JP2016522236A - 新規大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びキチナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

新規大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びキチナーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式8：の大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びその使用、特に真菌感染症の治療におけるキチナーゼ阻害剤として使用するための医薬組成物に関する。

Description

本発明は、大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びその使用、特にキチナーゼ阻害剤として使用するための医薬組成物に関する。
真菌感染症の疫学は、抗生物質療法の発展の結果として真菌症の劇的な増加が認められた1960年代後期以降に進展している関心事である。今日、真菌感染症は主要な世界的規模の健康脅威であり、侵襲性かつ日和見性の真菌症の増加する発生率は過度の罹患率及び死亡率と関連することが多い。真菌感染症は、しばしば先進医療の結果及び増加している免疫不全患者数の結果として、この何十年間発生率が増加してきた（１）。
真菌感染症の診断及び治療は、患者母集団における差及び増大する病原体の多様性によって複雑になるやりがいのある仕事である。数種の真菌はヒトにおいて潜在的に病原性を示すが、カンジダ(Candida)、特にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)は真菌性疾患の大部分の原因となる有機体である（２）。
カンジダ感染症に対する療法は、アゾール、例えば、フルコナゾール及びボリコナゾール並びにポリエン、例えば、アムホテリシンBを含めて、限定された数の化学療法剤の使用に頼るものである。これらの分子は好ましい第一選択療法の構成要素であるにもかかわらず、薬物耐性真菌種の出現及び拡散によってこれらの分子の使用は制限される。今日、フルコナゾールは突然変異カンジダ種に対して有効性が不十分であり、又は有効性を示さない（３）。したがって、新しく、より高い活性、特に多耐性種に対する活性を示す分子の開発が求められている。
キチンは真菌細胞壁の不可欠な構造成分である。キチナーゼが真菌細胞壁リモデリングにとって重要であると考えられ、これら酵素の阻害が新規抗真菌剤を開発する潜在的戦略として提案されてきた。キチンは、モノマー間にβ-1,4結合を有するN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)のポリマーである。グリコシルヒドロラーゼのファミリー18はキチナーゼを包含する。キチナーゼはキチン分解を担う酵素であり、真菌感染症に対して活性な新しい治療剤を設計するための潜在的ターゲットとして確認された（６−８）。
哺乳動物はキチンを合成しないことも栄養素として代謝しないことも知られているが、ヒトゲノムは、現在グリコシドヒドロラーゼ18ファミリーメンバーとして分類されるタンパク質の確立された8つの遺伝子をコードする。このファミリーのメンバーは、強く保存された(β/α)8-バレル構造からなるTIM(トリオース燐酸異性化酵素)フォールドの形をとることで知られている。多くの場合、別々のキチン結合領域(CBM14)がタンパク質のカルボキシル末端領域中に存在している(追加ファイル1:GH18ファミリードメイン構造)。タンパク質ファミリーは、キチナーゼ並びにキトレクチンと呼ばれる相同タンパク質を含む。後者には、加水分解酵素活性に必要とされるプロトンを供与する重要な活性部位グルタミン酸残基が欠けているが、オリゴ糖結合及び全三次元構造に関与する高度保存された残基が保持されている。伝統的に、キチナーゼは、異なる構造及び触媒機構を有するグリコシドヒドロラーゼファミリーGH18とGH19の2つに分類されている。ファミリーGH18は、ウイルス、細菌、真菌及び動物由来のキチナーゼ並びに植物由来のクラスIII及びVを含む。GH19キチナーゼは、主に植物(クラスI、II及びIV)、線虫、及び一部の細菌において同定される。最近のデータから、キチナーゼ活性はタンパク質ファミリーGH48及びGH20中にも存在していることが示唆される。N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ、例えば、ファミリーGH20のものも、キトオリゴ糖の非還元性末端からGlcNAcを加水分解することによってキチン分解に関与することができる。
キチン自体はヒトに存在しないが、キチナーゼはヒトゲノム中に存在している。ヒトキチナーゼファミリーメンバーは酸性哺乳動物キチナーゼ(AMCase)を含む。げっ歯類及びヒトにおいて、AMCaseは胃腸管では比較的豊富であるが、肺ではそれより少ない程度にしか見出されない（１０）。最近、AMCaseは、空中アレルゲン喘息モデルにおいて、Tヘルパー2特異的インターロイキン13媒介経路を介して上皮細胞及びマクロファージに誘導され、ヒト喘息において過度に大量に発現することが明らかになった。AMCase中和によって、Th2炎症及び気道過敏症が改善される。寄生虫感染を伴うAMCaseの阻害は肺炎のマウスモデルにおいて炎症細胞の動員を低減し、Tヘルパー2(Th2)細胞応答を大いに弱め、この酵素は喘息薬物治療の潜在的ターゲットになりうることが示唆される（９）。AMCase過剰発現が増殖因子除去及びFasL誘導性上皮細胞アポトーシスを阻害することも報告された（１１）。Th2炎症反応と乱された増殖/アポトーシス細胞比とは喘息の駆動機構として同定され、この酵素は喘息薬物治療の有望なターゲットになりうることが示唆される。
国際公開第2009/113033号は、特にカンジダ種に対する抗真菌剤として使用される、一般式：
Figure 2016522236
を有する環状グアニジン誘導体に関する。
国際公開第2009/113033号
Berge S. M.ら、J. Pharm. Sci. 1977年、66、1〜19頁 Gould P. L.、Int. J. Pharm、1986年、33、201〜217頁 Bighleyら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、Marcel Dekker Inc.、New York 1996年、13巻、453〜497頁 「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins、2000年
抗真菌化合物の研究時に、本発明者らは、大環状アミジノ尿素誘導体が野生型及び耐性型のカンジダ種に対して良好な活性をもっていることを見出した（４−５）。
Manettiら、2009年（４）及び国際公開第2009/113033号に報告されている化合物と比較して、改善された活性及びより汎用的な合成経路を有する新しい一連の化合物が調製された。
本化合物の抗真菌活性は、キチン壁を分解し、真菌細胞の複製及び分化に不可欠な酵素であるキチナーゼの阻害に起因しうる。
本発明において、新しい一連のアミジノ尿素誘導体が合成された。これらの化合物は、異なる7つのカンジダ種の116個の臨床分離株(口腔、腟、肛門直腸、尿、糞便、血液、中心静脈カテーテル、及び気道検体)に対して検証され、したがって突然変異C.アルビカンス(C. albicans)及びC.グラブラタ(C. glabrata)株に対してアッセイされた。このような突然変異株は抗真菌療法に対して耐性を示す。本発明の化合物は優れた抗真菌活性を有し、
1)カンジダ株に対して非常に活性であり、
2)薬物耐性カンジダ株に対しても活性であり、
3)キチナーゼ、特に真菌キチナーゼの強力な阻害剤である。
本発明の一実施形態は、一般式8：
Figure 2016522236
[式中、
n1は0〜4の数であり、
n2は1〜7の数であり、
R1はH;直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル;プロパルギル、シクロプロピルメチル、ブタ-2-エン-1-イル、γ-メチルアリル、β-メチルアリル、γ,γ-ジメチルアリル、ベンジル、アリル、ピリジン-イルメチル;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、又はプロパ-2-エニルカルバモイルであり、
R2はH又は
Figure 2016522236
であり、
R3はOH、ニトロ、NH2、NHR8、NR9R10、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR11H、CONR12R13、シアノ、F、Cl、Brであり(ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)、
XはCH2又はC(=O)であり、
YはCH2であり、
或いはX-Yは
Figure 2016522236
{式中、R4、R5、R6、R7は同じであり、又はそれぞれ独立して、H、OH、ニトロ、NH2、NHR14、NR15R16、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR17H、CONR18R19、シアノ、F、Cl、Brである(ここでR14、R15、R16、R17、R18、R19は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)}
であり、
ZはCH2、
Figure 2016522236
である]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、化合物は、式8
[式中、
n1、n2及びR1は請求項1に定義の通りであり、
R2は
Figure 2016522236
であり、
R3は請求項1に定義の通りであり、
X-Yは
Figure 2016522236
(式中、R4、R5、R6、R7は上記に定義の通りである)
であり、
ZはCH2である]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
更に好ましくは、化合物は、式8
[式中、
n1、n2及びR1は上記に定義の通りであり、
R2はHであり、
X-Yは
Figure 2016522236
(式中、R4、R5、R6、R7は上記に定義の通りである)
であり、
Zは
Figure 2016522236
である]
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
更に好ましくは、本発明の化合物は、式8a：
Figure 2016522236
(式中、n1、n2、R1、X及びYは上記に定義の通りである)
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましい実施形態において、化合物は式8a
[式中、X-Yは
Figure 2016522236
(式中、R4、R5、R6及びR7=Hである)
である]
を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましい実施形態において、化合物は式8a(式中、XはC(=O)であり、YはCH2である)を有し、又は薬学的に許容されるその塩である。
更に好ましい実施形態において、化合物は、
Figure 2016522236
又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、本発明の化合物は医療用である。
好ましくは、本発明の化合物は、キチナーゼ阻害剤として使用するためのものである。より好ましくは、キチナーゼは、キチナーゼのグリコシドヒドロラーゼ(glycoside hydrolyse)GH18ファミリーに属する。このようなGH18ファミリーは、ウイルス、細菌、真菌(例えば、カンジダ種の)及び動物由来のキチナーゼ並びに植物由来のクラスIII及びVを含む。特に、哺乳動物キチナーゼ、例えば、酸性哺乳動物キチナーゼ(AMCase)が含まれる。
より好ましくは、本発明の化合物は真菌感染症の治療及び/又は予防において使用するためのものである。
更に好ましくは、真菌感染症はカンジダ種の感染症である。
更に好ましくは、カンジダ種は、C.アルビカンス、C.ギリエルモンディ(C. guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.ケフィル(C. kefyr)又はC.グラブラタからなる群から選択される。
より好ましくは、本発明の化合物は、カンジダ(ただしカンジダ種は薬物耐性を示す)による真菌感染症の治療及び/又は予防において使用するためのものである。その種は、真菌感染症を治療するために現在使用されているいずれの薬物に対しても耐性を示しうる。好ましくは、カンジダ種はフルコナゾール及び/又はボリコナゾールに対して耐性を示す。
より好ましくは、本発明の化合物はIL-13及び/又はTh-2媒介疾患の治療及び/又は予防において使用するためのものである。
本発明の一実施形態において、IL-13及び/又はTh-2媒介疾患はTh-2媒介炎症である。
本発明の一実施形態において、IL-13及び/又はTh-2媒介疾患はアレルギー性気道疾患、好ましくは喘息である。
本発明の更なる実施形態は、上記に定義された本発明の少なくとも1種の化合物及び適切な添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物である。
好ましくは、組成物は、抗真菌剤及び抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を更に含む。
より好ましくは、更なる抗真菌剤は、アゾールファミリー抗真菌剤(フルコナゾール、ボリコナゾール)、マクロライド、例えば、アムホテリシン、ポリエン抗真菌剤、例えば、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン;イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌剤、例えば、イミダゾールの場合:カネステン(クロトリマゾール)、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾールの場合:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾールの場合:アバファンギン(Abafungi);アリルアミンの場合:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;エキノキャンディンの場合:アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギンからなる群から選択される。他の抗真菌剤は、安息香酸;シクロピロクス;フルシトシン;グリセオフルビン;ハロプロジン;トルナフテート;ウンデシレン酸;クリスタルバイオレット又はペルーバルサムでありうる。
本発明の更なる実施形態は式4：
Figure 2016522236
の中間体である。
本発明の更なる実施形態は、請求項1に記載の式8の化合物の調製方法であって、次の工程：
Figure 2016522236
を含む方法である。
試薬及び条件:(i)アリルNH2、EDC、HOBt、DIPEA、DMF、(ii)DIBAL-H、DCM、室温、(iii)THF、還流、12時間、(iv)第2世代グラブス触媒、トルエン又はDCM 2〜10mM、40〜80℃、(v)H2、Pd/C、EtOH、(vi)R1NBoc(C=NBoc)SMe、THF、還流、12時間、式中、n1、n2、R1、R2、X、Y及びZは上記に定義の通りである。
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物においてキチナーゼを阻害する方法であって、適当量の上記に定義された本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法である。
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物において真菌感染症を治療する方法であって、適当量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法である。
好ましくは、真菌感染症はカンジダ種の感染症である。
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物においてIL-13及び/又はTh-2媒介疾患を治療する方法であって、適当量の上記に定義された本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法である。
好ましくは、IL-13及び/又はTh-2媒介疾患は喘息である。
本発明において、「C1〜C6アルキル」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなり、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状炭化水素鎖基を指す。C1〜C6アルキルの適当な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(ispropyl)、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
本発明において、「薬物耐性を示す(drug resistent)」又は「薬物耐性(drug resistance)」は現在市場に出回っている抗真菌薬又は化合物、特に、アゾールファミリーに属する薬物、例えば、フルコナゾール及びボリコナゾール、並びにマクロライド、例えば、アムホテリシンに抵抗する能力を意味する。耐性はまた、他の抗真菌剤、例えば、ポリエン抗真菌剤、例えば、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン;イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌剤、例えば、イミダゾールの場合:カネステン(クロトリマゾール)、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾールの場合:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾールの場合:アバファンギン;アリルアミンの場合:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;エキノキャンディンの場合:アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギンに対するものでありうる。他の抗真菌剤は、安息香酸;シクロピロクス;フルシトシン;グリセオフルビン;ハロプロジン;トルナフテート;ウンデシレン酸;クリスタルバイオレット又はペルーバルサムとすることができる。
薬学的に許容される塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はリン酸)、又は有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸)を用いて式8又は8aの化合物を塩化することによって得られた通常の非毒性塩を含む。適当な薬学的塩の総説については、Berge S. M.ら、J. Pharm. Sci. 1977年、66、1〜19頁;Gould P. L.、Int. J. Pharm、1986年、33、201〜217頁;及びBighleyら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、Marcel Dekker Inc.、New York 1996年、13巻、453〜497頁を参照のこと。薬学的に許容されない他の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の調製において有用であることがあり、これらは本発明の更なる態様を形成する。本発明は、その範囲内に式8又は8aの化合物の塩の考えうる化学量論的形及び非化学量論的形すべてを含む。
更に、式8又は8aの化合物は、非溶媒和形並びに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、EtOH等との溶媒和形で存在しうる。
式8又は8aのいくつかの化合物は、立体異性体として存在しうる(例えば、1個又は複数の非対称炭素原子を含みうる)。個々の立体異性体(鏡像異性体及びジアステレオマー)及びこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式8又は8aで表わされる化合物の個々の異性体を、1個又は複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物としても包含する。
本発明は、本発明の化合物の適当な同位体変種もすべて含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36CI等の同位体が挙げられる。本発明のいくつかの同位体変種、例えば3H又は14C等の放射性同位体が組み入れられているものは、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。更に、重水素2H等の同位体で置換することによって、代謝安定性の向上によって生ずるいくつかの治療上の利点を得ることがある。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的な方法又は適当な試薬の適切な同位体変種を使用した下記の実施例で説明される調製等の通常の手順で調製することができる。
Th2細胞応答、特にインターロイキン13媒介経路におけるキチナーゼの役割を考慮すると、本発明の化合物は、IL-13及び/又はTh2媒介病態又は疾患の予防及び/又は治療においても有用である（９及び１１）。
式8又は8aの化合物を追加の作用剤、特に抗真菌剤と組み合わせて、別々に投与することによって、又は2つの活性成分を同じ医薬製剤中に含むことによって使用することもできる。適当な追加の作用剤の非包括的例は、下記の定義の通りである。
本発明は、1種又は複数の本発明の化合物と1種又は複数の薬学的に許容される添加剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は治療の要件に基づいて選択されうる。そのような組成物はブレンドすることによって調製され、経口又は非経口投与に適宜適応され、したがって錠剤、カプセル剤、経口剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射又は輸注用の液剤、懸濁剤、坐剤、吸入投与用製剤の形で投与しうる。
経口投与の錠剤及びカプセル剤は、普通は単位用量の形で提供され、通常の添加剤、例えば、結合剤、賦形剤(セルロース、マンニトール、ラクトースを含む)、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムを含む)、洗浄剤、崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン及びデンプン誘導体、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム)、着色剤、矯味矯臭剤、及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含む。
経口固形組成物は、ブレンド、充填又は錠剤化の通常の方法で調製することができる。ブレンド操作を反復して、大量の賦形剤を含む組成物全体に活性成分を分配することができる。そのような操作は通常の操作である。
経口液体製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形とすることができ、或いは乾燥製品として提供され、使用前に水又は適当な媒体を用いて再構成することができる。そのような液状製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は硬化食用脂; 乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア;(食用油を含むことができる)非水性媒体、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステル;保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び望むなら、通常の矯味矯臭剤又は着色剤を含むことができる。経口製剤は、通常の徐放性製剤、例えば、腸溶性コーティングを施した錠剤又は顆粒剤も含む。
吸入投与の医薬製剤は、インサフレーター又はネブライザー加圧パックから送達することができる。
非経口投与では、化合物及び無菌媒体を含む流体単位投与量を調製することができる。化合物は、媒体及び濃度に応じて懸濁又は溶解することができる。非経口液剤は、普通は化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌し、適当なバイアルに充填し、密封することによって調製される。佐剤、例えば、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤も媒体に溶解できることが有利である。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後、凍結することができる。非経口懸濁剤は、化合物を媒体に溶解する代わりに懸濁することができ、無菌媒体に懸濁する前にエチレンオキシドへの曝露により滅菌することができる点以外は実質的に同じようにして調製される。界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めて、本発明の化合物の一様な分布を容易にできることが有利である。
頬側又は舌下投与では、組成物は錠剤、トローチ剤、パステル剤、又はゲル剤とすることができる。
直腸投与では、化合物を、例えば、通常の坐剤基剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリド等を含む坐剤又は停留浣腸として医薬製剤化することができる。
本発明の化合物を投与する別の手段は局所治療に関係する。局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、泥膏を含むことができ、かつ/又はリポソーム、ミセル及び/若しくはマイクロスフェアを含むことができる。軟膏剤の例としては、油性軟膏剤、例えば、植物油、動物脂、半固体炭化水素、乳化性軟膏剤、例えば、ヒドロキシステアリンスルファート、脱水ラノリン、親水ワセリン、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏剤が挙げられる。製剤専門家に公知のクリーム剤は粘稠液剤又は半固形乳剤であり、油相、乳化剤及び水性相を含む。油相は、一般的にワセリンとアルコール,例えば、セチル又はステアリルアルコールを含む。眼局所投与に適した製剤としては、活性成分が適当な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁している点眼剤も挙げられる。
本発明の化合物を投与する更なる方法は経皮送達に関係する。典型的な経皮製剤は、通常の水性及び非水性媒介物を含み、例えば、クリーム剤、油剤、ローション剤又は泥膏等であり、或いは膜又は薬用貼付剤の形とすることができる。
製剤に関する参考文献はRemingtonによる書籍(「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins、2000年)である。
本発明の化合物は、単独療法として単独で、又は上記の状態を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用されうる。
他の治療剤は、現在市場に出回っている抗真菌薬又は化合物、特に、アゾールファミリーに属する薬物、例えば、フルコナゾール及びボリコナゾール、及びマクロライド、例えば、アムホテリシンとすることができる。他の抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、例えば、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン;イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌剤、例えば、イミダゾールの場合:カネステン(クロトリマゾール)、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾールの場合:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾールの場合:アバファンギン;アリルアミンの場合:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;エキノキャンディンの場合:アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギンを含む。他の抗真菌剤は、安息香酸;シクロピロクス;フルシトシン;グリセオフルビン;ハロプロジン;トルナフテート;ウンデシレン酸;クリスタルバイオレット又はペルーバルサムとすることができる。
組合せは、治療の個々の成分を別々の(同時、逐次)組成物として、又は両作用剤を含む単一の剤形として投与することができる。本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせている場合、活性成分は、上記の形態の1つの単一成分製剤に別々に製剤化され、次いで組合せ製剤として提供されてよく、同時に又は異なる時間に投与され、或いは2成分以上の製剤に一緒に製剤化してもよい。
一般式8又は8aの化合物は、例えば1日0.001〜1000mg/体重1kgの1日合計投与量で患者に投与されうる。投与単位組成物は、1日投与量を構成するための、その約数の量を含むことができる。特定患者の最適用量の決定は当業者に周知である。
一般的な慣行のように、組成物には、普通は当該治療において使用するための記載又は印刷された指示書が添えられている。
以下の実施例及び生物学データは、本発明を更に説明するために記載されている。
本発明の更なる目的は、請求項1に開示された化合物の調製方法であって、次の工程：
a)一般式1の化合物と一般式3の化合物の反応：
Figure 2016522236
、b)一般構造4のグアニジン性ジエンの分子内反応：
Figure 2016522236
を含む方法である。
化学反応
本発明に記載された式8を有する化合物は、下記のスキーム1：
Figure 2016522236
に記載されるように合成することができる。
試薬及び条件:(i)アリルNH2、EDC、HOBt、DIPEA、DMF、(ii)DIBAL-H、DCM、室温、(iii)THF、還流、12時間、(iv)第2世代グラブス触媒、トルエン又はDCM 2〜10mM、40〜80℃、(v)H2、Pd/C、EtOH、(vi)R1NBoc(C=NBoc)SMe、THF、還流、12時間。
式中、n1、n2、R1、R2、X、Y及びZは本明細書の以上に定義の通りである。
別段の示唆のない限り、市販の試薬及び溶媒を更に精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実験方法の説明で使用された可能性がある。
min:分;h:時間;r.t.:室温、NMR:核磁気共鳴;MHz:メガヘルツ;1H:プロトン;13C:炭素13;mg:ミリグラム;mmol:ミリモル;mL:ミリリットル;μL:マイクロリットル;N:規定;
NMR 核磁気共鳴;LC-MS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル;
TMS:テトラメチルシラン;THF:テトラヒドロフラン;Tf:トリフルオロメチルスルホニル;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;EDC:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;DMF:Ν,Ν-ジメチルホルムアミド;DIPEA:Ν,Ν'-ジイソプロピルエチルアミン;DIBAL-H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド;MeOH:メチルアルコール;
MeOD:重水素化メチルアルコール;EtOH:エチルアルコール;Et2O:ジエチルエーテル;Et3N:トリエチルアミン;DMSO:ジメチルスルホキシド;CbzCI:クロロギ酸ベンジル;EP:石油エーテル;DCC:Ν,Ν'-ジシクロヘキシルメタンジイミン;TMSCI:塩化トリメチルシリル;Py:ピリジン。
別段の示唆がある場合以外、温度はすべて、℃(摂氏度)又はK(ケルビン)で表される。
合成の中間体及び最終化合物の構造は、NMR及び/又はLC-MS分析で確認した。
1H-NMRスペクトルは、Varian Gemini 200(200MHz)又はBrucker Avance DPX400(400MHz)を用いて得られた。
13C-NMRスペクトルはBrucker Avance DPX400(400MHz)を用いて得られた。
化学シフトは百万分率(ppm、δ単位)で表される。結合定数はヘルツ(Hz)で表され、開裂パターンは、s(一重線)、bs(ブロードシグナル)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)で記述される。
LC-MS分析は、真空溶媒脱気装置、ポンプ2台(212-LC)、ESインターフェースを備えた三連四重極MSD(Mod. 320-LC)質量分析計を含むVarian装置(Varian Inc社)、及びVarian MS Workstation System Controlバージョン6.9ソフトウェアからなるシステムで実施した。クロマトグラフ分離は、Pursuit C18カラム(50×2.0mm)(Varian社)、粒径3μm及び勾配溶離[溶離液AはCH3CNであり、溶離液Bはギ酸水溶液(0.1%)からなる]を使用して得られた。分析は、溶離液Aを0%で開始し、10分で50%まで直線的に増加させ、次いで15分までに60%までゆっくり増加させた。流速は0.3ml/分であり、注入量は5μLであった。装置はポジティブモードで操作し、パラメータは、検出器1850V、乾燥ガス圧25.0psi、脱溶媒和温度300.0℃、霧化ガス45.0psi、ニードル5000V及びシールド600Vであった。窒素をネブライザー及び乾燥ガスとして使用した。衝突セルにおいてアルゴンを衝突ガスとして圧力1.8mTorrで使用して、衝突誘起解離を行い、衝突エネルギーを149eVに設定した。279.8(m/z)、321.9(m/z)及び368.0(m/z)において、キャピラリー電圧をそれぞれ-27.5V、-23.5V及び-19.5Vに設定して、3つの遷移状態を記録した。
(実施例16)
明瞭にするために、実施例16の合成の詳細を下記のスキーム2に報告した。
収率は、別段の記載のない場合、生成物が100%純粋であったと仮定して算出した。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)BrCH2CH=CH2、K2C03、DCM、還流、(ii)NH2OH、Py、EtOH、還流、(iii)Zn、HCI、THF、還流、(iv)(BocNH)2C=NTf、Et3N、DCM、(v)アリルNH2、EDC、HOBt、DIPEA、DMF、(vi)DIBAL-H、DCM、室温、(vii)THF、還流、12時間、(viii)第2世代グラブス触媒、トルエン又はDCM 2〜10mM、40〜80℃、(ix)H2、Pd/C、EtOH、(x)クロチルNBoc(C=NBoc)SMe、THF、還流、12時間
2-プロパ-2-エンオキシベンズアルデヒド10の調製手順
Figure 2016522236
2-ヒドロキシベンズアルデヒド9(0.5ml、4.69mmol、Sigma-Aldrich社カタログid:S356)をCH3CN(10ml)に溶解し、K2CO3(0.97ml、7.03mmol)及び3-ブロモプロパ-1-エン(0.45ml、5.16mmol、Sigma-Aldrich社カタログid:337528)を添加した。混合物を還流状態で12時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、及び残渣をEtOAc(5mL)に溶解した。水(10ml)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、有機相を分離し、水性層をEtOAc(2回×10ml)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物10を得た。
収率99%。
Figure 2016522236
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS) m/z (ES+) m/z:347.0 [2M+Na]+、185.0 [M+Na]+、163.0 [M+H]+。
C10H10O2の元素分析:計算値C 74.06、H 6.21;実測値C 74.36、H 6.52。
(2-プロパ-2-エンオキシフェニル)メタンアミン11の調製手順
Figure 2016522236
2-プロパ-2-エンオキシベンズアルデヒド10(4.69mmol)をEtOH(10ml)に溶解し、ピリジン(0.45ml、5.63mmol)及びNH2OH(490mg、7.03mmol)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。塩水を添加し、水性層をEtOAc(2回×10ml)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサン-Et2O(3:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、オキシムのE/Z異性体混合物を得た。
N-[(2-プロパ-2-エンオキシフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(818mg、4.62mmol)をTHF(30ml)に溶解し、Zn(3.00g、46.23mmol)を添加した。HCl 2N(12ml)を添加し、混合物を還流状態で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過して、過剰の亜鉛を除去し、減圧濃縮した。水酸化アンモニウムの添加により、pHを>10に調整した。水性層をEtOAc(2回×10ml)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物11を得た。
収率99%。
Figure 2016522236
C10H13NOの元素分析:計算値C 73.59、H 8.03、N 8.58;実測値C 73.86、H 8.47、N 9.01。
N-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}(トリフルオロメタンスルホニルイミノ)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1,3-ジ-Boc-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジンとも呼ばれる)の調製手順
Figure 2016522236
N-[N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]カルバミン酸tert-ブチル(7.12g、27.45mmol、Sigma-Aldrich社カタログid:496871)を乾燥DCM(136ml)に溶解し、Et3N(4.2ml、30.19mmol)を添加した。溶液を-78℃で冷却し、塩化メチレン(35.68ml)中トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル(Sigma-Aldrich社カタログID:91737)溶液1Mを一度に添加した。次いで、混合物を室温まで温まらせ、4時間撹拌した。水を混合物に添加し、有機層を塩水で2回洗浄し、水性相をEtOAcで2回抽出した。最後に、有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。固体残渣をヘキサンから再結晶化し、表題化合物N-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}(トリフルオロメタンスルホニルイミノ)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1,3-ジ-Boc-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジンとも呼ばれる)を得た。
収率70%。
Figure 2016522236
C12H20F3N3O6Sの元素分析:計算値C 36.83、H 5.15、N 10.74;実測値C 37.13、H 5.35、N 10.94。
N-[[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]-[(2-プロポキシフェニル)メチルアミノ]メチル]カルバミン酸tert-ブチル1aの調製手順
Figure 2016522236
(2-プロパ-2-エンオキシフェニル)メタンアミン11(345mg、2.1mmol)、Et3N(0.58ml、4.2mmol)及び1,3-ジ-Boc-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジンをDCM(25ml)中で混合し、混合物を室温で終夜撹拌した。水性層を分離し、EtOAc(2回×10ml)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O、8:2)で精製し、グアニジン表題化合物1aを得た。
収率75%。
Figure 2016522236
C21H13N3O5の元素分析:計算値C 62.20、H 7.71、N 10.36;実測値C 62.56、H 7.92、N 10.85。
8-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸2aの調製手順
Figure 2016522236
8-アミノオクタン酸(500mg、3.14mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:855294)及びK2CO3(867mg、6.28mmol)をTHF(15ml)に溶解した(懸濁)。次いで、CbzCl(0.67ml、4.71mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応をEtOAc及びH2Oでクエンチした。水性相を分離し、水性相のpHをHCl 4Nの添加によりpH=2に調整し、EtOAcで2回抽出した。次いで、有機相を合わせて、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物2aを得た。
収率99%。
Figure 2016522236
C16H23NO4の元素分析:計算値C 65.51、H 7.90、N 4.77;実測値C 65.96、H 8.35、N 5.04。
N-[8-オキソ-8-(プロパ-2-エニルアミノ)オクチル]カルバミン酸ベンジルの調製手順
Figure 2016522236
8-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸2a(14mmol)、HOBT(424mg、3.14mmol)、EDC(487mg、3.14mmol)、DIPEA(0.66ml、3.77mmol)、アリルアミン(0.23ml、3.14mmol)をDMF(5ml)中で混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をNaHCO3でクエンチし、次いで水性相を分離し、EtOAc(3回×5ml)で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-EP、4:1)で精製し、N-[8-オキソ-8-(プロパ-2-エニルアミノ)オクチル]カルバミン酸ベンジルを得た。
収率75%。
Figure 2016522236
C19H28N2O3の元素分析:計算値C 68.65、H8.49、N8.43;実測値C 69.06、H 8.95、N 8.93。
N-[8-(プロパ-2-エニルアミノ)オクチル]カルバミン酸ベンジル3aの調製手順
Figure 2016522236
N-[8-オキソ-8-(プロパ-2-エニルアミノ)オクチル]カルバミン酸ベンジル(747mg、2.25mmol)を乾燥CH2Cl2(5ml)に溶解し、-78℃に冷却した。DIBAL(3.37ml、3.37mmol)を添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで混合物を室温で温めた。DIBAL(4.5ml、4.5mmol)を再び添加し、混合物を2/3時間撹拌した。反応をEtOAc及びRochelle塩でクエンチした。表題の粗化合物3aを次工程で使用した。
収率99%。
Figure 2016522236
N-[8-[[N'-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-[(2-プロパ-2-エンオキシフェニル)メチル]カルバミミドイル]カルバモイル-プロパ-2-エニルアミノ]オクチル]カルバミン酸ベンジル12の調製手順
Figure 2016522236
N-[[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]-[(2-プロポキシフェニル)メチルアミノ]メチル]カルバミン酸tert-ブチル1a(2.25mmol)及び化合物8-(アリルアミノ)オクチルカルバミン酸ベンジル3a(1.4mmol)をTHF(10ml)中で混合し、Et3N(1.4mmol)を添加し、混合物を終夜還流した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O 9:1から1:1)で精製し、表題化合物12を得た。
収率80%。
Figure 2016522236
C36H51N5O6の元素分析:計算値C 66.54、H 7.91、N 10.78;実測値C 66.93、H 8.11、N 10.98。
N-[8-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルイミノ]-6-オキソ-12-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[11.4.0]ヘプタデカ-1(13),9,14,16-テトラエン-7-イル]オクチル]カルバミン酸ベンジル13の調製手順
Figure 2016522236
次工程は閉環メタセシスであり、異なる2つの手順で行われた。
A.出発物質化合物12(0.43mmol)をDCMに溶解した(溶液、2mM)。第2世代グラブス触媒(0.043mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:569747)をDCM 2mlに溶解し、先の溶液にシリンジポンプを介して4時間かけて40/50℃で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O、9:1)で精製し、表題化合物13を得た。
B.出発物質化合物12(0.76mmol)をトルエンに溶解した(溶液、10mM)。グラブス触媒(0.15mmol)をトルエン2mlに溶解し、先の溶液にシリンジポンプを介して4時間かけて100℃で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-Et2O、9:1)で精製し、表題化合物13を得た。
手順B;収率30%。
Figure 2016522236
C34H47N5O6の元素分析:計算値C 65.68、H 7.62、N 11.26、O 15.44;実測値C 65.98、H 7.91、N 11.72、O 15.83。
N-[7-(8-アミノオクチル)-6-オキソ-12-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[11.4.0]ヘプタデカ-1(13),14,16-トリエン-4-イリデン]カルバミン酸tert-ブチル14の脱保護手順
Figure 2016522236
化合物13(0.097mmol)をEtOH(9ml)に希釈し、Pd/C 10質量%(45mg)を添加した。H2を吹き込み、混合物を5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。表題の粗化合物14を更なる精製を何ら行うことなく次工程で使用した。
収率99%。
Figure 2016522236
N-ブタ-2-エニル-N-[N'-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-メチルスルファニルカルバミミドイル]カルバミン酸tert-ブチルの調製手順
Figure 2016522236
CH2Cl2/CH3CN(19:1、3.5mL)の溶液中KOH(2.8mmol)の懸濁液を撹拌した中に、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.2mmol)及びN-[N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]カルバミン酸tert-ブチル(1mmol、Sigma-Aldrich社カタログid:496871)を添加した。数分後、(E)-1-ブロモブタ-2-エン(2.4mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:C86405)のCH2Cl2/CH3CN(19:1、3.5mL)溶液を滴下し、得られた溶液を室温で16〜18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、水性層をCH2Cl2(2回×5mL)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、溶離液として1:9 MeOH/CH2Cl2を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製して、表題化合物N-ブタ-2-エニル-N-[N'-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-メチルスルファニルカルバミミドイル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
時間16時間、収率70%。
Figure 2016522236
C16H28N2O4Sの元素分析:計算値C 55.79、H 8.19、N 8.13;実測値C 55.83、H 8.21、N 8.34。
N-[N-[(E)-ブタ-2-エニル]-N'-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]-N-[8-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルイミノ]-6-オキソ-12-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[11.4.0]ヘプタデカ-1(13),14,16-トリエン-7-イル]オクチル]カルバミン酸tert-ブチル15の調製手順
Figure 2016522236
化合物14(0.097mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を撹拌した中に、N-ブタ-2-エニル-N-[N'-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-メチルスルファニルカルバミミドイル]カルバミン酸tert-ブチル(0.10mmol)の乾燥THF (4ml)溶液を滴下した。次いで、Et3N(0.14mmol)を添加した。次いで、混合物を還流状態で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離液として1:1ヘキサン-Et2Oを使用したフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物15を得た。
収率50%。
Figure 2016522236
C41H67N7O8の元素分析:計算値C 62.65、H 8.59、N 12.47;実測値C 63.08、H 8.98、N 12.84。
実施例16の調製手順:1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-6-オキソ-12-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[11.4.0]ヘプタデカ-1(13),14,16-トリエン-7-イル)オクチル]グアニジン16
Figure 2016522236
グアニル化化合物15(0.025mmol)を乾燥DCM(1mmol当たり30mL)に溶解し、新たに蒸留したTFAの10%溶液で処理した。得られた溶液をアルゴン中、室温で撹拌した。24時間後、反応混合物を減圧濃縮し、表題の粗化合物16(褐色油)を定量的収率で得た。
収率定量的。
Figure 2016522236
C26H43N7O2の元素分析:計算値C 64.30、H 8.92、N 20.19;実測値C 64.68、H 9.08、N 20.84。
(実施例17)
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-6-オキソ-13-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[12.4.0]オクタデカ-1(14),15,17-トリエン-7-イル)オクチル]グアニジン17
Figure 2016522236
実施例16に関する手順に従って、適切な中間体1fから出発して、化合物17を合成した。
Figure 2016522236
化合物17の分析データ
Figure 2016522236
(実施例18)
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-6-オキソ-14-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[13.4.0]ノナデカ1(15),16,18-トリエン-7-イル)オクチル]グアニジン18
Figure 2016522236
実施例16に関する手順に従って、適切な中間体1gから出発して、化合物18を合成した。
Figure 2016522236
化合物18の分析データ
Figure 2016522236
(実施例19)
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(6-イミノ-2,8-ジオキソ-1-オキサ-5,7,9-トリアザシクロテトラデカ-9-イル)オクチル]グアニジン19
Figure 2016522236
スキーム1に従って、中間体1bと中間体3aを反応させ、実施例16に関する同様の手順を適用することによって、化合物19を合成した。
中間体1bの合成をスキーム3に記載する。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)(BocNH)2C=NTf、Et3N、DCM、(ii)TMSCI、Et3N、DCM、還流、(iii)DMAP、DCC、ブタ-3-エン-1-オール(Sigma-Aldrich社、カタログID:496839)、DCM、室温、24時間。
3-アミノプロパン酸(600mg、6.74mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:146064)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、塩化トリメチルシリル(0.86ml、6.74mmol)を室温で5分かけて滴下した。次いで、反応混合物を1時間還流し、次いで0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(1.22ml、8.76mmol)を添加し、続いてN,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-S-メチルイソチオ尿素(977mg、3.37mmol)を添加した。得られた混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却し、MeOH(10ml)を添加し、10分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、次いでHCl 1Nを用いて、pH 2に酸性化した。混合物をAcOEt(2回×10ml)で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣を更なる精製を何ら行うことなく次工程で使用した。3-[[N,N'-ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]アミノ]プロパン酸(8.98mmol)の乾燥DCM(20ml)溶液に、ブタ-3-エン-1-オール(17.96mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:496839)及びDMAP(0.89mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、次いでDCC(13.47mmol)を添加した。混合物をアルゴン中撹拌しながら、室温まで終夜温まらせた。反応中に形成された白色沈殿物を濾取した。次いで、溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン-Et2O(4:6)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物1b、3-[[N,N'-ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]アミノ]プロパン酸ブタ-3-エニルを得た。
化合物19の分析データ
Figure 2016522236
(実施例20)
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(6-イミノ-2,8-ジオキソ-1-オキサ-5,7,9-トリアザシクロペンタデカ-9-イル)オクチル]グアニジン20
Figure 2016522236
スキーム1に従って、中間体1hと中間体3aを反応させ、実施例16に関して記載された同様の手順を適用することによって、化合物20を合成した。
中間体1hの合成をスキーム4に記載する。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)(BocNH)2C=NTf、Et3N、DCM、(ii)TMSCI、Et3N、DCM、還流、(iii)DMAP、DCC、ペンタ-4-エン-1-オール(Sigma-Aldrich社、カタログID:111279)、DCM、室温、24時間。
3-アミノプロパン酸(600mg、6.74mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:146064)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、塩化トリメチルシリル(0.86ml、6.74mmol)を室温で5分かけて滴下した。次いで、反応混合物を1時間還流し、次いで0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(1.22ml、8.76mmol)を添加し、続いてN,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-S-メチルイソチオ尿素(977mg、3.37mmol)を添加した。得られた混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却し、MeOH(10ml)を添加し、10分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、次いでHCl 1Nを用いて、pH 2に酸性化した。混合物をAcOEt(2回×10ml)で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣を更なる精製を何ら行うことなく次工程で使用した。先の行程で生成された3-[[N,N'-ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]アミノ]プロパン酸(8.98mmol)の乾燥DCM(20ml)溶液に、ペンタ-4-エン-1-オール(17.96mmol、Sigma-Aldrich社カタログID:111279)及びDMAP(0.89mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、次いでDCC(13.47mmol)を添加した。混合物をアルゴン中撹拌しながら、室温まで終夜温まらせた。反応中に形成された白色沈殿物を濾取した。次いで、溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン-Et2O(4:6)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物1b、3-[[N,N'-ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバミミドイル]アミノ]プロパン酸ブタ-3-エニルを得た。
化合物20の分析データ
Figure 2016522236
(実施例21)
1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[6-[4-イミノ-6-オキソ-2-(1-フェニルトリアゾル-4-イル)-14-オキサ-3,5,7-トリアザビシクロ[13.4.0]ノナデカ-1(15),16,18-トリエン-7-イル]ヘキシル]グアニジン21
Figure 2016522236
スキーム1に従って、中間体1cと中間体3aを反応させ、実施例16に関して記載された同様の手順を適用することによって、化合物21を合成した。
中間体1cの合成をスキーム5に記載する。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)Br(CH2)3CH=CH2(1.2当量)、K2CO3(1.2当量)、CH3CN、還流、12時間、(ii)臭化エチニルマグネシウム(1.5当量)、THF、-15℃、4時間、(iii)N3Ph(2.5当量)、アスコルビン酸Na(0.1当量)、CuSO4(0.01当量)、H2O/t-BuOH、MW、125℃、30分、(iv)MnO2(10当量)、DCM、室温、18時間、(v)NH2OH(2.5当量)、Py(1.2)、EtOH、還流、4時間、(vi)Zn(10.0当量)、HCl(2N、10.0当量)、THF、還流、2時間、(vii)(BocNH2)2C=Tf(1.1当量)、Et3N(2.0)、DCM、室温、18時間。
化合物21の分析データ
Figure 2016522236
(実施例22)
1-[(2E)-ブタ-2-エン-1-イル]-3-(8-{16-イミノ-14-オキソ-2-オキサ-13,15,17-トリアザトリシクロ[17.4.0.04,9]トリコサ-1(19),4(9),5,7,20,22-ヘキサエン-13-イル}オクチル)グアニジン22
Figure 2016522236
スキーム1に従って、中間体1dと中間体3aを反応させ、実施例16に関する同様の手順を適用することによって、化合物22を合成した。
中間体1dの合成をスキーム6に記載する。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)PPh3(1.1当量)、THF、還流、12時間、(ii)CH2O(1.8当量)、KOH(2.0当量)、DCM、室温、1時間、(iii)サリチルアルデヒド(1.0当量)、K2CO3(1.5当量)、CH3CN、還流、12時間、(iv)NH2OH(2.5当量)、Py(1.2当量)、EtOH、還流、4時間、(v)Zn(10.0当量)、HCl(2N 10当量)、THF、還流、2時間、(iv)(BocNH2)2C=Tf(1.1当量)、Et3N(2.0当量)、DCM、室温、18時間。
化合物22の分析データ
Figure 2016522236
(実施例23)
1-[(2E)-ブタ-2-エン-1-イル]-3-(8-{12-イミノ-14-オキソ-3-オキサ-11,13,15-トリアザトリシクロ[17.3.1.04,9]トリコサ-1(23),4(9),5,7,19,21-ヘキサエン-15-イル}オクチル)グアニジン
Figure 2016522236
スキーム1に従って、中間体1eと中間体3aを反応させ、実施例16に関する同様の手順を適用することによって、化合物23を合成した。
中間体1eの合成をスキーム7に記載する。
Figure 2016522236
試薬及び条件:(i)PPh3(1.1当量)、THF、還流、12時間、(ii)CH2O(1.8当量)、KOH(2.0当量)、DCM、室温、1時間、(iii)サリチルアルデヒド(1.0当量)、K2CO3(1.5当量)、CH3CN、還流、12時間、(iv)NH2OH(2.5当量)、Py(1.2当量)、EtOH、還流、4時間、(v)Zn(10.0当量)、HCl(2N 10当量)、THF、還流、2時間、(iv)(BocNH2)2C=Tf(1.1当量)、Et3N(2.0当量)、DCM、室温、18時間。
化合物23の分析データ
Figure 2016522236
生物学的アッセイ
抗菌薬感受性検査
平底ウェルを含む滅菌プラスチック製マイクロタイトレーションプレートを使用した。プレートには、抗真菌剤の段階希釈がアッセイ培地の容量100μL/ウェルで含まれている。薬物不含培地のウェル2個を無菌性及び増殖の対照として使用した。無菌性対照ウェルを除いて、トレーに最終接種材料100μL/ウェルを接種した。各薬物について検査された濃度範囲は1.25〜80μΜであった。マイクロタイトレーションプレートを37℃で24時間インキュベートした。最小生育阻止濃度(MIC)は、Varianモデル1475分光光度計を用いて、24時間時に595nmにおける濁り度を視覚的にも分光光度的にも測定して決定した。
様々な被検株をTable 1(表1)に示す。
Figure 2016522236
結果
生物学的検査の結果をTable 2(表2)に示し、生物学データは、各種について被検株の少なくとも90%の増殖を阻害するのに必要とされた最小濃度であるMIC90として報告される。
Figure 2016522236
大環状核に縮合している芳香族環を有する化合物16、17及び18は、エステル部分を有する化合物19及び20と比較して高い活性を示すことがわかった。15個の原子の大環状核を有する化合物18及び20が、大環状核中の原子数がより少ない(a lover number of)同族体化合物と比較してC.アルビカンス、C.ギリエルモンディ及びC.パラプシローシスに対して最高活性の1つを示したことは注目に値する。特に、化合物18及び20は、C.ギリエルモンディ及びC.クルセイに対してフルコナゾールより高い活性を示す。
突然変異株
化合物16〜19は、ERG11、CDR1、CDR2、SNQ2及びMDR1遺伝子に突然変異をもつ突然変異C.アルビカンス及びC.グラブラタ株に対してアッセイされ、これらの突然変異は臨床分離株から得られたものであり、科学文献の報告されている。シトクロムP450をコードするERG11遺伝子は、アゾール群に属する薬物、例えば、ボリコナゾールやフルコナゾールに対する耐性を付与する。CDR1及びCDR2遺伝子はATP結合カセット(ABC)輸送体をコードし、それらの過剰発現によってアゾール群に対する耐性が付与される。メジャー・ファシリテーター・スーパーファミリーの膜輸送タンパク質をコードするMDR1遺伝子は、広範囲の薬物及び毒性化合物に対する耐性を付与する。SNQ2遺伝子は更にもう1つのABC輸送体をコードし、アゾール及び非アゾール薬物に対する耐性を付与する。
フルコナゾール耐性株に対して活性なアゾールであるボリコナゾールを基準化合物として選択した。データを、Table 3(表3)に各株の3つの測定値の平均として得られたMIC値[最小生育阻止濃度(MIC)は、終夜インキュベーションを行った後、微生物の目に見える増殖を阻害する作用剤の最低濃度である]として報告する。
Figure 2016522236
化合物16〜19はすべて、C.アルビカンス及びC.グラブラタのフルコナゾール耐性株に対して活性を示すことがわかった。化合物17は、突然変異株DSY289、DSY296及びDSY775に対してボリコナゾール自体より高い活性を示した。化合物18はフルコナゾールより高い活性を示したが、DSY289株を除いて一般的に化合物16及び17並びにボリコナゾールより低い活性を示した。
キチナーゼ阻害アッセイ
キチナーゼ阻害アッセイを、キチナーゼのGH18ファミリーの一例、すなわちトリコデルマ・ビリデ(Trichoderma viride)から抽出されたキチナーゼ酵素に対して実施した。この酵素は、カンジダ・アルビカンスのキチナーゼ4と比較してアイデンティティー度が高く、Sigma-Aldrich社(カタログID:C8241)から市販されている。T.ビリデ(T. viride)由来のキチン分解酵素は細胞外キチン分解酵素の混合物であり、エクソ型及びエンド型キチナーゼ活性を示す。主要な活性はN-アセチル-β-グルコサミニダーゼの活性であることがわかった。
使用した基質は、MES 50mMにpH6.0で溶解させたNP-GlcNAc(Sigma-Aldrich社、カタログID:N9376)であった。最終濃度は250μΜであった。酵素をMES 50mMに0.11mg/mlでpH 6.0にて再懸濁し、アッセイの最終濃度73nMについては、MES 50mM及びBSA 20μg/mlでpH 6.0にて希釈する。阻害剤のストック溶液はDMSO 100%で50mMに調製した。
様々な濃度の阻害剤及び酵素との混合物を読取プレート中に直接調製し、放置して、室温で20分間又は3時間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、基質を添加し、最大時間10分間まで値を記録することによって読取りを実施した。基質濃度は300nmにおけるUV吸収を読み取ることによって測定し(εΜ 300:11100)、加水分解生成物は400nmにおいて測定した(ΔεΜ 400:2120)。IC50もKiも算出することができる。
カンジダ株に対して活性の最も高い化合物の1つである化合物17の結果をTable 4(表4)に報告する。比較のために、本発明者らは、国際公開第2009/113033号で開示された化合物(基準化合物34〜39)も検査した。
化合物34:1-(シクロプロピルメチル)-3-[8-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)オクチル]グアニジン
Figure 2016522236
化合物35:1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[8-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)オクチル]グアニジン
Figure 2016522236
化合物36:1-[(E)-ブタ-2-エニル]-3-[6-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)ヘキシル]グアニジン
Figure 2016522236
化合物37:1-[6-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)ヘキシル]-3-(2-メチルプロプ-2-エニル)グアニジン
Figure 2016522236
化合物38:1-エチル-3-[6-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)ヘキシル]グアニジン
Figure 2016522236
化合物39:1-[6-(4-イミノ-2-オキソ-1,3,5-トリアザシクロトリデカ-1-イル)ヘキシル]-3-プロパ-2-イニルグアニジン
Figure 2016522236
Figure 2016522236
化合物17(大環状核に縮合している芳香族環を有する)はキチナーゼ酵素の活性阻害剤である。この化合物は化合物34〜39より活性が高い。IC50値が経時的に低減し、遅延結合性阻害剤であることを示唆することは注目に値する。
(参考文献)
Figure 2016522236

Claims (28)

  1. 一般式8：
    Figure 2016522236
     [式中、
    n1は0〜4の数であり、
    n2は1〜7の数であり、
    R1はH;直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル;プロパルギル、シクロプロピルメチル、ブタ-2-エン-1-イル、γ-メチルアリル、β-メチルアリル、γ,γ-ジメチルアリル、ベンジル、アリル、ピリジン-イルメチル;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、又はプロパ-2-エニルカルバモイルであり、
    R2はH又は
    Figure 2016522236
     であり、
    R3はOH、ニトロ、NH2、NHR8、NR9R10、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR11H、CONR12R13、シアノ、F、Cl、Brであり(ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)、
    XはCH2又はC(=O)であり、
    YはCH2であり、
    或いはX-Yは
    Figure 2016522236
     {式中、R4、R5、R6、R7は同じであり、又はそれぞれ独立して、H、OH、ニトロ、NH2、NHR14、NR15R16、C1〜C6アルキル、COOH、CONH2、CONR17H、CONR18R19、シアノ、F、Cl、Brである(ここでR14、R15、R16、R17、R18、R19は同じであり、又はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、メチルシクロプロピル若しくはプロパン-2-イルである)}
    であり、
    ZはCH2、
    Figure 2016522236
     である]
    を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. n1、n2及びR1が請求項1に規定の通りであり、
    R2が
    Figure 2016522236
     であり、
    R3が請求項1に規定の通りであり、
    X-Yが
    Figure 2016522236
     (式中、R4、R5、R6、R7は請求項1に規定の通りである)
    であり、
    ZがCH2である
    請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. n1、n2及びR1が請求項1に規定の通りであり、
    R2がHであり、
    X-Yが
    Figure 2016522236
     (式中、R4、R5、R6、R7は請求項1に規定の通りである)
    であり、
    Zが
    Figure 2016522236
     である
    請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. 式8a：
    Figure 2016522236
     (式中、n1、n2、R1、X及びYは請求項1に規定の通りである)
    を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. X-Yが
    Figure 2016522236
     (式中、R4、R5、R6及びR7=Hである)
    である、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. XがC(=O)であり、YがCH2である、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Figure 2016522236
     から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. 医療用である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. キチナーゼ阻害剤として使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記キチナーゼが、キチナーゼのグリコシドヒドロラーゼGH18ファミリーに属する、請求項9に記載の化合物。
  11. 真菌感染症の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記真菌感染症が、カンジダ種の感染症である、請求項11に規定の使用のための化合物。
  13. 前記カンジダ種が、C.アルビカンス、C.ギリエルモンディ、C.クルセイ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、C.ケフィル又はC.グラブラタからなる群から選択される、請求項12に規定の使用のための化合物。
  14. 前記カンジダ種が、薬物耐性を示す、請求項12又は13に規定の使用のための化合物。
  15. 前記カンジダ種が、フルコナゾール及び/又はボリコナゾールに対して耐性を示す、請求項14に規定の使用のための化合物。
  16. IL-13及び/又はTh-2媒介疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、Th-2-媒介炎症である、請求項16に記載の化合物。
  18. 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、アレルギー性気道疾患、好ましくは喘息である、請求項16又は17に記載の化合物。
  19. 請求項1から18のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物及び適切な添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
  20. 抗真菌剤及び抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 更なる前記抗真菌剤が、アゾールファミリー抗真菌剤(フルコナゾール、ボリコナゾール)、マクロライド、例えば、アムホテリシン、ポリエン抗真菌剤、例えば、アムホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌剤、例えば、イミダゾールの場合:カネステン(クロトリマゾール)、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾールの場合:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾールの場合:アバファンギン(Abafungi);アリルアミンの場合:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;エキノキャンディンの場合:アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギンからなる群から選択され、他の抗真菌剤が、安息香酸;シクロピロクス;フルシトシン;グリセオフルビン;ハロプロジン;トルナフテート;ウンデシレン酸;クリスタルバイオレット又はペルーバルサムでありうる、請求項20に記載の医薬組成物。
  22. 式4：
    Figure 2016522236
     の中間体。
  23. 請求項1に記載の式8の化合物の調製方法であって、次の工程：
    Figure 2016522236
     [試薬及び条件:(i)アリルNH2、EDC、HOBt、DIPEA、DMF、(ii)DIBAL-H、DCM、室温、(iii)THF、還流、12時間、(iv)第2世代グラブス触媒、トルエン又はDCM 2〜10mM、40〜80℃、(v)H2、Pd/C、EtOH、(vi)R1NBoc(C=NBoc)SMe、THF、還流、12時間(式中、n1、n2、R1、R2、X、Y及びZは請求項1から7のいずれか一項に規定の通りである)]
    を含む、方法。
  24. 哺乳動物においてキチナーゼを阻害する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
  25. 哺乳動物において真菌感染症を治療する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
  26. 前記真菌感染症が、カンジダ種の感染症である、請求項25に記載の方法。
  27. 哺乳動物においてIL-13及び/又はTh-2媒介疾患を治療する方法であって、適当量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
  28. 前記IL-13及び/又はTh-2媒介疾患が、喘息である、請求項27に記載の方法。
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