CS228943B2

CS228943B2 - Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu

Info

Publication number: CS228943B2
Application number: CS83125A
Authority: CS
Inventors: Simon Campbell; Pater E Gross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-14
Filing date: 1982-03-08
Publication date: 1984-04-16

Description

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzhydrylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno rozdělovat fyzikálními metodami, například trakční krystalizací volných bází či vhodných solí nebo ehromatografií volných bází. Vynález zahrnuje jak oddělené páry, tak jejich směsi, racemické směsi nebo oddělené D- a L- opticky aktivní isomerní formy.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty či hydrogemsulfáty, fosfáty či hydrogemfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty a sacharáty.

Výraz „aryl“, používaný v tomto textu, znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, nebo znamená 1-naftylovou či 2-naftylovou skupinu.

Výraz „heteroaryl“, používaný v tomto textu, znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou methylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem „halogen“ se míní fluor, chlor, hrom nebo jod.

Alkylové a alkoxylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R znamená 1-naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu a

R³ a R⁴ buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém krutou halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoři zbytek vzorce

-ti

O nebo r~\ z

N N-R$ \—/ kde

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem, nebo benzhydrylovou skupinu.

Nejvýhodnější jsou pak ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, v němž

Y znamená skupinu (CH2)z,

R představuje 1-naftylovou nebo 2-chlorfeinylovou skupinu,

R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a

R³ a R⁴ představují methylové skupiny.

Antlischemickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I dokládá jejich účinnost v jednom nebo několika z následujících testů:

(a) oddálení začátku vzestupu zbytkového napětí (známé rovněž jako tuhost nebo kontrakturaj u izolovaných ischemických morčecích srdcí, a (bj redukce Ischemického poškození vyvolaného in vivo na morčecím srdci intraventrikulární injekcí mikrosférických částic.

Při testu (a) se izolovaná, elektricky řízená srdce morčecích samců promývají při teplotě 37 °C podle Langendorffa fyziologickým solným roztokem. Do fyziologického solného roztoku se přidá testovaná sloučenina nebo nosné prostředí a po určité době (obvykle 20 minut) se průtok promývací kapaliny srdcem sníží na nulu (ischemická fáze).

Během ischemické fáze vzrůstá zbytkové napětí srdce, které se zaznamenává pomocí extensometru spojeného se srdečním hrotem. Testovaná sloučenina v použité koncentraci se pokládá za schopnou zabránit nebo oddálit následky ischemie v případě, že vzestup zbytkového napětí během určité doby (obvykle 35 minut) je nižší než 4 g.

K zjištění přibližné minimální účinné dávky se sloučeniny testují v rozdílných koncentracích na různých srdečních preparátech.

Při testu (b) se do levé komory srdce anestetizovaného morčete injekčně aplikuje suspenze mikrosférických částic. Určitý podíl těchto částic se krví přenáší do koronárního oběhu, kde způsobuje blokádu některých malých cév. Důsledky této ischemie je možno detekovat změnami v elektrokardiogramu během třicetiminutového intervalu nebo nahromaděním tetracyklinu značeného tritiem v poškozené srdeční tkáni, nebo uvolňováním enzymů ze srdce do krve. V případě posledních dvou postupů je možno u zvířat po jejich zotavení z narkózy nechat příslušné změny probíhat delší dobu (například 24 hodiny J.

Testovaná sloučenina nebo nosné prostředí se podávají buď anestetizovaným zvířatům, nebo se aplikují před anestezií.

Amtihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin se vyhodnocuje po jejich orální aplikaci spontánně hypertensivním krysám nebo orálně hypertensivním psům.

Zjišťuje se rovněž schopnost sloučenin podle vynálezu antagonizovat účinek iontů Ca⁺⁺ v různých tkáních, například v aortě krysy.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

R

(IV) ve kterém

R a R¹ mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

COÓR²·

CH ll _NH_i ^xC''CH£O-y-Nf?^íR* ve kterém

R², R³, R⁴ a Y mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle při teplotě 60 až 130 °C, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Krotonát obecného vzorce V se obvykle připravuje in sítu reakcí příslušného acetoctanu obecného vzorce VI /COOR*

O^^CH-O-Y-NR^ (Vil s octanem amonným, například varem pod zpětným chladičem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například ethanolu, po dobu pohybující se zhruba do 1 hodiny. Krotonát obecného vzorce V se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV, která se provádí 'záhřevem v rozpouštědle na teplotu 60 až 130 °C, trvajícím zhruba 5 hodin. Produkt obecného vzorce I lzie pak izolovat a vyčistit obvyklým způsobem.

Výchozí látky obecného vzorce IV jsou buď známé, nebo je lze připravit metodami analogickými postupům známým z dosavadního stavu techniky (viz například Can. J. Chem. 1967, 45, 1001 j.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami lze připravit tak, že se k roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle přidá roztok příslušné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle. Adiční sůl s kyselinou je možno z roztoku vysrážet nebo ji lze izolovat jiným běžným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat jako takové, obvykle se však aplikují ve formě farmaceutických prostředků, v nichž jsou obsaženy ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob či laktózu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů č suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Účinné látky podle vynálezu je možno aplikovat parenteiráliními injekcemi, například imtravenotsně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné látky, například soli či glukózu k isotonické úpravě roztoku.

K aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálními podání průměrnému dospělému pacientovi (70 kgj pohybovat v rozmezí od 2 do 50 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy mohou jednotlivé tablety nebo kapsle obsahovat 1 až 10 mg účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Při iintravenosní aplikaci se bude dávkování v případě jednotlivé dávky pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 dq 10 mg.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 4- (2-chlorfenyl )-2-(3-( dimethylamino ) pr opoxymethyl ] -3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridiinu

CHCOOCH, CH. II ^z '

g etihy 1-4-[3-(dimethylamino) propoxy ]acetoacetátu se dvacetiminutovým záhřevem v 50 ml ethanolu s 8 g octanu amonného převede na odpovídající ester 3-aminokrotonové kyseliny, pak se přidá 26 g methyl-2-(2-chlorbenzylidin) acetoacetátu a v záhřevu k varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 2,5 hodiny. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se k odstranění kyseliny octové roztřepe mezi 200 ml toluenu a 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Toluenová vrstva se extrahuje nejprve 200 ml a pak 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, spojené kyselé vodné extrakty se neutralizují na pH 6 pevným uhličitanem sodným, nasytí se chloridem sodným a důkladně se extrahují třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří k sudhu. Zbytek se za pomoci malého množství toluenu nanese na sloupec 27 g silikagelu připravený v petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) obsahujícím 20 % methylenchloridu. Sloupec se začne vymývat shora uvedenou směsí rozpouštědel, která se postupně zamění až za čistý methyleinchlorid. Příslušné frakce se spojí, odpaří se k suchu a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru (teplota varu až 60°C) (2:1). Získá se 6,3 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 77 až 78 °C.

Analýza pro:

C23H31CIN2O5 vypočteno:

61,26 1% C, 6,93 % H, 6,21 % N;

nalezeno:

61,01 % C, 6,90 % H, 6,30 % N. Příklady 2 až 8

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví rovněž následující sloučeniny:

H R

C^OOC^y^COOR^2,

Cl·^ N CH-O-Y-NR³^ H příklad R R² Y —NR³R⁴ izolovaná teplota analýza {%) číslo forma tání (°C) nalezeno (vypočteno)

to		CO t—'	o '	CM	co		03
'šT	co	CO 03	CM t>-	£> CO	to to	w i£J	OD
tn*	CM	to*¹⁰-	uíO.	oo	co“!	* 00 IO -	to
	to*	to	LO	00	co	to
o	CM	sjí co	CO 00	sjf to	rH O	cm £3	CM
	oq	r-1 rH		CO CM^	co^tn	c^tn	o
IO*	to*	co* co*	to* to*	co* ccT	1010	ccf co	to*
	o	co	rH	O	co	co
co	co	oo	Í.O	CM CO	co o	CD rH	o
co	sj?	°1lo*	^CO*	QM?	' Ř.co*	co o	co
M?	io	io to	CO LO	-Φ to	00 to	O* <£>	to*
LO		IO ’	to >—'	to	to '	CD '	to
		Ml	ts	to			00
		t>	rH	C-s	to		rH
		rH	CM	rH	oo	í>	CM
O		>N	>N	>N	>N	>N	>tS)
CO rH		cd		cd	cd	cd	cd
		CM	CO		co	CM	CM
		f>	rH	o.	03		rH
		r-l	CM	rH			ea

(O

N

X

y.

a y

N

E u

£ 'ež

K o

n

X y

a y

a o

a y

a	a	a
y	y	y
N	IN
a	a	a
y	y	y

.0 a

y a

y

CM CO tx oo

Claims

predmet vynalezu

1. Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I

Y známená skupinu —-(CH2J2— nebo skupinu — (CHzjs—,

R představuje arylový nebo heteroarylový zbytek,

R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyet)hylovou skupinu a

R³ a R⁴ buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří zbytek vzorce

-o nebo kde

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzhydrylovou skupinu, přičemž shora zmíněný výraz aryl znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, nebo znamená l-naftylovbu či 2-maftylovoiu skupinu a shora zmíněný výraz heteroaryl znamená benzofuranyovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou methylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, henzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a ethienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovamou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

R γ l

R OOC^CH

CHj O tivl ve kterém

R a R¹ mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

X

CH

COOR*

NHf^Ctyo-Y-NRW (V) ve kterém

R², R³, R⁴ a Y mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle při teplotě 60 až 130 °C, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců IV a V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R znamená 1-naftylovou skupinu, fernylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo 'nitroskupinou, thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu,

R³ a R⁴ bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří zbytek vzorce nebo

-N

OV kde

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou na aromatickém kruhu halogenem, nebo benzhydrylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců IV a V, za vzniku sloučenin obecnéiho vzorce I, ve kterém

Y znamená skupinu [CH2}z,

R představuje 1-naftylovou nebo 2-chlorfenylovou skupinu,

R¹ a R^z nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a

R³ a R⁴ představují methylové skupiny, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.