CN105315245A - 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有通式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其制备方法和其在制备抗心律失常药物中的应用，其中所述各基团的定义如说明书所述。

Description

苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
胺碘酮属于苯并呋喃类衍生物，用于室性心律失常、心房颤动等的预防治疗，作为抗心律失常药物应用于临床已40余年。由于胺碘酮分子结构中含有2个碘原子，占其相对分子质量的37.2％，治疗2～3个月后，约5％～28％的患者出现甲状腺功能障碍。胺碘酮长期用药发生不良反应的风险增加，其中以肺毒性最为常见，发生率为1％～17％，多在连续用药3～12月后出现间质性肺炎或过敏性肺炎。
决奈达隆(Dronedarone，SR33589)是法国赛诺菲-安万特公司开发的Ⅲ类抗心律失常药，2009年7月1日在美国批准上市，2009年12月16日获欧盟EMEA批准，适用于心房纤颤(AF)和心房扑动症(AFL)患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。决奈达隆是一种结构与胺碘酮(Amiodarone)类似的苯并呋喃的衍生物，具有与胺碘酮类似的电生理作用。
临床研究结果显示，决奈达隆同时具有Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类抗心律失常药物某些作用，可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗α和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好，这一点已被大规模临床试验证实。
盐酸决奈达隆几乎不溶于水，其生物利用度相对较差，只有15％～20％，这是由于明显的肝脏首过效应，与食物同服能提高2～3倍血药浓度。盐酸决奈达隆口服给药后在人体内广泛代谢，主要通过CYP3A4代谢，去丁基决奈达隆(SR35021)是主要的代谢产物，其与决奈达隆的血药浓度相当。SR35021具有与决奈达隆相似的抗心律失常作用、电生理特点和血液动力学活性，但其活性比决奈达隆的活性弱3～10倍。最近研究表明，患有严重心力衰竭或新住院的心衰患者使用盐酸决奈达隆出现死亡的风险至少增加了两倍；另外，盐酸决奈达隆可能导致严重的肝损伤。
胺碘酮、决奈达隆及去丁基决奈达隆的结构如下式所示：
为了克服盐酸决奈达隆水溶性差、在体内容易发生肝脏首过效应以及口服生物利用度低等缺点，本发明对盐酸决奈达隆的结构进行了改造，用五元或六元的环状胺代替盐酸决奈达隆的二丁胺基团。研究结果表明，本发明所涉及的化合物的水溶性明显优于盐酸决奈达隆，且大多数化合物的体外稳定性及抗心律失常作用均优于盐酸决奈达隆。因此，本发明有望开发出一种更高效的抗心律失常药物。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供了式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：
其中：
R1、R2和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；
n为2或3；
A为-(CH2)m-或-(CH2)m-O-，其中m为1或2；
R4为氢原子、羟基、C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷基。
优选地，
R1、R2和R3基团为氢原子、氟原子、氰基或三氟甲基；
R4基团为氢原子、羟基或甲基。
基团A为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-O-；
优选的，本发明化合物为：
2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
(R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-三氟甲基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-三氟甲基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-氟苯并呋喃；和
2-丁基-3-[3,5-二氰基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃。
本发明所述苯并呋喃类衍生物的盐，为上述式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。
式Ⅰ所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。优选为盐酸盐。
本发明的第二个目的在于提供式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制备方法。
本发明所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与二氯亚砜反应生成式Ⅲ所示化合物：
(2)使式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与1-氯-3溴丙烷或1,2-二溴乙烷反应生成式Ⅵ(X代表氯原子或溴原子)所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物与相应的胺反应生成式Ⅶ所示化合物：
(5)使式Ⅶ所示化合物的硝基还原生成式Ⅷ所示化合物：
(6)使式Ⅷ所示化合物与甲磺酰氯反应生成式Ⅰ所示化合物：
其中：
R1、R2和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；
n为2或3；
A为-(CH2)m-或-(CH2)m-O-，其中m为1或2；
R4为氢原子、羟基、C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷基。
本发明的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐。
根据需要，本发明的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
本发明的第四个目的在于提供苯并呋喃类衍生物或其可药用盐在制备抗心律失常的药物中的应用。
本发明的第五个目的在于提供以苯并呋喃类衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物在制备抗心律失常的药物中的应用。
本发明所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其水溶性明显优于盐酸决奈达隆，且体外稳定性及抗心律失常作用均优于盐酸决奈达隆。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
制备实施例12-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(33.94g,100mmol)加入300ml95％乙腈水溶液中，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)和四丁基溴化铵(1.61g,5mmol)，加热回流20min，加入1-溴-3-氯丙烷(17.32g,110mmol)，回流反应17h，将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得28.3g淡黄色固体，收率为68％。
制备实施例22-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(8.32g,20mmol)溶于60ml乙腈中，加入哌啶(2.56g,30mmol)、碳酸钾(8.29g,60mmol)和碘化钾(0.33g,2mmol)，回流反应24h，将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩。剩余物用60m乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水(50ml×2)和水(50ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得8.08g黄色油状物，收率为87％。
制备实施例32-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(4.65g,10mmol)溶于45ml无水乙醇中，加入0.93g钯碳，将反应体系充放氢气三次，在通氢气的条件下50℃反应16h。将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，将滤液浓缩，得4.15g黄色油状物，收率为95％。
制备实施例42-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃(2.26g,5mmol)溶于23ml二氯甲中，加入碳酸氢钠(1.26g,15mmol)，在搅拌的条件下缓慢加入甲磺酰氯(0.86g,7.5mmol)，室温下反应6h。将反应液用水(30ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，乙酸乙酯∶石油醚＝100∶1，v∶v)，得1.82g淡黄色固体，收率为71％，LC-MS：m/z513.3[M+H]+。
实施例12-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)
将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(2.05g,4mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，滴加1.1g20％盐酸异丙醇溶液，室温下搅拌2h，将反应液减压浓缩得1.99g黄色固体，收率为91％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.21-1.26(m,2H)，1.37-1.40(m,1H)，1.61-1.72(m,3H)，1.79-1.91(m,4H)，2.27(d,J＝6.0Hz,2H)，2.29-2.89(m,7H)，3.17-3.18(m,2H)，3.43-3.46(m,3H)，4.18(t,J＝5.6Hz,2H)，7.09(d,J＝8.4Hz,2H)，7.21-7.27(m,2H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.78(d,J＝8.4Hz,2H)，9.64(s,1H)，9.64(s,1H)，10.73(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，21.87，22.07，22.76，23.60，27.64，29.89，39.08，52.43，53.67，65.99，112.09，113.70，114.96，116.85，119.33，127.69，131.61，131.85，134.75，150.79，162.69，165.16，189.68。
制备实施例52-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将哌啶改为吗啉，收率为82％。
制备实施例62-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为91％。
制备实施例72-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为68％，LC-MS：m/z515.3[M+H]+。
实施例22-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.21-1.28(m,2H)，1.62-1.69(m,2H)，2.24-2.31(m,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.05-3.12(m,2H)，3.26-3.28(m,2H)，3.37-3.47(m,2H)，3.85-3.97(m,4H)，4.20(t,J＝5.6Hz,2H)，7.10(d,J＝8.8Hz,2H)，7.21-7.27(m,1H)，7.28(s,1H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.79(d,J＝8.8Hz,2H)，9.62(s,1H)，11.01(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，22.07，23.31，27.64，29.89，39.08，51.48，53.76，63.61，65.91，112.09，113.71，114.97，116.85，119.33，127.69，131.63，131.86，134.74，150.79，162.68，165.18，189.69。
制备实施例82-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将哌啶改为吡咯烷，收率为84％。
制备实施例92-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为87％。
制备实施例102-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为63％，LC-MS：m/z499.2[M+H]+。
实施例32-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为88％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.79(t,J＝7.2Hz,3H)，1.20-1.25(m,2H)，1.64(t,J＝7.2Hz,2H)，1.88-1.91(m,2H)，1.98-2.21(m,2H)，2.23-2.24(m,2H)，2.78-2.82(m,2H)，2.89(s,3H)，3.00-3.02(m,2H)，3.28-3.30(m,2H)，3.53-3.54(m,2H)，4.18-4.21(m,2H)，7.09(d,J＝8.4Hz,2H)，7.22-7.28(m,2H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.78(d,J＝8.8Hz,2H)，9.66(s,1H)，11.25(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.86，22.07，23.22，25.54，27.64，29.88，39.07，51.23，53.27，65.83，112.08，113.72，114.96，116.84，119.84，127.69，131.58，131.85，134.75，150.79，162.70，165.15，189.68。
制备实施例112-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基基苯并呋喃，收率为90％。
制备实施例122-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为72％。
制备实施例13(R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将哌啶改为(R)-3-(+)-羟基吡咯烷，收率为78％，LC-MS：m/z515.3[M+H]+。
实施例4(R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为(R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为93％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.79(t,J＝7.2Hz,3H)，1.18-1.27(m,2H)，1.60-1.68(m,2H)，1.85-2.00(m,1H)，2.21-2.23(m,2H)，2.80(t,J＝7.2Hz,2H)，2.97(s,3H)，3.15-3.16(m,1H)，3.17-3.22(m,2H)，3.24-3.44(m,3H)，3.63-3.66(m,2H)，4.16-4.21(m,2H)，4.41-4.45(m,1H)，7.09(d,J＝7.2Hz,2H)，7.22-7.28(m,2H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.78(d,J＝8.0Hz,2H)，9.66(s,1H)，11.45(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.86，22.07，25.44，27.64，29.88，39.08，52.30，53.28，60.60，61.13，65.78，68.81，112.07，113.74，114.96，116.85，119.36，127.69，131.59，131.84，134.75，150.79，162.70，165.13，189.68。
制备实施例142-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将哌啶改为2,6-二甲基哌啶，收率为80％。
制备实施例152-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为89％。
制备实施例162-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为65％，LC-MS：m/z541.3[M+H]+。
实施例52-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.79(t,J＝7.2Hz,3H)，1.18-1.27(m,2H)，1.30-1.32(m,1H)，1.35-1.36(m,5H)，1.50-1.63(m,2H)，1.64-1.70(m,3H)，1.81(s,3H)，2.10(s,2H)，2.80(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.28-3.29(m,4H)，4.24-4.25(m,2H)，7.09(d,J＝8.4Hz,2H)，7.23(d,J＝8.8Hz,1H)，7.30(d,J＝4.8Hz,1H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.79(d,J＝8.4Hz,1H)，9.66(s,1H)，10.85(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.86，17.18，17.97，20.92，22.08，22.61，25.34，27.66，29.88，31.79，39.08，44.13，58.02，60.37，65.49，112.07，113.73，114.92，116.84，119.33，127.69，131.65，131.89，134.77，150.80，162.63，165.16，189.68。
制备实施例172-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将哌啶改为3,5-二甲基哌啶，收率为83％。
制备实施例182-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为93％。
制备实施例192-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为62％，LC-MS：m/z541.3[M+H]+。
实施例62-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为92％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，0.88-0.93(m,6H)，1.20-1.26(m,2H)，1.61-1.69(m,2H)，1.72-1.75(m,1H)，2.09-2.10(m,2H)，2.28-2.32(m,2H)，2.41-2.47(m,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.15-3.20(m,2H)，3.36-3.39(m,3H)，4.19(t,J＝6.0Hz,2H)，7.09(d,J＝8.4Hz,2H)，7.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.28(d,J＝2.0Hz,1H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.78(d,J＝8.8Hz,1H)，9.66(s,1H)，11.10(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，18.78，22.07，23.58，27.65，28.61，29.89，39.08，39.34，53.91，57.39，66.02，112.08，113.72，114.96，116.85，119.35，127.69，131.60，131.85，134.76，150.79，162.70，165.14，189.67。
制备实施例202-丁基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-羟基苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(20.36g,60mmol)加入200ml95％乙腈水溶液中，加入碳酸钾(16.59g,120mmol)和四丁基溴化铵(0.97g,3mmol)，加热回流20min，加入1,2-二溴乙烷(22.54g,120mmol)，回流反应10h，将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得19.55g淡黄色固体，收率为73％。
制备实施例212-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(13.39g,30mmol)溶于60ml乙腈中，加入哌啶(3.83g,45mmol)、碳酸钾(12.44g,90mmol)和碘化钾(0.50g,3mmol)，回流反应4h，将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩。剩余物用60m乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水(50ml×2)和水(50ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得7.97g黄色油状物，收率为59％。
制备实施例222-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为86％。
制备实施例232-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为67％，LC-MS：m/z499.2[M+H]+。
实施例72-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ7)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为95％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.19-1.28(m,2H)，1.37-1.43(m,1H)，1.62-1.71(m,3H)，1.77-1.91(m,4H)，2.81(t,J＝7.6Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.96-3.05(m,2H)，3.49-3.51(m,4H)，4.56(t,J＝4.8Hz,2H)，7.15(d,J＝8.8Hz,2H)，7.22(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H)，7.27(d,J＝2.0Hz,1H)，7.62(d,J＝8.8Hz,1H)，7.80(d,J＝8.8Hz,1H)，9.66(s,1H)，11.00(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，21.66，22.06，22.74，27.66，29.87，39.10，53.04，54.93，63.14，112.10，113.64，115.16，116.83，119.32，127.66，131.82，132.11，134.78，150.78，161.84，165.28，189.76。
制备实施例242-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例21所述的方法，只是将哌啶改为2,6-二甲基哌啶，收率为63％。
制备实施例252-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为89％。
制备实施例262-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为61％，LC-MS：m/z527.2[M+H]+。
实施例82-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ8)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.17-1.28(m,2H)，1.35(d,J＝6.8Hz,2H)，1.42(d,J＝6.0Hz,4H)，1.49-1.58(m,2H)，1.62-1.67(m,3H)，1.71-1.91(m,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.43-3.47(m,4H)，3.65(s,1H)，4.34(t,J＝4.8Hz,1H)，4.49(t,J＝4.8Hz,1H)，7.10-7.15(m,2H)，7.22(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.29(d,J＝1.6Hz,1H)，7.62(d,J＝8.8Hz,1H)，7.81-7.83(m,2H)，9.68(s,1H)，10.80(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，17.54，18.51，22.06，22.55，25.42，27.69，29.86，32.02，39.09，46.63，59.47，60.93，62.36，112.10，113.76，115.09，116.85，119.41，127.69，131.81，132.05，134.77，150.82，162.00，165.19，189.77。
制备实施例272-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例21所述的方法，只是将哌啶改为3,5-二甲基哌啶，收率为66％。
制备实施例282-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为93％。
制备实施例292-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为57％，LC-MS：m/z527.2[M+H]+。
实施例92-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ9)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为92％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，0.88-0.90(m,6H)，1.21-1.26(m,2H)，1.61-1.67(m,2H)，1.69-1.75(m,1H)，2.11(s,2H)，2.54-2.63(m,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.42-3.50(m,5H)，4.59(s,2H)，7.15(d,J＝8.4Hz,2H)，7.23(d,J＝8.8Hz,1H)，7.28(s,1H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.80(d,J＝8.4Hz,1H)，9.67(s,1H)，11.35(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，18.81，22.07，27.66，28.61，29.88，39.08，55.14，57.92，62.98，112.09，113.65，115.16，116.83，119.33，127.66，131.83，132.10，134.79，150.78，161.85，165.28，189.75。
制备实施例302-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例21所述的方法，只是将哌啶改为吡咯烷，收率为69％。
制备实施例312-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为91％。
制备实施例322-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为60％，LC-MS：m/z485.2[M+H]+。
实施例102-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ10)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为96％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.79(t,J＝7.2Hz,3H)，1.20-1.27(m,2H)，1.61-1.68(m,2H)，1.90-1.95(m,2H)，2.01(s,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.90(s,3H)，3.10-3.14(m,2H)，3.59-3.62(m,4H)，4.51(t,J＝4.4Hz,2H)，7.16(d,J＝8.8Hz,2H)，7.24(dd，J＝2.08.8Hz1H)，7.28(d，J＝2.0Hz1H)，7.61(d，J＝8.8Hz1H)，7.80(d,J＝8.4Hz,1H)，9.70(s,1H)，11.43(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.86，22.06，23.11，27.66，29.88，39.09，52.78，54.00，64.06，112.07，113.67，115.16，116.82，119.35，127.65，131.82，132.09，134.80，150.78，161.90，165.27，189.75。
制备实施例333-氟-4-甲氧基苯甲酰氯
将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(8.51g,50mmol)和40ml二氯甲投于100ml圆底烧瓶中，加入二氯亚砜(8.93g,75mmol)和3～5滴N,N-二甲基甲酰胺，回流反应2h，将反应液降至室温，减压浓缩至干，得9.25g灰白色固体，收率为98％。
制备实施例342-丁基-3-(3-氟4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-5-硝基苯并呋喃(8.77g,40mmol)溶于50ml二氯甲中，加入3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(7.55g,40mmol)和无水三氯化铝(8.00g,40mmol)，室温下反应12h，往反应液中加入无水三氯化铝(8.00g,40mmol)，升温至回流反应，TLC检测直至原料反应完毕。将反应混合物加入100ml水中，分液，有机层用水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得8.43g固体，收率为59％。
制备实施例352-丁基-3-[3-氟-4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃；
按照制备实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-(3-氟4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，收率为65％。
制备实施例362-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为80％。
制备实施例372-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为89％。
制备实施例382-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为55％，LC-MS：m/z531.3[M+H]+。
实施例112-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ11)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为93％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.21-1.27(m,2H)，1.37-1.40(m,1H)，1.61-1.91(m,8H)，2.29-2.32(m,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.90(s,3H)，3.15-3.20(m,2H)，3.43-3.46(m,3H)，4.28(t,J＝6.0Hz,2H)，7.24(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.28(d,J＝2.0Hz,1H)，7.35(d,J＝8.4Hz,1H)，7.60-7.64(m,3H)，9.69(s,1H)，10.80(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.85，21.85，22.09，22.75，23.53，27.70，29.87，39.02，52.43，53.60，67.14，112.11，113.63，114.82，116.49，116.64(d，J＝20Hz)，119.37，127.43(d，J＝7Hz)，131.85(d，J＝5Hz)，134.86，150.56(d，J＝28Hz)，150.79，152.87，165.83，172.40，188.88。
制备实施例392-丁基-3-[3-氟-4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例20所述的方法，只是将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-(3-氟-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，收率为63％。
制备实施例402-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例21所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，将哌啶改为吡咯烷，收率为57％。
制备实施例412-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为92％。
制备实施例422-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为53％，LC-MS：m/z503.2[M+H]+。
实施例122-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ12)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为91％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.22-1.30(m,2H)，1.63-1.70(m,2H)，1.89-1.96(m,2H)，1.98-2.03(m,2H)，2.82(t,J＝7.6Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.13-3.14(m,2H)，3.60-3.67(m,4H)，4.61(t,J＝4.8Hz,2H)，7.22(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.28(d,J＝2.0Hz,1H)，7.40(d,J＝8.4Hz,1H)，7.61-7.69(m,3H)，9.67(s,1H)，11.40(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.87，22.09，23.09，27.73，29.86，39.06，52.68，54.16，65.29，112.15，113.50，115.05，116.48，116.82(d，J＝19Hz)，119.31，127.40(d，J＝12Hz)，132.51，134.88，149.95(d，J＝11Hz)，150.47，150.77，152.92，165.96，188.93。
制备实施例432-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-(3-氟-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(7.15g,20mmol)溶于40ml乙腈中，加入碳酸钾(5.53g,40mmol)和碘化钾(0.33g,2mmol)，室温下搅拌10min，加入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(3.44g,20mmol)，回流反应14h，将反应液降至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩，剩余物用40ml乙酸乙酯溶解，分别用5％氢氧化钠水溶液(40ml×2)和水(40ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4.93g固体，收率为54％。
制备实施例442-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为88％。
制备实施例452-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为58％，LC-MS：m/z505.3[M+H]+。
实施例132-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ13)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.20-1.31(m,8H)，1.62-1.69(m,2H)，2.82(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.24(s,4H)，3.58(d,J＝4.4Hz,2H)，4.64(t,J＝4.4Hz,2H)，7.22-7.29(m,2H)，7.36-7.41(m,1H)，7.61-7.68(m,3H)，9.68(s,1H)，11.20(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝8.92，13.86，22.09，27.73，29.86，39.05，47.60，49.77，64.41，112.13，113.57，114.96，116.48，116.74(d，J＝19Hz)，119.36，127.40(d，J＝13Hz)，132.45(d，J＝5Hz)，134.89，149.97(d，J＝10Hz)，150.44，150.78，152.89，165.92，188.95。
制备实施例463,5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯
按照制备实施例33所述的方法，只是将3-氟-4-甲氧基苯甲酸改为3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸，收率为96％。
制备实施例472-丁基-3-(3,5-二氟4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例34所述的方法，只是将3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯改为3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯，收率为47％。
制备实施例482-丁基-3-[3,5-二氟-4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-(3,5-二氟4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，收率为69％。
制备实施例492-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例2所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为82％。
制备实施例502-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为93％。
制备实施例512-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为57％，LC-MS：m/z549.3[M+H]+。
实施例142-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ14)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为93％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.24-1.31(m,2H)，1.37-1.41(m,1H)，1.63-1.92(m,7H)，2.23-2.30(m,2H)，2.82-2.93(m,7H)，3.16-3.22(m,2H)，3.41-3.44(m,2H)，4.36(t,J＝6.0Hz,2H)，7.24(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.29(d,J＝2.0,Hz,1H)，7.55(d,J＝8.4,Hz,2H)，7.62(d,J＝8.8,Hz,1H)，9.74(s,1H)，10.95(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.85，21.83，22.14，22.73，24.45，25.90，27.82，29.84，38.92，52.43，53.42，62.45，72.40，112.15，113.50-113.85(m)，116.00，119.35，127.10，133.94(t,J＝7Hz)，135.05，138.80(t,J＝14Hz)，150.77，153.89(d,J＝6Hz)，156.36(d,J＝5Hz)，167.16，188.19。
制备实施例522-丁基-3-[3,5-二氟-4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例20所述的方法，只是将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-(3,5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，收率为71％。
制备实施例532-丁基-3-[3,5-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例21所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，将哌啶改为吡咯烷，收率为57％。
制备实施例542-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为90％。
制备实施例552-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为56％，LC-MS：m/z521.2[M+H]+。
实施例152-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ15)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为91％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.83(t,J＝7.2Hz,3H)，1.20-1.30(m,2H)，1.64-1.69(m,2H)，1.91-1.96(m,2H)，1.98-2.04(m,2H)，2.84(t,J＝7.6Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.12-3.16(m,2H)，3.60-3.65(m,4H)，4.68(t,J＝4.8Hz,3H)，7.22(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)，7.28(d,J＝2.0,Hz,1H)，7.59-7.64(m,4H)，9.71(s,1H)，11.35(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝13.88，22.14，23.12，27.86，29.84，38.97，53.46，53.95，70.14，112.20，113.40-113.94(m)，116.00，119.29，127.12，134.324(t,J＝7Hz)，135.04，138.18(t,J＝14Hz)，150.77，153.57，156.09，167.25，188.21。
制备实施例562-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
按照制备实施例43所述的方法，只是将2-丁基-3-(3-氟-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-(3,5-二氟4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，收率为58％。
制备实施例572-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照制备实施例3所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为93％。
制备实施例582-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照制备实施例4所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为53％，LC-MS：m/z523.3[M+H]+。
实施例162-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ16)
按照实施例1所述的方法，只是将2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.82(t,J＝7.2Hz,3H)，1.15-1.32(m,8H)，1.62-1.70(m,2H)，2.84(t,J＝7.2Hz,2H)，2.90(s,3H)，3.26-3.27(m,4H)，3.56-3.57(m,2H)，4.76(t,J＝4.4Hz,2H)，7.24-7.29(m,2H)，7.55-7.63(m,3H)，9.77(s,1H)，11.26(s,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ＝8.94，13.85，22.14，27.83，19.84，38.92，47.49，50.67，69.33，112.14，113.51-113.88(m)，115.98，119.37，127.08，134.15(t,J＝7Hz)，135.07，138.25(t,J＝14Hz)，150.77，153.51(d,J＝6Hz)，156.48(d,J＝5Hz)，167.20，188.17。
实施例172-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-三氟甲基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ17)
以2-丁基-5-硝基-6-三氟甲基苯并呋喃为原料，合成方法同实施例14所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z617.2[M+H]+。
实施例182-丁基-3-[3-三氟甲基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-氟苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ18)
以2-丁基-5-硝基-6-氟苯并呋喃和3-三氟甲基-4-甲氧基苯甲酸为原料，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z599.2[M+H]+。
实施例192-丁基-3-[3,5-二氰基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ19)
以2-丁基-5-硝基苯并呋喃和3,5-二氰基-4-甲氧基苯甲酸为原料，合成方法同实施例14所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z563.2[M+H]+。
实施例20实施例1～实施例19所述化合物及盐酸决奈达隆在水中的溶解度
按照《中国药典》2010年版二部凡例检测，称取研成细粉的供试品，至于25℃±2℃一定容量的水中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。具体结果如下表所示：
化合物 溶解情况 化合物 溶解情况
Ⅰ1 溶解 Ⅰ11 微溶
Ⅰ2 溶解 Ⅰ12 溶解
Ⅰ3 溶解 Ⅰ13 溶解
Ⅰ4 溶解 Ⅰ14 溶解
Ⅰ5 溶解 Ⅰ15 溶解
Ⅰ6 溶解 Ⅰ16 溶解
Ⅰ7 溶解 Ⅰ17 溶解
Ⅰ8 略溶 Ⅰ18 溶解
Ⅰ9 略溶 Ⅰ19 溶解
Ⅰ10 微溶 盐酸决奈达隆 几乎不溶
由上表结果可以看出，本发明的化合物在水中的溶解度明显优于上市药物盐酸决奈达隆。
实施例20体外稳定性试验
试验方法：将含有浓度为1.27mg/mL的人肝微粒体的磷酸缓冲液(0.05M，Ph＝7.4)加入1.1mL的试管中，加入2.5μL的待测化合物，于37℃中预孵5min，加入50μLNADPH溶液，待测化合物的终浓度为1μM(1％DMSO)，温孵液的总体积为250μL。在0、15、30、45和60分钟时从反应体系中取出15μL的等分试样，加入200μL的甲醇/乙腈(1:1)终止反应，得到的混合物3400rpm离心15min，上清液用于LC-MS/MS分析。
LC分析采用的仪器和条件为：
色谱柱：Kinetex2.6uC18100Acolumn(3.0mm×30mm)
流动相：0.1％甲酸水溶液(A)和0.1％甲酸-乙腈(B)；洗脱程序为0～0.5min，维持流动相B为5％；0.5～1.0min，流动相B为5％到95％；1.0～1.5min，维持流动相B为95％；1.5～2.0min，平衡至流动相B为5％。运行时间为2min，流速为1mL/min，上样体积为5μL。
MS分析采用的仪器和条件为：
API4000QTrap
电离模式：ESI
扫描类型：MRM
检测结果：
在存在NADPH的人肝微粒体体系中，实施例1～实施例19所述化合物及盐酸决奈达隆的体外稳定性结果如下表所示：
化合物 T1/2of HLM(min) 化合物 T1/2of HLM(min)
Ⅰ1 154 Ⅰ11 96
Ⅰ2 40.5 Ⅰ12 106
Ⅰ3 231 Ⅰ13 125
Ⅰ4 113 Ⅰ14 187
Ⅰ5 26.7 Ⅰ15 175
Ⅰ6 16.5 Ⅰ16 158
Ⅰ7 40.8 Ⅰ17 119
Ⅰ8 8.3 Ⅰ18 143
Ⅰ9 8.6 Ⅰ19 136
Ⅰ10 173 盐酸决奈达隆 31.4
从上表数据可以看出，除了化合物Ⅰ5、Ⅰ6、Ⅰ8和Ⅰ9外，本发明的化合物在人肝微粒体中的稳定性都优于上市药物盐酸决奈达隆。
实施例21实施例1～实施例19所述化合物及盐酸决奈达隆对hERG钾通道的抑制作用
实验步骤：
(1)收集的细胞(重组HEK293细胞系表达人hERG(ether-a-go-gorelatedgene)钾通道)悬液置于细胞池中，每30s吹吸细胞一次，以避免细胞沉降或成团。机械臂自动注入细胞内液，细胞外液并将细胞悬液注入封接芯片。细胞在负压得吸引下随机附着在孔上，然后通过抽吸使附着在孔上的膜片破裂，形成全细胞记录模式。
(2)全细胞膜片钳记录按照patchmaster制定的标准程序完成。当全细胞记录稳定后开始给药(实验组为实施例1～实施例19所述化合物；对照组为Cisapride和盐酸决奈达隆)，每个药物浓度作用至稳定后检测下一个浓度，在记录期间独立重复检测3个细胞。
(3)全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流记录方法如下：钳制电压由-80mV除极至+40mV维持500毫秒，然后迅速保持在-40mV维持500毫秒，记录尾电流，并每隔10秒重复采集数据。数据由HEKAEPC-10Quatro放大器进行采集并储存于PatchMaster软件中。
所有电生理实验均在室温下(25℃)。
质量控制：
(1)实验的整个过程中，所有数据符合以下标准方被采纳：
(2)整个实验中破膜前封接电阻Rseal>1GΩ。
(3)电流衰减在阴性对照组中低于1％/min
(4)漏电流小于100pA。
(5)整个实验中串联电阻Rs<20MΩ。
(6)给药前电流大于400pA。
数据分析：
(1)所有数据以n个细胞的均值±标准差表示。
(2)标准化的电流幅值通过以下方程进行拟合：1(1-(c(IC50)-1)h)-1。方程中c为药物浓度，IC50为最大效应50％的药物浓度，h为希尔系数。拟合通过NanionTechnologies整合的数据分析软件包完成。
实验结果：
下表概述化合物对hERG钾通道的抑制作用，其中A代表IC50值在1nM至1μM范围内；B代表IC50值在1μM至5μM范围内。
化合物 IC50) 化合物 IC50
Ⅰ1 A Ⅰ12 B
Ⅰ2 A Ⅰ13 A
Ⅰ3 B Ⅰ14 A
Ⅰ4 A Ⅰ15 A
Ⅰ5 B Ⅰ16 A
Ⅰ6 A Ⅰ17 A
Ⅰ7 B Ⅰ18 A
Ⅰ8 B Ⅰ19 A
Ⅰ9 B 盐酸决奈达隆 A
Ⅰ10 A Cisapride A
Ⅰ11 A

Claims (10)

1.一种具有通式I结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：
其中：
R1、R2和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；
n为2或3；
A为-(CH2)m-或-(CH2)m-O-，其中m为1或2；
R4为氢原子、羟基、C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的基团A为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-O-。
3.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的卤素优选氟原子。
4.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的R4基团为氢原子、羟基或甲基。
5.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：
2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(吗啉基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
(R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3,5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-三氟甲基苯并呋喃；
2-丁基-3-[3-三氟甲基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基-6-氟苯并呋喃；和
2-丁基-3-[3,5-二氰基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃。
6.根据权利要求1-5任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐为式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。
7.根据权利要求6所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐选自：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐。
8.含有权利要求1-6任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
9.权利要求1-6任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐或权利要求9所述药物组合物在制备抗心律失常的药物中的应用。
10.权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与二氯亚砜反应生成式Ⅲ所示化合物：
(2)使式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与1-氯-3溴丙烷或1,2-二溴乙烷反应生成式Ⅵ(X代表氯原子或溴原子)所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物与相应的胺反应生成式Ⅶ所示化合物：
(5)使式Ⅶ所示化合物的硝基还原生成式Ⅷ所示化合物：
(6)使式Ⅷ所示化合物与甲磺酰氯反应生成式Ⅰ所示化合物：
其中：
R1、R2和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；
n为2或3；
A为-(CH2)m-或-(CH2)m-O-，其中m为1或2；
R4为氢原子、羟基、C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN106432159A (zh) * 2016-07-14 2017-02-22 华润赛科药业有限责任公司 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN112442003A (zh) * 2020-12-17 2021-03-05 南京方生和医药科技有限公司 一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223510A (en) * 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
CN101642451A (zh) * 2008-08-08 2010-02-10 上海安普生物科技有限公司 胺碘酮及其衍生物的新用途
WO2012062918A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007330A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
CN102653530A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 浙江省医学科学院 一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用
CN102321058B (zh) * 2011-07-20 2014-07-02 华润赛科药业有限责任公司 一种合成盐酸决奈达隆的方法
CN103450124B (zh) * 2013-08-30 2016-03-09 江苏九九久科技股份有限公司 决奈达隆合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223510A (en) * 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
CN101642451A (zh) * 2008-08-08 2010-02-10 上海安普生物科技有限公司 胺碘酮及其衍生物的新用途
WO2012062918A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN105753822B (zh) * 2016-02-24 2018-04-03 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN106432159A (zh) * 2016-07-14 2017-02-22 华润赛科药业有限责任公司 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN112442003A (zh) * 2020-12-17 2021-03-05 南京方生和医药科技有限公司 一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法
CN112442003B (zh) * 2020-12-17 2022-04-19 南京方生和医药科技有限公司 一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法

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