CN103263417A - 一种伊曲康唑异构体及医药用途 - Google Patents
一种伊曲康唑异构体及医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103263417A CN103263417A CN2013102200012A CN201310220001A CN103263417A CN 103263417 A CN103263417 A CN 103263417A CN 2013102200012 A CN2013102200012 A CN 2013102200012A CN 201310220001 A CN201310220001 A CN 201310220001A CN 103263417 A CN103263417 A CN 103263417A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- itraconazole
- isomer
- purposes
- cell
- itraconazole isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种新的伊曲康唑异构体组合和增加这些伊曲康唑异构体组合的治疗指数的方法。本发明的伊曲康唑异构体组合能够提高对真菌和内皮细胞的选择性,还能够降低肝细胞毒性。本发明的伊曲康唑异构体组合是一种具有治疗真菌及血管新生相关疾病潜力的药物,同时避免服用伊曲康唑引起的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学异构体组成的药物及其医药用途,确切的说是一种2’S伊曲康唑异构体组合的医药用途。
背景技术
本发明涉及一种新的光学异构体组合方式,由基本不含有2’R伊曲康唑的2’S异构体组成。这种异构体的组成具有潜在抗真菌和抑制血管内皮细胞增生活性,能够治疗或预防真菌感染(包括局部、全身性真菌,酵母菌、皮肤真菌感染)和血管内皮细胞增生相关疾病(包括但不限于肿瘤、老年眼底黄斑病变等)。
伊曲康唑(itraconazole)是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药,其作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶。抑制依赖酶的活性,导致真菌细胞膜损伤,从而使真菌细胞死亡。伊曲康唑作为一种高效、广谱、口服的三唑类抗真菌药物,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。但临床严重不良反应却限制其长期广泛使用,伊曲康唑的临床常见不良反应包括胃肠道不适,如厌食、恶心、腹痛和便秘,较少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应(如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿)。严重不良反应,文献资料报导最多的还是肝毒性,一般一个疗程为半个月,对肝脏的损伤比较普遍并且明显,严重者会发生肝功能衰竭导致死亡,在治疗过程中通常不被作为一线用药。因此,在本领域中需要进一步增强伊曲康唑的治疗有用性。
最近的研究证明伊曲康唑具有潜在的抑制血管内皮细胞增生作用,而其他抗真菌药物如氟康唑、酮康唑等却对血管内皮细胞无影响。参见Chong CR等人,ACS Chem Biol.2007年;2:263-70。中国专利第101711156号公开了伊曲康唑单一手性纯异构体的预防和治疗血管新生相关疾病的方法,伊曲康唑异构体可以抑制肿瘤新生血管。采用口服伊曲康唑治疗肿瘤的临床研究结果显示出治疗潜力,而且治疗效果与剂量、疗程呈明显的相关性。参见Antonarakis ES等人,Oncologist.2013年;18(2):163-73。因此提高治疗安全性更具有实际意义。
为避免混合物临床应用的不利影响,美国专利第5,474,997号公开了采用手性纯异构体2R4S伊曲康唑治疗局部和全身真菌、酵母菌和皮肤霉菌感染的方法及组合物,国际专利第9416701号也公开了采用2S4R伊曲康唑治疗真菌、酵母菌和霉菌感染的方法及组合物。不过两项专利所指的光学异构体混合物分别为2R4S2’S、2R4S2’R和2S4R2’S、2S4R2’R的两种异构体组合,通过一系列动物试验研究认为这两种伊曲康唑光学异构体的组合可以避免使用伊曲康唑治疗真菌引起的副作用。
离体肝细胞毒性试验是评估药物对肝脏毒性的重要手段,已成功应用于酮康唑对肝脏的毒性研究,采用广泛应用的鼠肝癌细胞Hepa 1C1C7和人肝癌细胞HepG2研究伊曲康唑的肝细胞毒性却没有得到满意的结果,没有观察到伊曲康唑对肝细胞有明显毒性。参见Hesham M.Korashy等人TOXICOLOGICAL SCIENCES97(1),32-43(2007)。
服用伊曲康唑在人体内可以被代谢产生多达超过31种代谢产物,与动物药代动力学研究结果不同,伊曲康唑在人体内的代谢存在明显的立体异构体选择性。参见Kent L.Kunze等人,DMD34:583-590,2006年。
常规的药物肝细胞毒性模型无法证实伊曲康唑在临床应用中经常被观测到的肝细胞损伤,采用更加接近人体环境的新鲜的人原代肝细胞模型研究,我们得到意料不到的发现,并
筛选出更加安全有效的伊曲康唑异构体组合,研究的结果显示在伊曲康唑异构体中存在明显的肝细胞毒性差异,其中分子中光学手性中心的2’位决定了化合物的毒性而不是先前认为的2位和4位手性中心组合。
伊曲康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,结构式如(I),是美国专利4267179号公开的一种可以口服、非肠道和局部的广谱抗真菌化合物,是由四个非对映异构体(1∶1∶1∶1)的混合物组成,对应为2S4R2’S、2S4R2’R、2R4S2’S、2R4S2’R伊曲康唑,由于二氧戊环上的2S4R或2R4S手性结构对本专利的发现是不重要的,因此术语“2’S伊曲康唑”当使用于下文时应广义地解释且包含伊曲康唑四个活性化合物异构体中的子分类中的异构体2S4R2’S、2R4S2’S中的一个或其两个的混合物的任意比例的基本不含2’R异构体的游离碱形式和药学上可接受的盐。
伊曲康唑分子结构中有三个手性碳原子,根据国际惯例第一个手性中心是在二氧戊环上2位碳原子,第二个在二氧戊环上的4位碳原子,第三个是仲丁基基团上的2’位碳原子。根据伊曲康唑分子结构可以形成八种光学异构体,根据三个不对称碳原子可以区分为:2R4R2’R、2R4R2’S、2R4S2’S、2S4S2’S、2R4S2’R、2S4R2’S、2S4R2’R和2S4S2’R。商业上利用的伊曲康唑是一种顺式异构体,因此仅仅是二氧戊环上顺式关系的四种异构体的消旋混合物。4S伊曲康唑可以是由2R4S2’S和2R4S2’R两种异构体组成,4R伊曲康唑可以是由2S4R2’S和2S4R2’R两种异构体组成,同样2’S伊曲康唑可以是由2R4S2’S和2S4R2’S两种异构体组成。
发明内容
本发明的目的是采用一种有效量的伊曲康唑异构体或药学可接受的盐治疗人体局部或全身真菌、酵母菌和皮肤霉菌感染以及血管增生相关疾病的方法,这种伊曲康唑异构体是由基本不含有2’R伊曲康唑的2’S异构体组成。通过服用该有效剂量的2’S异构体可以避免服用伊曲康唑伴随的副作用。
本发明还包含2’S异构体的药物组合,该药物组合含有足够量的基本不含有2’R异构体的伊曲康唑2’S异构体游离碱形式和药学上可接受的盐。该药物组合可以充分减少服用伊曲康唑相关的副作用,这样使患者可以得到一个完整连续的治疗效果。
临床应用的伊曲康唑是异构体中顺式非对映体的两组对映体(1∶1)混合物,在获得预期治疗效果的同时这种消旋混合物还带来许多不利的副作用,与这种消旋混合物相比,利用基本光学纯或光学纯2’异构体在获得满意治疗效果的同时消除不利影响,改善治疗指数。
术语“副作用”包括但不限于胃肠道不适、头痛、肝细胞损伤、心律失常、月经紊乱、头晕和过敏反应等。
术语“基本不含2’S异构体”指相对2’R伊曲康唑组成中2’S是主要成分。具体地说,组成中至少90%是2’S伊曲康唑,而2’R伊曲康唑不超过10%;优选2’S伊曲康唑超过99%,而2’R伊曲康唑少于1%;更进一步优选2’S伊曲康唑在所有成分中占总量的99%以上。
伊曲康唑是四种顺式异构体组成的消旋混合物,美国专利US4267179公开了伊曲康唑的合成方法;这四种异构体的任意单一一种也可以同过常规方法从伊曲康唑消旋混合物中得到。包括但不限于手性溶剂拆分、结晶、柱层析等方法。
4R伊曲康唑和4S伊曲康唑的制备方法美国专利US5474997和参考文献Chong,C.R.等人,ACS Chem.Biol.2007,2,263-270.有详细描述;
顺式2’S异构体的合成方法参考美国专利US5998413,具体如以下反应式所示,从已知的化合物1原料制备得到:
顺式2,R伊曲康唑的合成方法可以参考2’S伊曲康唑合成方法,以2-S丁醇甲苯磺酸酯进行的2′R伊曲康唑的合成,具体如以下反应式所示:
研究伊曲康唑分子结构中手性中心改变对抗真菌、抑制血管活性、肝细胞损伤的影响,对比分子结构中2位、4位、2’位手性中心的不同组合的伊曲康唑异构体,由于2位、4位手性中心的变化是相对关联的,因此选择研究对象为异构体4S(2R)伊曲康唑、4R(2S)伊曲康唑、2’S伊曲康唑或2’R伊曲康唑的四种组合方式。
抗微生物活性采用微生物学研究确定伊曲康唑及其异构体4S伊曲康唑、4R伊曲康唑、2,S伊曲康唑或2,R伊曲康唑抗真菌、酵母菌和皮肤霉菌的相对效力以及特性分布。上述所选择的实验方法可以用来评价所以抗真菌药物的生物活性,参照美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化抗真菌敏感性实验方法,进行体外抑菌活性测试,选择的真菌株为:白色念珠菌SC5314、白色念珠菌Y0109、新型隐球菌BLS108、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、红色毛癬菌和熏烟曲霉菌。
抑制血管增生采用人脐静脉内皮细胞的增殖抑制实验评估伊曲康唑康唑及其异构体4S伊曲康唑、4R伊曲康唑、2’S伊曲康唑或2’R伊曲康唑的抑制效果。
新鲜人原代肝细胞评价化合物肝毒性近年来被视为异物代谢和细胞毒性研究的黄金标准模型,参见Gerets等,2012年,Cell biology and Toxicology2012。采用新鲜人原代肝细胞用MTT法检测伊曲康唑康唑及其异构体2’S伊曲康唑或2’R伊曲康唑对细胞生长的抑制率。令人意想不到的发现伊曲康唑及其异构体存在明显的毒性差异。
本发明的2’S伊曲康唑可以采用任何适用患者提供有效治疗的给药途径,如口服、直肠、非胃肠道、静脉内、局部、经皮、皮下或肌肉等各种的给药方式。采用的药剂形式可以是片剂、胶囊、颗粒剂、悬浮液、溶液、滴眼液、贴剂等。
本发明的药物组合包括作为活性成分的2’S伊曲康唑以其药学上可以接受的盐,并含有药学上可以接受的载体,以及任选的其他治疗成分。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制。
实施例1:伊曲康唑2’S异构体的合成
步骤1:
在含有三唑酮1(0.45g,1.28mmol)的DMSO悬浮液中加入K2CO3(0.26g,1.92mmol),冠醚18-C-6(0.34g,1.28mmol)和甲苯磺酸酯(0.44g,1.92mmol)。室温下将所得混合物搅拌过夜,用水稀释并用CH2Cl2的萃取。合并有机层并干燥(Na2SO4),过滤,浓缩获得粗品,并纯化:柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮=10∶1)获得白色固体2(0.27g,51%).
步骤2:
三唑酮2(0.50g,1.2mmol)溶液中加入HBr(48%,5mL)中。将反应混合物加热至110℃,回流过夜。将反应混合物冷却至室温,获得粉红色的固体沉淀。通过过滤收集固体,溶解在甲醇-水(1∶1,40毫升)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)的溶液中,并用氯仿(3×20mL)萃取。盐水洗涤有机层,并用MgSO4干燥。除去溶剂,获得苯酚3(0.48g,产率98%)。
步骤3:
已知的甲苯磺酸酯(260mg,0.39mmol)和苯酚3(140mg,0.36mmol)的无水DMF(5ml)中加入氢氧化钾(80mg,1.4mmol),将反应混合物加热至50℃过夜。冷却至室温后,将反应混合物用水(20ml)和二氯甲烷(20mL)中稀释,分离有机相。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并有机层,用盐水(20ml)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并重结晶纯化,获得2′S伊曲康唑(113mg,产率45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.801(t,J=7.2Hz,3H)1.291(d,J=6.6Hz,3H)1.635~1.749(m,2H)~3.179(m,4H)~3.322(m,4H)3.735~3.804(m,3H)3.908~3.937(m,1H)4.105~4.145(m,1H)4.349~4.371(m,1H)~4.818(m,2H)6.861(d,J=8.7Hz,2H)6.966(d,J=8.8Hz,2H)7.097(d,J=8.8Hz,2H)7.414(d,J=8.4Hz,1H)7.502~7.519(m,3H)7.655(s,1H)7.865(s,1H)8.317(s,1H)8.408(s,1H)
实施例2:2’R异构体的合成
在含有三唑酮1(0.23g,0.6mmol)的DMSO悬浮液中加入K2CO3(0.26g,1.92mmol),冠醚18-C-6(0.17g,0.6mmol)和甲苯磺酸酯(0.22g,1.0mmol)。室温下将所得混合物搅拌过夜,用水稀释并用CH2Cl2的萃取。合并有机层并干燥(Na2SO4),过滤,浓缩获得粗品,并纯化:柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮=10∶1)获得白色固体4(0.12g,51%).
三唑酮2(0.50g,1.2mmol)溶液中加入HBr(48%,5mL)中。将反应混合物加热至110℃,回流过夜。将反应混合物冷却至室温,获得粉红色的固体沉淀。通过过滤收集固体,溶解在甲醇-水(1∶1,40毫升)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)的溶液中,并用氯仿(3×20mL)萃取。盐水洗涤有机层,并用MgSO4干燥。除去溶剂,获得苯酚5(0.45g,产率98%)。
已知的甲苯磺酸酯(260mg,0.39mmol)和苯酚5(140mg,0.36mmol)的无水DMF(5ml)中加入氢氧化钾(80mg,1.4mmol),将反应混合物加热至50℃过夜。冷却至室温后,将反应混合物用水(20ml)和二氯甲烷(20mL)中稀释,分离有机相。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并有机层,用盐水(20ml)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并重结晶纯化,得到2’R伊曲康唑(0.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.801(t,J=7.3Hz,3H)1.290(d,J=6.7Hz,3H)1.633~1.750(m,2H)~3.175(m,4H)~3.318(m,4H)3.733~3.804(m,3H)3.905~3.935(m,1H),4.106~4.148(m,1H)4.348~4.370(m,1H)~4.818(m,2H)6.860(d,J=8.7Hz,2H)6.963(d,J=8.8Hz,2H)7.093(d,J=8.8Hz,2H)7.410(d,J=8.4Hz,1H)7.505~7.523(m,3H)7.650(s,1H)7.868(s,1H)8.316(s,1H)8.409(s,1H)
实施例3:抗真菌活性
取无菌96孔板,于每排1号空加RPMI1640培养液100ul作空白对照,3-12号孔各加新鲜配制的菌液100ul,2号孔分别加菌液180ul和伊曲康唑或异构体溶液20ul,2-11号孔按10倍稀释,各孔中中药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/L。各孔中的二甲亚砜含量均低于1%,念珠菌、新型隐球菌、丝状菌分别于35℃培养24、72小时、7天后,用酶标分析仪于630nm处测定各孔的OD值,与阳性对照孔比,以OD值下降80%以上的最低浓度为MIC80(代表80%的真菌生长被抑制)。
体外抑菌实验结果(mg/L)
结果显示伊曲康唑及各种异构体对8种真菌株均具有明显的抑制效果,各种异构体之间的构效关系差异不明显。
实施例4:人脐静脉内皮细胞的增殖抑制实验
取处于指数生长期、状态良好的细胞,加入0.25%胰蛋白酶消化,计数2~4×104个/ml,制成细胞悬液接种于96孔板上,180μl/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时;加入不同浓度的受试药物,20μl/孔,作用一定时间(6、12、24、48or72h)后;加入检测试剂(CCK-8)孵育1-2h后检测;用酶联免疫检测仪在波长450nm处每孔的吸光值,并按下列公式计算细胞增殖抑制率及IC50。
细胞增殖抑制率%=(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100%
根据各浓度抑制率,计算半数抑制浓度IC50。
实验结果:
ICZ | 4R-ICZ | 4S-ICZ | 2’R-ICZ | 2’S-ICZ | |
IC50(uM) | 0.1330 | 0.1157 | 0.1208 | 0.1658 | 0.0592 |
结果显示各种异构体组合与伊曲康唑同样均具有明显的抑制人脐静脉内皮细胞增殖活性,其中具有2’S结构的异构体组合是具有相对较高活性的优势结构。
实施例5:药物肝脏细胞毒性模型评价
人肝癌细胞HepG2、Bel-7402细胞、人正常胎肝细胞Lo-2细胞、鼠肝癌细胞Hepa1C1C7、新鲜人原代肝细胞,五种肝细胞株以1×105密度种96孔板,常规培养24h,用于实验。取药物分别与肝细胞与CO2培养箱孵育24h,设立不同浓度组与空白对照组,观察细胞形态变化;以MTT法检测药物对细胞生长的抑制率,据此量效曲线计算出IC50。
操作方法:药物用DMSO溶解,再以无血清培养基稀释至适宜浓度,每种药物设6个浓度(0.1、0.2、0.5、1、5、10uM),每板设6个空白,于CO2细胞培养箱内孵育24h。细胞与药物孵育24h,96孔板每孔加入150ul的DMSO,震荡5min,于酶标仪上读取490nm处的吸收度,并计算细胞的相对活力。公式:抑制率=1-药物组/对照组。
实验结果(uM)
实验结果显示,在各种药物肝细胞毒性模型中除新鲜人原代肝细胞,伊曲康唑及异构体在药物浓度10uM以下均未发现明显肝细胞毒性差异,在新鲜的人原代肝细胞中检测出明显的肝细胞毒性,并且存在立体异构体的选择性,其中2’S伊曲康唑比其他异构体组合或伊曲康唑毒性小3-8倍。
Claims (9)
1.有效量的2’S伊曲康唑异构体或其药学可接受的盐用于治疗真菌感染或血管增生疾病中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其中2’S伊曲康唑异构体或其药学可接受的盐可以通过静脉注射或口服途径给予。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中2’S伊曲康唑异构体基本不含有2’R异构体。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途,其中所述的2’S伊曲康唑异构体的光学纯度大于90%。
5.如权利要求1-3任一项所述的用途,其中所述的2’S伊曲康唑异构体的光学纯度大于99%。
6.2’S伊曲康唑异构体或其药学可接受的盐在制备治疗真菌感染或血管增生疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途,其中所述的2’S伊曲康唑异构体基本不含有2’R异构体。
8.如权利要求6或7所述的用途,其中所述的2’S伊曲康唑异构体的光学纯度大于90%。
9.如权利要求6或7所述的用途,其中所述的2’S伊曲康唑异构体的光学纯度大于99%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102200012A CN103263417A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一种伊曲康唑异构体及医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102200012A CN103263417A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一种伊曲康唑异构体及医药用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103263417A true CN103263417A (zh) | 2013-08-28 |
Family
ID=49007113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102200012A Pending CN103263417A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一种伊曲康唑异构体及医药用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103263417A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104774195A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-15 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法 |
CN104792892A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-07-22 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种伊曲康唑2s,4r,2’s异构体中杂质含量测定方法 |
CN106478615A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种伊曲康唑晶型化合物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101711156A (zh) * | 2007-04-05 | 2010-05-19 | 约翰·霍普金斯大学 | 作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂 |
-
2013
- 2013-06-05 CN CN2013102200012A patent/CN103263417A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101711156A (zh) * | 2007-04-05 | 2010-05-19 | 约翰·霍普金斯大学 | 作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104774195A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-15 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法 |
CN104774195B (zh) * | 2015-03-10 | 2018-09-07 | 江苏艾迪药业有限公司 | 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法 |
CN104792892A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-07-22 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种伊曲康唑2s,4r,2’s异构体中杂质含量测定方法 |
CN106478615A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种伊曲康唑晶型化合物及其制备方法 |
CN106478615B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-08-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种伊曲康唑晶型化合物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101751726B1 (ko) | 특이한 정벽을 가지는 결정형 및 이 결정형을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물 | |
CN106565686B (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
US20210179632A1 (en) | Thienopiperidine derivative and use thereof | |
CN1934101B (zh) | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 | |
CN101228146A (zh) | 具有治疗活性的苯并呋喃衍生物 | |
CN102040592B (zh) | 具有抗微生物活性的香豆素唑类化合物、制备方法和医药用途 | |
CN103263417A (zh) | 一种伊曲康唑异构体及医药用途 | |
EP2471781B1 (en) | Benzyl aralkyl ether compounds, method for preparing same, intermediate compounds, use of said compounds, method for treatment and/or prevention, pharmaceutical composition and medicament containing same | |
RU2429843C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством | |
US7259265B2 (en) | Coumarin compounds and method for preparing and using the same | |
CN109923101B (zh) | 环状化合物 | |
CN105949156A (zh) | 一种伊曲康唑的药物组合物及其医药用途 | |
JP6254597B2 (ja) | カンジダ等の病原微生物による疾患用の医薬組成物 | |
CN104974141A (zh) | 咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN101633655B (zh) | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 | |
CN105377838A (zh) | 新抗疟剂 | |
CN109485607B (zh) | β-唑类-苯基酮衍生物及其用途 | |
CN104230836B (zh) | 苯基噁唑类化合物及在制备治疗癌症的药中的应用 | |
US20130261301A1 (en) | Fungicide | |
CN103864776B (zh) | 一种含1,3,4-噻二唑杂环及酰胺基团的替加氟衍生物 | |
UA110102C2 (uk) | Вторинні похідні 8-гідроксихінолін-7-карбоксаміду для їх застосування як протигрибкових засобів | |
CN106478550B (zh) | 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN104860919B (zh) | 含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途 | |
RU2798327C1 (ru) | Соединение в качестве регулятора калиевых каналов, его получение и применение | |
BG108032A (bg) | Азолови съединения като противогъбични средства |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Guangzhou Ansailai Biological Science & Technology Co., Ltd. Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130828 |