CN102850402B

CN102850402B - 非环核苷环状磷酸酯类衍生物，其制备方法及医药用途

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Publication number: CN102850402B
Application number: CN201110177228.4A
Authority: CN
Inventors: 李勤耕; 沈宜; 郭彬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2011-06-28
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2031-06-28
Also published as: CN102850402A

Abstract

本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类能够治疗乙型肝炎的具有以下结构式(I)所示结构的嘌呤类化合物及其药理上可以接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物、及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物。本发明的嘌呤类化合物具有很强的抗病毒活性，尤其适于乙型肝炎的治疗。

Description

非环核苷环状磷酸酯类衍生物，其制备方法及医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学、药物合成和药理学领域，更具体而言，涉及一系列非环核苷环状磷酸酯类衍生物及其组合物、制备方法和在制备抗病毒药物中的用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎(HepatitisB，HB)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病，具有传染性强、发病率高，对人体伤害性大等特点。据世界卫生组织(WHO)统计，全世界大约有20亿的HBV感染者，其中3.5亿为HBV慢性感染者，HBV慢性感染继而可引起慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)、肝硬化(1ivercirrhosis，LC)和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)等相关疾病，全球每年约有100万人死于乙型肝炎相关的肝脏疾病。我国属于乙肝高发区域，据统计，我国约有1.2亿乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者。

目前，治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核苷类抗病毒药。α-干扰素联合利巴韦林不仅疗效有限而且不良反应较多，核苷类药物由于其使用方便、抑制病毒复制能力强及病人耐受性良好等优点，近年来已成为抗乙肝病毒药物研究的重点和热点(参见CurrentMedicinalChemistry2003,10,1825；ExpertOpiniononInvestigationalDrugs2003,12,1296；CurrentDrugTargets-InfectionDisorders2005,5,307)。

核苷类抗病毒药物是病毒DNA多聚酶或逆转录酶的抑制剂，它们能终止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。阿德福韦(adefovir，PMEA)属非环核苷类似物，化学名为9-(2-膦酰甲氧基)乙基腺嘌呤，是新一代核苷类抗病毒药物。阿德福韦体外抗病毒活性很强，对拉米夫定耐药的变异病毒株同样有效，体内抗病毒活性较弱。PMEA结构中存在磷酸基团，化合物极性较大，在生理pH下，分子中直接暴露的磷酸根限制了其对肠道的穿透力，细胞摄取率较低，因而其口服生物利用度很低，限制令其对疾病的治疗作用。可使用磷酸酯前体药物来改善阿德福韦的治疗作用。

阿德福韦的双特戊酰氧甲酯是阿德福韦的前药，其化学名为9-[2-[双(特戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，于2002年9月经FDA批准上市，是继拉米夫定上市的第二个核苷类小分子抗HBV药物。临床研究表明该药物能明显改善肝脏组织学性质，降低血清HBV-DNA及转氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)转化率(参见AnnekeKRaney.ExpertOpin.InvestingDrugs2003,12(8):1281-1295)。但该药应用中也存在以下缺陷：(1)对血清介导的水解反应高度敏感，可分布于大部分组织，其中肠、肝、肾浓度最高，不能有效的增加作用部位药物浓度(参见PieterAnnaert，pharmaceuticalResearch.1997,14(4):492-496.)；(2)高剂量使用时有一定的肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降；(3)长期服用阿德福韦酯时，水解释放出的特戊酸可能会降低血清中的肉毒碱(参见Jae-TaegHwang.DrugsoftheFuture2004,29(2);163-177)。

在阿德福韦的前药研究中，MarkD.Erion等人研究合成了一类新的磷酸酯前药，这类前药的特点是在血浆和组织中有很高的稳定性；但可在肝脏中经细胞色素P450氧化后开环，再经β消除，释放出PMEA，从而提高肝中阿德福韦的血药浓度(参见MarkD.Erion，K.RajaReddy，SergeH.Boyer，etal．JAmChemSoc，2004，126：5154-5163；US20030225277)。这类前药中的Pradefovir于2006年结束2期临床，原计划2007年进入3期临床，但至今未见进入3期临床报道。

为了增加阿德福韦前药的肝靶向性，降低阿德福韦酯的毒副作用，本发明提供了一类新型阿德福韦环状磷酸酯衍生物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明的目的是提供阿德福韦环状磷酸酯衍生物作为前药，同时提供其制备方法。这类药物体内在肝脏代谢分解出阿德福韦，产生抗病毒作用，具有肝靶向性，降低阿德福韦酯的毒副作用。

本发明涉及的化合物的通式(I)表示非环核苷环状磷酸酯类衍生物或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：

通式(I)中：

R¹代表H，Ar；Ar=；R⁴代表H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，i-Pr，F，Cl，Br，NO₂，OR₄，COOH；

R²代表H，OR⁵，SR⁵，Ar，CH₂Ar，XCOR⁵；X=O，S，N；R⁵代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、直链或支链C₁-C₆卤代烷基、芳环、取代或不取代的苄基；Ar=；

R³=H，Ar；Ar=；

当R¹=R³=H时，R²不为H；

当R²=H时，R¹、R³均不为H。

本发明化合物存在一个或多个不对称碳原子或磷原子，因此通式(I)包括单一旋光体、单一对映体，单一非对映体、非对映体混合物和外消旋体混合物。

“药学上可接受的无机或有机盐”具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；本发明化合物可与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸，琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有机酸或者天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸成盐。

本发明方案，通式(I)所示的化合物中最优选的代表性化合物可以为以下化合物：

化合物序号	P构型	R₁	R₂	R₃
					1	∕	H	苯基	H
2	RS	苯基	H	苯基
					2a	R	(S)-苯基	H	(S)-苯基
2b	S	(S)-苯基	H	(S)-苯基
					3	∕	H	苄氧基	H
4	∕	H	OH	H
					5	∕	H	对硝基苄氧基	H
6	∕	H	乙酰氧基	H
					7	∕	H	对甲氧基苄氧基	H
8	RS	间氯苯基	H	苯基
					8a	R	(R)-间氯苯基	H	(R)-苯基
8b	R	(S)-间氯苯基	H	(S)-苯基
					8c	S	(R)-间氯苯基	H	(R)-苯基
8d	S	(S)-间氯苯基	H	(S)-苯基
					9	∕	H	苯氧基	H
10	∕	H	间氯苯氧基	H

上述通式(I)化合物的通用制备方法包括：

9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(PMEA)的磷酰氯化合物与化合物(II)反应生成环状磷酸酯化合物(I)。

其中R¹，R²，R³定义与权利要求1相同。

下面更详细地描述本发明化合物的通用制备方法：

本发明通式(I)化合物可按如下流程制备：

其中R¹，R²，R³定义如前。

a.PMEA与酰氯试剂、(Et)₂NCHO(III)，在极性非质子性溶剂中，在反应温度-30~100℃下，反应0.5~72小时得到N⁶-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-1)；酰氯试剂选用草酰氯、二氯亚砜；极性非质子性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，氯苯，四氢呋喃，二氧六环，乙醚；最佳反应条件为在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，于室温加入草酰氯((COCl)₂)、Et₂NCHO，加热回流反应2小时，生成N⁶-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-1)。

b.N⁶-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-1)和化合物(II)在有机溶剂中，在有机碱作用下，在反应温度-80~50℃下，反应0.5~72小时生成N⁶-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(I-2)；极性非质子性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，氯苯，四氢呋喃，二氧六环，乙醚；有机碱选用三乙胺、吡啶、N,N’-二环己基-4-吗啉脒、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烷-7-烯、N,N-二甲氨基吡啶，N,N-二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉或2,6-二甲基吡啶；最佳反应条件为在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，以三乙胺(TEA)为碱在-80~-40℃反应0.5~2小时。

c.N⁶-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(I-2)在质子性溶剂中，加入酸，在反应温度25~150℃下，反应0.5~72小时脱去保护基，最后得到通式(I)化合物；酸选用乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸或甲磺酸；质子性溶剂选用甲醇，乙醇或异丙醇；最佳反应条件为在乙醇(EtOH)中，加入乙酸回流6小时。

本发明所述的阿德福韦环状磷酸酯衍生物（即通式(I)化合物）在血液中稳定，具有肝靶向性，可用于制备抗乙肝病毒药物，能降低阿德福韦酯的毒副作用。

具体实施方式

下面的实施实例可使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下面的实施实例描述了通式(I)化合物的通用制备方法。

实施例1：

9-[2-(2-苯基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物1)的制备。

N₂保护下，将PMEA(3.00g，10.99mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷中(40ml)，然后加入N,N-二乙基甲酰胺(1.35ml，12.12mmol），搅拌，缓慢滴加草酰氯(3.5ml，36.80mmol)，滴加完毕后，加温回流2小时，冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入干燥的二氯甲烷(40ml)，溶解后再减压浓缩，再加入干燥的二氯甲烷(40ml)，冰浴条件下缓慢加入吡啶(1.08ml，13.42mmol)并在此条件下保存，备用。

将2-苯基-1，3-丙二醇(1.672g，10.97mmol)，三乙胺(7.5ml，53.96mmol)，溶于干燥的二氯甲烷(30ml)，液氮-丙酮浴，反应液冷却至-78℃，然后缓慢滴加上述备用溶液，滴加时控制体系温度在-70℃下，滴加完毕后低温保持1小时，然后换至冰浴条件下反应。反应液用水洗涤(50ml)3次，有机层用无水MgSO₄干燥3小时，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：CH₂Cl₂：CH₃OH=10：1)分离纯化得黄色油状物。

上述油状物中溶于乙醇(30ml)，加入乙酸(3.3ml57.66mmol)，加热回流6小时，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：CH₂Cl₂：CH₃OH=10：1)得白色粉末固体化合物1，减压干燥，产品重2.56g，总收率59.9%。MS(ESI)：foundm/z390，412，calcd390[M+H]⁺，412[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=3.11-3.68(m，1H)，3.88-4.11(m，4H)，4.16-4.74(m，6H)，6.39-6.73(s，2H)，7.12-7.34(m，5H)，7.87-8.10(s，1H)，8.23-8.37(s，1H)。IR(KBr)：3423，1655，1608，1256,1034。

实施例2：

9-[2-(1,3-二苯基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物2)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和1,3-二苯基丙二醇(2.51g，10.99mmol)为原料反应生成化合物2，产品重2.29g，总收率44.8%。MS(ESI)，foundm/z466，488，calcd466[M+H]⁺，488[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=2.10-2.52(m，2H)，3.88-4.14(m，4H)，4.28-4.59(t，2H)，5.42-5.85(m，2H)，6.29-6.85(s，2H)，7.10-7.25(m，2H)，7.28-7.50(m，8H)，7.80-8.02(s，1H)，8.11-8.35(s，1H)。IR(KBr)：3328，3162，1659，1597，1247，1052。

实施例3：

9-[2-(2-苄氧基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物3)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-苄氧基-1，3-丙二醇(2.00g，10.99mmol)为原料反应生成化合物3，产品重1.57g，总收率34.1%。MS(ESI)，foundm/z420，442，calcd420[M+H]⁺，442[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=3.44-3.52(m，1H)，3.92-3.98(m，4H)，4.12-4.37(m，4H)，4.38-4.45(t，2H)，4.57-4.64(s，2H)，5.68-6.00(s，2H)，7.30-7.41(m，5H)，7.83-7.94(s，1H)，8.28-8.37(s，1H)。IR(KBr)：3345，3168，1650，1597，1251，1048。

实施例4：

9-[2-(2-羟基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物4)的制备。

将化合物III(0.94g，2.24mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳(930mg，10%)，通入氢气，室温常压反应48小时，过滤，滤液浓缩，残余物用甲醇-丙酮-乙醚结晶，得白色粉末固体化合物4，减压干燥，产品重0.64g，收率86.7%。MS(ESI)，foundm/z330，352，calcd330[M+H]⁺，352[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=2.04-2.11(s，1H)，3.89-4.02(m，5H)，4.23-4.31(t，2H)，4.44-4.51(m，4H)，6.57-7.10(s，2H)，8.03-8.10(s，1H)，8.30-8.37(s，1H)。IR(KBr):3235，1698，1649，1249，1041。

实施例5：

9-[2-(2-对硝基苯基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物5)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-对硝基苯基-1，3-丙二醇(2.49g，10.99mmol)为原料反应生成化合物5，产品重1.73g，总收率36.3%。MS(ESI)，foundm/z435，457，calcd435[M+H]⁺，457[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：¹HNMR(CDCl₃)：δ=3.20-3.24(m，1H)，3.69-3.87(m，2H)，3.89-3.94(m，2H)，3.98-4.02(m，2H)，4.15-4.19(t，2H)，4.41-4.59(s，2H)，4.82-4.86(s，2H)，7.48-7.82(m，4H)，8.03-8.18(s，1H)，8.35-8.39(s，1H)；IR(KBr)：3420，1653，1249，1036。

实施例6：

9-[2-(2-乙酰氧基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物6)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-乙酰氧基-1，3-丙二醇(1.47g，10.99mmol)为原料反应生成化合物6，产品重1.46g，总收率35.7%。MS(ESI)，foundm/z372，394，calcd372[M+H]⁺，394[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=2.11-2.15(m，3H)，3.76-3.89(m，4H)，3.98-4.02(t，2H)，4.29-4.49(m，4H)，4.56-4.63(m，2H)，4.94-5.02(m，1H)，7.65-7.69(s，1H)，8.35-8.39(s，1H)。IR(KBr)：3240，1742，1252，1043。

实施例7：

9-[2-(2-对甲氧基苄氧基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物7)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-对甲氧基苄氧基-1，3-丙二醇(2.33g，10.99mmol)为原料反应生成化合物7，产品重1.63g，总收率33.1%。MS(ESI)，foundm/z450，477，calcd450[M+H]⁺，477[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=2.99-3.08(m，1H)，3.75-3.91(m，7H)，3.98-4.07(m，4H)，4.39-4.43(m，1H)，4.59-4.63(m，1H)，4.75-4.84(m，4H)，6.79-7.03(m，4H)，7.59-7.63(s，1H)，8.35-8.39(s，1H)。IR(KBr)：3240，1655，1238，1038。

实施例8：

9-[2-(1-间氯苯基-3-苯基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物8)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和1-间氯苯基-3-苯基-1，3-丙二醇(2.88g，10.99mmol)为原料反应生成化合物8，产品重2.31g，总收率42.2%。MS(ESI)，foundm/z500，522，calcd500[M+H]⁺，522[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=2.49-2.95(m，2H)，3.73-4.94(m，2H)，3.94-4.02(m，4H)，4.44-4.54(m，2H)，4.71-4.85(m，2H)，7.18-7.43(m，9H)，8.21-8.25(s，1H)，8.35-8.39(s,1H)。IR(KBr)：3335，3162，1653，1598，1242，1039。

实施例9：

9-[2-(2-苯氧基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物9)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-苯氧基-1，3-丙二醇(1.85g，10.99mmol)为原料反应生成化合物9，产品重1.57g，总收率35.3%。MS(ESI)，foundm/z406，428，calcd406[M+H]⁺，428[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=3.72-3.88(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，3.98-4.02(m，2H)，4.24-4.28(m，2H)，4.43-4.53(m，4H)，4.70-4.74(m，1H)，6.87-7.25(m，5H)，7.86-7.90(s，1H)，8.35-8.38(s，1H)。IR(KBr)：3342，3165，1651，1598，1250，1044。

实施例10：

9-[2-(2-间氯苯氧基)-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基-2-亚甲氧乙基]腺嘌呤(化合物10)的制备。

按实施例1的操作，PMEA(3.00g，10.99mmol)和2-苯氧基-1，3-丙二醇(2.22g，10.99mmol)为原料反应生成化合物10，产品重1.84g，总收率38.2%。MS(ESI)，foundm/z440，462，calcd440[M+H]⁺，462[M+Na]⁺。¹HNMR(CDCl₃)：δ=3.75-3.89(m，4H)，3.98-4.02(m，2H)，4.24-4.28(m，2H)，4.43-4.57(m，1H)，4.49-4.73(m，4H)，6.73-7.32(m，4H)，7.89-7.93(s，1H)，8.35-8.39(s，1H)。IR(KBr)：3323，3158，1653，1601，1243，1039。

实施例11：

9-{2-[3-(R)-[1-(S)，3-(S)-二苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物2a)；9-{2-[3-(S)-[1-(S)，3-(S)-二苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物2b)的制备。

将化合物2(1.0g，2.25mmol)经手性制备色谱分离分别得到化合物(2a)0.47g，收率47.0%，化合物(2b)0.42g，收率42%。

实施例12：

9-{2-[3-(R)-[1-(R)-间氯苯基-3-(R)-苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物8a)；9-{2-[3-(R)-[1-(S)-间氯苯基-3-(S)-苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物8b)；9-{2-[3-(S)-[1-(R)-间氯苯基-3-(R)-苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物8c)；9-{2-[3-(S)-[1-(S)-间氯苯基-3-(S)-苯基]-2-氧杂-1,3,2-二氧杂磷酰己烷基]-2-亚甲氧乙基}腺嘌呤(化合物8d)的制备。

将化合物8(1.0g，2.00mmol)经手性制备色谱分离分别得到化合物(8a)0.21g，收率21.0%，化合物(8b)0.29g，收率29%。化合物(8c)0.22g，收率22%，化合物(8d)0.27g，收率27%。

实施例13：

药效学实验

1.阿德福韦环状磷酸酯前药兔血浆分解实验。

a.供试品溶液的配制：精密称取化合物1-10，加入生理盐水配置成每1ml含4mg的溶液，摇匀，即得。

b.色谱条件：高效液相色谱仪：SHIMADZULC-20AT，色谱柱：InertsilODS-3,4.6×250,5μm，流动相：A：20mmol/L磷酸二氢铵缓冲液(用NaOH调节至pH6.2)；B：乙腈，洗脱条件：10%-60%B/0-15min，60%B/15-20min，流速：1.0ml/min检测波长：261nm，进样量为20μl。

c.兔血浆分解实验方法：取兔全血1ml置5ml的EP管中，加入肝素抗凝，备用。精密量取上述10种溶液0.5ml各7份，加入上述全血中，置38℃水浴中振摇保温，分别于10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h取出全血1支，加入甲醇3ml，涡旋3分钟，然后再离心10分钟(12000转/分钟)，取上清液过滤，滤液进HPLC分析。

结果：10个样品在兔血浆中均有较好的稳定性，5小时未见分解。

2.阿德福韦环状磷酸酯前药体外肝微粒体代谢实验。

a.供试品溶液的配制：分别精密称取化合物1-10，加甲醇水(1:1)溶解，超声30min，制得1mg/ml储备液。

b.分析方法：目标化合物在肝微粒体中的代谢产物采用LC/MS检测；流动相A（0.05%醋酸水，pH3.8）：B（甲醇）=90：10；流速0.5ml/min；ESI选择正离子模式检测；PMEA测定m/z=274；检测电压1.5KV；载气流量1.5L/min；干燥氮气温度200℃。

c.体外肝微粒体代谢实验方法：200μl肝微粒体分别加入20μl化合物1-10储备液反应，15min后加入200μl甲醇终止反应，4℃低温离心机12000rpm离心15min，取上清液用于LC/MS分析。

结果：化合物1-10经肝微粒代谢的生物样品用LC/MS分析，均发现离子碎片m/z274。

结论：化合物1-10在血液中稳定，在肝脏能代谢出PMEA，具有肝靶向性。

Claims

1.下述通式(I)化合物：

其中：

R¹代表H，Ar；R⁴代表H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，i-Pr，F，Cl，Br，NO₂，COOH；

R²代表H，OR⁵，SR⁵，Ar，CH₂Ar，XCOR⁵；X＝O，S，N；R⁵代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、直链或支链C₁-C₆卤代烷基、芳环、取代或不取代的苄基；R⁴代表H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，i-Pr，F，Cl，Br，NO₂，COOH；

R³＝H，Ar；R⁴代表H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，i-Pr，F，Cl，Br，NO₂，COOH；

当R¹＝R³＝H时，R²不为H；

当R²＝H时，R¹、R³均不为H。

2.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其包括以下化合物：

3.权利要求1通式(I)化合物药学上可接受的无机或有机盐，其特征在于：所述通式(I)化合物与酸形成盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸，琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸。

4.权利要求1所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：

由9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的磷酰氯化合物与化合物(II)反应生成通式(I)化合物。

其中R¹，R²，R³定义与权利要求1相同。

5.根据权利要求4所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

a.阿德福韦与酰氯试剂、(Et)₂NCHO(III)，在极性非质子性溶剂中，在反应温度-30～100℃下，反应0.5～72小时得到N⁶-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-1)；酰氯试剂选用草酰氯、二氯亚砜；极性非质子性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、二氧六环或乙醚；

b.N⁶-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-1)和化合物(II)在极性非质子性溶剂中，在有机碱作用下，在反应温度-80～50℃下，反应0.5～72小时生成N⁶-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(I-2)；极性非质子性溶剂同步骤a；有机碱选用三乙胺、吡啶、N,N’-二环己基-4-吗啉脒、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烷-7-烯、N,N-二甲氨基吡啶，N,N-二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉或2,6-二甲基吡啶；

c.N⁶-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(I-2)在质子性溶剂中，加入酸，在反应温度25～150℃下，反应0.5～72小时脱去保护基，最后得到通式(I)化合物；质子性溶剂选用甲醇，乙醇或异丙醇；酸选用乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸或甲磺酸；

其中R¹，R²，R³定义与权利要求1相同。

6.一种具有抗病毒活性的药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-3所述的通式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐，还包含药学上可以接受的辅料。

7.权利要求1-3之任一项所述的通式(I)化合物在制备治疗病毒性疾病药物中的应用。

8.权利要求1-3之任一项所述的通式(I)化合物在制备治疗HBV和HIV病毒引起的感染性疾病药物中的应用。