CN103333209B

CN103333209B - 替诺福韦前药(hts)新晶体

Info

Publication number: CN103333209B
Application number: CN201310283713.9A
Authority: CN
Inventors: 张登科; 李旭
Original assignee: XI'AN XINTONG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Xi'an Xintong Pharmaceutical Research Co.,Ltd.
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2013-07-05
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2033-07-05
Also published as: CN103333209A

Abstract

本发明涉及替诺福韦前药（HTS）新晶体，公开了（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）的晶体及其药物和制备方法等。

Description

替诺福韦前药(HTS)新晶体

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）的晶体及其药物和制备方法。

背景技术

（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（本文简称HTS）的结构如式（I）所示：

该化合物是中国专利第200510098771.X号公开的前药化合物中的替诺福韦的前药化合物，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，包括乙型肝炎等。然而，现有技术没有公开或启示要对该化合物的晶体学进行研究。

而且，该化合物进行结晶，晶体分布非常复杂，大都结晶出多晶，不容易获得单晶。然而，经过本发明人长期艰苦的研究，在现有的溶剂以及混合溶剂的大量实验中，最终发现了一定含水量的乙腈溶液能够对该化合物进行有效结晶，获得了单晶，不但保留了原有化合物的代谢特性及其疗效，而且能够带来诸如提高药物稳定性等的优异性能。

发明内容

本发明的目的在于提供新的（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）的晶体。另外，本发明还提供了该晶体的药物和制备方法等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐，具有如式（I）所示的结构。

在本文中，具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱的晶体称为I型晶体，其X-射线粉末衍射图谱的峰参数基本如表1所示。

现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。而本发明人通过对（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐长期而艰苦的研究，终于发现了能用于结晶（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐的混合溶剂配方。所以，优选本发明第一方面的晶体是（（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量1-10%（V/V）的乙腈溶液中结晶的。其中，所结晶的晶体为I型晶体。更优选其中，含水量为2-8%（V/V），更加优选为3-7%（V/V），最优选为4-6%（V/V），如5%（V/V）。

另外，本发明人发现，（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐和混合溶剂的比例也会在一定程度上影响结晶出的晶体的质量。所以，本发明第一方面的晶体中进一步优选，（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为0.5-2：20-80（g/ml），优选为0.8-1.6：30-70（g/ml），更加优选为1-1.4：35-55（g/ml），最优选为1.1-1.3：40（g/ml），如1.2：40（g/ml）。

在第二方面，本发明提供了制备本发明第一方面的晶体的方法，其特征在于，将（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐溶于含水量1-10%（V/V）的乙腈溶液中，进行结晶。

优选在本发明第二方面的方法中，含水量为2-8%（V/V），更加优选为3-7%（V/V），最优选为4-6%（V/V），如5%（V/V）。

也优选在本发明第二方面的方法中，（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为质量体积比为0.5-2：20-80（g/ml），优选为0.8-1.6：30-70（g/ml），更加优选为1-1.4：35-55（g/ml），最优选为1.1-1.3：40（g/ml），如1.2：40（g/ml）。

在第三方面，本发明提供了能代谢成替诺福韦的前药组合物，其包括本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料，优选其由本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料组成。在本文中，前药组合物是一种类型的药物组合物，其在生理条件下（如，在人体内）能够代谢成药物而发挥相应药物的功效，而无论是否在体外（未经代谢）的情况下能测出相应功效。

在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水、微晶纤维素等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的前药组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。本发明第三方面的药物还可以进一步包括其他用于抗病毒（如抗HBV）的活性成分。在本发明的具体实施方案中，药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂和/或润滑剂。

根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将前药组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该前药组合物为注射剂型（如，冻干粉针剂）或口服剂型，更优选是口服剂型（如，片剂或胶囊）。药物/前药可以通过常规途径施用，特别是肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式，进行施用；或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式，进行施用；或鼻部使用。

在第四方面，本发明提供了本发明第一方面的晶体在制备用于治疗或预防替诺福韦所能治疗或预防的疾病的药物中的应用。本发明的药物以有效剂量施用，其中有效剂量通常是以本发明第一方面的晶体的量计的。有效剂量可以是单位给药剂量形式（如，一片、一针、一丸或一剂）的药物中的含量，也可以是所需治疗/预防的患者的单位剂量（如，单位体重剂量）。药物制造商能够很容易地通过所需治疗/预防的患者群体的平均体重将所需治疗/预防的患者的单位体重剂量换算成单位给药剂量形式的药物中的含量，例如，成人患者的平均体重可以是60kg，因此通过平均体重乘以成人的单位体重剂量，即可得到用于成人的单位给药剂量形式的药物中的含量。

在本文中，患者可以是哺乳动物，如人、兔、狗或鼠，优选是人。根据本领域普通技术人员所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系（通常可参见FDA、SFDA等药品管理机构的指导意见，也可参见“黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.中国临床药理学与治疗学,2004，9(9):1069-1072”）可从实验动物的剂量推导出人的单位体重剂量。例如，对于常用的实验动物小鼠而言，根据上述文献，其与成人的换算关系约为12：1；对于常用的实验动物大鼠而言，根据上述文献，其与成人的换算关系约为6：1。在本文中，有效剂量（以药物中的含量计）可以是0.1-500mg优选是1mg-50mg，更优选是5mg-30mg。

优选本发明第四方面的应用是在制备用于抗病毒药物中的应用。更优选本发明第四方面的应用是在制备治疗乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、HIV病毒或人巨细胞病毒（HCMV）药物中的应用。

在第五方面，本发明提供了检测本发明第一方面的晶体的方法，其特征在于，对疑似晶体进行X-射线粉末衍射检测，将所得到的X-射线粉末衍射图谱与如图1所示的X-射线粉末衍射图谱进行比对。本领域技术人员能够利用X-射线粉末衍射检测设备来获得晶体的衍射图谱，许多设备已经商用。检测条件也可以是本领域技术人员所熟知的，如电压：46kv，电流：40mA，铜kα辐射，λ：等。根据图谱的谱线位置（通常Bragg’s2θ角的度数表示）、谱线高度、相对丰度和/或晶面间距离d(通常以表示)等参数，本领域技术人员能够比对出疑似晶体是否就是本发明第一方面的晶体。

本发明的有益效果在于，获得了（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐的性质优异的晶体，其具有良好的温度和湿度稳定性，且纯度高，不含溶剂和水分，更加方便了制剂工艺过程的适应性，也便于长期储存；相较于直接施用替诺福韦，能减少肾脏毒性和血液毒性。

为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。

以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。

附图说明

图1：I型（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）的X-射线粉末衍射图谱。

图2：HTS在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布随时间变化图。

图3：HTS代谢成的替诺福韦（PMPA）在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布随时间变化图。

图4：对照组的活性成分PMPA（替诺福韦）在血浆、肝脏和肾脏分布随时间变化图。

具体实施方式

实施例1

（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）的I型晶型的制备和鉴定

化合物的合成：

化合物合成的步骤基本参照中国专利第200510098771.X号的制备方法制备（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）。具体步骤如下：

Regent	MW.	投料量	mmol	摩尔比	备注
						化合物1	186	0.85g	4.58	1
替诺福韦（化合物2）	287.2	1.32g	4.60	1
						草酰氯		1.4mL
N,N-二甲基甲酰胺	101	0.5g	4.95	1.08
						吡啶		0.75mL	9.16	2
三乙胺		3.7mL	29.06	6.3
						乙醇		15mL
乙酸		1.65mL
						二氯甲烷		75mL

在35ml二氯甲烷中加入替诺福韦(1.32g,4.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（0.5g,4.95mmol），缓慢滴加草酰氯（1.4ml）。减压浓缩溶剂得到粗品，溶解在25ml二氯甲烷中，控温0℃，缓慢加入吡啶(0.75mL,9.16mmol)。然后降温至-78℃，将另一份含有化合物5(0.85g,4.58mmol)和三乙胺(3.7mL,29.06mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液在-78℃时滴入，同时控温<-60℃。反应结束后回温至0℃。有机相水洗后，将有机相减压去除溶剂，得到的粗品溶解在15ml乙醇中，加入乙酸（1.65ml）回流2小时。降温至25-30℃，滴入琥珀酸酸4ml，控温于20-25℃，抽滤得到化合物(1.2g,收率:63%)白色粉末。

化合物3的¹H NMR(400MHz,DMSO):δ12.16(2H,s)，δ8.13(1H,s),δ8.06(1H,s),7.45-7.38(3H,m),7.23-7.18(3H,m),5.64-5.62(1H,m),4.50-4.47(1H,m),4.31-4.27(2H,m),4.24-4.20(1H,m),4.06-3.90(3H,m),2.42(4H,m),2.05-2.03(2H,m),1.12-1.10(6H,m)。

二，I型晶体的结晶和鉴定

将上述白色粉末1.2g加入40ml含5%（V/V）水的乙腈中，加热至50-55℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至28℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。取获得的晶体粉末用PHI-5400型X射线光电子分析仪（可购自美国PE公司）进行检测，测试参数为：电压：46kv，电流：40mA，铜kα辐射，λ：检测结果如图1和表1所示，表明用该方法能够获得稳定的I型单晶。

表1I型晶体的峰列表

Peak No.	2θ	FWHM	d-value	Area	I/I₀
						1	9.380	0.398	9.4207	3626	10
2	12.120	0.361	7.2966	10805	26
						3	12.900	0.386	6.8571	3517	8
4	14.820	0.356	5.9726	12321	13
						5	16.460	0.412	5.3810	6863	9
6	16.880	0.448	5.2482	12220	34
						7	17.560	0.249	5.0463	2361	37
8	18.660	0.585	4.7514	8952	13
						9	19.120	0.776	4.6381	7848	13
10	20.219	0.340	4.3882	2783	13
						11	21.620	0.540	4.1071	21672	48
12	22.961	0.914	3.8701	14083	50
						13	23.441	0.660	3.7920	13054	64
14	24.400	0.298	3.6450	45894	106
						15	25.679	0.309	3.4662	3759	67
16	27.481	0.645	3.2430	2506	37
						17	27.940	0.640	3.1907	2524	30
18	28.979	0.472	3.0786	4471	9
						19	30.700	0.302	2.9098	7692	5
20	32.220	0.489	2.7760	3654	7

21

32.781

0.590

2.7297

1977

8

实施例2

本发明的晶体和现有技术的化合物的稳定性比较

本实施例描述了本发明的晶体（实施例1制备的I型晶体编号为样品1）和根据现有技术（中国专利申请200510098771.X，编号为样品2）制备的化合物的稳定性对比实验。

在65℃下进行高温稳定性测试，结果如下表（表2）所示,这表明本发明的晶体比现有技术更加具有高温稳定性。

表265℃下进行高温稳定性测试

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表（表3）所示，这表明本发明的晶体比现有技术的，在长期保存下，更加稳定。

表340℃下进行经6月稳定性测试

实施例3

本发明的晶体和现有技术的化合物抗HBV效果的比较

本实施例描述了本发明的晶体（实施例1制备的I型晶体）的药物动物体内代谢试验。具体而言，给药前雄性Wistar/SD大鼠（180-210g）禁食过夜。生理盐水（0.9%）溶液（5mg/ml或10mg/ml）的形式灌胃给予化合物。以58.06mg/kg HTS（30mg/kg替诺福韦当量）给药（n=3/组），另以66.38mg/kg富马酸替诺福韦酯（30mg/kg替诺福韦当量）作为对照。在给药后1.0、2.5、4、6、10和24小时，用氟烷麻醉动物。从心脏取血，并取肝脏肾脏组织保存留用。同时，比较同期的服用富马酸替诺福韦酯的对照组的药物浓度，发现（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐（HTS）能够代谢成替诺福韦酯从而发挥药用，而且具有更少的肾脏毒性和血细胞毒性，尤其是后者。具体结果如下所示。

1.HTS在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布及随时间的变化如表4及附图2所示：

表4HTS在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布

2.HTS代谢成替诺福韦（PMPA）在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布及随时间的变化情况如表5及附图3所示：

表5HTS代谢成替诺福韦（PMPA）在血浆、肝脏和肾脏的浓度分布

3.对照组富马酸替诺福韦酯（TDF）的活性成分PMPA（替诺福韦）在血浆、肝脏和肾脏分布情况及随时间变化情况如表6及附图4所示：

表6富马酸替诺福韦酯（TDF）的活性成分PMPA（替诺福韦）在血浆、肝脏和肾脏分布情况

注：富马酸替诺福韦酯（TDF）在血浆中快速（1-2分钟）代谢成替诺福韦（PMPA）。

实施例4

包含本发明的晶体的药物组合物

根据表7的配方，分别取本发明的晶体（实施例1制备的I型晶体编号为样品1）和根据现有技术（中国专利申请200510098771.X，编号为样品2）制备的化合物，与微晶纤维素和淀粉混和均匀，用乙醇润湿后制粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即制得片剂。

表7片剂配方

制成的片剂进行溶出度试验，结果如下表所示，表明样品1比样品2，能够更好溶出，这样更有利于吸收。

表8溶出度测试

Claims

1.(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

2.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其是(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量1-10％V/V的乙腈溶液中结晶的。

3.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其是(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量2-8％V/V的乙腈溶液中结晶的。

4.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其是(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量3-7％V/V的乙腈溶液中结晶的。

5.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其是(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量4-6％V/V的乙腈溶液中结晶的。

6.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其是(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐在含水量5％V/V的乙腈溶液中结晶的。

7.权利要求2所述的晶体，其特征在于，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为0.5-2：20-80g/ml。

8.权利要求2所述的晶体，其特征在于，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为0.8-1.6：30-70g/ml。

9.权利要求2所述的晶体，其特征在于，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1-1.4：35-55g/ml。

10.权利要求2所述的晶体，其特征在于，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1.1-1.3：40g/ml。

11.权利要求2所述的晶体，其特征在于，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1.2：40g/ml。

12.制备权利要求1-11之任一所述的晶体的方法，其特征在于，将(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐溶于含水量1-10％V/V的乙腈溶液中，进行结晶。

13.权利要求12所述的方法，其中含水量为2-8％V/V。

14.权利要求12所述的方法，其中含水量为3-7％V/V。

15.权利要求12所述的方法，其中含水量为4-6％V/V。

16.权利要求12所述的方法，其中含水量为5％V/V。

17.权利要求12所述的方法，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为0.5-2：20-80g/ml。

18.权利要求12所述的方法，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为0.8-1.6：30-70g/ml。

19.权利要求12所述的方法，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1-1.4：35-55g/ml。

20.权利要求12所述的方法，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1.1-1.3：40g/ml。

21.权利要求12所述的方法，其中(2R，4S)-2-((((R)-(6-氨基-9-基)丙烷-基)氧)甲基)-(3-氯苯基)-2氧-1，3，2–二氧磷杂六环琥珀酸盐与溶液的质量体积比为1.2：40g/ml。

22.能代谢成替诺福韦的前药组合物，其包括权利要求1-12之任一所述的晶体和药学上可接受的辅料。

23.权利要求22所述的前药组合物，其为口服剂型。

24.权利要求22所述的前药组合物，其为片剂。

25.权利要求22所述的前药组合物，其中药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂和/或润滑剂。

26.权利要求1-11之任一所述的晶体在制备用于治疗或预防替诺福韦所能治疗或预防的疾病的药物中的应用。

27.权利要求26的应用，其是在制备用于抗病毒药物中的应用。

28.权利要求27的应用，其是在制备治疗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV病毒或人巨细胞病毒药物中的应用。