JP2007532576A - 心不整脈治療のための新化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
該発明は心不整脈の治療に対する新しい化合物およびその使用方法を提供する。
Description
関連する出願との相互参照
本申請では、2004年4月9日に登録された米国仮申請60/560、917の有益性について出願する。
本申請では、2004年4月9日に登録された米国仮申請60/560、917の有益性について出願する。
この発明は心不整脈治療の分野に関連し、特にこのような治療に役に立つ新化合物および関連した方法に関するものである。
鬱血性心不全(CHF)は米国人口のおよそ2%に影響を及ぼしている病である(Sami、M.H.[1991]J.Clin.Pharmacol.31:1081)。CHFの診断および治療には進歩が見られるものの、予後診断は芳しくなく、診断時点からの死亡率は5年で50%を超えている(McFate Smith、W.[1985]Am.J.Cardiol.55:3A;McKee、P.A.、W.P.Castelli、P.M.McNamara、W.B.Kannel[1971]N.Engl.J.Med.285:1441)。CHFの患者の場合、左心室機能が非常に衰えている患者および頻繁に心室性不整脈が起きる患者において、生存率が一番低い。心室性不整脈および虚血性心筋症の患者は突然死の危険性が高い。重度のCHFを患っている患者が心室心悸亢進をも患っている場合、悸亢進を患っていない者に比べて、突然死の確率は3倍高くなる(Bigger、J.T.、Jr.[1987]Circulation 75(Supplement IV):28)。CHFの患者は突然死の出現が高いので、これらの患者において不整脈を診断することの重要性に対して、関心が高まっている。
鬱血性心不全の患者に対して、心不整脈の管理のためにさまざまな化合物が使われてきた。残念ながら、不整脈抑止薬物療法の結果は芳しくない。不整脈抑止薬物の効果は心室機能が低下するに従い著しい低下を見せ、CHFの患者の少数のみが不整脈抑止薬物療法に対して効果を示す。不整脈抑止薬物がCHFを患っている患者の突然死を予防した例はない。特定の不整脈抑止薬物に関しては、死亡率が高くなるのではないかとの懸念も示されている(the CAST investigators[1989]N.Engl.J.Med.321:406)。
科学者は、心悸亢進および心室細動をさまざまな性質をもって定義している。ほとんどの持続性のある不整脈の潜在的な背景は、再入であることが明確となっており、この分野で受け入れられている。そのため、心室性不整脈を防ぐために心室の再分極を長引かせることに、新たな関心が集まっている。これは、不整脈の治療にClass−III薬剤の使用を意味する。ここで言うClass−III薬剤とは、不整脈抑止剤に関するVaughan−Williams分類を受けた薬剤のことである。Class−III薬剤の主要な不整脈抑止活動は、心臓活動電位期間(APD)を長引かせ、それにより有効な無反応期間(ERP)を長引かせることにあるが、伝導には影響を与えない。これらの電気生理学的変化は心臓のカリウムチャンネルの遮断によりもたらされるが、この分野ではよく知られていることである。心臓のカリウムチャンネルの遮断は心臓の収縮機能の低下と関連していないので、Class−III薬剤はCHFの患者にとって、特に有用である。残念ながら、既存のClass−III薬剤は追加的な薬理学的活動、経口生物学的利用能の欠如により使用が限定されており、または毒性プロファイルが劣っている。現在市販されている2種類のClass III薬剤はブレチリウム(点滴用のみ)およびアミオダロン(点滴用および経口)のみである。
アミオダロンは血管拡張特性のある不整脈抑止剤で、重度の心臓障害のある患者に有用である場合がある。アミオダロンは無症候性の重度な心室性不整脈を患っている心筋梗塞症を経験した患者の生存率を高めることが知られている。そして他の不整脈抑止剤に抵抗性を示している患者に有効であり、左心室の機能を損なうことがない。血管拡張剤およびベータ遮断薬と相乗的に使われるアミオダロンを用いる心臓保護剤およびその方法は、冠不全の患者に使用されている(米国特許番号No.5、175、187)。アミオダロンはCHFと関連している不整脈を低下させることも説明されており、抗高血圧薬と共に使用されている、例(S)−1−[6−アミノ2−[[ヒドロキシル(4−フェニル酪酸)亜リン酸塩]オキシル]−L−プロリン(米国特許番号4、962、095)およびゾフェノプリル(米国特許番号4、931、464)。しかしながら、アミオダロンはさまざまな副作用があり、それらのいくつかはかなり深刻なものであるため、管理が難しい薬物である。
アミオダロンにおける一番重大な長期毒性は、投与および除外の反応速度から来るものである。この薬物は大変ゆっくりと吸収され、生物学的利用能が低く、半減期が比較的長い。これらの特長は臨床的に大変重要な結果をもたらす。その中には、負荷量の必要性、完全な不整脈抑止効果に至るまでの遅延、投与が終了してからも薬物が除去されるまで長期にわたることなどが挙げられる。
アミオダロンはまた、さまざまな薬物に悪影響を与える。例えば、アプリンジン、ジゴキシン、フレカイニド、フェニトイン、プロカインアミド、キニジン、ワルファリンなどに悪影響を与える。また、カテコラミン、ジルディアゼム、プロプラノロールおよびキニジンと薬理作用があり、これによりαおよびβ拮抗作用、洞停止および低血圧、徐脈および洞停止、そして多形性心室頻拍および心室心悸亢進がそれぞれ生じる。また、アミオダロンはビタミンKに依存する凝固要素を抑止し、そのためワルファリンの抗凝血剤としての効果を高める。
さまざまな有害な影響があるため、アミオダロンの臨床的適用は限定されている。重大な副作用としては、角膜のミクロ沈着、甲状腺機能亢進症、甲状腺低下症機能低下症、肝臓機能障害、肺胞、光過敏性、皮膚炎、青色変色および末梢神経障害などが挙げられる。
構造式Iの化合物:
および医薬品として認可されている塩は、mは0から4、nが0または1、X1およびX2はH、低級アルキルまたはハロゲン(より好ましくはヨウ素)、R1およびR2は低級アルキル、そしてR3はオプションとして置換されるアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。より好ましくはR3は(R)−2−ブチル、(S)−2−ブチル、(R)−3−メチル−2−ブチルまたは(S)−3−メチル−2−ブチルであること。
および医薬品として認可されている塩は、mは0から4、nが0または1、X1およびX2はH、低級アルキルまたはハロゲン(より好ましくはヨウ素)、R1およびR2は低級アルキル、そしてR3はオプションとして置換されるアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。より好ましくはR3は(R)−2−ブチル、(S)−2−ブチル、(R)−3−メチル−2−ブチルまたは(S)−3−メチル−2−ブチルであること。
そして医薬品として認可されている塩が含まれている。特に好まれている塩は、クエン酸、(L)−酒石酸塩、(D)−酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩である。これらの化合物は心室性および上室性不整脈(心房性細動を含む)を患っている、ヒトを含む哺乳類に役に立つ。
ヒトを含む哺乳類にこれらの化合物を投与すると、薬物モニターに役に立ち、そしてそれ自身の電気生理学的特長を持つ、代謝生成物を生じる。
現在CHF患者に安全に使用できるClass−III薬剤は市販されていない。心血管薬物市場は、薬物研究の中で最大の分野で、CHF患者に役に立つ、効果的で安全なClass−III不整脈抑止剤はかなりの利点となる。そのため、CHF患者の予後診断の改善をもたらし、かつアミオダロンに比べて安全性が高い薬物は、大変役に立つだけでなく、要求されているものである。アミオダロンのさまざまな類似体が説明されている(米国特許番号6、710、070、6、683、195、6、372、783、6、362、223、6、316、487、6、130、240、5、849、788、5、440、054および5、364、880)。該発明はこの化合物の一群に加わるものである。
本発明は命に関わる心室性頻脈性不整脈、特に鬱血性心不全(CHF)の患者において有効な化合物を提供する。本発明の化合物は、心室性不整脈および上室性不整脈(これには副伝導路を含む心房細動および再入頻脈性不整脈が入る)に対して、効果的な治療を提供する。
さらに新しい化合物は、これらの心不整脈の治療に現在使われている薬物に見られる数々の副作用があまり見られないという利点がある。例えば、心不整脈には現在アミオダロンという化合物が現在使われているが、この化合物には重大な副作用が見られる。本発明の化合物は、1からの4などの化合物の代謝物なので、化合物1から4の投与を受けている患者の治療用薬物のモニターに使用できる。下記の図式1は、化合物1の代謝作用を示している。
図式1はヒトを含む動物における化合物1の代謝作用を示す。“A”はエステル開裂過程物質代謝を示し、“B”は脱アルキル化反応を示す。図式1では親薬物である化合物1がエステル開裂過程物質代謝で化合物5となる、またはN−脱エチル化を通して化合物6となることを示す。後者はさらにエステル開裂過程物質代謝で化合物7、またはN−脱エチル化を通して化合物8となり、これらはまたエステル開裂過程により化合物9となりうる。図式1はイラストを伴っている。しかしながら、化合物2、3および4の代謝図は、化合物1のものと類似している。
本発明はアミオダロンの希望する薬物的特長を持つが、アミオダロンの希望しない生理的性質を有しない新しい化合物を提供する。特に、長期に渡る毒性症状(肺における繊維形成、角膜のミクロ沈着など)は、本発明の化合物では低下している。さらにこの新しい化合物は、化合物1から4をヒトを含む哺乳類に投与した場合、化合物1から4など、構造式Iの化合物の代謝物である。これらの化合物はそのため、化合物1から4を受けている患者に対して、薬物レベルおよび薬物動態額をモニターするために使うことができる。
本発明は構造式のIIの実質上の純粋化合物を提供する:
そして製薬学的に容認できるその塩からなる。ここで
R1はHまたはC1−C10アルキル、
R2はHまたはオプションとしてC1−C10アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと置換できる、
n=0から4、
p=0または1、
R3とR4はそれぞれHまたはC1−C4アルキルである。
そして製薬学的に容認できるその塩からなる。ここで
R1はHまたはC1−C10アルキル、
R2はHまたはオプションとしてC1−C10アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと置換できる、
n=0から4、
p=0または1、
R3とR4はそれぞれHまたはC1−C4アルキルである。
「実質上純粋」とは、化合物が重量ベースにおいて、20%未満、好ましくは10%未満、そしてより好ましくは5%未満の不純物を含んでいることを指す。(「不純物」とは医薬品として容認されている担体、希釈剤、賦形剤または同等品を含まない。)
特に好ましい具体化例は、R1がエチル、R2が(S)−2−ブチル、(R)−2−ブチル、(S)−3−メチル−2−ブチルまたは(R)−3−メチル−2−ブチル、そしてn=0または1であり、最も好ましいのはn=1、p=0、およびR3とR4がそれぞれHまたはメチルの場合である。
特に好ましい化合物としては次のものが含まれている:(S)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸sec−ブチルエステル、{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸、(S)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−シヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル、{3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸、(R)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル、(R)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル、(S)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1,2−ジメチル−プロピルエステル、(R)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1,2−ジメチル−プロピルエステル、(S)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1,2−ジメチル−プロピルエステル、(R)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1,2−ジメチル−プロピルエステル。
新しい化合物は塩化物の形で提供することもできる。このように、該発明は医薬品として容認できる塩を含んでいる。例えば塩酸塩、無機または有機酸から抽出した酸付加塩、ヒドロブロモ、p−トルエンスルホン酸、リン酸塩、サルフェート、過塩素酸、アセテート、トリフルベリドール、プロピオン酸、クエン酸、マロン酸、琥珀酸塩、乳酸塩、シュウ酸、(L)−タルトラート、(D)−タルトラート、メソ−タルトラートおよび安息香酸塩。塩はアルカリ金属塩ベース(マグネシウムあるいはカルシウム塩など)、またはモルホリン、ピペリジンジまたはエルアミン塩などの有機アミン塩ベース(有機または無機)から抽出することも可能である。
当該発明の化合物は、この分野に精通している、現開示を利用できる者が簡単に作ることができる。例えば以下の米国特許番号の開示である:6、710、070;6、683、195;6、372、783;6、362、223;6、316、487;6、130、240;5、849、788;5、440、054;および5、364、880。これらの特許は参照により本書に組み込む。
ここにおいて開示された化合物の追加修正は、この分野に精通している者により簡単にできる。そのため、実証された化合物の類似体および塩は該発明の範囲に含まれる。当該発明の化合物の知識を得ることにより、技術を有した化学者は、知られている手順を用いて、利用可能な基質からこれらの化合物を合成することができる。本申請で使われているように、「類似体」とは実質上他の化合物と同じである化合物のことを指す。しかしながら、例えば側鎖などが追加されて、修正されている場合を示す。本申請書で使われている「類似体」という用語はまた、実質上他の化合物と同じであるが、化合物の特定箇所において、原子または分子置換が行われている場合も指す。
実証された化合物の類似体は、よく知られている、標準的な反応により、簡単に準備することができる。これらの標準的な反応には、水素化、メチル化、アセチル化、ハロゲン化が含まれているが、これらに限られていない。例えば、本発明の範囲内の新しい塩は、適量の鉱酸(HCl、H2SO4など。またはギ酸、シュウ酸などの有機酸)を追加して、親化合物の酸付加塩を作ることができる。または知られている手順に従い、合成タイプ反応を利用して実証された化合物のさまざまな基に追加あるいは修正を加え、本発明の範囲内の他の化合物を生成することができる。
本発明はさらに鏡像異性的分離された化合物および、化合物を構成している構成物、そしてカルシウムチャンネル遮断に関連している。発明の化合物の分離された鏡像異性体は、実質上互いに関連性がない(すなわち、過度に鏡像異性)。言葉を変えれば、本化合物のR形は本質的に本化合物のS形とは無関係であり、したがってS形から過度に鏡像異性である。逆に、本化合物のS形は本質的に本化合物のR形とは無関係であり、したがってR形から過度に鏡像異性である。発明の1実施例において、分離された鏡像異性体化合物は少なくとも約80%過度に鏡像異性である。好ましい実施例において、本化合物は約90%過度に鏡像異性である。さらに好ましい実施例において、本化合物は約95%過度に鏡像異性である。またさらに好ましい実施例で、本化合物は約97.5%過度に鏡像異性である。一番好ましい実施例において、本化合物は約99%過度に鏡像異性である。
本発明のさらに別の局面は、本発明の治療用化合物にエステラーゼなどの加水分解酵素が作用した場合に生成される分解産物に関係している。これらの分解産物の尿中や血清中の存在は、この治療用化合物の患者からの除去率のモニターに使用することができる。
化合物の熱力学特性の評価により、CHFの治療にこの新しい化合物の適用が成功したことがわかる。例えば水とオクタノールの分配係数の測定、バッファーおよびヒト血漿の安定性を測定して除去の反応速度を評価する、モルモットの心臓準備における電気生理的特性の評価などがある。
さらに新しい化合物は、命に関わる心室頻拍性不整脈の治療、特に鬱血性心不全の患者において使用することができる。このように、本発明の化合物は、心室頻拍性不整脈およびより深刻ではない心室性不整脈に対する効果的な治療を提供するだけでなく、副伝導路を含む心房細動および再入頻脈性不整脈にも効果的な治療を提供する。急速な除去率を持っている新しい化合物から成る構成物は、アミオダロンなど現在利用されている不整脈抑止剤に比較して、かなりの利点がある。
次の利点が挙げられる。
(i)活動開始までが短い、
(ii)長期毒性の低下、そしてより容易な管理および
(iii)薬物と薬物との間の相互作用が生じることの低下。
(i)活動開始までが短い、
(ii)長期毒性の低下、そしてより容易な管理および
(iii)薬物と薬物との間の相互作用が生じることの低下。
さらに、新しい化合物は第二の有効成分からなる構成物の一部となることも可能である。第二の有効成分は、不整脈の同時進行のあるいは相乗作用的治療に役立つことがある。または不整脈あるいはCHFと共に、あるいはその結果として生じる無関連の症状の治療に役に立つことがある。
本化合物はアミオダロンに類似している熱力学特性があるが、水溶性の代謝体に溶かすことにより、血漿中に急速に代謝されるという便利な特長を有している。さらに本化合物はClass−III薬剤であり、アミオダロンと同等の電子的、立体的および熱力学的特長を持っている。しかしながら酵素により変化しやすいエステル基が構造に組み込まれており、薬物は血漿中に容易に加水分解し、極性のある、水溶性の代謝体となる。この水溶性の代謝は腎臓により除去される。これは肝臓が主に代謝を行うアミオダロンに比べて、かなりの利点となる。このような条件の下で、新しい化合物の除去は増加し、薬物はリン脂質結合部位から急速に分離される。薬物の蓄積は、薬物の定常状態の組織における濃度に依存している。そのため投与量により、容易に元に戻すことができる。つまり、新しい化合物から成る薬物の投与を中止すると、身体からの除去はより速く行われる。この除去速度の改善は、本化合物あるいは本化合物から成る構成物を使っての不整脈抑止治療の管理をより簡単なものにする。
さらに本発明の化合物は、他の化合物あるいはその構成物と共に投与することができる。これらの化合物あるいはその構成物は、心不整脈、心臓保護剤、抗生物質、抗ウィルス剤または塞栓剤(ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤または組み換え組織プラスミノゲン活性剤)などの治療に有効であることが知られている、追加化合物を含む。本発明の化合物および構成物は命に関わる心室性頻脈性不整脈、特に鬱血性心不全(CHF)の患者において有効な化合物を提供する。心筋梗塞症を経験した患者は本化合物および構成物の投与の恩恵を受けることができる。このようにして、心筋梗塞症を経験した患者の治療も本発明により提供されている。「個人」または「患者」とは、不整脈の治療を必要としている動物あるいはヒトを指す。好ましい例では、その個人はヒトである。
心臓保護剤には冠不全の患者向けの血管拡張剤およびβ遮断薬が含まれている(米国特許番号5、175、187または熟練している者に知られている薬品など)。他の心臓保護剤としては抗高血圧薬が含まれている、例(S)−1−[6−アミノ2−[[ヒドロキシル(4−フェニル酪酸)亜リン酸塩]オキシル]−L−プロリン(米国特許番号4、962、095)およびゾフェノプリル(米国特許番号4、931、464)。さらにアスピリン、ヘパリン、ワルファリン、ジギタリス、ジギトキシン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトロプルシド、カプトプリル、エナラプリルおよびリシノプリルが含まれているが、これらに限られていない。
化合物および構成物は、心室性不整脈および上室性不整脈(これには副伝導路を含む心房細動および再入頻脈性不整脈が入る)に対して、効果的な治療を提供する。本発明の化合物および構成物は、心室性および上室性の心悸亢進の治療に役に立ち、これには心房性細動および粗動、発作性上室性頻拍、心室性期外収縮(VPB)、持続性および非持続性心室頻拍(VT)および心室細動(VF)の治療が含まれている。その他に本発明の化合物により治療可能な不整脈の例(これに限られない)には次のものが含まれる。幅の狭いQRS頻拍(心房性、intra−/para−房室結節内、または副伝導路)、心室心悸亢進および心筋症の心室性不整脈。
これらの発明の化合物は、修正していない親化合物の治療特性と類似したものを有している。そのため、開示した化合物の投与量および投与方法は、既に使用されており、熟練した者が知っている方法と類似している。(例えばPhysicians’Desk Reference。54th Ed.、Medical Economics Company、Montvale、NJ、2000参照。)
当該発明の化合物は、製薬学的に有用な組成で調製するための既知の方法に従って調剤することができる。調剤については、熟練した者によく知られており、すぐに入手できる様々な情報源に詳しく記載されている。例えば、マーチン(E.W.Martin)によるRemington’s Pharmaceutical Science(レミングトンの製薬科学)には、当該発明に関連して使用できる調剤法について書かれている。一般に、当該発明の組成は、生体活性物質の有効量が適切な担体と結合してその組成における投与が有効となるように調整される。
本発明に従い、医薬品の構成物は提供されており、それは有効成分、化合物一種類または一種類以上の有効量および、医薬品として容認されている毒性のない担体または希釈剤の有効量である。発明で使用する担体の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、でんぷんおよび同等の担体および希釈剤がある。
さらに、容認できる担体は固形もしくは液体のいずれかである。固形剤形には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐薬、および分散顆粒が含まれる。固形担体には、希釈剤、香味剤、溶解促進剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル素材として作用する1つまたは複数の物質がある。
開示された製薬学的組成は、活性成分の適量を含むユニット用量にさらに分割できる。ユニット用量の形態はパケット錠剤、カプセル、および紙またはプラスチックの容器またはバイアルまたはアンプルに入った粉末のような包装剤である。また、ユニット用量は液体剤あるいは固形食品、チューイングガム、トローチに混入した剤形にすることもできる。
本発明のために、次の定義を使用する(特に指定していない限り)。
わかりやすくするために、化学的残基は主に一価の化学的残基として定義され、そして呼ばれる(アクリル、アリールなど)。しかしながらこのような用語は、その分野を熟知している者が適切な構造上状況のもとで、対応する多価の残基を伝えるためにも使われている。例えば、「アルキル」残基は通常は一価のラジカル(CH3−CH2−など)を指すが、特定の場合においては、二価のリンク用残基があるものが「アルキル」となり、その分野を熟知している者は、そのアルキルが二価ラジカル(−CH2−CH2−など)で、アルキレンと同等であることがわかる。(同様に、二価残基が必要な場合の「アリール」は、その分野を熟知している者にとっては、それが「アリール」の二価残基相当であるアリーレンであることがわかっている。)すべての原子は、結合形成のために通常の原子価であることとなっている(つまり炭素は4、Nは3、Oは2、そしてSはSの酸化状態により2、4または6)。時として、残基は(例えば)(A)a−B−と定義され、この場合aは0または1である。この場合、aが0の場合、残基はB−であり、aが1の場合、残基はA−B−である。
「ヒドロカブリル」という用語は、定義で示されているように、直線、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指す。“C0”ヒドロカブリルは、共有結合を指す。そのため、「C0−C3−ヒドロカブリル」は共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびサイクロプロピルなどを含む。
「アルキル」という用語は、ここでは直線および分岐連結の脂肪族基を指し、1から12炭素原子、好ましくは1−8の炭素原子、もっと好ましくは1−6の炭素原子を有し、オプションとして1、2または3つの置換基で置き換えることができる。好ましいアルカリ基としては(これに限られてはいないが)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびへキシルなどがある。“C0”アルキルとは(C0−C3−alkylなど)(“C0”ヒドロカルビルなどの)共有結合である。ここで使われている「低級アルキル」とは、アルキル残基が1から6の炭素のことである。
「アルキル」という用語は、ここでは不飽和の直線および分岐連結の脂肪族基を指し、1つ以上の炭素二重結合があり、2から12の炭素原子があり、好ましくは2−8の炭素原子、そしてもっと好ましくは2−6の炭素原子を有し、オプションとして1、2または3つの置換基で置き換えることができる。好ましいアルキル基には(この限りではないが)エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘクセニルなどがある。
「アルキニル」という用語は、ここでは不飽和の直線および分岐連結の脂肪族基を指し、1つ以上の炭素三重結合があり、2から12の炭素原子があり、好ましくは2−8の炭素原子、そしてもっと好ましくは2−6の炭素原子を有し、オプションとして1、2または3つの置換基で置き換えることができる。好ましいアルキニル基には(この限りではないが)エチニル、プロプニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘクスニルなどがある。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルケニレン」基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で、上記に定義されているように、他の2つの化学基の間に位置しており、これらの基を結合する役割を果たしている。好ましいアルキレン基には(この限りではないが)メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンなどがある。好ましいアルケニレン基には(この限りではないが)エチニレン、プロペニレンおよびブチニレンなどがある。好ましいアルケニレン基としては(この限りではないが)エチヌレン、プロプニレンおよびブチヌレンなどがある。
「シクロアルキル」はここでは飽和および部分的に不飽和である環状ヒドロカーボン基のことを指し、3から12の炭素があり、好ましくは3から8の炭素、そしてもっと好ましくは3から6の炭素を有し、シクロアルキル基は追加的オプションとして置換される。好ましいシクロアルキル基は(この限りではないが)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
ヘテロアルキルという用語は、上記で定義されているように、アルキル基のことを指し、鎖の一つ以上の炭素原子が、O、SおよびNから成る基から選ばれたヘテロアトムにより置き換えられている。
「アリール」基はC6−C14芳香残基で、1から3つの芳香環があり、オプションとして置換することができる。好ましくは、アリール基はC6−C10アリール基である。好ましいアリール基としては(この限りではないが)フェニル、ナフチル、アンスラセニルおよびフルオレニルなどがある。「アラルキル」または「アルラキル」基はアルキル基に共有結合されているアリール基からなる。そのどちらも、それぞれオプションとして置換もしくは置換解除可能である。好ましくは、アラルキル基は(C1−C6)アルク(C6−C10)アリールで、(この限りではないが)ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが含まれる。
「複素環式」基は(または「ヘテロシキリル」または「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれている)オプションとして置換できる、非芳香族、単環、二環または三環構造であり、3から14の原子を持ち、N、OまたはSから成るグループから一つ以上の原子が選ばれている。二環複素環一つまたは三環複素環二つは芳香族でありうる(インダンおよび9、10−ジヒドロアントラセンなど)。複素環式基は、オプションとして炭素がオキソまたは上記にある置換基の一つと置き換えることができる。複素環式基はまた、独立して窒素をアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルサルフォニル、アリールカルボニル、アリールサルフォニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルと置換、または硫黄をオキソまたは低級アルキルと置換することもできる。好ましい複素環式基としては(この限りではない)エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノなどが含まれる。特定の好ましい実施例においては、複素環式基はアリール、ヘテロアリールまたは視クロアルキル基に融合している。このような融合された複素環には(この限りではないが)テトラヒドロキノリンおよびジビドロベノゾフランなどがある。この用語の範囲から特に排除されているものとして、管状のOまたはS原子が他のOまたはS原子と隣接している化合物である。
ここで使われているように、「ヘテロアリール」という用語は、オプションとして置換された基のことを指し、5から14の環原子があり、好ましくは5、6、9または10の環原子があり、環状配列で6、10または14のπ電子を共有し、そして炭素原子に加え、N、OおよびSから成るグループから選択された一つ以上のヘテロアトムがある。例えば、ヘテロアリール基はピリミジール、ピリジール、ベンジミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルでありえる。好ましいヘテロアリール基としては(この限りではないが)チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イマダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびイソキザゾリルなどがある。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアルラキル」基はアルキル基に共有結合されているヘテロアリール基からなる。そのどちらも、オプションとして独立して置換もしくは置換解除可能である。好ましいヘテロアルキル基はC1−C6アルキル基および5、6、9または10の環原子があるヘテロアリール基からなる。この用語の範囲から特に排除されているものは、隣接した管状のOおよび/またはS原子を持つ化合物である。好ましいヘテロアルキル基には、プリジルメチル、プリジルエチル、ピロルルメチル、ピロルルエチル、イマダゾリルメチル、イマダゾリルエチル、チアゾリルメチルおよびチアゾリルエチルなどがある。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシキリレン」基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシキリル基で、上記に定義されているように、他の二つの化学グループの間に位置しており、これらのグループを結合する役割を果たしている。
好ましいヘテロシキリルおよびヘテロアリールは(この限りではないが)アクリジニル、アゾシニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンジソキサゾリル、ベンジソチアゾリル、ベンジミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H、6H−1、5、2−ジチアジール、ジヒドロフロ[2、3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレネジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフシリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1、2、3−オキサジアゾリル、1、2、4−オキサジオゾリル、1、2、5−オキサジアゾリル、1、3、4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンシリジニル、フェナンシロリニル、フェナジニル、フェノシアジニル、フェノキサジニル、フェノキサジニル、フサラジニル、ピペラジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、プラニル、プラジニル、プラゾリジニル、プラゾリニル、プラゾリル、プリダジニル、プリドオキサゾール、プリドイミダゾーレ、プリドチアゾーレ、プリジニル、プリジル、プリミジニル、プロリジニル、プロリニル、2H−プロリル、プロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1、2、5−チアジアジニル、1、2、3−チアジアゾリル、1、2、4−チアジアゾリル、1、2、5−チアジアゾリル、1、3、4−チアジアゾリル、チアンチレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1、2、3−トリアゾリル、1、2、4−トリアゾリル、1、2、5−トリアゾリル、1、3、4−トリアゾリルおよびキサンゼニルなどが含まれている。
ここにおいて残基(シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など)は「オプションとして置換できる」と示されているが、その意味は基がオプションとして一つから四つ、好ましくは一つから三つ、もっと好ましくは一つまたは二つの非水素置換基を有している、ということである。適切な置換基としては(この限りではないが)ハロ、ヒドロキシ、オキソ(例、管状の−CH−がオキソと置換されたものが−C(O)−である)、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルロキシ、ヘテロアルロキシ、アミノ、アシラミノ、アルキルカルバモイル、アルルカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカネスフフォニル、アレネスルフォニル、スルフォナミド、アルカネスルフォナミド、アレネスルフォナミド、アラルクスルフォナミド、アルキルカルボニル、アシロキシ、シアノ、アルキルチオ、ウレイドおよびウレイドアルキル基などがある。
好ましい置換基は(指定されていない限り)以下の通りである(ただしそれ以上置換しないこと)。
(a) ハロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミンアルコキシ、カルボキシ、フォルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、C3−C7複素環、ヘテロシキルアルキル、ヘテロシキルカルボニル、ヒドリキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、
(b) C1−C5アルキルまたはアルケニルまたはアルラキルイミノ、カルボモイル、カルバミン、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルクラリル、アルラルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アルロキシカルボニル、C2−C8アシル、C2−C8アシラミノ、C1−C8アルクルチオ、アルラルクルチオ、アルルチオ、ヘテロアルルチオ、C1−C8アルクスルフィニル、アルラルクルスルフィニル、アルルスルフィニル、C1−C8アルクルスルフォニル、アルラルクルスルフォニル、アルルスルフォニル、C0−C6N−アルキルカルバモイル、C2−C15N、N−ジアルクルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アルロキシ、ヘテロアルロキシ、アルラルキルエステル、C3−C7ヘテロシキリラルクレザー、アリール、シキロアルキルまたは複素環または他のアリール環に融合しているアリール、C3−C7ヘテロシキリル、ヘテロアリール、アリールカルバモイル、またはこれらの環のいずれかがシキロアルキル、ヘテロシキリルまたはアリールに融合あるいはスピロ融合したもので、先に述べたもので追加置換可能なものが、さらに上記の(a)に表示されているもう一つの残基とオプションとして置換した場合、および
(c) −(CH2)s−NR30R31、このときsは0(この場合、窒素は置換された残基と直接結合されている)から6で、R30とR31はそれぞれ独立した水素、シアノ、オ基礎、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキラリル、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリロキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルフォニル、アルラルクルスルフォニル、アルルスルフォニル、アロイル、アリール、シキロアルキル、ヘテロシキリル、またはヘテロアリールであり、先の一つ一つが上記(a)に表示されているもう一つの残基とオプションとして置換されている、または
R30とR31に付いているNと共に、ヘテロシキリルまたはヘテロアリールを形成し、それぞれが上記の(a)からの1から3の置換基とオプションとして置換されている。
(a) ハロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミンアルコキシ、カルボキシ、フォルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、C3−C7複素環、ヘテロシキルアルキル、ヘテロシキルカルボニル、ヒドリキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、
(b) C1−C5アルキルまたはアルケニルまたはアルラキルイミノ、カルボモイル、カルバミン、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルクラリル、アルラルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アルロキシカルボニル、C2−C8アシル、C2−C8アシラミノ、C1−C8アルクルチオ、アルラルクルチオ、アルルチオ、ヘテロアルルチオ、C1−C8アルクスルフィニル、アルラルクルスルフィニル、アルルスルフィニル、C1−C8アルクルスルフォニル、アルラルクルスルフォニル、アルルスルフォニル、C0−C6N−アルキルカルバモイル、C2−C15N、N−ジアルクルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アルロキシ、ヘテロアルロキシ、アルラルキルエステル、C3−C7ヘテロシキリラルクレザー、アリール、シキロアルキルまたは複素環または他のアリール環に融合しているアリール、C3−C7ヘテロシキリル、ヘテロアリール、アリールカルバモイル、またはこれらの環のいずれかがシキロアルキル、ヘテロシキリルまたはアリールに融合あるいはスピロ融合したもので、先に述べたもので追加置換可能なものが、さらに上記の(a)に表示されているもう一つの残基とオプションとして置換した場合、および
(c) −(CH2)s−NR30R31、このときsは0(この場合、窒素は置換された残基と直接結合されている)から6で、R30とR31はそれぞれ独立した水素、シアノ、オ基礎、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキラリル、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリロキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルフォニル、アルラルクルスルフォニル、アルルスルフォニル、アロイル、アリール、シキロアルキル、ヘテロシキリル、またはヘテロアリールであり、先の一つ一つが上記(a)に表示されているもう一つの残基とオプションとして置換されている、または
R30とR31に付いているNと共に、ヘテロシキリルまたはヘテロアリールを形成し、それぞれが上記の(a)からの1から3の置換基とオプションとして置換されている。
さらに、環状残基の置換基(つまりシキロアルキル、ヘテロシキリル、アリール、ヘテロアリール)は5−6員の単環および9−14員の二環残基が親環状残基に融合しており、二環または三環の融合環系を形成している。例えば、オプションとして置換されたフェニルは(これに限られないが)次のものが含まれている。
環状残基の好ましい置換基(つまりシキロアルキル、ヘテロシキリル、アリール、ヘテロアリール)は構造式K1−N(H)(R10)の基も含む。このとき
K1はC0−C4アルキレンであり、
R10はC0−C4アルキレン−Z’、そして
Z’はシキロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシキリルで、それぞれはオプションとして置換することができ、それぞれがオプションとして一つ以上のアリールまたはヘテロアリール環、または一つ以上の飽和あるいは部分不飽和のシキロアルキまたは複素環式環に融合している。
K1はC0−C4アルキレンであり、
R10はC0−C4アルキレン−Z’、そして
Z’はシキロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシキリルで、それぞれはオプションとして置換することができ、それぞれがオプションとして一つ以上のアリールまたはヘテロアリール環、または一つ以上の飽和あるいは部分不飽和のシキロアルキまたは複素環式環に融合している。
「ハロヒドロカルビル」とはヒドロカルビル残基で、一つからすべての水素が一つ以上のハロと置き換えられている。
ここで使われている「ハロゲン」また「ハロ」は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素のことを指す。「アシル」という用語は、ここではアルキルカルボニルまたはアリルカルボニル置換基のことを指す。「アシラミノ」という用語は、窒素原子についているアミド基のことを指す(つまりR−CO−NH−)。「カルバモイル」という用語は、カルバモイル炭素原子についているアミド基のことを指す(つまりNH2−CO−)。アシラミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、追加的にオプションとして置換できる。「スルフォナミド」という用語は、硫黄または窒素原子のいずれかにより付いているサルフォナミド置換基を指す。「アミノ」という用語はNH2、アルキラミノ、アルラミノおよび環状アミノ基を含む。「ウレイド」という用語は、ここでは置換あるいは置換解除したウレイド基を指す。
「ラジカル」という用語は、ここでは一つ以上の対となっていない電子からなる化学残基を指す。
仕様にわたり、一つ以上の化学置換基の好ましい実例が示されている。また好ましい実例の組み合わせも示されている。
発明のいくつかの化合物は、キラル中心および/あるいは幾何学異性体中心(E−およびZ−異性体)があり、本発明はこのようなすべての光学異性体、ジアズテレオ異性体および幾何異性体を網羅する。本発明はまた、ここで開示したすべての化合物の互変体より成る。本発明の化合物はキラル中心を含むが、発明はこのような化合物の鏡像異性的に純粋な異性体、鏡像異性的に充実した混合物およびラセミ化合物の混合物から成る。
次に該発明のいくつかを局面を説明する例を挙げる。これらの例に限られたことではない。
例1−化合物6の電気生理的効果
例1−化合物6の電気生理的効果
化合物6の電気生理的特性を検査するために用いたモデルは、Krebs−Henseleit溶液を浸み込ませたモルモットの分離された心臓を36°Cで心房をペーシングした(周期の長さ=300ms)ものである。次の記録がとられた。
電気生理的記録:心房およびヒス束電気記録図。
EP測定値:SA、AH、HV、QRSおよびQT期間。
電気生理的記録:心房およびヒス束電気記録図。
EP測定値:SA、AH、HV、QRSおよびQT期間。
化合物6は注入ポンプを解して、注入ラインに入れられた。時間によるEP効果が1μM化合物6において測定された。化合物6は90分注入され、次に90分洗浄された。EP測定がQ10分行われた。データは一元配置分散解析を行い、次に多重比較を行うためにSNKテストが行われた。
結果は図1−6に示されている。
結果は図1−6に示されている。
例2−化合物7の電気生理的効果
化合物7の電気生理的特性を検査するために用いたモデルは、Krebs−Henseleit溶液を浸み込ませたモルモットの分離された心臓を36°Cで心房をペーシングした(周期の長さ=300ms)ものである。次の記録がとられた。
電気生理的記録:心房およびヒス束電気記録図。
EP測定値:SA、AH、HV、QRSおよびQT期間。
電気生理的記録:心房およびヒス束電気記録図。
EP測定値:SA、AH、HV、QRSおよびQT期間。
化合物7は注入ポンプを解して、注入ラインに入れられた。時間によるEP効果が1μM化合物7において測定された。化合物7は90分注入され、次に90分洗浄された。EP測定がQ10分行われた。データは一元配置分散解析を行い、次に多重比較を行うためにSNKテストが行われた。
結果は図7−12に示されている。
例3−化合物の合成
例3−化合物の合成
当該発明の化合物は、この分野で技術を有している、現開示を利用できる者が簡単に作ることができるまたは分離することができる。例えば以下の米国特許番号の開示である:6、710、070;6、683、195;6、372、783;6、362、223;6、316、487;6、130、240;5、849、788;5、440、054;および5、364、880。図式2および3は化合物6および7を生成するための合成手順である(エステル基が(S)−2−ブチルである例)。
特定の反応条件は、現開示を受けている、この分野を熟知している化学者により、簡単にわかるものである。さらに、比較的技術に長けた化学者は、同じ合成方式が該発明の化合物を作成するために適応できることがわかるであろう。
ここに参照したまたは引用したすべての特許、特許の適用、仮申請、出版物は、この発明明細書の明白な説明と一致する限り、すべての図表を含み、全体を参照として組み入れられている。
ここに記載された例と局面は説明の目的のみで記載され、それから様々な修飾や変更が考えられることは最新技術に熟練した者にはよく分かり、この適応の精神と視野に含まれていることを理解すべきである。
Claims (15)
- R1はエチル、
R2は(S)−2−ブチル、(R)−2−ブチル、(S)−3−メチル−2−ブチル、または(R)−3−メチル−2−ブチルであること。
n=0または1、一番好ましくはn=1、
p=0、そしてR3およびR4は独立して、Hまたはメチルである、請求項1による化合物。 - nは1である、請求項2による化合物。
- 以下から選択される、請求項1による化合物。
a) (S)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル
b) {3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸
c) (S)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル
d) {3−[4−(2−アミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸
e) (R)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル
f) (R)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 sec−ブチルエステル
g) (S)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1、2−ジメチル−プロピルエステル
h) (R)−{3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1、2−ジメチル−プロピルエステル
i) (S)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1、2−ジメチル−プロピルエステル
j) (R)−{3−[4−(2−アミノ−エトキシル)−3,5−ジヨード−ベンゾイル]−ベンゾフラン−2−yl}−酢酸 1,2−ジメチル−プロピルエステル - 請求項1による化合物と、医薬品として容認できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項2による化合物と、医薬品として容認できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項3による化合物と、医薬品として容認できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項4による化合物と、医薬品として容認できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項5による化合物と、医薬品として容認できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
- 心不整脈の患者に、請求項6による構成物の有効量を投与することを含む、心不整脈の治療方法。
- 心不整脈の患者に、請求項7による組成物の有効量を投与することを含む、心不整脈の治療方法。
- 心不整脈の患者に、請求項8による組成物の有効量を投与することを含む心不整脈の治療方法。
- 心不整脈の患者に、請求項9による組成物の有効量を投与することを含む心不整脈の治療方法。
- 心不整脈の患者に、請求項10による組成物の有効量を投与することを含む心不整脈の治療方法。
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