히드록시메틸
)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 12)의 합성
메틸
3-옥소-3-(피리딘-4-일)
프로파노에이트
(화합물
6)의
합성
톨루엔 (120 mL) 중 NaH (6.6 g, 165.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 톨루엔 (40 mL) 중 디메틸 카보네이트 (11.2 g, 123.9 mmol)를 부가하였다. 그 다음에, 톨루엔 (40 mL) 중 1-(피리딘-4-일)에타논 (5.0 g, 41.3 mmol, 5)을 N2 하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 상기 반응을 200 mL (물) 및 HOAc (20 mL)로 퀀칭하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 EtOAc (300 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (물/아세토니트릴 = 10% 내지 90%)로 정제하여 표제 생성물 (3.89 g, 53%, 6)을 갈색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.20 min, [M+H]+ = 180.
1-(피리딘-4-일)프로판-1,3-
디올
(화합물
7)의
합성
MeOH (80 mL) 중 메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (3.89 g, 21.7 mmol, 6)의 혼합물에 NaBH4 (6.60 g, 173.6 mmol)를 0℃에서 조금씩 부가하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (물/아세토니트릴 = 2% 내지 80%)로 정제하여 표제 화합물 (3.21 g, 96%, 7)을 황색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 0.28 min, [M+H]+ = 154.
2-(4-
니트로페녹시
)-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-
디옥사포스피난
2-옥사이드 (화합물
9)의
합성
THF (60 mL) 중 4-니트로페닐 포스포로디클로리데이트 (5.89 g, 23.01 mmol, 8)의 혼합물을 실온에서 THF (100 mL) 중 1-(피리딘-4-일)프로판-1,3-디올 (3.2 g, 20.92 mmol, 7) 및 TEA (8.45 g, 83.66 mmol)의 혼합물에 적가하고, 그 다음에 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물에 TEA (8.45 g, 83.66 mmol)를 부가한 다음에, THF (80 mL) 중 4-니트로-페놀 (11.63 g, 83.66 mmol)을 RT에서 천천히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 처리하고, 0.4M NaOH (80 mL * 4), 브라인 (100 mL * 3)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc = 1:4)으로 정제하여 표제 화합물 (1.85 g, 26%, 9)을 황색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.36 min, [M+H]+ = 337.
1-((
2R,4R,5R
)-5-(((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)
메틸
)-3,3-
디플루오로
-4-
히드록시테트라히드로푸란
-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 11)의 합성
THF (10 mL) 중 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (400 mg, 0.80 mmol, 10) 및 Cs2CO3 (522 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 실온에서 2-(4-니트로페녹시)-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드 (269 mg, 0.80 mmol, 9)를 부가하였다. 부가 후에, 상기 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (15 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 (물/아세토니트릴 = 20% 내지 80%)으로 정제하여 화합물 11 (450 mg, 81%)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.649 min, [M+H]+ = 699.
1-((
2R,4R,5R
)-3,3-
디플루오로
-4-히드록시-5-(
히드록시메틸
)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 12)의 합성
THF (4 mL) 중 1-((2R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (450 mg, 0.64 mmol,11)의 용액에 0℃에서 TBAF (1.28 mL, 1.28 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 부가 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 C18 컬럼 (물/아세토니트릴 = 10% 내지 50%)으로 정제하여 화합물 12 (64 mg, 22%)를 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.61-8.57 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 6.33-6.29 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H).
LC-MS: Rt1 = 3.078, Rt2 = 3.227, Rt3 = 3.296, Rt4 = 3.465 min; [M+H]+ = 461
실시예
3
4-아미노-1-((
2R,3S,4S,5R
)-3,4-디히드록시-5-(
히드록시메틸
)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 18)의 합성
메틸
3-옥소-3-(피리딘-3-일)
프로파노에이트
(화합물
14)의
합성
톨루엔 (120 mL) 중 NaH (6.4 g, 160 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 톨루엔 (40 mL) 중 디메틸 카보네이트 (10.8 g, 120 mmol)를 부가하였다. 그 다음에 톨루엔 (40 mL) 중 1-(피리딘-3-일)에타논 (5.0 g, 41.3 mmol, 13)을 N2 하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 200 mL (물) 및 HOAc (20 mL)로 퀀칭하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL * 4)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (물/아세토니트릴 = 10% 내지 90%)로 정제하여 표제 생성물 (4.5 g, 60.8%, 14)을 적색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.15 min, [M+H]+ = 180.
1-(피리딘-3-일)프로판-1,3-
디올
(화합물
15)의
합성
MeOH (50 mL) 중 메틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 (4.0 g, 22.3 mmol, 14)의 교반된 혼합물에 NaBH4 (6.80 g, 178.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 부가하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (물/아세토니트릴 = 2% 내지 80%)로 정제하여 표제 화합물 (3.21 g, 96%, 15)을 황색 오일로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 0.32 min, [M+H]+ = 154.
2-(4-
니트로페녹시
)-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-
디옥사포스피난
2-
옥사이드
(화합물 16)의 합성
THF (80 mL) 중 4-니트로페닐 포스포로디클로리데이트 (14.4 g, 56.2 mmol, 8)의 용액에 10℃에서 THF (20 mL) 중 1-(피리딘-3-일)프로판-1,3-디올 (4.3 g, 28.1 mmol, 15) 및 TEA (11.35 g, 112.4 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 하에 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 실온으로 자연 냉각시킨 후에 TEA (11.35 g, 112.4 mmol)를 부가한 다음에 THF (50 mL) 중 4-니트로-페놀 (15.6 g, 112.4 mmol)을 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O (400 mL)로 희석한 다음에 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르/EtOAc = 3/1 내지 EtOAc)으로 정제하여 표제 생성물 (0.97 g, 10.4%, 16)을 황색 오일로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.36 min, [M+H]+ = 337.
1-((
2R,4R,5R
)-5-(((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)
메틸
)-3,3-디플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 17)의 합성
THF (10 mL) 중 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (400 mg, 0.80 mmol, 10) 및 Cs2CO3 (522 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 실온에서 2-(4-니트로페녹시)-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드 (269 mg, 0.80 mmol, 16)를 부가하였다. 부가 후에, 상기 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출 하였다. 조합된 유기상들을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 (물/아세토니트릴 = 20% 내지 70%)로 정제하여 표제 화합물 (430 mg, 77%, 17)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.711 min, [M+H]+ = 699.
1-((
2R,4R,5R
)-3,3-
디플루오로
-4-히드록시-5-(
히드록시메틸
)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 18)의 합성
THF (4 mL) 중 1-((2R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,3-디 플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온 (430 mg, 0.62 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (1.24 mL, 1.24 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 부가 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 C18 컬럼 (물/아세토니트릴 = 10% 내지 50%)으로 정제하여 화합물 18 (34 mg, 12%)을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65-8.55 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.36-6.31 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.76-4.56 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.05-3.81 (m, 2H), 2.40-2.21(m, 2H).
LC-MS: Rt1 = 3.164, Rt2 = 3.372, Rt3 = 3.521, [M+H]+ = 461.
유사한 방식으로, Ar이 아릴기인 화학식 I의 하기 화합물들을 제조한다:
4-((4-(3-브로모페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(3-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온; 및
((2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 피발레이트.
실시예
4
(
2R,3R,5R
)-5-(4-((4-(3-
클로로페닐
)-2-
옥시도
-1,3,2-
디옥사포스피난
-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소부티릴옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소부티레이트 (화합물 19)의 합성
DCM/DMF (3 mL/0.3 mL) 중 4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.304 mmol, 화합물 4, 실시예 1에 따라 제조됨)의 혼합물에 TEA (154 mg, 1.52 mmol)를 부가한 다음에, RT에서 이소부티릴 클로라이드 (324 mg, 3.04 mmol, SM2)를 적가하였다. 부가 후에, 상기 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 농축하였다. 잔류물을 C18 (물/아세토니트릴 = 10% 내지 60%)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 화합물 19)을 백색 고형물로 수득하였다. 상기 백색 고형물 (Y1430-12483-022 (49 mg) 및 Y1430-12483-034 (41 mg))을 조합하였다 (90 mg, 총 수율 21%, 부분입체이성질체들의 혼합물로서 화합물 19).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.54-7.34 (m, 5H), 6.36-6.34 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.72-4.46 (m, 5H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 12H).
LC-MS: Rt1 = 2.976 min, Rt2 = 3.165 min, Rt3 = 3.322 min, [M+H]+ = 634.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조한다:
((2R,3R,5R)-3-아세톡시-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((프로피오닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 프로피오네이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((2-메톡시아세톡시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 2-메톡시아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((피발로일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 피발레이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소프로필옥시카보닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소프로필 카보네이트.
마우스 약동학 연구
1. 실험 디자인
1.1 실험 동물
본 실험에 사용된 C57BL/6 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였고, 체중이 16 ~ 19g 범위인 수컷 마우스를 대상으로 투여를 테스트하였다. 상기 동물은 적절한 실내 조건 (온도: 20 ~ 25℃; 습도: 40% ~ 70%; 명/암 주기: 12시간)에서 수용하고, 음식과 물은 자유롭게 제공하였다.
1.2 제제
1.2.1 정맥 주사에 의한 투여
IV 투여용 용액 매질은 DMSO: 30% 솔루톨 HS-15: 식염수 = 10:10:80 (v/v/v)이었다. 시험 물질들을 상기 매질 중에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였고, PTFE를 통해 여과하여 IV 투여용 무색 투명한 용액을 수득하였다.
1.2.2 경구 투여
경구 투여용 용액 매질은 DMSO: 30% 솔루톨 HS-15: 식염수 = 10:10:80 (v/v/v)이었다. 시험 물질들을 상기 매질 중에 용해시켜서 투명한 용액을 수득하였다.
1.3 투여
상기 동물들은 그룹으로 무작위로 나누었다. 모든 동물들을 투여 전에 밤새 (12-15 시간) 금식시키고 (그러나 물은 자유롭게 제공됨), 투여 4시간 후에 음식을 제공하였다. 젬시타빈의 IV 투여와 관련하여, 마우스에게 대정맥 (vena caudalis) 주사에 의해 제제를 투여하였다 (15 mg/kg 용량).
화학식 I (즉, 화합물 4)에 따른 간-표적 젬시타빈 (dFdC) 프로드러그의 약동학적 (PK) 프로파일은 수컷 C57BL/C 마우스에서 젬시타빈 15 mg/kg에 대한 등가 용량으로 정맥내 투여 (i.v.) 후에 또는 80 mg/kg의 용량으로 경구 투여 (PO 또는 i.g.) 후에 평가하였다.
1.4 샘플 수집, 처리 및 분석
지정된 동물들의 혈액 샘플들 (n = 3/시점/화합물)을 i.v. 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간에, 및 PO 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간에 각각 수집하였다. 전신 혈액 샘플을 테트라히드로우리딘 (THU, 0.5 mM)을 함유하는 EDTA-K2-처리 튜브로 수집하여 젬시타빈 (dFdC)의 dFdU로의 추가 대사작용을 억제하였다. 또한, i.v. 또는 PO 투여 2시간 후에, 간 조직 수집을 위해 3마리의 동물을 희생시켰다. 혈장을 원심분리로 분리하고, 분석 전에 동결시켰다. 간 조직은 20% 메탄올의 X5 부피에서 균질화에 의해 처리되었고, 균질물을 원심분리하여 상등액을 수집하였다. 프로드러그, 모체 약물 (즉, 젬시타빈, 일명 dFdC) 및 dFdU (dFdC의 주요 대사산물)의 혈장 농도 및 조직 농도 모두는 LC/MS/MS 분석 (기기: Agilent 6470. MS: 양이온, AJS ESI, MRM 검출; HPLC 조건: 컬럼: Agilent ZORBAX XDB-C18, 5 μm, 2.1Х50mm (Column No.: 50-241), 유속: 0.30 mL·min- 1)으로 결정되었다. 약동학적 파라미터는 WinNonlin 소프트웨어 (Pharsight Corp., Mountain View, CA)를 사용하여 계산되었다.
2. 결과
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 I에 따른 프로드러그 화합물 (예: 화합물 4)의 i.v. 또는 PO 투여는 전신 순환에서 프로드러그의 유의한 노출을 유도하였고, 이는 상기 프로드러그가 장에서 잘 흡수되었음을 시사한다. 더욱이, 순환계에서 젬시타빈 (일명 dFdC)의 검출은 상기 프로드러그 접근법이 실행 가능하다는 것을 추가로 입증하였다: dFdC는 인 비보에서 프로드러그로부터 방출되었다 (도 1).
본 발명에 따른 프로드러그 화합물은 반감기 (T1/2) 비교에 기반하여, 상기 프로드러그의 i.v. 또는 경구 투여에 의해 dFdC의 노출을 향상시킬 수 있다: 젬시타빈의 i.v. 투여, 화합물 4의 i.v. 투여, 및 화합물 4의 PO 투여에 대해 각각 T1/2 = 1.1h, 2.1h 및 3.3h. 젬시타빈 15 mg/kg의 i.v. 투여, 또는 화합물 4의 i.v. 투여 (젬시타빈 15 mg/kg에 대한 등가 용량), 또는 화합물 4의 PO 투여 (80 mg/kg) 후에 다른 dFdC PK 파라미터를 하기 표 1에 나타내었고, 이는 젬시타빈에 비해 화합물 4에 의한 반감기 연장을 입증하였다.
dFdC 및 dFdU의 간 약물 노출 (Liver drug exposure)은 젬시타빈 (15 mg/kg)의 i.v. 투여와 비교하여, 화합물 4의 i.v. 투여 (젬시타빈 15 mg/kg에 대한 등가 용량) 및 PO 투여 (80 mg/kg) 2시간 후에 측정하였다. 놀랍게도, 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 젬시타빈의 i.v. 투여 후에, dFdC 수준이 간에서 검출되지 않았고, dFdU는 간에서 유의한 수준으로 검출되었다. 대조적으로, 화합물 4의 i.v. 및 PO 투여 후에, dFdC는 간에서 유의한 수준으로 유도되었다. 따라서 동일한 용량의 젬시타빈 i.v. 투여 그룹에 비해, 화합물 4의 i.v. 투여 후에, dFdC는 1331배 이상 더 높은 농도로 생성되었다. 유사하게, 화합물 4의 PO 투여로부터 dFdC는 또한 유의하게 더 높은 농도로 생성되었다. 반대로, 화합물 4 투여 (i.v. 또는 PO)로부터 생성된 dFdU 수준은 젬시타빈 i.v. 투여 그룹보다 훨씬 더 적었다. 젬시타빈에 비해 화합물 4의 전반적인 안전성 개선 (치료 지수 개선)은 화합물 4의 i.v. 및 PO 투여에 대해 각각 3500배 및 2035배 더 컸다 (표 2, 젬시타빈에 비해 화합물 4에 의한 치료 지수의 개선을 나타냄).
화합물 | [ dFdC ], 젬시타빈 iv보다 더 높은 배수 | [ dFdU ], 젬시타빈 iv보다 더 적은 배수 | TI 개선 |
화합물 4 IV | >1331 | 2.63 | >3500 |
화합물 4 PO | >534 | 3.81 | >2035 |
TI = [dFdC]-배수 개선 x [dFdU]-배수 개선
약리학 연구
젬시타빈의 인간 임상 연구는 간세포 암종, 담관암 및 췌장암 치료를 위한 병용 요법의 일부로서 잠재력을 보여주었다. 임상 2상 연구에서, 간세포 암종을 치료하기 위한 퍼스트라인 요법으로서 옥살리플라틴 및 에를로티닙과 병용된 젬시타빈은 26주차에 환자의 41%에서 무진행 생존율 (progression free survivals)을 보여주었다 (Cancer Medicine, 2017, 6, 2042-2051). 췌장의 전이성 선암종이 있는 중국인 환자를 대상으로 한 또 다른 임상 2상 연구에서, 젬시타빈 플러스 나브-파클리탁셀 치료는 35%의 전체 반응률을 보였고, 이는 미리 설정된 1차 평가기준을 충족하였다.
14-일의 마우스 안전성 연구
14-일의 마우스 안전성 연구를 수행하여 화학식 I의 화합물 (예: 화합물 4)이 14일의 경구 위관 투여 후에 마우스에서 유해 효과를 갖는지를 평가하고, 프로드러그 (예: 화합물 4) 및 이의 대사산물 dFdC 및 dFdU의 반복된 PK 프로파일을 결정하였다.
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.가 제공한 수컷 (M) 및 암컷 (F) CD-1 마우스 (체중 18-22g)를 성별에 따라 5마리씩 4개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 상기 동물들에게 경구 위관 영양법으로 화합물 4를 투여하였다. 최대 내약 용량 (maximum tolerance dose) 및 용량 제한 독성 (dose liming toxicity)을 결정하기 위해 용량 범위를 선택하였다. 5 mL/kg의 투여 부피를 사용하고, 매일 투여하였다.
그룹 | N, 성별 | 치료 | 용량 (mg/kg) |
투여 부피
(mL/kg) |
1 | 5F+5M | 비히클 | - | 5 |
2 | 5F+5M | 화합물 4, 저용량 | 0.1 | 5 |
3 | 5F+5M | 화합물 4, 중간 용량 | 1 | 5 |
4 | 5F+5M | 화합물 4, 고용량 | 10 | 5 |
임상적 징후, 체중, 음식 소비, 혈액학, 임상 화학, 화합물 4 및 이의 대사산물 (dFdC, dFdU)의 혈장 농도, 총 병리학, 장기 중량을 포함한 평가변수를 평가하였다.
Claims (23)
- 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 염, 수화물, 또는 용매화물:
상기에서,
Ar은 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 또는 니트로로 선택적으로 치환된, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 아실 및 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 아실, 알콕시카보닐 및 -PO(OAr')(NH-CR1R2-CO2R4)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R3 및 R5는 함께 하기에 표시된 사이클릭 포스페이트 기를 형성하며:
여기서
R1 및 R2는 H, 알킬 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 알킬렌 사슬을 형성하여 이들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클릭 시스템을 제공하고;
R4는 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Ar'은 모노사이클릭 방향족 고리 모이어티 또는 융합된 비사이클릭 방향족 고리 모이어티이고, 상기 각 고리 모이어티는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이며, 선택적으로 할로겐, -NO2, -NH2, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -SC1-3알킬, -CN, -COC1-3알킬, 및 -CO2C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된다. - 청구항 1에 있어서, 상기 Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 피리딜인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R3은 수소 또는 아실인 화합물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 R3은 이소부티릴인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 -PO(OAr')(NH-CR1R2-CO2R4)이고, R1 및 R2는 H, C1-6 알킬, C1-3알킬C5-7아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 함께 알킬렌 사슬을 형성하는 경우, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C3-8 카보사이클릭 지방족 고리를 제공하고; R4는 C1-16 1차 또는 2차 알킬, C5-7 카보사이클릭 아릴 및 C1-6알킬C5-11아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며; Ar'은 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
- 청구항 5에 있어서, R4는 메틸, 에틸 또는 벤질인 화합물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 R1 및 R2는 H, 메틸, 벤질 및 -CH2CH(CH3)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C5-6 고리를 제공하는 화합물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 C5-6 고리는 펜틸 고리인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 수소, 아실, 또는 -PO(OPh)(NH-CR1R2-CO2R4)이고, 상기 Ph는 페닐이며, R1은 H이고, R2는 메틸이며, R4는 에틸인 화합물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 R5는 이소부티릴인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R3은 수소 또는 이소부티릴이며, R5는 수소 또는 이소부티릴이거나, 또는 R3 및 R5는 함께 하기에 표시된 사이클릭 기를 형성하는 화합물:
- 청구항 11에 있어서, 상기 Ar은 3-클로로페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화합물.
- 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
4-(((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-(((2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-((4-(3-브로모페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(3-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온;
1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-4-((4-(4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)피리미딘-2(1H)-온; 및
((2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 피발레이트
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소부티릴옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소부티레이트
((2R,3R,5R)-3-아세톡시-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((프로피오닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 프로피오네이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((2-메톡시아세톡시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 2-메톡시아세테이트;
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((피발로일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 피발레이트; 및
(2R,3R,5R)-5-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로-2-((이소프로필옥시카보닐옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 이소프로필 카보네이트. - 하기 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
(i) 젬시타빈 (gemcitabine)의 5'-위치 (5'-OH)를 보호기로 보호하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계로서, 여기서 PG는 -OH 기에 대한 보호기를 나타내는 단계:
;
(ii) 상기 화학식 (IV)의 화합물을 변형시켜서 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계:
;
(iii) 젬시타빈의 5'-위치 (5'-OH)에서 보호기 (PG)를 제거하여 하기 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
;
및 선택적으로 추가로
(iv) 상기 화학식 (II)의 화합물을 3'-위치 (3'-OH) 및/또는 5'-위치 (5'-OH)에서 변형하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
상기에서, Ar, R3 및 R5는 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 감수성 신생물의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 감수성 신생물은 T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 치료는 경구 또는 정맥 내 투여에 의한 것인 화합물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 치료는 적어도 하나의 종양용해제(oncolytic agent) 및/또는 면역-항암제(immune-oncology agent)의 투여를 추가로 포함하는 화합물.
- 청구항 18에 있어서, 상기 종양용해제는 5-플루오로우라실, 클로로퀸, S-1 (테가푸르 (tegafur)/지메라실 (gimeracil)/오테라실 (oteracil)의 조합 약물), 비노렐빈 (vinorelbine), 소라페닙 (sorafenib), 엘파모타이드 (elpamotide), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 오로라 키나제 억제제 (aurora kinase inhibitors), EGFR 억제제, 티로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 나브-파클리탁셀 (nab-paclitaxel), 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉시드 (pemetrexed), 커큐민 및 방사선 요법으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 18에 있어서, 상기 면역-항암제는 체크포인트 억제제, PD-1, PD-L1, CTLA-4 및 VEGF-A 항체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는, 포유동물에서 감수성 신생물 치료용 약학적 조성물로서,
상기 감수성 신생물은 T-세포 림프종, 연조직 육종, 췌장암, 유방암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 간세포 암종 (HCC)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 감수성 바이러스 감염 (susceptible viral infections)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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