CN109485607A - β-唑类-苯基酮衍生物及其用途 - Google Patents
β-唑类-苯基酮衍生物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，提供了如通式所示的β‑唑类‑苯基酮衍生物及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和它们的制备方法，其中A、B、R1、R2、R3、X具有在说明书中给出的定义。本发明所提供的化合物对浅表和深部真菌具有较强的抑制活性，与临床上使用的抗真菌药物相比，具有活性高、毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一类β-唑类-苯基酮衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。
技术背景
真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染，浅表真菌感染如皮肤，毛发和指(趾)甲等真菌感染；深部真菌感染如皮下组织、内膜等深部组织的感染。近三十年，随着化疗、器官移植等医学技术的发展和大量应用，HIV的患者越来越多，免疫抑制剂的使用急剧增加，真菌感染率急剧飙升，严重威胁人类健康，所以寻找新型抗真菌药物迫在眉睫。
羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)是抗真菌药物研究最活跃，也是最成熟的靶点。目前临床上抗真菌药物有唑类、棘白霉素类、多烯类和抗代谢类。其中，唑类药物由于其较高的治疗指数广泛应用于临床，已经成为临床上的一线药物，咪唑类药物如咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、酮康唑(Ketoconazole)，三氮唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole、伏立康唑(Voriconazole)和泊沙康唑(Posaconazole)。尽管唑类药物在临床上发挥着不可替代的作用，但是该类药物仍存在一定不足，如抗菌谱窄，肝肾毒性，药物-药物相互作用和耐药性。因此，开发新型、广谱、高效、低毒、给药方式多样的抗真菌药物一直是该领域人员研究的重要课题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类β-唑类-苯基酮衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化合物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途；同时提供含有所述β-唑类-苯基酮衍生物的药物组合物。本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列β-唑类-苯基酮衍生物，该类化合物经体外抗真菌活性测试表明，该类化合物具有较强的抗真菌活性，在治疗真菌感染疾病中具有较大研究价值。
为实现上述目的，本发明所述的β-唑类-苯基酮衍生物为通式I所示的β-唑类-苯基酮衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
X为N或C；
A环为苯基、5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基，其中，所述杂芳基、杂环芳基有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且A环任选1-4个相同或不同R1取代。
B为苯基、5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基，其中，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且B环任选1-4个相同或不同R2取代。
R1、R2、R3为氢或为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选通式I所示的β-唑类-苯基酮衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:
A环为苯基；
R1为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明优选通式I所示的β-唑类-苯基酮衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:
B环为苯基；
R2为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明优选通式I所示的β-唑类-苯基酮衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:
A环为苯基，B环为苯基；
R1、R2为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明优选通式I所示的咪唑芳基酮类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:
X为C；
A环为苯基，B环为苯基；
R1，R2，R3为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(2-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(3-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(3-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲氧基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-三氟甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-三氮唑-1-基)-丙酮
1-(4-氟-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲基-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[5-苯基异噁唑-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4-(噻吩-3-基)-苯基-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-苯基-2-[(1,1'-联苯基)-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式I的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等。“杂环烷基”是指杂原子，如N、O、S的环状烷基，如四氢呋喃基、哌啶基，哌嗪基。
本发明可以含有通式I的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明可以含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明的说明来制备；本发明中的室温指环境温度，为10℃至30℃。
本发明所述的β-唑类-苯基酮衍生物合成路线如下：
下面说明反应中各变量所代表的含义。如反应路线所示：
步骤a：原料1(1eq)与乌洛托品(1eq)反应，再在酸性条件下回流制备得到中间体2。
步骤b：中间体2(1eq)与(Boc)2O(1.5eq)缩合得到中间体3。
步骤c：中间体3(1eq)与甲醛(1.5eq)在碱性条件下发生缩合反应得到中间体4。
步骤d：中间体4(1eq)与对甲基苯磺酰氯(2eq)发生取代反应得到中间体5。
步骤e：中间体5(1eq)与咪唑或三唑(3eq)在碱性性条件下发生取代反应得到中间体6。
步骤f：中间体6在酸性条件下脱去保护基得到中间体7。
步骤g：中间体7(1.1eq)与原料8(1eq)发生酰胺反应，得到目标化合物9。
优选条件如下：
在步骤a中，将原料1(10.05mmol)溶于三氯甲烷中，加入乌洛托品(10.05mmol)，50摄氏度反应2h，过滤，将滤饼、37％盐酸(5ml)加入乙醇中，回流4h，过滤，滤液浓缩得到中间体2。
在步骤b中，将中间体2(10mmol)、(Boc)2O(15mmol)、碳酸氢钠(22mmol)加入甲醇中，室温搅拌反应，TLC检测反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到中间体3。
在步骤c中，将中间体3(10mmol)、甲醛水溶液(15mmol)、碳酸氢钠(20mmol)的水溶液加入乙醇中，室温反应7天，TLC检测反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析，得到中间体4。
在步骤d中，将中间体4(10mmol)、对甲基苯磺酰氯(20mmol)、三乙胺(30mmol)、DMAP(2mmol)加入二氯甲烷中，室温反应，TLC检测反应完毕，浓缩反应液，柱层析得到中间体5。
在步骤e中，将中间体5(8mmol)、碳酸钾(16mmol)、咪唑或三氮唑(24mmol)加入无水DMF中，室温反应，TLC检测反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析，得到中间体6。
在步骤f中，将中间体6(5mmol)加入盐酸-乙醇中，室温搅拌反应，TLC检测反应完毕，过滤得到中间体7。
在步骤g中，将原料8(1mmol)、EDCI(1.2mmol)和HOBt(1.2mmol)、溶于无水DMF中，搅拌1h，加入中间体7(1.1mmol)和DIEA(2.2mmol),室温搅拌反应8h，TLC检测反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得目标化合物9。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了β-唑类芳基酮衍生物，其制备方法、药物组合物和应用。本发明的β-唑类芳基酮衍生物对各种浅表和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。
本发明提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下属实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的通式I的化合物，可按照合成路线1的方法制备得来，这些路线中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
具体实施方式
不需要进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助于前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。
化合物结构确证所用的质谱用Agilent 1100LC/MSD测定。柱层析纯化产物使用的是青岛海洋化工厂生产的100-200目或者200-300目硅胶。
实施例1：1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
合成路线如下：
试剂与条件：(a)i)乌洛托品，三氯甲烷；ii)37％盐酸，乙醇；(b)(Boc)2O，碳酸氢钠，甲醇；(c)碳酸氢钠，甲醛(aq)，甲醇；(d)TsCl，TEA，DMAP，DCM；(e)咪唑、K2CO3、DMF；(f)盐酸-乙醇；(g)四三苯基磷钯，碳酸钾，二氧六环：水；(h)HOBt，EDCI，DIEA，DMF。
将α-溴代苯乙酮2.0g(10.05mmol)、乌洛托品1.4g(10.05mmol)依次加入60mL三氯甲烷中，50摄氏度反应，TLC检测反应完毕，过滤，将滤饼、5mL浓盐酸加入50mL乙醇中,回流反应4h，过滤，浓缩滤液制备得到中间体1-2。
将中间体1-2(10.05mmol)、(Boc)2O(15mmol)、碳酸氢钠(22mmol)依次加入70ml甲醇：水的混合溶液中，室温反应，TLC检测反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到中间体1-3。
将中间体1-3(10mmol)、甲醛溶液(15mmol)、碳酸氢钠(20mmol)加入40ml乙醇中，室温反应，TLC检测反应完毕，蒸除乙醇，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体1-4。
将中间体1-4(5mmol)、对甲基苯磺酰氯(10mmol)、三乙胺(15mmol)、DMAP(1mmol)加入二氯甲烷中，室温反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体1-5。
将中间体1-5(5mmol)、K2CO3(10mmol)、咪唑(15mmol)加入DMF中，室温反应，TLC检测反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体1-6。
将中间体1-6(5mmol)加入盐酸-乙醇(12mL)中，抽滤得到中间体1-7。
将原料1-8(10mmol)、原料1-9(11mmol)、四三苯基磷钯(1mmol)，碳酸钾(20mmol)，加入二氧六环：水溶液中，100℃反应，TLC检测反应完毕，蒸除二氧六环，加水稀释，调pH＝5，抽滤得中间体1-10。
将中间体1-10(2mmol)、HOBt(2.2mmol)，EDCI(2.2mmol)加入无水DMF中，室温反应1h，加入中间体1-7(2.2mmol)，DIEA(4.4mmol)，室温反应，TLC检测反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得目标化合物1-11。ESI-MS[M+H]+(m/z):396.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.84(s,1H),5.75(m,1H),4.59(m,1H),4.42(m,1H)。
按照实施例1的方法，分别使用取代的α-溴代苯乙酮为原料制备得到实施例2-8。
实施例2：1-(2-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.77-7.71(m,4H),7.70–7.67(m,2H),7.64–7.58(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.18(s,1H),6.86(s,1H),5.39–5.28(m,1H),4.67(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),4.42(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H)。
实施例3：1-(3-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮。
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.78–7.76(m,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.68(m,2H),7.62(s,1H),7.59–7.55(m,1H),7.50–7.47(m,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.84(s,1H),5.72–5.69(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.44(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H)。
实施例4：1-(3-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.84(s,1H),5.69(m,1H),4.59(m,1H),4.43(m,1H)。
实施例5：1-(4-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
实施例6：1-(4-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.64–7.57(m,3H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.84(s,1H),5.73-5.69(m,1H),4.59(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.42(dd,J＝14.1,9.5Hz,1H)。
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
实施例7：1-(4-甲基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.80(m,3H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.71–7.68(m,2H),7.53–7.50(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.42–7.38(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),6.94(s,1H),5.78–5.75(m,1H),4.62–4.59(m,,1H),4.46–4.42(m,1H),2.35(s,3H)。
实施例8：1-(4-甲氧基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮。
ESI-MS[M+H]+(m/z):426.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(s,1H),5.80–5.73(m,1H),4.55(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),4.40(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H),3.83(s,3H)。
按照实施例1的方法，分别以取代4-溴苯甲酸或取代苯硼酸原料得到9-22。
实施例9：1-(苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.68–7.60(m,5H),7.57–7.48(m,6H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),6.86(s,1H),5.81–5.76(m,1H),4.61(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H)
实施例10：1-(苯基)-2-[2-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.89(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.62(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,2H),7.50–7.47(m,3H),7.44–7.42(m,3H),7.23(s,1H),6.85(s,1H),5.80–5.76(m,1H),4.59(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),4.42(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H).
实施例11：1-(苯基)-2-[2-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,2H),7.68–7.60(m,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.25-7.24(m,2H),6.86(s,1H),5.78–5.74(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.46–4.41(m,1H),2.23(s,3H).
实施例12：1-(苯基)-2-[3-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.05-9.03(m,1H),8.05–8.01(m,2H),7.72(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.60–7.53(m,4H),7.50–7.41(m,4H),7.22(s,1H),6.88(s,1H),5.77–5.74(m,1H),4.60(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),4.40(dd,J＝14.2,9.4Hz,1H).
实施例13：1-(苯基)-2-[3-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.73–7.63(m,6H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.57(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),4.37(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H).
实施例14：1-(苯基)-2-[3-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,2H),7.69–7.61(m,4H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.46–7.44(m,4H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.77–5.72(m,1H),4.57(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),4.38(dd,J＝14.1,10.0Hz,1H),2.06(s,3H).
实施例15：1-(苯基)-2-[2'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–8.01(m,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.64–7.59(m,3H),7.56–7.50(m,3H),7.47–7.44(m,1H),7.35–7.30(m,2H),7.26(s,1H),6.84(s,1H),5.76–5.73(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.49(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H).
实施例16：1-(苯基)-2-[2'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.4Hz,1H),9.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.66–7.61(m,2H),7.59–7.56(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.39(m,3H),7.24(s,1H),6.85(s,1H),5.78–5.75(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H).
实施例17：1-(苯基)-2-[2'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.66–7.62(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.23(m,4H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.59(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H),2.20(s,3H).
实施例18：1-(苯基)-2-[3'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.51(m,3H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),6.86(s,1H),5.78–5.74(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例19：1-(苯基)-2-[4'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):414.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.77–7.69(m,4H),7.66–7.61(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝8.9Hz,2H),7.23(s,1H),6.85(s,1H),5.77–5.74(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H).
实施例20：1-(苯基)-2-[4'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.82–7.72(m,4H),7.66(s,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.51(m,4H),7.23(s,1H),6.85(s,1H),5.78–5.74(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.42(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H).
实施例21：1-(苯基)-2-[4'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):410.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04–8.00(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.70(m,3H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),5.78–7.74(m,1H),4.61(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),2.34(s,3H).
实施例22：1-(苯基)-2-[4'-三氟甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):464.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.80(m,6H),7.64–7.62(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.84(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H).
按照实施例1的方法，使用三氮唑为原料制备得到实施例23。
实施例23：1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-三氮唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):397.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(s,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,2H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.71–7.67(m,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.47(m,4H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),5.85–5.81m,1H),4.83(dd,J＝14.0,4.9Hz,1H),4.66(dd,J＝14.0,8.8Hz,1H).
按照实施例1的方法，分别使用取代的α-溴代苯乙酮、取代的4-溴苯甲酸为原料制备得到实施例24-26。
实施例24：1-(4-氟-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):432.1。
实施例25：1-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):448.1。
实施例26：1-(4-甲基-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):428.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.69–7.60(m,4H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.46–7.42(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(s,1H),6.84(s,1H),5.78–5.74(m,1H),4.57(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.40(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H),2.36(s,3H)。
按照实施例1的方法，分别使用杂环芳酸为原料制备得到实施例27-29。
实施例27：1-(苯基)-2-[5-苯基异噁唑-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):387.1。
实施例28：1-(苯基)-2-[4-(噻吩-3-基)-苯基-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):402.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),8.00–7.99(m,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.68–7.59(m,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(s,1H),6.84(s,1H),5.76–5.73(m,1H),4.59(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),4.42(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H)。
实施例29：1-苯基-2-[(1,1'-联苯基)-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
ESI-MS[M+H]+(m/z):430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.67(m,3H),7.66–7.60(m,2H),7.54–7.48(m,5H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.83(s,1H),5.82–5.78(m,1H),4.60(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H)。
本发明部分产物的药理研究。
实验方法:采用常规的体外抑菌试验方法(antimicrobial agents andchemotherapy，1995，39(5):1169)。
实验材料和方法:
(1)实验菌株：
本实验选用了以下4种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由沈阳药科大学提供，见表1。
表1实验所用菌种及其编号。
| 菌种名称 | Species | 菌株选择 |
| 白色念珠菌 | Candida albicans | SC5314 |
| 白色念珠菌 | Candida albicans | CPCC400523 |
| 热带假丝酵母菌 | Candida tropicalis | cgmcc 2.3739 |
| 烟曲霉菌 | Aspergillus fumigatus | cgmcc 3.7795 |
(2)试验方法：
RPMI-1640培养基的配制：RPMI-1640 10g,NaHCO3 2.0g，三氮吗啡琳丙磺酸(sigma)34.5g，加800mL无菌蒸馏水溶解，lmol/L NaOH调整pH至7.0后，定容至1000mL,0.22μm微孔滤膜过滤除菌后放置4℃保存备用。
丝状真菌菌悬液的制备：丝状真菌(红色毛癣菌、疵状毛癣菌、石膏样小抱子菌)等连续两次传代接种于沙氏培养基平板，在35℃培养箱中培养48h，菌落上加入0.85％生理盐水5mL，制备菌液。用分光光度计调整菌液浓度，A值调整至0.3-0.5；再用培养基稀释50倍作为接种菌悬液。
球状真菌菌悬液的制备：球状菌(白色念珠菌、光滑假丝酵母菌)。将活化后的菌株用分区划线法接种于沙氏固体培养基平板上，于32℃恒温培养2-3天，取适量单菌落接入含l0mL0.85％无菌生理盐水的三角瓶中，震荡15分钟，用灭菌枪头取少量菌液于血细胞计数板上，显微镜下计数。加RPMI-1640培养基稀释，使最终菌悬液的浓度为1x106个/mL。
药液制备：称取上述化学合成药各6.40mg，依次加入l.0mL二甲基亚砜(DMSO),l.0mL吐温-20和8.0mL灭菌蒸馏水，混匀。配成药液浓度为0.64mg/mL。以相同方法配制阳性对照药氟康唑、伏立康唑。
接种：第一步，加RPMI-1640培养基：每行的第1孔加入180μLRPMI-1640培养基，2-11孔加入100μL RPMI-1640培养基，12孔加入200μL RPMI-1640培养基。第二步，加药样：向第1孔中加入20μL待测药液，用移液枪混匀后吸取100μL至2孔，依次进行2倍稀释至第10孔后混匀弃去100μL。第三步，加菌悬液：向1-11孔中各加100μL接种菌悬液。第11孔为生长对照，第12孔为空白培养基对照。阳性对照药物不设空白药物对照，即从第1孔开始做倍比梯度稀释直至第10孔，测试浓度(μg/mL)范围32、16、8、4、2、1、0、5、0.25、0.125、0.0625。
培养和检测：以空白对照无菌生长，阳性对照生长良好作为判断试验操作是否合格的标准。每板测试8个样品，每个菌均设置阳性药物对照。待测药物稀释法同上，见表2。
表2实例化合物最低抑菌浓度((MIC,μg/ml)。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物及其盐类具有良好的抗真菌活性，多个化合物的抗真菌活性强于对照药，与现有的抗真菌药物相比，具有结构新颖、低毒、高效、光谱等优点，因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例30：片剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例31：胶囊剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例32：注射剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例33：气雾剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例34：栓剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例35：膜剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例36：滴丸剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例37：外用搽剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例38：软膏剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。
Claims (10)
1.通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:X为N或C；
A环为笨基、5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基，其中，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且A环任选1-4个相同或不同R1取代；
R1，R2或R3为氢或为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
B环为笨基、5-7元杂芳基，5-7元杂环烷基，其中，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且B环任选1-4个相同或不同R2取代。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中:A环为苯基；
R1为氢和为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
3.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，B环为苯基；
R2为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
4.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，A环为苯基，B环为苯基；
R1为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R2为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
5.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为C；
A环为苯基，B环为苯基；
R1、R2或R3为氢或为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
6.如权利要求1-5所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(2-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(3-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(3-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氟-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氯-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲氧基-苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[2'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[3'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-氯-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4'-三氟甲基-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-三氮唑-1-基)-丙酮
1-(4-氟-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-氯-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(4-甲基-苯基)-2-[2-氟-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[4-(噻吩-3-基)-苯基-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮
1-(苯基)-2-[(1,1'-联苯基)-3-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-1-基)-丙酮。
7.一种药用组合物，包含权利要求1中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.一种药物制剂，包含权利要求1中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的组合物作为活性成分。
9.权利要求1中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备治疗抗真菌药物中的应用。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌烟曲霉菌。
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