JPS6089420A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血管拡張剤に関し、更に詳しくは１゜４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を有効成分とする血管拡張剤である
。

従来、効果的な狭心症治療薬として知られているニフェ
ジピンは１，４−ジヒドロピリジン誘導体の代表的な化
合物であり、近年、脳循環障害、高血圧などに対しても
優れた作用を有することが明らかになってきているが、
その反面持続時間が短リジン誘導体にみられる欠点を解
消するとともに、作用が一層優れた血管拡張剤を提供す
ることにある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、 一般式 で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体（以下、
化合物Ｉと略称する。）を有効成分として含有する血管
拡張剤である。

化合物１は、たとえば次のようにして製造することがで
きる。

（］、）　］ｍ−二トロベンズアルデヒと、一般式 ％式％（１） 、　（式中、Ｒ′は前記と同義である。）で表わされる
アセト酢酸エステル（以下化合物■と称する。）とを塩
基性触媒の存在下、または２級アミンと無機酸もしくは
有機酸の塩の存在下、有機溶媒中、０℃〜有機溶媒の沸
点で反応させ、（式中、Ｒ′は前記と同義である。）で
表わされるベンジリデン誘導体に導いた後、これを、一
般式 ％式％） （２ （式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる６−ア
ミノクロトン酸エステル（以下、化合物■と称する。）
と無溶媒で５０〜１００℃に加温するか、または有機溶
媒中で加熱還流するかもしくは５０〜１００℃に加温す
ることにより、化合物１を得ることができる。

（２）　ｍ−二トロベンズアルデヒド、化合物ｌおよび
化合物■を有機溶媒中または水中で、加熱還流するかま
たは５０〜ｉｏｏ℃に加熱することにより、化合物１を
得ることができる。

（３）式ＩにおいてＲとＲ′が同一の場合は、ｍ−ニト
ロベンズアルデヒド、化合物Ｕおよびアンモニアを、開
放系または密封系で、有機溶媒中まだは水中で、加熱還
流するか捷たけ５０〜１５０℃に加熱することによって
化合物Ｉを得ることができる。

ここにおいて、有機溶媒としてベンゼン、トルエン、キ
ンレンなどの芳香族炭化水素系溶剤。

メタノール、エタノール、イソプロパツールなどのアル
コール系溶剤；ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
オキシラン系溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル系溶剤を用いることができる。

塩基性触媒として、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

ナトリウムメトキント、ナトリウムエトキンドなどのア
ルカリ類またはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルホモピペラジン
、モルポリンなどの２級アミンを用いることができる。

また、２級アミンの無機塩または有機塩としては、前記
２級アミンと、塩酸、硫酸、硝酸。

臭化水素酸、リン酸などの無機酸の塩またはギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸。

安息香酸、ｐ−クロル安息香酸、ｏ−クロル安息香酸、
ｐ−ブロム安息香酸、０−ブロム安息香酸、ｐ−ニトロ
安息香酸、０−ニトロ安息香酸、２，４−ジニトロ安息
香酸、４，５−ジニトロ安息香酸、２−クロル−５−ニ
トロ安息香酸。

ｐ−アニス酸２ｍ−アニス酸、ｏ−アニス酸。

メタンスルホン酸、ｐ　ｌ・ルエンスルホン酸。

カンファースルホン酸などの有機酸との塩を用いること
ができる。

このようにして得られた化合物Ｉのうち、下記の化合物
は特に有用である１゜ ２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジノノルボン酸−６−
（２−二トラドエチル）エステル−５−（６−ニトラト
プロピル）エステル（以下、ＣＤ−３４２と略称する。

）、 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５〜ジカルボン酸　５−（
２−ニドラドフロビル）エステル−５−（６−二トラト
プロビル）エステル（以下、ＣＤ−３４９と略称する。

）、 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）＝１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（
１−メチル−２−二トラドエチル）ニスフルー　５−　
（３−ニドラドフロビル）エステル（以下、ＣＤ−３６
０と略称する。）、２．６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ビス（２−ニドラドフロビル）エステル（以
下、ＣＤ４１７と略称する。） 化合物Ｉの製造例を次に示す。

製造例　１ アセト酢酸２−ニドラドエチルエステル２２゜５−アミ
ノクロトン酸６−ニドラドプロピルエステル２２ノおよ
び６−ニトロベンズアルデヒド４、５８　ｆｉ＋をイソ
プロピルアルコール４０ｔｎｅに溶解し、４時間加熱還
流した。溶媒を留去して残留物を水に注ぎ、ジクロルメ
タンで抽出し、ジクロルメタン層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し残留物を７リカゲルク
ロマトグラフイー（溶出溶媒、■−ヘキサンー酢酸エチ
ルー５：１）に伺し、エルチルから杓結晶し、黄色結晶
としてＣＤ３４２　２．３９ｆを得た。

ｍ、ｐ、　１３２．５〜１６４℃ 製造例　２ アセト酢酸２−二トラドプロピルエステル４８７．３−
ニトロペンズアルテヒド５２２．ピペリジンの４−クロ
ル安息香酸塩７．２　ｆ／をベンゼン４００ｍｅに溶解
し、共沸脱水条件下、１時間６０分加熱した。反応混液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、
飽和亜硫酸水素すトリウム水、１０％塩酸、５％水酸化
ナトリウム水で順次洗い、中性になるまで飽和食塩水で
洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残留物５４２を得た。この残留物と６−アミノクロト
ン酸６−ニドラドフロビルエステル３３ｒをイソプロピ
ルアルコール３００ｍ７！に溶かし、８５℃に加熱し、
２時間攪拌した。溶媒を留去し、水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を水。

飽和亜硫酸水素すトリウム水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒ニジクロルメ
タン）に付し、ジクロルメタン−エーテルから再結晶し
、黄色結晶としてＣＤ−３４９６１９を得だ。

Ｂｐ、１２０．５〜１２１．５℃ 製造例　３ アセト酢酸２−ニドラド−１−メチルエチルニスフル２
９　’ｊ’、３−ニトロベンスアルデヒド２０２、ピペ
リジン１．９　＋ｎｌをベンゼン３００　ｍｅに溶解し
、共沸脱水条件下１時間３０分加熱した。反応混液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１０％塩
酸、１５％亜硫酸水素ナトリウム水、１５％炭酸ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。この残留物に３−アミノクロ
トン酸６−ニドラドフロビルエステル２　Ｂ、　９　ｆ
　全加工、７５〜８５℃に加熱し４時間攪拌した。反応
物を水に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタ
ン層を水洗し、無水硫酸すトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
媒　ね−ヘキサンー酢酸エチル−５：２）に伺し、エー
テルから再結晶し、黄色結晶としてＣＤ−３６０４０，
２ｆ／を得た。

ｍ、ｐ、　１０１〜１０３℃ 製造例　４ アセト酢酸１−二トラド−２−プロピルエステル２　ｆ
　ト３−ニトロベンズアルテヒト０．７４　ｆ　ヲエタ
ノールに溶解し、アンモニアのエタノール飽和溶液６ｍ
７！を加え、反応系を密封にし、１００℃で５時間加熱
した。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：
２　）に付し、ジクロルメタン−イソプロピルエーテル
から再結晶し、黄色結晶としてＣＤ−４１７０，９２を
得た。

本発明の治療剤の有効成分である化合物１は、脳循環器
障害、冠不全、高血圧症、不整脈などの治療に用いる血
管拡張剤としてすぐれた作用を有している。このすぐれ
た作用を明らかにするだめ試験例を次に示す。

試験例　１ ２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジメチル
エステル（Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、
第５８巻、第１１号第５７８ページ（１９７１年）；一
般名二フェジビン〕をコントロールと（７て用い、ＣＤ
−５４２，ＣＤ−５４９，ＣＤ−３６０，ＣＤ−４１７
について血管拡張作用を調べた。

すなわち、雌雄雑犬（体重８〜１５に９）８匹を１群と
し、各群の動物をベントパルビタールナトリウム（３０
ｍｙ　／　Ｋｇ、　ｉ、ｖ、）で麻酔後、６種の各動脈
血流量の測定に必要な下記手術を６群の動物に施し、手
術２０〜６０分後より下記方法により前記５種の薬物（
投与量０．６μ９７に９）のすべてを同一個体に順次ア
トランダムに投与した。

薬物投与後の各動脈の最大拡張時に下記方法により各動
脈における血流量を測定した。

すなわち、冠動脈においては、人工呼吸の下に開胸後、
ヘパリン住血を左総頚動脈より左前下行枝に体外循環路
を作成して導き、この循環路中のチーーブ内に薬物を注
入し、この循環路の途中に電磁流量計プローブを挿入し
、血流量を測定した。。

椎骨動脈においては、右椎骨動脈に体外循環路を作成し
、この循環路中のチューブ内に薬物を注入し、この循環
路の途中に電磁流量計グローブを挿入し、血流量を測定
した。

大腿動脈においては、その末梢側の分枝内に挿入したカ
ニユーレよシ薬物を注入し、大腿動脈に装着した電磁流
量計プローブで血流量を測定した。

上記血流量の測定値の比をめて、前記各動脈における各
薬物の血管拡張作用を調べた。

その結果を次表に示す。

試験例　２ 各群（１群８匹）の麻酔大（雌雄雑犬　体重８〜１５Ｋ
ｇ、ぺ／ドパルビタールナトリウム、６０ｍｇ　７Ｋｇ
、　ｉ、ｖ、　）にそれぞれニフェジピンまたはＣＤ−
３４９を静注して冠血流量（前下行枝あるいは左回旋枝
の血流量を電磁血流量計で測定）お上び椎骨動脈血流量
（電磁血流量計で測定）に対する影響を検討した。ＣＤ
−３４９１μｇ／に９゜３ｐｇ／にりはそれぞれニフェ
ジピン　６μｇ／Ｋｇ、１０μｇ／Ｋｙに匹敵する血流
量増加作用を示しだ。

同程度の血流量増加作用を示す量のＣＤ　−３４９とニ
フェジピンについて作用持続時間を測定した結果、ＣＤ
−３４９の作用持続時間はニフェジピンの作用持続時間
の２〜５倍であった。

試験例　３ 試験例２に準じて処理をした各群の麻酔犬にそれぞれＣ
Ｄ−５４９またはニカルジピンを、いずれも１００　／
’Ｅｌ／　Ｋｑおよび３００μｆｌ／Ｋｙ　十二指腸内
に投与して、椎骨動脈血流量（電磁血流量計で測定）へ
の影響を調べた。

ＣＤ−５４９１００７１９／Ｋｑの血流量増加はほぼニ
カルジピン　３００１η／にりのそれに匹敵した。

試験例　４ 各群（１群８匹）の無麻酔無拘束犬（雌雄雑犬体重８〜
１５Ｋｇ）にＣＤ−３４９，＝７エジビンまたはニカル
ジピンをそれぞれ１ｍｇ／に７経ロ投与して、血圧（大
腿動脈から腹部大動脈に手術によりあらかじめ挿入した
カニユーレにょシ測定）。

心拍数への影響を調べだ。

その結果、降圧の最大値はＣＤ−３４９がニフェジピン
の約１０〜１．５倍、二ヵルジピンノ約２０〜２．５倍
を示した。また、最大降圧作用の発現時間は、ニフェジ
ピンおよびニカルジピンが投与３０分後であるのに対し
て、ＣＤ−５４９は投与１時間後と緩徐な効果を発現し
た。降圧作用の持続時間（最大降圧の半分以上の効力を
維持している時間）は、ＣＤ−３４９がニフェジピンお
よびニカルジピンの約１．５〜２．５倍を示した。

なお、降圧作用の持続時間は、ニフェジピンとニカルジ
ピンとの間では顕著な差は認められなかった。

試験例　５ Ｔｅｒａｉ　、　Ｍらの方法１に従って、試験動物（大
寸たは豚）の血管を摘出し、ホモシュネート後、その遠
沈分離した分画をサイクリ、りＡＭＰの分解系に添加し
、生成される５’−ＡＭＰ量をアデノンン鼠として定量
し、同時に添加した薬物のホスホジェステラーゼ阻害活
性を算出した。

その結果をＩＣ５ｏ値で示す。

犬の冠動脈での１０５０は、ＣＤ−３４９１，９μＭ。

ニカルジピン　５４μＭ、　ニフェジピン　５１０μ′
Ｍであり、豚の冠動脈での工Ｃ５ｏは、ＣＤ−３４９７
９μＭ、ニカルジピン１００μＭ、ニフェジピン５６０
μＭであった。

註） ＊　：　Ｔｅｒａｉ、Ｍｏ、Ｆｕｒｉｈａｔａ　、　Ｃ
ｉｏ、Ｍａｔｓｕｅｈｉｍａ　、　Ｔ、　ａｎｄＥｉｕ
ｇｉ７ａｍａ’、Ｔ　’、　Ａｒｃｈ、Ｂ１０Ｃｈｌｌ
ｌｌＩｎ、Ｂ１０ｐｈｙＳ、１７６゜６２１〜６２９（
１９７６） 試験例　６ 雄性ウィスター系ラット（体重１４８〜１６９２）６匹
を１群とし、各群にそれぞれＣＤ−３４２゜ＣＤ−３４
９，ＣＤ−３６０，ＣＤ−４１７を、３０．１００，３
００■／体重に９／日、１４日間にわたって連続して経
口投与した結果、死亡例は全く認められなかった。

３００■／体重Ｋｑ１日投与の群に体重増加の抑制が認
められたが、これは摂食量の減退によるものと考えられ
る。

また、肉眼による検屍の結果、いずれの臓器にも異常は
認められなかった。

本発明の治療剤は、有効成分化合物１として、成人に対
して、静脈投与では００１〜１ｏｍｇ／ｋＬ、ｇ体重／
日、経口投与では０．０５〜２０　ｍｉｖ／に９体重／
日を１０に１〜３回に分けて投与することが好ましい６
、この投与量は年令、症状に応じて適宜増減することが
できる。

本発明の治療剤は、常法により有効成分を常用の担体や
稀釈剤に分散して調製することによシ、散剤、顆粒剤１
錠剤、カプセル剤などの経口投与用固体製剤：液剤、懸
濁剤、乳剤などの経口投与用液体製剤または注射剤：坐
剤、軟膏などの非経口投与用製剤として使用に供するこ
とができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、アビセル、コーンスターチ、砂糖。

マンニトールなどの賦形剤５１、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ア
ラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン。

エチレングリコールなどの湿潤剤、カルホキ／メチルセ
ルロースカル／ラム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ポリソルベート８０などの界面活
性剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤が
あり、この他必要に応じて着色剤、甘味剤などを使用す
ることができる。

経口投与用液体製剤まだは注射剤の調製に使用できる稀
釈剤としては、水、エタノール、イングロハノール、ク
リセロール、グロピレンクリコール　ポリエチレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビ、１・、ンルビタ／
エステル、メタ水酸化アルミニウム、寒天、トラガカン
トなどがあり、剤型に応じてこれらの中から適宜選択す
ることができる。

特に注射剤においては、食塩、ブドウ糖、グリセリンな
どの等張剤、無痛化剤などの添加を必要とする場合があ
る。

必要に応じて、これら液体製剤に対して溶解補助剤、緩
衝剤、保存剤、香料２着色剤、呈味剤などを使用するこ
とができる。

非経１」投ん用製剤の調製に使用できる担体としては、
坐剤については水、ポリエチレングリコール、大豆油、
ココア油脂たはこれらの混合物があり、軟伺については
動植物性油脂、１′：Ｉつ、パラフィン、殿粉、ポリエ
チレングリコール、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸
化亜鉛またはこれらの混合物がある。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。。

実施例　１ ＣＤ−３４２１！ｊ＋、乳糖　９０７．コーンスターチ
　８．８ｉｉ’、ステアリン酸マグネシウム　０２７を
均一に混合し、４２メツシユのふるいを通して散剤を得
、これを１２ずつ分包した。

実施例　２ ＣＤ−３４９１０ｆ、乳糖　２４０７．コーンスターチ
　１４．５　ｆ、Ｌ−ＲＰＣＣＬＨ−１＋　）　ｆ　４
２を均一に混合し、コーンスターチを結合剤として常法
により湿式顆粒を調製した。これを乾燥後整粒し、これ
にステアリン酸マグネシウム１５２を混合し、顆粒圧縮
法に」ニジ打錠し、直径８祁。

重量２８０　ｍｇの錠剤を得た。

実施例　３ ＣＤ−６６０ｉｆ、乳糖　６８７．コーンスターチ　２
６　ｙ、Ｌ−ａｐｅ（ＬＨ−２１）、　ｓ　ｙを均一に
混合し、適当量の水と練合後、バスケット製粒様により
造粒した。これを乾燥して顆粒剤を得、１２ずつ分包し
た。

実施例　４ ＣＤ−４１７１０ｆ、　乳糖　１４０　ｆ、コーンスタ
ーチ４８．５９．　ステアリン酸マグネシウム１５２を
均一に混合し、これを０．２　ｆｉ’ずつ２号カプセル
に充填してカプセル剤を？−１だ。

実施例　５ ＣＤ−ろ４２　１０Ｐをグリセリン２０グ、精製水２０
２．マクロゴール４００　４５０ｆの混液に溶解し、こ
れを０５２ずつゼラチンカプセルに充填し、ソフトカプ
セル剤を得た。

実施例　６ ＣＤ−５４９５９をマクロゴー／ｌ／４００４９５　ｆ
、エタノール１６７グ、蒸留水５６６１の混液に溶解し
、これを１２ずつアンプルに充填し、注射剤を得た。

実施例　７ ＣＤ−３６０１１をエタノール２５ｆｉ’とプロピレン
グリコール１５７の混液に溶解した。

カルボキシビニルポリマー２２を精製水ｓ　２グとアン
モニア水５２の混液に溶解し、これを先に調製したＣＤ
−５６０溶液に加えてゲル化し、よく攪拌して軟宵剤１
００２を得だ。

特許出願人　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体を不動成
   分として含有する血管拡張剤。