KR20160007651A - 인산/포스폰산 유도체 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

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쥔핑 천
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Abstract

본 발명은 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체에 관한 것으로서,
Figure pct00114

그 중에서, R１ 또는 R2는 하기와 같은 구조를 나타낸다.
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
또는
Figure pct00117

Q1은 L-아미노산의 에스테르 유도체를 나타내고, 그 중에서, R3은 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기 또는 나프텐기이고, R4는 H 또는 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기이며; Q2는 하이드록시기 치환 벤조디옥산 유도체를 나타내며; Q3은 하이드록시기 치환 벤조디옥솔란 유도체를 나타내며; R１과 R2는 같거나 다를 수 있으나, 그 중에 적어도 하나는 Q2 또는 Q3이며; D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉

Description

인산/포스폰산 유도체 및 이의 의학적 용도{PHOSPHORIC ACID/PHOSPHONIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL USES THEREOF}
본 발명은 분자 중에 인산 또는 포스폰산기 포함되는 약리 활성 분자의 새로운 간표적 프로드러그 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및상기 프로드러그 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 하고 ,및 적합한 부형제를 포함하여 형성된 약물 조성물, 및 상기 프로드러그 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 상기 프로드러그 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 함유하는 약물 조성물의 간염 또는 대사성 질환의 치료 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다.
간은 바이러스성 간염, 간경화, 간암의 표적기관이고, 또한 당지질 대사의 주요 기관이다. 이러한 질환의 치료 기술, 치료 방법 및 치료 약물에 대한 연구는 근 10년 사이에 중대한 발전을 가져 왔으나, 임상의 수요를 만족시키기 어렵다. 예를 들면 만성 바이러스성 간염에 있어서, 인터페론의 치료 효과가 불안정적이고 부작용이 크며; 항 B형 간염 바이러스 약물 라미부딘은 쉽게 내성을 발생시키고, 아데포비어에스테르는 사용량 제한성의 신독성을 가지며; 유일한 소분자 항 C형 간염 바이러스 약물인 리바비린은 장기 사용 시 심한 혈액 독성을 유발한다. 간암에 대하여, 일반적인 화학치료 약물의 온 몸에 대한 부작용이 크다. 간 섬유화와 간경화에 대하여, 임상에는 아직까지 안전하고 효과적인 약물이 없다. 당노병 및 고지혈에 대하여, 임상에는 새로운 더욱 효과적인 치료 방법이 절박하게 필요하다.
뉴클레오시드 인산/포스폰산은 항 바이러스 약물의 중요한 조성 부분이다. 예를 들면, 라미부딘, 텔비부딘, 엔테카비르, 리바비린, PSI-6130 등 뉴클레오시드 유사체는 모두 인산화를 통하여 약리 활성을 갖는 뉴클레오시드 유사체를 형성하여 항 바이러스 작용을 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
아데포비어(PMEA), 테노포비어(PMPA)와 PMPDAP는 항 HIV와 HBV 활성을 갖는 무고리뉴클레오시드 포스폰산 유사체이다.
Figure pct00003
MB05032는 혈당 강하 작용을 갖는 포스폰산계의 프룩토스 1,6-이인산 효소 억제제이고, MB07344는 지방 강하 작용을 갖는 포스폰산계의 갑상선 수용체 아고니스트이다.
Figure pct00004
하지만, 인산 또는 포스폰산기를 함유한 약리 활성 분자는 인산 또는 포스폰산기의 강한 극성으로 인하여 세포막을 투과하기 어렵기 때문에, 이의 경구 투여 생체이용율이 낮아 효과적인 치료 농도에 도달하기 어렵다. 그러므로 안전하고 효과적인 인산 또는 포스폰산기를 함유한 약리 활성 분자의 프로드러그를 연구 개발하는 것은 이러한 약물 연구의 핵심이다.
포스폰산기를 함유한 약물 분자를 카르복시산에스테르 또는 탄산에스테르 프로드러그로 제조하면, 포스폰산계 약물의 경구 투여 생체이용율을 현저하게 향상시킬 수 있다. 아데포비어에스테르와 LB-80380은 피발산 활성화 에스테르 프로드러그이고, 테노포비어에스테르는 탄산이소프로필에스테르의 프로드러그이다. 아데포비어에스테르와 테노포비어에스테르는 임상에서 가장 널리 사용되는 항 바이러스 약물이다.
Figure pct00005
하지만 아데포비어피발산에스테르, LB-80380, 테노포비어스프록실에스테르의 화학적 안정성이 차하고, 이의 생약 및 제제은 온도, 습도에 비교적 민감하여 쉽게 인체가 흡수할 수 없는 모노에스테르를 분해 형성하며; 이의 처내 대사 생성물 포름알데히드는 인체에 대하여 독성을 가지며; 또한 이가 위장관에서 불안정적이고, 쉽게 강산형의 포스폰산 화합물로 가수분해되기 때문에, 위장관에 대하여 자극성을 갖는다. 그리고, 아데포비어피발산에스테르, LB-80380는 인체로 진입한 후 가수분해 생성되는 피발산은 쉽게 대사 및 배설되지 않기 때문에 일정한 부작용을 갖는다.
MCC-478은 항 B형 간염 바이러스 작용을 갖는 무고리 뉴클레오시드의 트리플루오로에탄올에스테르로서, 비교적 훌륭한 화학적 안정성을 갖는다. MCC-478은 인체로 진입한 후 가수분해되어 유리산(602076)을 방출하여 항 바이러스 작용을 나타내며; 하지만 I기 임상의 약물 동력학 연구 결과에 의하면, MCC-478의 인체 내의 주요 대사 산물은 뉴클레오시드 모노에스테르(602074)이고, 유리산 602076의 플라스마 농도는 단지 모노에스테르 602074의 1/10(Clark Chan, et al.Clinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites Antivicrob Agents Chemother,2005, 49(5):1813-1822.)이나, 모노에스테르 602074의 세포 독성(CC50 = 548μM)은 MCC-478과 602076(CC50 평균＞1000μM)보다 현저하게 높다(Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus. Antimicrob Agents Chemother 2002 ;46(9):2872).
Figure pct00006
S-아세틸티오에틸에스테르(SATE)의 설계도 인산/포스폰산계의 약물에 가장 많이 사용되는 프로드러그 디자인 전략이다. 예를 들면, ddUMP와 포스카멧의 비스-(S-아세틸티오에틸에스테르)는 ddUMP와 포스카멧의 경구 투요 생물이용율을 현저하게 향상시킬 수 있다.
Figure pct00007
하지만, 인산/포스폰산계 약물의 S-아세틸티오에틸에스테르(SATE)는 인체에 진입한 후 비닐기 황화가 발생하는 바, 강한 알킬화 시제이다.
CGS25463과 CGS26393은 포스폰산 유도체의 비스페놀에스테르 프로드러그로서, 인체에 진입한 후 활성화 포스폰산 약물을 방출할 수 있다.
Figure pct00008
PSI-7977과 INX-08189는 각각 항 HIV 활성을 가지는 뉴클레오시드의 포스파미드페놀에스테르와 포스파미드나프탈에스테르의 프로드러그로서, 인체에 진입한 후 뉴클레오시드 1인산 유도체를 방출하고 또한 나아가 3인산 산물로 전환되어 항 HCV의 작용을 나타낸다.
Figure pct00009
하지만, CGS25463, CGS26393, PSI-7977 및 INX-08189는 인체에 진입한 후 높은 독성의 페놀계 물질을 생성한다.
Pradefovir, MB07811과 MB07133은 각각 항 B형 간염 약물 PMEA, 갑상선 수용체 아고니스트 MB07344 및 항 종양 약물 시타라빈의 번젠 치환 시클로포스폰산에스테르의 프로드러그이며; 이런 유형의 프로드러그는 비교적 훌륭한 화학적 안정성을 갖고, 위장관과 혈액 중에서 안정성을 유지하며, 간에서 시토크롬 P450 효소에 의하여 선댁적으로 산화되고, 간표적 방출 활성 약물 PMEA, MB07344 또는 시타라빈에서 항 B형 간염 바이러스 작용, 지방 강하 작용 또는 항 간암 작용을 나타낸다.
Figure pct00010
하지만, Pradefovir, MB07811와 MB07133은 인체에 진입한 후, 높은 발암 작용을 갖는 대사 중간체를 생성하고, 발암 작용을 갖는다.
상기 인산/포스폰산계 프로드러그의 결함을 극복하기 위하여, 본 발명에서는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체를 제공한다.
Figure pct00011
그 중에서, R１ 또는 R2는 하기와 같은 구조를 나타낸다.
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
Q1은 L-아미노산의 에스테르 유도체를 나타내고, 그 중에서, R3은 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기 또는 나프텐기이고, R4는 H 또는 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기이며; Q2는 하이드록시기 치환 벤조디옥산 유도체를 나타내며; Q3은 하이드록시기 치환 벤조디옥솔란 유도체를 나타내며; R１과 R2는 같거나 다를 수 있으나, 그 중에 적어도 하나는 Q2 또는 Q3이다.
D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
Figure pct00015
는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내며; R１과 R2가 다를 때, R１ 및 R2와 인접된 P 원자의 치환기의 형태는 R형 또는 S형이다.
본 발명자는 많은 연구를 통하여 종래의 기술에 비하여, 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체는 더욱 높은 생리 활성과 더욱 훌륭한 생리 안전성을 가지는 것을 발견하였으며; 발명자는 또한 의외로 목표 화합물이 위장관과 혈액 중에서는 안정성을 유지하나, 간에서는 충분하게 활성 물질을 방출할 수 있으며, 비교적 훌륭한 간표적성을 가지는 것을 발견하였으며; 발명자는 더욱 의외로 식 I이 나타내는 목표 화합물을 경구 투여한 후, 간 보호 작용을 가지고 간염 바이러스에 의한 간 손상을 억제할 수 있으며, 간염 바이러스에 의한 트랜스아미나제의 상승을 빠르게 낮출 수 있는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명에서는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염의 간염, 예를 들면 바이러스성 간염을 치료하는 약물 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명에서는 또한 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염의 간 대사 기능 상실로 인항 질환, 예를 들면 고지혈과 고혈당을 치료하는 약물 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 방면에 의하면 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하고,및 약용 부형제를 포함한 약물 조성물을 제공하며; 이러한 약물 조성물은 정제일 수 있는 바, 예를 들면 속방정, 서방정, 방출조절정, 필림의정, 당의정, 버컬정, 설하정 등이며; 캡슐제일 수 있는 바, 예를 들면 경질 캡슐제, 연성 캡슐제 등이며; 주사제일 수 있는 바, 예를 들면 무균 또는 억제제를 함유하는 수성 주사액, 유성 주사액, 냉동 건조 분말제, 주사용 미립구 등이다.
식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체는 하기 합성 루트에 따라 제조할 수 있다.
루트 1: 5-하이드록시벤조디옥시무고리 PMEA 디에스테르 유도체의 제조를 예로 들면, R１과 R2가 동시에 Q2 또는 Q3인 포스폰산 에스테르계 목표 화합물은 합성 루트1에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00016
PMEA이 디시클로헥실카르보디이미드 작용 하에서, 5-하이드록시벤조디옥시무고리의 하이드록시기와 축합되어 목표 화합물을 취득한다.
루트 2: 아시클로비르의 5-하이드록시벤조디옥시무고리 인산에스테르 유도체의 제조를 예로 들면, R1과 R2가 동시에 Q2 또는 Q3인 인산에스테르계 목표 화합물은 합성 루트 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00017
아시클로비르와 옥시염화인이 작용하여 옥시염화인 중간체 II1을 생성하고, II1과 5-하이드록시벤조디옥시무고리가 반응하여 목표 화합물을 취득한다.
루트 3: PMPA의 포스포나미데이트모노에스테르 유도체의 제조를 예로 들면, R１이 Q1이고 R2가 Q2 또는 Q3인 포스포나미데이트모노에스테르계 목표 화합물은 합성 루트 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
PMEA가 우선 디시클로헥실카르보디이미드의 작용 하에서, 5-하이드록시벤조디옥시무고리의 하이드록시기와 축합되어 모노에스테르 유도체III1을 취득하고, III1이 염화티오닐과 작용하여 옥시염화인 모노에스테르 중간체 IV1을 생성하고, IV1이 아미노산에테르와 반응하여 목표 화합물을 취득한다.
루트 4: 아시클로비르의 포스파미드모노에스테르 유도체의 제조를 예로 들면, R１이 Q1이고 R2가 Q2 또는 Q3인 포스파미드모노에스테르계 목표 화합물은 합성 루트 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
디클로로포스포릴에스테르 유도체와 아미노산 유도체가 반응하여 염소 치환 포스포라미데이트유도체V를 취득하고, V와 아시클로비르 측쇄의 하이드록시기가 반응하여 목표 화합물을 취득한다.
하기 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되지 않는다.
참조 실시예 1: 9-[[비스-(페녹시)-포스포닐-메톡시]-에틸]-아데닌(i-1)의 제조
Figure pct00022
13g의 9-[(포스포닐-메톡시)-에틸]-아데닌(PMEA) 및 9.4g의 페놀을 100ml의 N-메틸피롤리돈에 넣고 90℃까지 가열하여 교반한 후, 순차적으로 10ml의 트리에틸아민, 20g의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 90℃에서 15 시간 동안 가열 교반한다. 자연적으로 냉각시켜 밤을 지내고 고체를 여과시키며; 여과액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트로 용해시키며, 순차적으로 탄산나트륨 포화 용액(2X200ml) 및 염화나트륨 포화 용액(2X200ml)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 밤을 지내고 건조제를 여과시키며, 여과액을 감압 증발 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올(20:1) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하여 감압 증발 건조시켜 i-1를 4.1g 수득한다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :8.16(s，1H);8.12(s, 1H); 7.34-7.37(m, 4H); 7.33(b, 2H); 7.20-7.25(m, 6H); 4.35-4.33(t, 2H); 3.92-3.90(t, 2H); 3.79-3.77(d, 2H).
참조 실시예 2: 9-[[비스-(나프틸옥시)-포스포닐-메톡시]-에틸]-아데닌(i-2)의 제조
Figure pct00023
참조 실시예1의 방법을 참조하여, 나프톨로 페놀을 대체하여 PMEA와 반응을 진행하는 바, 반응 생성물을 분리 정제하여 i-2를 수득하였으며, 수율은 27%이다. 8.16(s，1H);8.12(s, 1H); 7.73-7.77(m, 2H)；7.45-7.59(m, 10H)；7.20-7.25(m, 6H); 6.22-6.34(m, 2H)；4.35-4.33(t, 2H); 3.92-3.90(t, 2H); 3.79-3.77(d, 2H).
참조 실시예 3: 5'-[((페녹시-1-메톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴기]-2',3'-디데옥시-3'-술포-시티딘(Cf1109)의 제조
Figure pct00024
2.1그램(0.01 mol)의 페놀디클로로포스페이트와 1.3 그램(0.01 mol)의 L-알라닌메틸에스테르를 30mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨다. 교반하면서 2ml의 트리에틸아민을 떨구어 20 mL의 무수 디클로로메탄 용액에 용해시키며, 떨구는 속도를 제어하여 반응 온도를 -78℃로 유지시킨다. 다 첨가한 후, 반응 온도가 실온으로 천천히 상승하면 계속하여 1 시간 교반한다. 감압시켜 용제를 증발시키고, 잔여물에 30ml의 무수 에테르를 첨가한 후 여과시킨다. 여과액을 감압 증발 건조시켜 무색의 오일 물질을 취득하는 바, 바로 포스파미드 중간체 V1이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
0.21g의 라미부딘을 50ml의 THF에 용해시킨 후, 7ml의 피리딘을 첨가하고 질소 기체를 통과시키며, 1ml의 1M 삼차부틸염화마그네슘의 THF 용액을 첨가하고 0.5h 동안 교반하며, 교반하면서 2ml의 1M V1의 THF 용액을 첨가하고 2h 동안 교반한다. 반응액 중에 50ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 100ml의 포화 염화암모늄수용액으로 추출한 후, 유기층을 분리하고, 물 층은 디클로로메탄으로 추출하고(3X50ml) 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 밤을 지내고, 여과시킨 후 여과액을 감압 증발 건조시켜 잔유물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민(100:5:1) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하여 증발 건조시켜 목표 화합물 0.18g 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6) :7.68(d, 1H); 7.25-7.30(m, 7H) ; 6.23(t, 1H); 6.11(m, 1H); 5.72(d ,1H); 5.35(t ,1H); 4.27(m, 2H); 3.88(m, 1H); 3.58(s, 3H); 3.42(q, 1H); 3.05(m, 2H); 1.21(d, 3H).
참조 실시예 4: 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)-에틸]-아미닐]-페녹시포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌푸마르산염(GS-7340)의 제조
Figure pct00025
50ml의 N-메틸피롤리돈 중에 14.6g의 9-[(R)-2-(포스폰산기메톡시)-프로필기]-아데닌(PMPA), 9.6g의 페놀을 첨가하여 85℃까지 가열하고, 6.3ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 교반하면서 천천히 13.4g의 DCC를 첨가하고, 100℃에서 가열하고 교반하면서 밤을 지내고, 냉각 후 30ml의 물을 첨가한다. 놓아두었다 고체를 여과하고 세척 여과액을 합병하고 감압 증발 건조시키며, 30ml의 물을 첨가하고 25%의 수산화나트륨으로 pH를 11로 조절하며, 고체를 여과하고 세척 여과액을 합병하며, 30ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 수용액을 37% 염산으로 pH를 3.1로 조절하고 놓아두어 고체를 석출시킨다. 고체를 여과시키고, 50ml의 메탄올을 첨가하여 교반 세척하며, 여과시키고 진공에서 건조시켜 PMPA의 페놀모노에스테르 유도체 7.2g을 수득한다.
전단계의 생성물 7.1g을 30ml의 아세토니트릴 중에 첨가하고, 교반하면서 6.2g의 염화티오닐을 첨가하며, 온도를 50℃ 이하로 유지시킨다. 반응 혼합물을 75℃에서 고체가 용해될 때까지 가열한 후, 80℃까지 가열하고 증발 건조시킨다. 25℃까지 냉각시키고 40ml의 디클로로메단을 첨가하여 -30℃까지 냉각시키며; 30min 내에 6.5g의 L-알라닌이소프로필에스테르를 35ml의 디클로로메탄 용액에 떨구며, 온도를 -18℃로 유지한다. 이어 15min 내에 7ml의 트리에틸아민을 떨구고, 온도를 -18℃ 내지 -11℃로 유지한다. 실온에서 2h 동안 교반하고, 10%의 인산이수소나트륨 용액으로 세척한다(3X15ml). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 아세톤으로 용리시키고 필요한 성분을 수집하며, 감압 증발 건조시켜 오일 물질 3.6g을 수득하며, 키랄크로마토그래피(Diacel's Chiralpak AS)로 분리하고, 30% 메탄올을 함유하는 아세토니트릴로 용리시키고 두번째 메인 피크를 수집하며, 감압 증발 건조시켜 1.3g의 황갈색 고체를 취득한다. 25ml의 아세토니트릴, 0.3g의 푸마르산을 첨가하여 고체가 용해될 때까지 가열 환류를 진행하고, 뜨거울 때 여과하고 여과액을 5℃까지 냉각시켜 놓아두어 밤을 지낸다. 여과 건조시켜 흰색 고체 1.2g을 수득하는 바, 용융점은 120-122℃, [α]D20-41.7° (c1.0, 초산)이다.
참조 실시예 5: 5'-[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)-에틸]-아미닐]-페녹시포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(PSI-7977)의 제조
Figure pct00026
2.1그램(0.01 mol)의 페녹시-포스포닉디클로라이드와 1.6 그램(0.01 mol)의 L-알라닌이소프로필에스테르를 30mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨다. 교반하면서 2ml의 트리에틸아민을 떨구어 20 mL의 무수 디클로로메탄 용액에 용해시키며, 떨구는 속도를 제어하여 반응 온도를 -78℃로 유지시킨다. 다 첨가한 후, 반응 온도가 실온으로 천천히 상승하면 계속하여 1 시간 교반한다. 감압시켜 용제를 증발시키고, 잔여물에 30ml의 무수 에틸에테르를 첨가한 후 여과시킨다. 여과액을 감압 증발 건조시켜 무색의 오일 물질을 취득하는 바, 바로 포스파미드 중간체 V2이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
1.5g의 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(제남중과일통화공유한회사, 순도 98%)을 30ml의 THF에 용해시킨 후, 3g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, V2를 첨가하여 20ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 두번째 성분을 수집하고 감압 증발 건조시켜 PSI-7977을 0.21g 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 11.21(s, 1H); 7.52(d, 1H); 7.36-7.30(m, 2H); 7.20-7.12(m, 3H);6.05-5.95(m, 2H); 5.80(m, 1H); 5.51(d, 1H); 4.81(q, 1H); 4.36-4.30(m, 1H); 4.21-4.16(m, 1H); 4.00-3.94(m, 1H); 3.82-3.70(m, 2H); 1.21(d, 3H); 1.18(d,3H); 1.10(d, 6H).
참조 실시예 6: 5'-[((페녹시-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴기]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(PSI-353661)의 제조
Figure pct00027
참조 실시예 5의 방법을 참조하여, β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(제남중과일통화공유한회사, 순도 98%)로 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘을 대체하여, 포스파미드 중간체 V2와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 PSI-353661을 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 10.70(s, 1H); 7.38-7.32(m, 2H); 7.22-7.15(m, 3H);6.52(s,2H);6.08-5.92(m, 3H); 5.82(m, 1H);4.84(q, 1H); 4.39-4.33(m, 1H); 4.25-4.19(m, 1H); 4.03-3.97m, 1H); 3.91(s,3H); 3.85-3.73(m, 2H); 1.24(d, 3H); 1.22(d,3H); 1.12(d, 6H).
참조 실시예 7: 9-[[[(페녹시-1-메톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(i-3)의 제조
Figure pct00028
참조 실시예 3의 방법을 참조하고, 아시클로비르로 라미부딘을 대체하고, 포스파미드 중간체 V1와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 i-3을 수득한다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6) :10.65(s, 1H)； 7.83(s, 1H)； 7.38-7.14(m, 5H);6.53(s, 2H); 6.00-5.93(m, 1H)； 5.36(s, 2H)；4.13-4.05(m, 2H)； 3.85-3.80( m, 1H)； 3.72-3.63(m, 2H); 3.59(s, 3H); 1.23-1.19(m, 3H).
참조 실시예 8: 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-((R)-((S)-1-에톡시카르보닐에틸아미노-페놀옥시-포스포릴기)-옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-푸린-6-케톤(i-4) 및 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-((S)-((S)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노-페놀옥시-포스포릴기)-옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-푸린-6-케톤(i-5)의 제조
Figure pct00029
5.5g의 무수 엔테카비르를 50ml의 THF에 용해시킨 후, 6g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 6.3g의 V2를 30ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 성분을 수집하고 감압 증발 건조시켜 i-4를 0.20 그램 수득하며; 두번째 성분을 수집하고 감압 증발 건조시켜 i-5를 0.24g 수득한다.
i-4의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.51(bs, 1H); 7.63(s, 1H); 7.39-7.35(m, 2H); 7.22-7.17(m, 3H); 6.09(m, 1H); 6.45(s, 2H); 5.32(m, 1H); 5.06(m, 1H) ; 4.89(d, 1H); 4.85-4.83(m, 2H); 4.52(m, 1H); 4.40(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H);2.52( m, 1H ); 2.22(m, 1H ); 2.04(m, 1H); 1.19(d, 3H); 1.16(d , 6H).
i-5의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.54(bs, 1H); 7.67(s, 1H); 7.38-7.33(m, 2H); 7.21-7.15(m, 3H); 6.45(s, 2H); 6.03 (m, 1H); 5.80(m, 1H); 5.32(m, 1H); 5.07(m, 1H) ; 4.87-4.83( m, 3H);4.58(m, 1H); 4.35(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H); 2.50(m, 1H) ; 2.21(m, 1H); 2.03(m, 1H); 1.21(d, 3H); 1.13(d, 6H).
실시예 1: 9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-아데닌(I1)의 제조
Figure pct00030
13.7g의 9-[(포스포닐-메톡시)-에틸]-아데닌(PMEA) 및 13.8g의 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 100ml의 N-메틸피롤리돈에 넣고 90℃까지 가열하여 교반한 후, 순차적으로 10ml의 트리에틸아민, 20g의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 90℃에서 15 시간 동안 가열 교반한다. 자연적으로 냉각시켜 밤을 지내고 고체를 여과시키며; 여과액을 감압 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트로 용해시키며, 순차적으로 탄산나트륨 포화 용액(2X200ml) 및 염화나트륨 포화 용액(2X200ml)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 밤을 지내고 건조제를 여과시키며, 여과액을 감압 증발 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올(20:1) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하여 감압 증발 건조시켜 I1을 3.2g 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 8.16(s，1H), 8.12(s, 1H), 7.33(b, 2H),6.67-6.71(t, 2H)；6.58-6.60(d, 2H)；6.53-6.55(d, 2H)；5.97-5.98(d, 4H), 4.35-4.33(t, 2H), 3.92-3.90(t, 2H), 3.79-3.77(d, 2H).
실시예 2: 9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-아데닌(I2)의 제조
Figure pct00031
실시예1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 대체하여 PMEA와 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I2를 수득하며, 수율은 14%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6): 8.15(s，1H)；8.11(s, 1H)； 7.32(b, 2H)；6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)； 6.49-6.47(d, 2H)； 5.99(s, 4H); 4.35-4.33(t, 2H)； 3.93-3.91(t, 2H)；3.80-3.78(d, 2H).
실시예 3: 9-[[[비스-((벤조[1,4]디옥산-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-아데닌(I3)의 제조
Figure pct00032
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,4]디옥산으로 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 대체하여 PMEA와 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I3을 수득하며, 수율은 19%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.16(s，1H)； 8.12(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.58-6.62(t, 2H)；6.51-6.53(d, 2H)；6.41-6.43(d, 2H)；4.35-4.33(t, 2H)； 4.20-4.24(m, 8H ) ；3.92-3.90(t, 2H)；3.79-3.77(d, 2H).
실시예 4: 9-[[[비스-((벤조[1,4]디옥산-6-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-아데닌(I4)의 제조
Figure pct00033
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,4]디옥산으로 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 대체하여 PMEA와 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I4를 수득하며, 수율은 14%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.16(s，1H)； 8.12(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s,2H)； 6.49-6.47(d, 2H)； 4.35-4.33(t, 2H)； 4.20-4.24(m, 8H )； 3.92-3.90(t, 2H)；3.79-3.77(d, 2H)
실시예 5: 9-[(R)-2-[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I5)의 제조
Figure pct00034
실시예 1의 방법을 참조하여, 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 9-(R)-[2-(포스폰산메톡시)-프로필기]-아데닌(R-PMPA)와 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I5를 수득하며, 수율은 23%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.60(b, 2H)；6.67-6.71(t, 2H)； 6.58-6.60(d, 2H)； 6.53-6.55(d, 2H)； 5.97-5.98(s, 4H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(d, 2H)；3.79-3.77(d, 2H)；1.29(d,3H).
실시예 6: 9-[(R)-2-[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I6)의 제조
Figure pct00035
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 R-PMPA와 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I6을 수득하며, 수율은 19%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s,2H)； 6.49-6.47(d, 2H) ； 5.99(s, 4H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(d, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)； 1.29(d,3H).
실시예 7: 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-푸린(I7)의 제조
Figure pct00036
실시예 1의 방법을 참조하여, 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[(포스포닐-메톡시)-에틸]-푸린과 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I7를 수득하며, 수율은 14%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.89(s,1H); 7.54(d,2H) ; 7.32(b, 2H)； 6.91(d,2H) ; 6.67-6.71(t, 2H)；6.58-6.60(d, 2H)；6.53-6.55(d, 2H)；5.97-5.98(s, 4H)；4.35-4.33(t, 2H)； 3.93-3.91(t, 2H)；3.89(s, 3H)；3.80-3.78(d, 2H).
실시예 8: 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-푸린(I8)의 제조
Figure pct00037
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[(포스포닐-메톡시)-에틸]-푸린과 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I8를 수득하며, 수율은 16%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.89(s,1H); 7.54(d,2H) ; 7.32(b, 2H)； 6.91(d,2H) ; 6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)； 6.49-6.47(d, 2H)； 5.99(s, 4H) ; 4.35-4.33(t, 2H)； 3.93-3.91(t, 2H)；3.89(s, 3H)；3.80-3.78(d, 2H).
실시예 9: [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산-비스-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-에스테르(I9)의 제조
Figure pct00038
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산과 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I9를 수득하며, 수율은 27%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.99(s, 1H) ; 6.77-6.75(d, 2H)； 6.71(s，2H); 6.68-6.53( m,7H) ; 6.49-6.47(d, 2H)；5.99(s, 4H)；4.03(d, 2H); 3.77(s, 2H); 3.02(m，1H); 2.15(s, 6H); 1.08(d, 6H).
실시예 10: [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산-비스-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-에스테르(I10)의 제조
Figure pct00039
실시예 1의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산과 축합시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I10을 수득하며, 수율은 14%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.32(b, 2H)；6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)；6.50(d，1H);6.49-6.47(d, 2H)；6.45(d, 1H );5.99(s, 4H)2.11(d, 2H); 1.43(m, 1H) ; 0.97(d, 6H).
실시예 11: 9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-포스포릴옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(I11)의 제조
Figure pct00040
100ml의 건조한 THF 중에 4.5 그램의 무수 아시클로비르를 첨가하고 질소 기체를 통과시키며, 반응 혼합물을 교반하면서 -15℃ 내지 -20℃까지 냉각시킨다. 교반하면서 2.8 그램의 옥시염화인을 8ml의 무수 디클로로메탄 용액에 떨구고, 반응 혼합물의 온도를 -15℃ 내지 -20℃로 유지하며, 아시클로비르가 완전하게 반응할 때까지 지속적으로 교반하고, 반응액을 감압 증발 건조시켜 아시클로비르의 디클로로인산에스테르 유도체II1을 수득한다.
II1을 50ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 교반하면서 8.3 그램의 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란과 6 그램의 트리에틸아민을 50ml의 무수 디클로로메탄 용액에 떨군다. 다 첨가한 후 천천히 실온까지 승온시키고 교반하면서 밤을 지낸다. 여과시켜 여과액을 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 에틸아세테이트로 용해시키며, 순차적으로 탄산나트륨 포화 용액(2X200ml) 및 염화나트륨 포화 용액(2X200ml)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 밤을 지내고 건조제를 여과시키며, 여과액을 감압 증발 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올(20:1) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하여 감압 증발 건조시켜 I11을 1.2g 수득한다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6) :10.65(s, 1H)； 7.81(s, 1H)； 6.67-6.71(t, 2H)； 6.58-6.60(d, 2H)； 6.53-6.55(d, 2H)；6.5(bs, 2H)；5.35(s, 2H)；5.97-5.98(s, 4H)；4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( t, 2H).
실시예 12: 9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(I12)의 제조
Figure pct00041
실시예 11의 방법을 참조하여, 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 대체하여 II1과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I12를 수득하며, 수율은 17%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :10.65(s, 1H)； 7.81(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s, 2H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 2H)；5.99(s, 4H)； 5.35(s, 2H)；4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( t, 2H).
실시예 13: 2-아미노-6-메톡시-9-[[[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴옥시]-에톡시]-메틸]-푸린(I13)의 제조
Figure pct00042
실시예 11의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-메톡시-9-[(2-하이드록시에톡시)-메틸]-푸린으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 2-아미노-6-메톡시-9-[(2-디클로로포스포릴옥시-에톡시)-메틸]-푸린(II2)을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II2와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I13을 수득하며, 수율은 20%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6) :7.98(s, 1H)；6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s, 2H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 2H)；5.99(s, 4H)； 5.35(s, 2H)；3.91(s, 3H); 4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( t, 2H).
실시예 14: 5'-비스-[((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴]-2',3'-디데옥시-3'-술포-시티딘(I14)의 제조
Figure pct00043
실시예 11의 방법을 참조하여, 라미부딘으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 라미부딘디클로로인산에스테르 유도체II3을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II3과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I14를 수득하며, 수율은 12.0%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :7.71(d, 1H); 7.30(b, 2H); 6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s, 2H)； 6.49-6.47(d, 2H) ；6.25(t, 1H); 5.99(s, 4H);5.74(d, 1H); 5.38(t, 1H); 4.29(m , 2H); 3.89(m, 1H); 3.06(m, 2H).
실시예 15: 9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-(비스-(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴)-옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-구아닌(I15)의 제조
Figure pct00044
실시예 11의 방법을 참조하여, 엔테카비르으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 엔테카비르의 디클로로인산에스테르 유도체II4을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II4와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I15를 수득하며, 수율은 23%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :10.54(bs, 1H)；7.66(s, 1H)；6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)；6.49-6.47(d, 2H)；6.42(s, 2H)；5.99(s, 4H)；5.36(m, 1H)；5.10(m, 1H) ; 4.87(d, 1H )；4.84(m, 1H )；4.56(m ,1H )；4.23(m, 1H)； 3.53(m, 2H)；2.52( m,1H )；2.22(m, 1H )；2.04(m, 1H).
실시예 16: 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-(비스-(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴기)-옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린(I16)의 제조
Figure pct00045
실시예 11의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-하이드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-(디클로로포스포릴옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린(II5)을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II5와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I15를 수득하며, 수율은 15%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :7.96(s, 1H)；6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)；6.49-6.47(d, 2H)；6.42(s, 2H)；5.99(s, 4H)；5.36(m, 1H)；5.10(m, 1H) ; 4.87(d, 1H )；4.84(m, 1H )；4.56(m ,1H )；4.23(m, 1H)； 3.94(s, 3H); 3.53(m, 2H)；2.52( m,1H )；2.22(m, 1H )；2.04(m, 1H).
실시예 17: 5'-O-[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(I17)의 제조
Figure pct00046
실시예 11의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-하이드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-(디클로로포스포릴옥시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린(II6)을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II6과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I15를 수득하며, 수율은 12.5%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :11.37(s, 1H); 7.82(d, 1H); 6.77-6.75(d, 2H)； 6.68(s,2H)； 6.49-6.47(d, 2H) ； 5.99(s, 4H)； 5.95(d, 1H);5.51(d, 1H); 3.82-3.70(m, 3H); 3.63-3.60(m，1H); 1.21(d, 3H).
실시예 18: 5'-O-[비스-((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(I18)의 제조
Figure pct00047
실시예 11의 방법을 참조하여, 5'-O-포스포릴-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신으로 아시클로비르를 대체하여 옥시염화인과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 5'-O-(디클로로포스포릴)-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(II7)을 수득한다.
5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 II7와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I15를 수득하며, 수율은 13.9%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)；6.52(s, 2H); 6.49-6.47(d, 2H)；6.08-5.92(m, 6H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 2H); 1.25(d, 3H).
실시예 19: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-메톡시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I19)의 제조
Figure pct00048
150ml의 N-메틸피롤리돈 중에 29.2g의 9-[(R)-2-(포스폰산기메톡시)-프로필기]-아데닌(PMPA), 27.6g의 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 첨가하여 85℃까지 가열하고, 12ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 교반하면서 천천히 26g의 DCC를 첨가하고, 100℃에서 가열하고 교반하면서 밤을 지내고, 냉각 후 100ml의 물을 첨가한다. 놓아두었다 고체를 여과하고 세척 여과액을 합병하고 감압 증발 건조시키며, 100ml의 물을 첨가하고 25%의 수산화나트륨으로 pH를 11로 조절하며, 고체를 여과하고 물로 세척하고 여과액을 합병하며, 30ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 수용액을 37% 염산으로 pH를 3.1로 조절하고 놓아두어 고체를 석출시킨다. 고체를 여과, 50ml을 메탄올을 첨가하고 교반 세척하며, 여과하여 진공 건조시켜 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(III1)의 흰색 고체 13.5g을 수득한다.
전단계의 생성물 III1 1.42g을 10ml의 아세토니트릴 중에 첨가하고, 교반하면서 1.3g의 염화티오닐을 첨가하며, 온도를 50℃ 이하로 유지시킨다. 반응 혼합물을 75℃에서 고체가 용해될 때까지 가열한 후, 80℃까지 가열하고 증발 건조시켜 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-클로라이드-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(IV1)을 수득하여 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
IV1을 10ml의 건조한 디클롤메탄으로 용해시키고, -30℃까지 냉각시키며; 30min 내에 1.3g의 L-알라닌메틸에스테르를 10ml의 디클로로메탄 용액에 떨구며, 온도를 -18℃로 유지한다. 이어 15min 내에 1.4ml의 트리에틸아민을 떨구고, 온도를 -18℃ 내지 -11℃로 유지한다. 실온에서 2h 동안 교반하고, 10%의 인산이수소나트륨 용액으로 세척한다(3X10ml). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 아세톤으로 용리시키고 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올(95:5) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 용리 성분을 수집하여 I19를 0.41g 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.59(s，3H); 3.45(m, 1H); 1.28(d, 3H);1.25(d, 3H).
실시예 20: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-에톡시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I20)의 제조
Figure pct00049
실시예 19의 방법을 참조하여, L-알라닌에틸에스테르로 L-알라닌메틸에스테르를 대체하여 IV1과 반응사키고, 반응 생성물을 10%의 인산디하이드로나트륨 용액으로 세척한다(3X10ml). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 아세톤으로 용리시키고 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시켜 오일 물질 0.73g을 수득하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:메탄올(95:5) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 용리 성분을 수집하여 I19를 0.41g 수득한다. 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I20을 수득하며, 수율은 11.3%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.62(m, 2H); 3.45(m, 1H); 1.28(d, 3H); 1.25(d, 3H),1.15(m, 3H).
실시예 21: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I21) 및 이의 이성질체의 제조
Figure pct00050
2.84g의 III1을 20ml의 아세토니트릴 중에 첨가하고, 교반하면서 2.6g의 염화티오닐을 첨가하며, 온도를 50℃ 이하로 유지시킨다. 반응 혼합물을 75℃에서 고체가 용해될 때까지 가열한 후, 80℃까지 가열하고 증발 건조시켜 IV1을 수득하며, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다. IV1을 20ml의 건조한 디클롤메탄으로 용해시키고, -30℃까지 냉각시키며; 30min 내에 3.1g의 L-알라닌메틸에스테르를 20ml의 디클로로메탄 용액에 떨구며, 온도를 -18℃로 유지한다. 이어 15min 내에 2.8ml의 트리에틸아민을 떨구고, 온도를 -18℃ 내지 -11℃로 유지한다. 실온에서 2h 동안 교반하고, 10%의 인산이수소나트륨 용액으로 세척한다(3X20ml). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 아세톤으로 용리시키고 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시키며, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄:이소프로판올(95:5) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시켜 I21을 0.75g 수득한다.
I21키랄크로마토그래피(Diacel's Chiralpak AS)로 분리하고, 30% 메탄올을 함유하는 아세토니트릴로 용리시키고 첫번째 메인 피크를 수집하며, 감압 증발 건조시켜 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)-에틸]-아미닐]-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I21-a)를 0.32g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)-에틸]-아미닐]-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I21-b)를 0.35g 수득한다.
I21-a의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.76(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.27(d, 3H); 1.20(d, 3H); 1.15(d, 6H).
I21-b의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.76(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.26(d, 3H); 1.22(d, 3H); 1.13(d, 6H).
실시예 22: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐-2-메틸-프로필아미드)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I22)의 제조
Figure pct00051
실시예 19의 방법을 참조하여, L-발린이소프로필에스테르로 L-알라닌메틸에스테르를 대체하여 IV1과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I22를 수득하며, 수율은 18.2%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.76(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.09-1.28(m, 16H).
실시예 23: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐-3-메틸-부틸아미드)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I23)의 제조
Figure pct00052
실시예 19의 방법을 참조하여, L-류신이소프로필에스테르로 L-알라닌메틸에스테르를 대체하여 IV1과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I23을 수득하며, 수율은 12.8%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.76(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.09-1.28(m, 18H).
실시예 24: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I24)의 제조
Figure pct00053
실시예 19의 방법을 참조하여, 4-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란으로 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란을 대체하여 PMPA와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(III2)을 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, III2로 III1을 대체하여 염화티오닐과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)- 클로라이드-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(IV2)을 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, IV2로 IV1을 대체하여 L-알라닌이소프로필에스테르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 I24를 수득하며, 수율은 13.7%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.67-6.71(t, 1H)； 6.58-6.60(d, 1H)； 6.53-6.55(d, 1H)；5.97(s, 2H)； 4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.63(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.12-1.28(m, 12H).
실시예 25: 9-[(R)-2-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-시클로헥실옥시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-프로필기]-아데닌(I25)의 제조
Figure pct00054
실시예 19의 방법을 참조하여, L-알라닌시클로헥산올에스테르로 L-알라닌메틸에스테르를 대체하여 IV1과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I25를 수득하며, 수율은 16.3%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.08(s，1H)； 8.07(s, 1H)； 7.33(b, 2H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)；4.41(m, 1H)； 3.92-3.90(m, 2H)； 3.79-3.77(d, 2H)；3.64(m，1H); 3.45(m, 1H); 1.58(m, 4H), 1.18-1.39(m, 9H).
실시예 26: 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-푸린(I26)의 제조
Figure pct00055
실시예 19의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[(포스포닐-메톡시)-에틸]-푸린으로 PMPA를 대체하여 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-포스포닐]-메톡시]-에틸]-푸린(III3)을 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, III3로 III1을 대체하여 염화티오닐과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 2-아미노-6-(4-메톡시티오페닐)-9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-클로라이드포스포닐]-메톡시]-에틸]-푸린(IV3)을 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, IV3으로 IV1을 대체하여 L-알라닌이소프로필에스테르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 I26를 수득하며, 수율은 10.4%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.89(s,1H); 7.54(d,2H) ; 7.32(b, 2H)； 6.91(d,2H) ; 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H)； 5.99(s, 2H) ; 4.35-4.33(t, 2H)； 3.93-3.91(t, 2H)；3.89(s, 3H)；3.80-3.78(d, 2H)；3.63(m, 1H); 3.45(m, 1H); 1.12-1.28(m, 9H).
실시예 27: 9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(I27)의 제조
Figure pct00056
15.3g의 옥시염화인과 13.8g의 5-하이드록시벤조디옥시무고리를 250ml의 무수 에테르 용액 중에 첨가하고, 아르곤 기체의 보호 하에서 -78℃까지 냉각시키며, 13.4ml의 트리에틸아민을 떨구고, 다 첨가한 후 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 교반하면서 밤을 지낸다. 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시켜 벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시-포스포닉디클로라이드를 수득하여 준비하여 준다.
2.6 그램(0.01 mol)의 벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시-포스포닉디클로라이드와 1.6 그램(0.01 mol)의 L-알라닌이소프로필에스테르를 30mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨다. 교반하면서 2ml의 트리에틸아민을 떨구어 20 mL의 무수 디클로로메탄 용액에 용해시키며, 떨구는 속도를 제어하여 반응 온도를 -78℃로 유지시킨다. 다 첨가한 후, 반응 온도가 실온으로 천천히 상승하면 계속하여 1 시간 교반한다. 감압시켜 용제를 증발시키고, 잔여물에 30ml의 무수 에테르를 첨가한 후 여과시킨다. 여과액을 감압 증발 건조시켜 무색의 오일 물질을 취득하는 바, 바로 포스파미드 중간체 V3이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
0.22g의 아시클로비르를 50ml의 THF에 용해시킨 후, 7ml의 피리딘을 첨가하고 질소 기체를 통과시키며, 1ml의 1M 삼차부틸염화마그네슘의 THF 용액을 첨가하고 0.5h 동안 교반하며, 교반하면서 2ml의 1M V3의 THF 용액을 첨가하고 2h 동안 교반한다. 반응액 중에 50ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 100ml의 포화 염화암모늄수용액으로 추출한 후, 유기층을 분리하고, 물 층은 디클로로메탄으로 추출하고(3X50ml) 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 밤을 지내고, 여과시킨 후 여과액을 감압 증발 건조시켜 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄: 메탄올:트리에틸아민(100:5:1) 혼합 용매로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하여 감압 증발 건조시켜 목표 화합물 I27을 0.15g 수득한다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :10.65(s, 1H)； 7.81(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 1H)；5.99(s, 2H)； 5.35(s, 2H)；4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.12-1.28(m, 9H).
실시예 28: 9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-시클로헥실옥시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(I28)의 제조
Figure pct00057
실시예 27의 방법을 참조하여, L-알라닌시클로헥산올에스테르로 L-알라닌이소프로필에스테르를 대체하여 벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시-포스포닉디클로라이드와 반응시켜, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 포스파미드 중간체 V4를 수득하여, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
V4로 V3을 대체하여 아시클로비르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I28을 수득하며, 수율은 14.2%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :10.65(s, 1H)； 7.81(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 1H)；5.99(s, 2H)； 5.35(s, 2H)；4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( m, 3H); 3.45(m, 1H); 1.55(m, 4H), 1.15-1.37(m, 9H).
실시예 29: 2-아미노-6-메톡시-9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-옥시]-에톡시]-메틸]-푸린(I29)의 제조
Figure pct00058
실시예 27의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-메톡시-9-[(2-하이드록시에톡시)-메틸]-푸린으로 아시클로비르를 대체하여 V3과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I29를 수득하며, 수율은 16.9%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :7.98(s, 1H)；6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 1H)；5.99(s, 2H)； 5.35(s, 2H)；3.91(s, 3H); 4.1-4.0(t, 2H)；3.7-3.6( m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.12-1.28(m, 9H).
실시예 30: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-에톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(I30)의 제조
Figure pct00059
실시예 27의 방법을 참조하여, L-알라닌에틸에스테르로 L-알라닌이소프로필에스테르를 대체하여 벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시-포스포닉디클로라이드와 반응시켜, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 포스파미드 중간체 V5를 수득하여, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
실시예 27의 방법을 참조하여, V5로 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I30을 수득하며, 수율은 13.5%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :11.37(s, 1H); 7.82(d, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)； 5.95(d, 1H);5.51(d, 1H); 3.82-3.70(m, 3H); 3.63-3.60(m，3H); 3.45(m, 1H); 1.12-1.28(m, 9H).
실시예 31: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(I31) 및 이의 이성질체의 제조
Figure pct00060
4.5g의 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(제남중과일통화공유한회사, 순도 98%)을 80ml의 THF에 용해시킨 후, 9g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 10.5g의 V3를 첨가하여 50ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I31-a를 0.28g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I31-b를 0.23g 수득한다.
I31-a의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :11.37(s, 1H); 7.82(d, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)； 5.95(d, 1H);5.51(d, 1H); 3.82-3.70(m, 3H); 3.63-3.60(m，2H); 3.45(m, 1H); 1.25(d, 3H); 1.20(d, 3H); 1.15(d, 6H).
I31-b의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :11.37(s, 1H); 7.82(d, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)； 5.95(d, 1H);5.51(d, 1H); 3.82-3.70(m, 3H); 3.63-3.60(m，2H); 3.45(m, 1H); 1.24(d, 3H); 1.21(d, 3H); 1.14(d, 6H).
실시예 32: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-시클로헥실옥시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸우리딘(I32)의 제조
Figure pct00061
실시예 27의 방법을 참조하여, 2-아미노-6-메톡시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-하이드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-푸린으로 V4와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I32를 수득하며, 수율은 9.8%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ) :11.37(s, 1H); 7.82(d, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.49-6.47(d, 1H) ； 5.99(s, 2H)； 5.95(d, 1H);5.51(d, 1H); 3.82-3.70(m, 3H); 3.63-3.60(m，2H); 3.45(m, 1H); 1.55(m, 4H), 1.15-1.37(m, 12H).
실시예 33: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-에톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(I33)의 제조
Figure pct00062
실시예 27의 방법을 참조하여, V5로 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I33을 수득하며, 수율은 24.2%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s, 1H)；6.52(s, 2H); 6.49-6.47(d, 1H)；6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 2H)； 3.62(m, 2H); 3.45(m, 1H); 1.25(d, 3H);1.21(d, 3H), 1.15(m, 3H).
실시예 34: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(I34) 및 이의 이성질체의 제조
Figure pct00063
6.0g의 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(제남중과일통화공유한회사, 순도 98%)을 80ml의 THF에 용해시킨 후, 9g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 10.5g의 V3를 첨가하여 50ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I34-a를 0.31g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I34-b를 0.25g 수득한다.
I34-a의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s, 1H)；6.52(s, 2H); 6.49-6.47(d, 1H)；6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.25(d, 3H); 1.22(d,3H); 1.14(d, 6H).
I34-b의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s, 1H)；6.52(s, 2H); 6.49-6.47(d, 1H)；6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.24(d, 3H); 1.21(d,3H); 1.13(d, 6H).
실시예 35: 5'-[((((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-시클로헥실옥시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(I35)의 제조
Figure pct00064
실시예 27의 방법을 참조하여, 5'-O-포스포릴-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신으로 V4와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I35를 수득하며, 수율은 13.0%이다. 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s, 1H)；6.52(s, 2H); 6.49-6.47(d, 1H)；6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.55(m, 4H); 1.15-1.37(m, 12H).
실시예 36: 5'-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-2',3'-디데옥시-3'-술포-시티딘(I36)의 제조
Figure pct00065
실시예 27의 방법을 참조하여, 라미부딘으로 아시클로비르를 대체하여 V3과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I36을 수득한다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.68(d, 1H ); 7.26(s, 2H) ; 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s,1H)；6.49-6.47(d, 1H)； 6.23(t, 1H); 6.11(m, 1H); 5.99(s, 2H); 5.72(d ,1H); 5.35(t ,1 H); 4.27(m, 2H); 3.88(m, 1H); 3.61(m ,1H); 3.42(q , 1H); 3.05(m, 2H); 1.21(d, 3H); 1.12(d, 6H).
실시예 37: 5'-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-메톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-2',3'-디데옥시-3'-술포-시티딘(I37)의 제조
Figure pct00066
실시예 27의 방법을 참조하여, L-알라닌메틸에스테르로 L-알라닌이소프로필에스테르를 대체하여 벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시-포스포닉디클로라이드와 반응시켜, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 포스파미드 중간체 V6를 수득하여, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
실시예 27의 방법을 참조하여, V6으로 라미부딘과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I37을 수득하며, 수율은 21.7%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.68(d, 1H ); 7.26(s, 2H) ; 6.77-6.75(d, 1H)；6.68(s,1H)；6.49-6.47(d, 1H)； 6.23(t, 1H); 6.11(m, 1H); 5.99(s, 2H); 5.72(d ,1H); 5.35(t ,1 H); 4.27(m, 2H); 3.88(m, 1H); 3.58(s ,3H); 3.42(q , 1H); 3.05(m, 2H); 1.21(d, 3H).
실시예 38: 9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노-포스포릴기)-옥시메틸]-2-메틸렌시클로펜틸]-구아닌(I38) 및 이의 이성질체의 제조
Figure pct00067
8.25g의 엔테카비르를 80ml의 THF에 용해시킨 후, 9g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 10.5g의 V3를 50ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I39-a를 0.28g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I39-b를 0.22g 수득한다.
I39-a의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.51(bs, 1H); 7.63(s, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s,1H)； 6.49-6.47(d, 1H)；6.09(m, 1H); 6.45(s, 2H); 5.99(s, 2H); 5.32(m, 1H); 5.06(m, 1H) ; 4.89(d, 1H ); 4.85-4.83(m, 2H ); 4.52(m, 1H ); 4.40(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H);2.52( m, 1H ); 2.22(m, 1H );2.04(m, 1H); 1.19(d, 3H); 1.16(d , 6H).
I39-b의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.54(bs, 1H);7.67(s, 1H); 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s,1H)； 6.49-6.47(d, 1H)；6.45(s, 2H); 5.98-6.03(m, 3H);5.80(m, 1H); 5.32(m, 1H); 5.07(m, 1H) ; 4.87-4.83( m, 3H );4.58(m ,1H ); 4.35(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H); 2.50( m,1H ) ; 2.21(m, 1H ); 2.03(m, 1H); 1.21(d, 3H); 1.13(d, 6H).
실시예 39: 9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록실-3-[(((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노-포스포릴기)-옥시메틸]-2-메틸렌시클로펜틸]-구아닌(I39)의 제조
Figure pct00068
15.3g의 옥시염화인과 13.8g의 4-하이드록시벤조디옥시무고리를 250ml의 무수 에테르 용액 중에 첨가하고, 아르곤 기체의 보호 하에서 -78℃까지 냉각시키며, 13.4ml의 트리에틸아민을 떨구고, 다 첨가한 후 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 교반하면서 밤을 지낸다. 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시켜 벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시-포스포닉디클로라이드를 수득하여 준비하여 준다.
2.6 그램(0.01 mol)의 벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시-포스포닉디클로라이드와 1.6 그램(0.01 mol)의 L-알라닌이소프로필에스테르를 30mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨다. 교반하면서 2ml의 트리에틸아민을 떨구어 20 mL의 무수 디클로로메탄 용액에 용해시키며, 떨구는 속도를 제어하여 반응 온도를 -78℃로 유지시킨다. 다 첨가한 후, 반응 온도가 실온으로 천천히 상승하면 계속하여 1 시간 교반한다. 감압시켜 용제를 증발시키고, 잔여물에 30ml의 무수 에테르를 첨가한 후 여과시킨다. 여과액을 감압 증발 건조시켜 무색의 오일 물질을 취득하는 바, 바로 포스파미드 중간체 V7이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용된다.
8.25g의 엔테카비르를 80ml의 THF에 용해시킨 후, 9g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 10.5g의 V7을 50ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I39-a를 0.27g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I39-b를 0.20g 수득한다.
I39-a의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.51(bs, 1H); 7.63(s, 1H);6.67-6.71(t, 1H)；6.58-6.60(d, 1H)；6.53-6.55(d, 1H)；6.09(m, 1H); 6.45(s, 2H); 5.99(s, 2H); 5.32(m, 1H); 5.06(m, 1H) ; 4.89(d, 1H ); 4.85-4.83(m, 2H ); 4.52(m, 1H ); 4.40(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H);2.52( m, 1H ); 2.22(m, 1H );2.04(m, 1H); 1.19(d, 3H); 1.16(d , 6H).
I39-b의 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ,400MHz) :10.54(bs, 1H);7.67(s, 1H); 6.67-6.71(t, 1H)；6.58-6.60(d, 1H)；6.53-6.55(d, 1H)；6.45(s, 2H); 5.98-6.03(m, 3H);5.80(m, 1H); 5.32(m, 1H); 5.07(m, 1H) ; 4.87-4.83( m, 3H );4.58(m ,1H ); 4.35(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.51(m, 2H); 2.50( m,1H ) ; 2.21(m, 1H ); 2.03(m, 1H); 1.21(d, 3H); 1.13(d, 6H).
실시예 40: 5'-[(((벤조[1,3]디옥솔란-4-기)-옥시)-1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(I40) 및 이의 이성질체의 제조
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
6.0g의 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오르-2'-β-C-메틸-6-O-메틸구아노신(제남중과일통화공유한회사, 순도 98%)을 80ml의 THF에 용해시킨 후, 9g의 N-메틸이미다졸을 첨가하고, 10.5g의 V7를 첨가하여 50ml의 THF 용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 밤을 지내고, 여과시키고 여과액을 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 2% 이소프로판올이 함유된 디클로로메탄으로 용리시키며, 필요한 성분을 수집하고 감압 증발 건조시킨다. 잔여물을 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄크로마토그래피로 분리하는 바, 크로마토그래피 컬럼은 Diacel's Chiralpak AS이고, 이동상은 20% 이소프로판올을 함유한 아세토니트릴 용액이고 유속은 8ml/min이며, 첫번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I40-a를 0.22g 수득하며; 두번째 메인 피크를 수집하고 감압 증발 건조시켜 I40-b를 0.24g 수득한다.
I40-a의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)；6.67-6.71(t, 1H)；6.58-6.60(d, 1H)；6.53-6.55(d, 1H)； 6.52(s, 2H); 6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.25(d, 3H); 1.22(d,3H); 1.14(d, 6H).
I40-b의 1H NMR (ppm, DMSO-d6 ):7.98(s, 1H)； 6.67-6.71(t, 1H)；6.58-6.60(d, 1H)；6.52-6.55(m, 3H)；6.08-5.92(m, 4H); 3.91(s, 3H); 3.85-3.73(m, 3H)；3.45(m, 1H); 1.25(d, 3H); 1.20(d,3H); 1.13(d, 6H).
실시예 41: 9-[[[(((벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-옥시)-1-메톡시카르보닐에틸아미노)-포스포릴]-옥시]-에톡시]-메틸]-구아닌(I41)의 제조
Figure pct00072
실시예 27의 방법을 참조하여, V6으로 V3을 대체하여 아시클로비르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I41을 수득하며, 수율은 23.3%이다. 7.83(s, 1H)； 6.77-6.75(d, 1H)； 6.68(s, 1H)； 6.5(bs, 2H)；6.49-6.47(d, 1H)； 6.00-5.93(m, 3H)； 5.36(s, 2H)；4.13-4.05(m, 2H)； 3.85-3.80( m, 1H)；3.72-3.63(m, 2H); 3.59(s, 3H); 1.23-1.19(m, 3H) .
실시예 42: [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-에스테르-(1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포나미데이트(I42)의 제조
Figure pct00073
실시예 19의 방법을 참조하여, [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산으로 PMPA를 대체하여 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-모노에스테르(III4)를 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, III4로 III1을 대체하여 염화티오닐과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 [(3,5-디메틸-4-(4'-하이드록실-3'-이소프로필벤질)페녹시)-메틸]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-모노에스테르모노포스포닉클로라이드(IV4)을 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, IV4로 IV1을 대체하여 L-알라닌이소프로필에스테르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I42를 수득하며, 수율은 15.5%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :8.99(s, 1H) ; 6.77-6.75(d, 1H)； 6.71(s，1H); 6.68-6.53( m,7H) ; 6.49-6.47(d, 1H)；5.99(s, 2H)；4.03(d, 2H); 3.77(s, 2H); 3.63(m, 1H); 3.45(m, 1H); 3.02(m，1H); 2.15(s, 6H); 1.05-1.23(m, 15H).
실시예 43: [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-에스테르-(1-이소프로폭시카르보닐에틸아미노)-포스포나미데이트(I43)의 제조
Figure pct00074
실시예 19의 방법을 참조하여, [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산PMPA로 5-하이드록시벤조[1,3]디옥솔란와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-모노에스테르(III5)를 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, III5로 III1을 대체하여 염화티오닐과 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 [5-[2-아미노-5-(2-메틸프로필)-티아졸-4-기]-퓨란-2-기]-포스폰산-(벤조[1,3]디옥솔란-5-기)-모노에스테르모노포스포닉클로라이드(IV5)를 수득한다.
실시예 19의 방법을 참조하여, IV5로 IV1을 대체하여 L-알라닌이소프로필에스테르와 반응시키고, 유사한 방법으로 처리 및 분리 정제하여 목표 화합물 I43을 수득하며, 수율은 11%이다. 1H NMR δ(ppm, DMSO-d6 ) :7.32(b, 2H)；6.77-6.75(d, 2H)；6.68(s, 2H)；6.50(d，1H);6.49-6.47(d, 2H)； 6.45(d, 1H );5.99(s, 4H)； 3.63(m, 1H); 3.45(m, 1H); 2.11(d, 2H); 1.43(m, 1H) ; 0.98-1.24(m, 15H).
실시예 44: 체외 항 HBV 활성 스크리닝
Hep G 2.2.15 세포를 96 well plates에 접종시키는 바, 세포 수는 3.5ⅹ104개이며, CO2 인큐베이터에 넣고 세포 밀도가 80%에 달할 때까지 배양시키고, 배양액을 제거하고 서로 다른 농도의 검사하고자 하는 약물을 포함한 새로운 배양액을 첨가하며, 3개의 평행홀을 구비하며; 2일에 한번씩 배양액을 간다. 약물 투여 후 제10일에 100μl의 상청액을 취하여, 정량적 PCR 방법으로 HBV DNA 함량을 측정하고 IC50 값을 산출한다. 결과는 표 1에 표시된 바와 같다.
표 1 : 체외 항 HBV 활성 스크리닝 결과
화합물 IC50(μM) 화합물 IC50(μM)
라미부딘 0.075 I21-a 0.15
아시클로비르 25.6 I21-b 0.012
i-1 11.3 I22 0.17
i-2 1.92 I24 4.6
I1 8.05 I26 0.039
I2 0.47 I27 0.035
I3 6.07 I29 0.14
I4 3.19 i-4 0.005
I6 0.41 i-5 0.012
I8 0.93 I38-a 0.001
I11 1.66 I38-b 0.090
I12 0.24 I39-a 0.017
I13 0.29 I39-b 0.065
Cf1109 0.13 I19 0.008
I14 5.28 GS-7340 0.071
I15 0.12
실시예 45: 체외 세포 독성 평가
Hep G 2.2.15 세포를 96 well plates에 접종시키는 바, 세포 수는 3.5ⅹ104개이며, 계속하여 3일 배양하고 부동한 농도 약물을 포함한 새로운 배양액을 첨가하고 3개의 평행홀을 구비하며; 약물 투여 후 제3일에 MTT를 7.5mg/ml까지 첨가하고, 계속하여 2 시간 배양하여 상청액을 제거하며, 10％ Tween X－100을 함유한 이소프로판올을 120μl/홀 첨가하고 다시 0.4μl/홀 첨가하며, 효소링크메터로 540nm 위치의 흡수를 측정하고, 50％ CC50 값을 산출한다. 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
표 2: 세포 독성 평가 결과
화합물 CC50(μM) 화합물 CC50(μM)
i-1 >200 I19 145.5
i-2 152.4 I20 178.9
Cf1109 82.0 I21 >200
GS-7340 94.2 I22 >200
PSI-7977 178 I23 >200
PSI-353661 149 I24 >200
i-3 177 I25 >200
i-4 49.7 I26 >200
i-5 193 I27 >200
I1 >200 I28 >200
I2 >200 I29 >200
I3 >200 I30 >200
I4 >200 I31 >200
I5 >200 I32 >200
I6 >200 I33 >200
I7 >200 I34 >200
I8 >200 I35 >200
I9 >200 I36 >200
I10 >200 I37 193
I11 >200 I38-a 139
I12 >200 I38-b >200
I13 >200 I39 182
I14 >200 I40 >200
I15 >200 I41 >200
I16 >200 I42 >200
I17 >200 I43 >200
실시예 46: 간표적성 평가
고속액체 크로마토그래피-이중질량분석법(HPLC-MS/MS)을 이용하여 목표 화합물을 생쥐에게 위내 투여한 후, 서로 다른 시간에서의 혈액과 간 조직 중의 활성 약물(유리 포스폰산 또는 유리 인산) 농도/함량을 측정하여, 간/플라스 농도 비례값을 계산하여 간표적성을 비교한다.
기기:미국 Finnigan사의 TSQ Quantum형 액체크로마토그래피-이중질량분석기(LC/MS/MS), Finnigan Surveyor LC 펌프, Surveyor AS 자동 시료 주입기, 전자분무 이온화 소스(ESI) 및 3 단계 이중질량분선기로 구성된다. 제어 소프트웨어는 Xcalibur 1.4이고, 질량 분석 데이터 분석은 Lcquan 2.0 데이터 처리 시스템을 이용한다. 크로마토그래피 컬럼은 Discovery ODS 칼럼(250mm×4.6 mm, 5μm), C18 보호 칼럼(4mm×3.0mm)이고, 이동상은 메탄올-물-메탄산(10-30:90-70:0.5, V/V/V)이고, 유속은 0.7ml/min이며; 시료 주입량은 20μL이며; 칼럼 온도는 실온이다.
동물 실험
Balb/C 생쥐, 수컷, 16h 금식시키고 무작위로 3 그룹으로 나누고 각 그룹이 3마루이며, 각각 위내 포스포마이신(200mg/kg) 또는 동일한 몰 사용량의 목표 화합물의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 현탁액을 투여하고, 각각 약물 투여 후 1시간과 6시간일 때 혈액 채취하여 구심법으로 혈청을 취하며, 아울러 간 조직을 취하여 호모게네이트를 제조하고 구심법으로 상청액을 취하며; 혈액과 간 조직 중의 활성 약물(유리 포스폰산 또는 유리 인산) 농도/함량을 측정하여, 간/혈액 약물 농도 비례값을 계산한다. 결과는 표 3에 표시된 바와 같다.
표 3: 간표적성 평가 결과
화합물 C간/C혈액 화합물 C간/C혈액
1h 6h 1h 6h
Cf1109 2.67 4.15 I29 5.18 6.92
GS-7340 6.12 8.46 I31-a 3.40 4.11
PSI-7977 3.40 4.11 I31-b 3.40 4.11
PSI-353661 2.28 4.72 I34-a 8.19 11.2
i-3 2.43 7.41 I34-b 6.36 5.18
i-4 4.76 3.19 I36 10.03 7.08
i-5 3.17 4.08 I38-a 7.55 10.54
I21-a 8.45 12.02 I38-b 7.46 6.86
I21-b 9.15 14.37 I42 4.51 6.67
I26 6.97 4.38 I43 11.22 5.84
I27 11.75 8.02
실시예 47: 항 CCl4에 의한 생쥐 간 손상 작용의 평가
곤명 생쥐(20g)를 취하여 무작위로 그룹핑한다(각 그룹에 8마리). 경구로 0.2mmol의 측정하고자 하는 화합물을 투여하며; 약물 투여 1h 후 피하로 0.1% CCl4의 낙화생유 용액(10 mL/kg)을 주사하여, 간 손상 모델을 제조하며; 생리식염수를 주사하여 정상 대조군으로 한다. 모델 구성 12시간 후, 다시 경구로 0.2mmol의 측정하고자 하는 화합물을 투여한다. 두번째 약물 투여 후 24시간에 혈액을 채취하여 혈청 표본을 취하고 ALT, AST를 측정한다. 결과는 표 4에 표시된 바와 같다.
표 4: 항 CCl4 중독에 의한 생쥐 간 손상 작용
화합물 ALT(U/L) AST(U/L) 화합물 ALT(U/L) AST(U/L)
정상대조 75 946 생리식염수 1562 2408
i-1 2930 2943 I1 328 433
i-2 3482 3660 I2 435 764
Cf1109 2048 3351 I29 307 561
GS-7340 2483 2645 I31-a 507 446
PSI-7977 2324 2538 I31-b 205 439
PSI-353661 1669 2312 I34-a 293 763
i-3 231 446 I34-b 289 536
i-4 102 592 I36 490 543
i-5 551 641 I38-a 410 289
I21-a 353 191 I38-b 162 387
I21-b 251 152 I42 653 710
I26 521 363 I43 507 280
I27 663 940
실시예 48: 항 D-갈락토사민에 의한 생쥐 간 손상 작용의 평가
곤명 생쥐(20g)를 취하여 무작위로 그룹핑한다(각 그룹에 8마리). 경구로 0.2mmol의 측정하고자 하는 화합물을 투여하며; 약물 투여 2h 후, 750 mg/kg의 사용량으로 공복에 D-갈락토사민을 주사하여, 간 손상 모델을 제조하며; 생리식염수를 주사하여 정상 대조군으로 한다. 모델 구성 12시간 후, 다시 경구로 0.2mmol의 측정하고자 화합물을 투여한다. 두번째 약물 투여 후 24시간에 혈액을 채취하여 혈청 표본을 취하고 ALT, AST를 측정한다. 결과는 표 5에 표시된 바와 같다.
표 5: 항 D-갈락토사민에 의한 생쥐 간 손상 작용의 평가
화합물 ALT(U/L) AST(U/L) 화합물 ALT(U/L) AST(U/L)
정상대조 58 193 생리식염수 1255 1490
i-1 1227 1456 I1 679 796
i-2 1374 1812 I2 514 560
Cf1109 191 140 I29 301 510
GS-7340 1064 1320 I31-a 421 253
PSI-7977 1079 1727 I31-b 375 751
PSI-353661 1558 1027 I34-a 131 282
i-3 1150 1419 I34-b 341 194
i-4 1451 1356 I36 187 113
i-5 1512 1646 I38-a 177 275
I21-a 379 169 I38-b 217 493
I21-b 514 268 I42 1491 346
I26 212 586 I43 256 517
I27 713 522
실시예 49: 체내 항 B형 간염 바이러스 작용의 평가
수직으로 전파 감염된 DHBV DNA 검사에서 양성이 나타나는 황오리를 무작위로 그룹핑하는 바, 각 그룹에 5마리이다. 각각 위내로 물 및 부동한 사용량의 측정하고자 하는 화합물을 투요하는 바, 1일 1회로 14일 동안 투요한다. 각각 약물 투여 전, 약물 투여 제14일 및 약물 정지 후 제7일에 정맥으로 혈액을 채취하고, 외표준 TaqMan 실시간 형광 PCR법으로 혈청 DHBV DNA 함량을 측정하고, 용제 그룹과 비교하여 억제율을 산출한다. 결과는 표 6에 표시된 바와 같다.
표 6: 항 D-갈락토사민에 의한 생쥐 간 손상 작용의 평가
화합물 사용량
Mg/kg		 억제율(%) 화합물 사용량
Mg/kg		 억제율(%)
약물투여14일 약물정지7일 약물투여14일 약물정지7일
라미부딘 20 76.1 2.35 I26 25 93.5 11.5
아시클로비르 20 12.5 2.64 I27 10 80.6 10.5
Cf1109 20 68.8 5.38 I29 10 90.8 17.1
GS-7340 50 85.2 23.1 I36 20 92.0 10.8
i-3 20 56.6 14.6 I37 10 75.2 9.4
i-4 1.0 49.0 7.30 I38-a 0.5 76.2 31.4
i-5 1.0 88.9 15.70 I38-b 0.5 96.4 63.4
I21-a 25 70.8 25.0 I41 10 72.5 15.7
I21-b 25 82.3 39.2

Claims (10)

  1. 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물에 있어서,

    그 중에서, R１ 또는 R2는 하기와 같은 구조를 나타내는 바
    Figure pct00076
    또는
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078

    Q1은 L-아미노산의 에스테르 유도체를 나타내고, 그 중에서, R3은 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기 또는 나프텐기이고, R4는 H 또는 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기이며; Q2는 하이드록시기 치환 벤조디옥산 유도체를 나타내며; Q3은 하이드록시기 치환 벤조디옥솔란 유도체를 나타내며; R１과 R2는 같거나 다를 수 있으나, 그 중에 적어도 하나는 Q2 또는 Q3이며; D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
    Figure pct00079
    는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내며; R１과 R2가 다를 때, R１ 및 R2와 인접된 P 원자의 치환기의 형태는 R형 또는 S형인 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 하기와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00080

    그 중에서, D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
    Figure pct00081
    는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 하기와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00082

    그 중에서, D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
    Figure pct00083
    는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 하기와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00084

    그 중에서, D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
    Figure pct00085
    는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내며; R3은 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기 또는 나프텐기이고, R4는 H 또는 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기이며; 포스핀/인 원자 상의 치환기의 형태는 R형 또는 S형인 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 하기와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00086

    그 중에서, D는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자의 잔기를 나타내는 바, 즉
    Figure pct00087
    는 인산/포스폰산기를 포함하는 약리 활성 분자를 나타내며; R3은 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기 또는 나프텐기이고, R4는 H 또는 탄소 원자 수가 1-6인 알킬기이며; 포스핀/인 원자 상의치환기의 형태는 R형 또는 S형인 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체는 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물.
    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113
  7. 제1항 내지 제6항의 상기 식Ⅰ과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 활성성분으로 하고 ,및 한 가지 또는 여러 가지 약용 담체 또는 부형제를 포함하는 약물 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항의 상기 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물의 간염 치료 약물 제조에서의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항의 상기 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물의 바이러스성 간염 치료 약물 제조에서의 용도.
  10. 제1항 내지 제6항의 상기 식 I과 같은 인산/포스폰산 유도체 및 이의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물의 간장 대사장애로 인한 질환, 예를 들면 고지혈 및 고혈당 치료 약물 제조에서의 용도.
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