JP2016522236A - 新規大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びキチナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1)カンジダ株に対して非常に活性であり、
2)薬物耐性カンジダ株に対しても活性であり、
3)キチナーゼ、特に真菌キチナーゼの強力な阻害剤である。
n1は0〜4の数であり、
n2は1〜7の数であり、
R1はH;直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル;プロパルギル、シクロプロピルメチル、ブタ-2-エン-1-イル、γ-メチルアリル、β-メチルアリル、γ,γ-ジメチルアリル、ベンジル、アリル、ピリジン-イルメチル;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、又はプロパ-2-エニルカルバモイルであり、
R2はH又は
R3はOH、ニトロ、NH2、NHR8、NR9R10、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR11H、CONR12R13、シアノ、F、Cl、Brであり(ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)、
XはCH2又はC(=O)であり、
YはCH2であり、
或いはX-Yは
であり、
ZはCH2、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
n1、n2及びR1は請求項1に定義の通りであり、
R2は
R3は請求項1に定義の通りであり、
X-Yは
であり、
ZはCH2である]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
n1、n2及びR1は上記に定義の通りであり、
R2はHであり、
X-Yは
であり、
Zは
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、X-Yは
である]
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
a)一般式1の化合物と一般式3の化合物の反応:
本発明に記載された式8を有する化合物は、下記のスキーム1:
min:分;h:時間;r.t.:室温、NMR:核磁気共鳴;MHz:メガヘルツ;1H:プロトン;13C:炭素13;mg:ミリグラム;mmol:ミリモル;mL:ミリリットル;μL:マイクロリットル;N:規定;
NMR 核磁気共鳴;LC-MS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル;
TMS:テトラメチルシラン;THF:テトラヒドロフラン;Tf:トリフルオロメチルスルホニル;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;EDC:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;DMF:Ν,Ν-ジメチルホルムアミド;DIPEA:Ν,Ν'-ジイソプロピルエチルアミン;DIBAL-H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド;MeOH:メチルアルコール;
MeOD:重水素化メチルアルコール;EtOH:エチルアルコール;Et2O:ジエチルエーテル;Et3N:トリエチルアミン;DMSO:ジメチルスルホキシド;CbzCI:クロロギ酸ベンジル;EP:石油エーテル;DCC:Ν,Ν'-ジシクロヘキシルメタンジイミン;TMSCI:塩化トリメチルシリル;Py:ピリジン。
明瞭にするために、実施例16の合成の詳細を下記のスキーム2に報告した。
収率99%。
C10H10O2の元素分析:計算値C 74.06、H 6.21;実測値C 74.36、H 6.52。
収率99%。
収率70%。
収率75%。
収率99%。
収率75%。
収率99%。
収率80%。
A.出発物質化合物12(0.43mmol)をDCMに溶解した(溶液、2mM)。第2世代グラブス触媒(0.043mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:569747)をDCM 2mlに溶解し、先の溶液にシリンジポンプを介して4時間かけて40/50℃で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O、9:1)で精製し、表題化合物13を得た。
B.出発物質化合物12(0.76mmol)をトルエンに溶解した(溶液、10mM)。グラブス触媒(0.15mmol)をトルエン2mlに溶解し、先の溶液にシリンジポンプを介して4時間かけて100℃で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O、9:1)で精製し、表題化合物13を得た。
手順B;収率30%。
収率99%。
時間16時間、収率70%。
収率50%。
収率定量的。
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-6-オキソ-13-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[12.4.0]オクタデカ-1(14),15,17-トリエン-7-イル)オクチル]グアニジン17
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-6-オキソ-14-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[13.4.0]ノナデカ1(15),16,18-トリエン-7-イル)オクチル]グアニジン18
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(6-イミノ-2,8-ジオキソ-1-オキサ-5,7,9-トリアザシクロテトラデカ-9-イル)オクチル]グアニジン19
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(6-イミノ-2,8-ジオキソ-1-オキサ-5,7,9-トリアザシクロペンタデカ-9-イル)オクチル]グアニジン20
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[6-[4-イミノ-6-オキソ-2-(1-フェニルトリアゾル-4-イル)-14-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[13.4.0]ノナデカ-1(15),16,18-トリエン-7-イル]ヘキシル]グアニジン21
1-[(2E)-ブタ-2-エン-1-イル]-3-(8-{16-イミノ-14-オキソ-2-オキサ-13,15,17-トリアザトリシクロ[17.4.0.04,9]トリコサ-1(19),4(9),5,7,20,22-ヘキサエン-13-イル}オクチル)グアニジン22
1-[(2E)-ブタ-2-エン-1-イル]-3-(8-{12-イミノ-14-オキソ-3-オキサ-11,13,15-トリアザトリシクロ[17.3.1.04,9]トリコサ-1(23),4(9),5,7,19,21-ヘキサエン-15-イル}オクチル)グアニジン
抗菌薬感受性検査
平底ウェルを含む滅菌プラスチック製マイクロタイトレーションプレートを使用した。プレートには、抗真菌剤の段階希釈がアッセイ培地の容量100μL/ウェルで含まれている。薬物不含培地のウェル2個を無菌性及び増殖の対照として使用した。無菌性対照ウェルを除いて、トレーに最終接種材料100μL/ウェルを接種した。各薬物について検査された濃度範囲は1.25〜80μΜであった。マイクロタイトレーションプレートを37℃で24時間インキュベートした。最小生育阻止濃度(MIC)は、Varianモデル1475分光光度計を用いて、24時間時に595nmにおける濁り度を視覚的にも分光光度的にも測定して決定した。
生物学的検査の結果をTable 2(表2)に示し、生物学データは、各種について被検株の少なくとも90%の増殖を阻害するのに必要とされた最小濃度であるMIC90として報告される。
化合物16〜19は、ERG11、CDR1、CDR2、SNQ2及びMDR1遺伝子に突然変異をもつ突然変異C.アルビカンス及びC.グラブラタ株に対してアッセイされ、これらの突然変異は臨床分離株から得られたものであり、科学文献の報告されている。シトクロムP450をコードするERG11遺伝子は、アゾール群に属する薬物、例えば、ボリコナゾールやフルコナゾールに対する耐性を付与する。CDR1及びCDR2遺伝子はATP結合カセット(ABC)輸送体をコードし、それらの過剰発現によってアゾール群に対する耐性が付与される。メジャー・ファシリテーター・スーパーファミリーの膜輸送タンパク質をコードするMDR1遺伝子は、広範囲の薬物及び毒性化合物に対する耐性を付与する。SNQ2遺伝子は更にもう1つのABC輸送体をコードし、アゾール及び非アゾール薬物に対する耐性を付与する。
キチナーゼ阻害アッセイを、キチナーゼのGH18ファミリーの一例、すなわちトリコデルマ・ビリデ(Trichoderma viride)から抽出されたキチナーゼ酵素に対して実施した。この酵素は、カンジダ・アルビカンスのキチナーゼ4と比較してアイデンティティー度が高く、Sigma-Aldrich社(カタログID:C8241)から市販されている。T.ビリデ(T. viride)由来のキチン分解酵素は細胞外キチン分解酵素の混合物であり、エクソ型及びエンド型キチナーゼ活性を示す。主要な活性はN-アセチル-β-グルコサミニダーゼの活性であることがわかった。
Claims (28)
- 一般式8:
n1は0〜4の数であり、
n2は1〜7の数であり、
R1はH;直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル;プロパルギル、シクロプロピルメチル、ブタ-2-エン-1-イル、γ-メチルアリル、β-メチルアリル、γ,γ-ジメチルアリル、ベンジル、アリル、ピリジン-イルメチル;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、又はプロパ-2-エニルカルバモイルであり、
R2はH又は
R3はOH、ニトロ、NH2、NHR8、NR9R10、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR11H、CONR12R13、シアノ、F、Cl、Brであり(ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)、
XはCH2又はC(=O)であり、
YはCH2であり、
或いはX-Yは
であり、
ZはCH2、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - XがC(=O)であり、YがCH2である、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 医療用である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- キチナーゼ阻害剤として使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記キチナーゼが、キチナーゼのグリコシドヒドロラーゼGH18ファミリーに属する、請求項9に記載の化合物。
- 真菌感染症の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記真菌感染症が、カンジダ種の感染症である、請求項11に規定の使用のための化合物。
- 前記カンジダ種が、C.アルビカンス、C.ギリエルモンディ、C.クルセイ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、C.ケフィル又はC.グラブラタからなる群から選択される、請求項12に規定の使用のための化合物。
- 前記カンジダ種が、薬物耐性を示す、請求項12又は13に規定の使用のための化合物。
- 前記カンジダ種が、フルコナゾール及び/又はボリコナゾールに対して耐性を示す、請求項14に規定の使用のための化合物。
- IL-13及び/又はTh-2媒介疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、Th-2-媒介炎症である、請求項16に記載の化合物。
- 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、アレルギー性気道疾患、好ましくは喘息である、請求項16又は17に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物及び適切な添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 抗真菌剤及び抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 更なる前記抗真菌剤が、アゾールファミリー抗真菌剤(フルコナゾール、ボリコナゾール)、マクロライド、例えば、アムホテリシン、ポリエン抗真菌剤、例えば、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌剤、例えば、イミダゾールの場合:カネステン(クロトリマゾール)、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾールの場合:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾールの場合:アバファンギン(Abafungi);アリルアミンの場合:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;エキノキャンディンの場合:アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギンからなる群から選択され、他の抗真菌剤が、安息香酸;シクロピロクス;フルシトシン;グリセオフルビン;ハロプロジン;トルナフテート;ウンデシレン酸;クリスタルバイオレット又はペルーバルサムでありうる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物においてキチナーゼを阻害する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物において真菌感染症を治療する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記真菌感染症が、カンジダ種の感染症である、請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物においてIL-13及び/又はTh-2媒介疾患を治療する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、喘息である、請求項27に記載の方法。
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