CN109134568B - 核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途 - Google Patents
核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
本发明涉及式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物：
式I中，Nu代表如下解结构的核苷残基：
R1选自碳原子数1‑5的烷基、碳原子数1‑7的环烷基、或碳原子数1‑8的芳香炕基；R2选自H或碳原子数1‑5的烷基；P原子上取代基的构型为R型或S型。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤作用的核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其异构体。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。吉西他滨(Gemcitabine，化学名 2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)是临床最常用 的两种抗肿瘤药物。吉西他滨和5-氟尿嘧啶分别在细胞内转化为2’，2’-二氟 -2’-脱氧胞嘧啶核苷三磷酸(dFdCTP)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸 (5-FdUMP)发挥抗肿瘤作用。
文献报道吉西他滨和5-氟脱氧尿嘧啶核苷的核苷磷酸酯/酰胺衍生物 NUC-1031和NUC-3073分别具有比吉西他滨和5-氟脱氧尿嘧啶核苷更强的抗 肿瘤活性，但是NUC-1031和NUC-3073具有升高转氨酶的肝脏副作用。
发明内容
本发明提供式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接 受的盐：
式I中，Nu代表如下解结构的核苷残基：
R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的 芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。
当Nu为吉西他滨，即2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷残基时，本发明进一 步提供式Ia所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ia中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子 数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。
当Nu为5-氟脱氧尿嘧啶核苷残基时，本发明进一步提供式Ib所示的核 苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ib中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原 子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。
本专利发明人意外发现，式I、Ia及Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物 的不同异构体具有不同的抗肿瘤活性。因此，本发明进一步提供式Ia和Ib 的S-异构体Sp-Ia和Sp-Ib：
式Sp-Ia和Sp-Ib中，R1和R2的定义同上。
本发明也进一步提供式Ia和Ib的R-异构体Rp-Ia和Rp-Ib：
式Rp-Ia和Rp-Ib中，R1和R2的定义同上。
具体地，本发明提供的化合物选自如下结构：
本发明提供式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的核苷磷酸酯 /酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，以及一种或 多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明提供式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的核苷磷酸酯 /酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及其药物组 合物在制备抗肿瘤药物中的用途；这些药物组合物可以是片剂，如速释片、缓 释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、等；胶囊剂如硬胶囊 剂、软胶囊剂等；注射剂如无菌的或含抑菌剂的水性注射液、油性注射液、 冷冻干燥粉针剂、注射用微球等。
发明人意外地发现，式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的 核苷磷酸酯/酰胺衍生物口服给药后，能够抑制肝损伤所引起的转氨酶升高。
具体实施方式
下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施 例。
参考实施例1 5’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(NUC-1031)的制备
参考实施例1.1 3’-O-(叔丁基氧基羰基)-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(i-1)的制备
在80mL二氧六环和20mL水的混合溶剂中，加入6g吉西他滨盐酸盐， 11g Na2CO3，搅拌下加入4.4g二叔丁基二碳酸酯，室温搅拌24小时，加入 200ml水，用乙酸乙酯(600mlX2)提取，合并提取液，依次用100ml水和100ml 盐水洗，用无水硫酸钠干燥；过滤，将滤液减压蒸干；将残留物用硅胶柱层 析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得中间 体i-1 5.8g。
参考实施例1.2苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-1)的制备
将2.1克二氯磷酸苯酚酯和2.2克L-丙氨酸苄酯盐酸盐溶于30mL无水二 氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2ml三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的 溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温， 继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将 滤液减压蒸干，得中间体ii-1，直接用于下步反应。
参考实施例1.3 5’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- 3’-O-(叔丁基氧基羰基)-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(iii-1)的制备
将0.36克i-1溶于10mL干燥的四氢呋喃，加入1ml 1M叔特丁基氯化 镁的THF溶液，搅拌0.5h，搅拌下加入0.7g ii-1溶于2ml THF的溶液，搅拌 12h。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺 (100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，蒸干后得到中间体iii-1 0.24g。
参考实施例1.4 5’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’- 二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(NUC-1031)的制备
在3ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，搅拌冷却至0℃；加入0.24g iii-1， 搅拌反应3小时。减压蒸干，加入5ml饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯提取 (10ml X 2)，合并提取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，用二氯甲烷∶ 甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，蒸干后得到NUC-1031 0.13g。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.57(d，0.5H)，7.53(d，0.5H)，7.40-7.34 (m，7H)，7.28-7.21(m，3H)，6.26(m，1H)，5.89(d，0.5H)，5.85(d，0.5H)， 5.19-5.13(m，2H)，4.51-4.32(m，2H)，4.26-4.18(m，1H)，4.08-4.02(m，2H)， 1.39(m，3H)。
参考实施例2 5’-[1-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- 5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(NUC-3073)的制备
参考实施例2.1 1-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-2)的制备
将2.3克二氯磷酸萘酚酯和2.2克L-丙氨酸苄酯盐酸盐溶于30mL无水二 氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2ml三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的 溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温， 继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将 滤液减压蒸干，得中间体ii-2，直接用于下步反应。
参考实施例2.2 5’-[1-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- 5-氟 -2’-脱氧尿嘧啶核苷(NUC-3073)的制备
将0.25克5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)溶于10mL干燥的四氢呋喃， 加入1ml1M叔特丁基氯化镁的THF溶液，搅拌0.5h，搅拌下加入0.8g ii-2溶 于2ml THF的溶液，搅拌12h。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用 二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，蒸干后 得到NUC-3073 0.11g。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：8.17-8.10(m，1H)， 7.88-7.85(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.43-7.25(m，6H)，6.12-6.05 (m，1H)，5.11-5.07(m，2H)，4.35-4.23(m，3H)，4.13-4.01(m，2H)，2.16-2.07(m，1H)， 1.78-1.66(m，1H)，1.37-1.33(m，3H)。
实施例1 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-乙氧基羰基-)乙胺基)- 磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Ia-1)的制备
实施例1.1(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-乙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-3)的制备
将15.3g三氯氧磷和13.8g 5-羟基苯并二氧无环加于250ml无水乙醚溶液 中，氩气保护下，冷却到-78℃，滴加13.4ml三乙胺，加完后在-78℃搅拌 30分钟，然后室温搅拌过夜。过滤，将滤液减压蒸干，得(苯并[1，3]二氧五环 -5-基)-氧基-二氯氧磷备用。
将2.6克(0.01mol)(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷和1.5克(0.01mol)L-丙氨酸乙酯溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加 2ml三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度 -78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂， 在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得ii-3，直接用于 下步反应。
实施例1.2 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-乙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Ia-1)的制备
参照实施例1.3的方法，将i-1与ii-3反应，制得中间体iii-2；
参照1.4的方法，将iii-2脱保护，得到Ia-1。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)： 7.58(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，6.76(d，1H)，6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.26 (m，1H)，5.99(s，2H)，5.88(d，0.5H)，5.86(d，0.5H)，4.56-4.36(m，2H)，4.27-4.20 (m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.62(m，2H)，1.35(m，3H)，1.15(m，3H)。
实施例2 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Ia-2)的制备
参照实施例1.1的方法，将(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷与L- 丙氨酸异丙酯反应，制得中间体(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基 羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-4)。
参照实施例1.3的方法，将i-1与ii-4反应，制得中间体iii-3。
参照1.4的方法，将iii-3脱保护，得到Ia-2。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)： 7.58(d，0.5H)，7.53(d，0.5H)，6.76(m，1H)，6.67(s，1H)，6.48(m，1H)，6.26 (m，1H)，5.99(s，2H)，5.88(d，0.5H)，5.86(d，0.5H)，5.02(m，1H)，4.56-4.36 (m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，1.35(m，3H)，1.25-1.22(m， 6H)。
实施例3 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-环己氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Ia-3)的制备
参照实施例1.1的方法，将(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷与L- 丙氨酸环己酯反应，制得中间体(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-环己氧基 羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-5)。
参照实施例1.3的方法，将i-1与ii-5反应，制得中间体iii-4；
参照1.4的方法，将iii-4脱保护，得到Ia-3。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)： 7.59(d，0.5H)，7.55(d，0.5H)，6.76(m，1H)，6.67(s，1H)，6.48(m，1H)，6.26 (m，1H)，5.99(s，2H)，5.87(d，0.5H)，5.85(d，0.5H)，4.75-4.68(m，1H)， 4.56-4.36(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，3.94(m，1H)， 1.90-1.68(m，4H)，1.55-1.50(m，1H)，1.35(m，3H)，1.40-1.22(m，8H)。
实施例4 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Ia-4)的制备
参照实施例1.1的方法，将(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷与L- 丙氨酸苯甲酯反应，制得中间体(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基 羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-6)。
参照实施例1.3的方法，将i-1与ii-6反应，制得中间体iii-5；
参照1.4的方法，将iii-5脱保护，得到Ia-4。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)： 7.57(d，0.5H)，7.53(d，0.5H)，7.38-7.35(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)；6.76(d， 1H)，6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.26(m，1H)，5.99(s，2H)，5.88(d，0.5H)，5.86 (d，0.5H)，5.18-5.12(m，2H)，4.56-4.36(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.13-4.08 (m，1H)，3.94(m，1H)，1.35(m，3H)。
实施例5 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-乙氧基羰基-)乙胺基)-磷 酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Ib-1)的制备
参照参考实施例2.2的方法，将-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)与ii-3反 应，制得Ib-1。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.72-7.68(m，1H)，6.76(d，1H)， 6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.12(m，1H)，5.99(s，2H)，4.36-4.24(m，3H)，4.15-4.06 (m，2H)，3.62(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.38-1.35(m，3H)， 1.15(m，3H)。
实施例6 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)- 磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Ib-2)的制备
参照参考实施例2.2的方法，将-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)与ii-4反 应，制得Ib-2。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.72-7.68(m，1H)，6.76(d，1H)， 6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.12(m，1H)，5.99(s，2H)，5.02(m，1H)，4.36-4.24 (m，3H)，4.15-4.06(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.38-1.35(m， 3H)，1.25-1.22(m，6H)。
实施例7 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-环己氧基羰基-)乙胺基)- 磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Ib-3)的制备
参照参考实施例2.2的方法，将-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)与ii-5反 应，制得Ib-3。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.72-7.68(m，1H)，6.76(d，1H)， 6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.12(m，1H)，5.99(s，2H)，4.75-4.68(m，1H)，4.36-4.24 (m，3H)，4.15-4.06(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.90-1.65(m，5H)，1.55-1.50(m， 1H)，141-1.23(m，11H)。
实施例8 5’-[(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)- 磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Ib-4)的制备
参照参考实施例2.2的方法，将-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)与ii-6反 应，制得Ib-4。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.72-7.68(m，1H)，7.38-7.35 (m，3H)，7.25-7.20(m，2H)；6.76(d，1H)，6.67(s，1H)，6.48(d，1H)，6.12 (m，1H)，5.99(s，2H)，5.18-5.12(m，2H)，4.36-4.24(m，3H)，4.15-4.06(m，2H)， 2.17-2.10(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.38-1.35(m，3H)。
实施例9 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Sp-Ia-2)的制备
实施例9.1(S)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基-氧 基)-磷酰胺]丙酸异丙酯(Sp-iv-1)和(R)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基-氧基)-磷酰胺]丙酸异丙酯(Rp-iv-1)的制备
参考文献(Ross BS，et al.Synthesis of Diastereomerically PureNucleotide Phosphoramidates J Org Chem 2011，76，8311-8319)方法，制备关键手性 中间体Sp-iv-1和Rp-iv-1。
将15g三氯氧磷和14g芝麻酚加于200ml无水乙醚溶液中，氩气保护下， 冷却到-78℃，滴加13ml三乙胺，加完后在-78℃搅拌30分钟，然后室温 搅拌过夜。过滤，将滤液减压蒸干，得苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷 备用(现制现用)。
将2.6克苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷和1.6克L-丙氨酸异丙酯 溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2.8ml三乙胺溶于15 mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待 反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，搅拌 下滴加1.84克五氟苯酚和1.4ml三乙胺溶于5mL无水二氯甲烷的溶液；保持 0℃，继续搅拌4小时。过滤，以20ml二氯甲烷洗涤，合并洗滤液，减压蒸干， 得无色油状物。加入特丁基甲醚40ml，研磨，滤去固体，滤饼用少许特丁基 甲醚洗涤，合并洗滤液，减压蒸干。加入石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂(10∶1) 50ml加热溶解，冷却至室温析出固体；滤出固体，再用石油醚∶乙酸乙酯混合 溶剂(10∶1)50ml重结晶，得2.5克中间体Sp-iv-1；异构体纯度de 98.6％； 熔点，116-120℃；比旋光度[α]25 D(c 1.00，CHCl3)+8.2；31PNMR δ(ppm， CDCl3)：-0.439；3HNMR δ(ppm，DMSO-D6)：6.90-6.92(d，1H)，6.84(m，1H)， 6.70(m，1H)，6.00(s，2H)，4.86-4.89(m，1H)，3.89-3.92(m，1H)，1.26-1.28(d， 3H)，1.16-1.18(d，6H)。
将富集Rp异构体的母液蒸干，用甲醇溶解(约20mg/ml)，用手性柱 (2X15cm)超临界流体色谱分离，35％异丙醇二氧化碳流动相洗脱，压力100 bar，每次上样4ml。收集第一个组分，合并后减压蒸干，放置固化，得到1.9 g中间体Rp--iv-1；de 99.2％；熔点，87-92℃；31PNMR δ(ppm，CDCl3)：-0.542； 3HNMRδ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：6.91-6.93(d，1H)，6.85(m，1H)，6.71 (m，1H)，5.98(s，2H)，4.87-4.90(m，1H)，3.90-3.93(m，1H)，1.27-1.29(d，3H)， 1.17-1.20(d，6H)。
实施例9.2 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Sp-Ia-2)的制 备
将0.66g i-1溶于10ml干燥的THF中，冷却至-5℃，缓慢滴加1.7M的特 丁基氯化镁的THF溶液2.4ml；保持-5℃，搅拌30分钟，然后室温再搅拌 30分钟。将反应混合物冷却至5℃，缓慢滴加1.2克Sp-iv-1溶于10ml THF 的溶液。冰浴下，继续搅拌12小时；减压蒸去THF，将残留物用硅胶柱层析 分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分， 蒸干后得到中间体0.47g Sp-iii-3。
参照参考实施例1.4的方法，将Sp-iii-3脱保护，得到0.35g Sp-Ia-2；de 99.2％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.60(d，1H)，6.90-6.92(d， 1H)，6.84(s，1H)，6.70(d，1H)，6.26(m，1H)，6.00(s，2H)，5.90(d，1H)， 4.86-4.89(m，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.38-4.35(m，1H)；4.28-4.21(m，1H)，3.96 -4.01(m，1H)3.89-3.92(m，1H)，1.26-1.28(d，3H)，1.16-1.18(d，6H)。
实施例10 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Sp-Ia-4)的制备
实施例10.1(S)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基-氧 基)-磷酰胺]丙酸苄酯(Sp-iv-2)和(R)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)-(苯并[1，3] 二氧五环-5-基-氧基)-磷酰胺]丙酸苄酯(Rp-iv-2)的制备
将2.6克苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-二氯氧磷和1.8克L-丙氨酸苄酯溶 于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2.8ml三乙胺溶于15mL 无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应 温度缓升至室温，继续搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，搅拌下滴 加1.84克五氟苯酚和1.4ml三乙胺溶于5mL无水二氯甲烷的溶液；保持0℃， 继续搅拌4小时。过滤，以20ml二氯甲烷洗涤，合并洗滤液，减压蒸干，得 无色油状物。加入特丁基甲醚40ml，研磨，滤去固体，滤饼用少许特丁基甲 醚洗涤，合并洗滤液，减压蒸干。加入石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂(10∶1)40ml 加热溶解，冷却至室温析出固体；滤出固体，再用石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂 (10∶1)30ml重结晶，得2.1克中间体Sp-iv-2；异构体纯度de 98.8％；熔点， 102-123℃；31PNMR δ(ppm，CDCl3)：-0.442；3HNMR δ(ppm，DMSO-D6，400 MHz)：7.41-7.36(m，3H)7.25-7.22(m，2H)6.90-6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，6.00(s，2H)，5.15(s，2H)；3.89-3.92(m，1H)， 1.26-1.28(d，3H)。
将富集Rp异构体的母液蒸干，用甲醇溶解(约20mg/ml)，用手性柱 (2X15cm)超临界流体色谱分离，35％异丙醇二氧化碳流动相洗脱，压力100 bar，每次上样4ml。收集第一个组分，合并后减压蒸干，放置固化，得到1.5 克Rp-iv-2；de 99.3％；熔点，73-90℃；31PNMRδ(ppm，CDCl3)：-0.550； 3HNMRδ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.42-7.38(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)， 6.91-6.93(d，1H)，6.85(m，1H)，6.72(m，1H)，6.01(s，2H)，5.17(s，2H)， 3.88-3.90(m，1H)，1.25-1.27(d，3H)。
实施例10.2 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Sp-Ia-4)的 制备
将0.66g i-1溶于10ml干燥的THF中，冷却至-5℃，缓慢滴加1.7M的特 丁基氯化镁的THF溶液2.4ml；保持-5℃，搅拌30分钟，然后室温再搅拌 30分钟。将反应混合物冷却至5℃，缓慢滴加1.3克Sp-iv-2溶于10ml THF 的溶液。冰浴下，继续搅拌12小时；减压蒸去THF，将残留物用硅胶柱层析 分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分， 蒸干后得到中间体0.41g Sp-iii-5。
参照参考实施例1.4的方法，将Sp-iii-5脱保护，得到0.28g Sp-Ia-4；de 98.5％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.60(d，1H)，7.41-7.36(m， 3H)，7.25-7.22(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，6.84(d，1H)，6.70(s，1H)，6.26 (m，1H)，6.00(s，2H)，5.90(d，1H)，5.15(s，2H)，4.75-4.70(m，1H)， 4.38-4.35(m，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)3.89-3.92(m，1H)， 1.26-1.28(d，3H)。
实施例11 5’-[(R)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Rp-Ia-2)的制备
参照实施例9.2的方法，将i-1与Rp-iv-1反应，制得中间体Rp-iii-3.
参照参考实施例1.4的方法，将Rp-iii-3脱保护，得到Rp-Ia-2 0.19g；de 99.3％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.60(d，1H)，6.90-6.92(d， 1H)，6.83(s，1H)，6.68(d，1H)，6.25(m，1H)，5.99(s，2H)，5.89(d，1H)， 4.85-4.88(m，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.36-4.32(m，1H)；4.26-4.20(m，1H)， 3.94-4.01(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，1.24-1.27(d，3H)，1.16-1.18(d， 6H)。
实施例12 5’-[(R)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]- -2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(Rp-Ia-4)的制备
参照实施例9.2的方法，将i-1与Rp-iv-2反应，制得中间体Rp-iii-5。
参照参考实施例1.4的方法，将Rp-iii-5脱保护，得到Rp-Ia-4 0.25g；de 99.4％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.61(d，1H)，7.41-7.36(m， 3H)，7.25-7.22(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，6.84(d，1H)，6.70(s，1H)，6.26 (m，1H)，5.98(s，2H)，5.87(d，1H)，5.15(s，2H)，4.75-4.70(m，1H)， 4.38-4.35(m，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)3.89-3.92(m，1H)， 1.25-1.27(d，3H)。
实施例13 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Sp-Ib-2)的制备
参照实施例9.2的方法，将5-FdU代替i-1，与Sp-iv-1反应，制得Sp-Ib-2； de98.6％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.72-7.68(m，1H)， 6.90-6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，6.12(m，1H)，6.00(s，2H)， 4.86-4.89(m，1H)，4.36-4.24(m，3H)，4.12(m，1H)，3.89-3.92(m，1H)，2.14 (m，1H)，1.70(m，1H)，1.26-1.28(d，3H)，1.16-1.18(d，6H)。
实施例14 5’-[(S)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Sp-Ib-4)的制备
参照实施例9.2的方法，将5-FdU代替i-1，与Sp-iv-2反应，制得Sp-Ib-4； de98.4％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.72-7.68(m，1H)， 7.41-7.36(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，6.84(s，1H)，6.70(d， 1H)，6.11(m，1H)，6.00(s，2H)，5.15(s，2H)，4.32(m，3H)，4.10(m，1H)， 3.89-3.92(m，1H)，2.12(m，1H)，1.72(m，1H)，1.26-1.28(d，3H)。
实施例15 5’-[(R)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-异丙氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Rp-Ib-2)的制备
参照实施例9.2的方法，将5-FdU代替i-1，与Rp-iv-1反应，制得Rp-Ib-2； de99.1％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.70-7.67(m，1H)， 6.89-6.91(d，1H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，6.12(m，1H)，5.99(s，2H)， 4.86-4.89(m，1H)，4.36-4.24(m，3H)，4.12(m，1H)，3.89-3.92(m，1H)，2.14 (m，1H)，1.70(m，1H)，1.26-1.28(d，3H)，1.16-1.18(d，6H)。
实施例16 5’-[(R)-(苯并[1，3]二氧五环-5-基)-氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(Rp-Ib-4)的制备
参照实施例9.2的方法，将5-FdU代替i-1，与Rp-iv-2反应，制得Rp-Ib-4； de99.3％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-D6，400MHz)：7.70-7.66(m，1H)，7.39 -7.35(m，3H)，7.23-7.20(m，2H)，6.89-6.92(d，1H)，6.82(s，1H)，6.69(d，1 H)，6.10(m，1H)，5.98(s，2H)，5.13(s，2H)，4.31(m，3H)，4.09(m，1H)，3.87-3.90 (m，1H)，2.11(m，1H)，1.70(m，1H)，1.26-1.28(d，3H)。
实施例17 体外抗肿瘤活性的评价
分别将鼠白血病细胞L1210和人淋巴细胞CEM细胞接种于96孔板中， 细胞数5x104/孔，置CO2培养箱中孵育至细胞密度达到80％，弃去培养液， 加入含不同浓度待测药物的新培养液，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。 在给药后第3天，加入5mg/mL的噻唑蓝(MTT)溶液10μL/孔，37℃继续 孵育4h，弃液，每孔加入100μL DMSO，室温震荡10min，使MTT结晶完全 溶解。酶联免疫检测仪550nm波长测定每孔吸光度，按公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-受试孔OD值/溶剂对照孔平均OD值)×100％
结果以均值±SD表示，n＝3。
由SPSS软件计算各受试物对各种肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。
表1体外体外抗肿瘤活性评价结果
实施例18 抗CCl4所致小鼠肝损伤作用的评价
昆明种小鼠(20g)，随机分组(每组8只)。通过口服给予0.2mmol的待测化 合物；给药1h后，皮下注射0.1％CCl4的花生油溶液(10mL/kg)，制备肝损 伤模型；注射生理盐水作为正常对照组。造模后12小时后，再次口服给予 0.2mmol的待测化合物。第二次给药后24小时，采血取血清标本，测定ALT， AST。结果见表2。
表2抗CCl4中毒所致小鼠.肝损伤的作用
实施例19 抗D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤作用的评价
昆明种小鼠(20g)，随机分组(每组8只)。通过口服给予0.2mmol的待测化 合物；给药2h后，按750mg/kg的剂量腹腔注射给予D-氨基半乳糖制备肝 损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模12h后，再次口服给予 0.2mmol的待测化合物。第二次给药后24小时，采血取血清标本，测定ALT， AST。结果见表3。
表3抗D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤的作用
Claims (3)
1.核苷磷酸酯/酰胺衍生物,及其非毒性药学上可接受的盐,选自如下结构：
中，Sp-Ia-2、Sp-Ib-2、Sp-Ib-4的异构体纯度de≥98％。
2.含有权利要求1中所述的核苷磷酸酯/酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
3.权利要求1中所述的式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其非毒性药学上可接受的盐,在制备治疗癌症的药物中的用途；所述的癌症选自胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胆管癌、肾癌、子宫癌、淋巴瘤或白血病。
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