CN104792892A - 一种伊曲康唑2s,4r,2’s异构体中杂质含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法。伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相和水相的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体合成过程中产生的杂质，检测方法科学、合理、准确、客观，从而能够更好的控制伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，属于医药分析技术领域。
背景技术
伊曲康唑是一种三唑类广谱抗真菌药物，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用，临床主要应用于深部真菌所引起的感染。这种药物一般口服或静脉注射，伊曲康唑的作用机制与其他氮唑类抗真菌药物一样，它抑制细胞膜色素P450氧化酶介导的麦角甾醇的合成。其英文名称为Itraconazole，中文化学名4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮。伊曲康唑有3个手性碳原子，共有多个异构体，伊曲康唑2S,4R,2’S异构体为其中一个，分子式为C35H38Cl2N8O4，分子量为705.63，化学结构式为：
伊曲康唑2S,4R,2’S异构体在生产过程中易引入一些工艺杂质，杂质含量的多少一方面影响药效活性，另一方面可能增加药物不良反应，在生产伊曲康唑2S,4R,2’S异构体过程中需进行质量控制。伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中的一种杂质为4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-异丁基-1,2,4-三唑-3-酮(杂质一)，这种杂质与伊曲康唑2S,4R,2’S异构体结构相似，极性相似，出峰保留时间几乎一致。现有分析技术很难分离伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与这种杂质，也难以对这种杂质其进行含量监控。因此，实现对伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定，在伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的质量控制方面具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，这种方法可以将4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-异丁基-1,2,4-三唑-3-酮与主峰分离，并对其杂质监控，从而能准确的测定出伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质的含量，很好的评价伊曲康唑2S,4R,2’S异构体及制剂的质量，保证生产出来的伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的杂质含量在安全范围内，同时也保证生产出来的伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的含量在有效范围内，实现对伊曲康唑2S,4R,2’S异构体及制剂的质量控制。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，将伊曲康唑2S,4R,2’S异构体溶解，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相与水相作为流动相梯度洗脱，测定2S,4R,2’S伊曲康唑异构体合成过程中产生的杂质含量，所述有机相为甲醇、乙腈或二者的混合物，所述水相为四丁基硫酸氢铵溶液，其中梯度洗脱条件为：
伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的溶剂为甲醇和乙腈的混合物，甲醇和乙腈的比例为1：1。
所述四丁基硫酸氢铵溶液的重量体积比浓度为1.70％～2.72％。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明采用液相色谱法梯度洗脱，经过试验，该色谱条件下，使伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质能够完全分离且分离度较好并能达到定量检测，该测定方法工艺简单，成本低廉，科学、合理、客观，适用于伊曲康唑2S,4R,2’S异构体原料和其中的杂质测定，为伊曲康唑2S,4R,2’S异构体及制剂提供了一种准确的质量控制方法。
附图说明
图1伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，将伊曲康唑2S,4R,2’S异构体溶解在甲醇、乙腈或者二者的混合物中，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相与水相作为流动相梯度洗脱，测定2S,4R,2’S伊曲康唑异构体合成过程中产生的杂质含量，所述有机相为甲醇、乙腈或者二者的混合物，所述水相为四丁基硫酸氢铵溶液，所述四丁基硫酸氢铵溶液的重量体积比浓度为1.70％～2.72％，其中梯度洗脱条件为：
伊曲康唑2S,4R,2’S异构体含有如下六种主要杂质：
杂质一：4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-异丁基-1,2,4-三唑-3-酮。
杂质二：4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[4-[4-[4-[4-[[(2S,4S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮。
杂质三：(S)-2-仲丁基-4-{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-]-苯基}-3-羰基-1,2,4-三氮唑。
杂质四：(2S,4S){2-(2,4-二氯-1-苯基)-2-([1,2,4]三氮唑-1-亚甲基)-[1,3]二氧环戊烷-4-基}-甲醇。
杂质五：(S)-2-仲丁基-4-{4-[4(4-甲氧基苯基)-哌嗪-]-苯基}-3-羰基-1,2,4-三氮唑。
杂质六：(2S,4S)对甲苯磺酸-2-(2,4-二氯苯)-2-(1-亚甲基-1,2,4三氮唑)-1,3-二氧环戊烷-4-甲酯。
采用本发明的方法，能够使伊曲康唑2S,4R,2’S异构体或制剂与这六种杂质的完全分离，同时也能满足对伊曲康唑2S,4R,2’S异构体或制剂及其这六种杂质的定量测定。解决了测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与其杂质的分离问题，从而确保了伊曲康唑2S,4R,2’S异构体和制剂的质量可控。杂质一与伊曲康唑2S,4R,2’S异构体结构相似，极性相似，本方法可以很好的将杂质一与主峰分离，以确保杂质含量检测的准确性。
实施例1：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵17.0g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：乙腈
检测波长为230nm，柱温为35℃，流速为1.0ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 70 | 30 |
| 20 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表1。
表1 实施例1的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.15 |
| 杂质 | —— |
实施例2：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵22.1g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：乙腈
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 20 | 60 | 40 |
| 40 | 60 | 40 |
| 55 | 40 | 60 |
| 75 | 40 | 60 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表2。
表2 实施例2的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.36 |
| 杂质 | —— |
实施例3：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：乙腈
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 78 | 22 |
| 5 | 78 | 22 |
| 20 | 65 | 35 |
| 40 | 65 | 35 |
| 55 | 50 | 50 |
| 75 | 50 | 50 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表3。
表3 实施例3的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 1.87 |
| 杂质 | —— |
实施例4：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵17.0g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇
检测波长为230nm，柱温为35℃，流速为1.0ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 70 | 30 |
| 20 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表4。
表4 实施例4的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.15 |
| 杂质 | —— |
实施例5：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵22.1g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 20 | 60 | 40 |
| 40 | 60 | 40 |
| 55 | 40 | 60 |
| 75 | 40 | 60 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表5。
表5 实施例5的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.13 |
| 杂质 | —— |
实施例6：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 78 | 22 |
| 5 | 78 | 22 |
| 20 | 65 | 35 |
| 40 | 65 | 35 |
| 55 | 50 | 50 |
| 75 | 50 | 50 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表6。
表6 实施例6的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 1.81 |
| 杂质 | —— |
实施例7：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵17.0g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇-乙腈(1:1)
检测波长为230nm，柱温为35℃，流速为1.0ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 70 | 30 |
| 20 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表7。
表7 实施例7的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.15 |
| 杂质 | —— |
实施例8：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵22.1g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇-乙腈(1:1)
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 20 | 60 | 40 |
| 40 | 60 | 40 |
| 55 | 40 | 60 |
| 75 | 40 | 60 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表8。
表8 实施例8的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.32 |
| 杂质 | —— |
实施例9：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇-乙腈(1:1)
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应符合要求。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 78 | 22 |
| 5 | 78 | 22 |
| 20 | 65 | 35 |
| 40 | 65 | 35 |
| 55 | 50 | 50 |
| 75 | 50 | 50 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表9。
表9 实施例9的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.24 |
| 杂质 | —— |
实施例10：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：乙腈
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 78 | 22 |
| 10 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表10。
表10 实施例10的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.15 |
| 杂质 | —— |
实施例11：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 78 | 22 |
| 10 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表11。
表11 实施例11的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.20 |
| 杂质 | —— |
实施例12：高效液相色谱法测定伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)
色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
水相：四丁基硫酸氢铵缓冲液(取四丁基硫酸氢铵27.2g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀。)
有机相：甲醇-乙腈(1:1)
检测波长为225nm，柱温为30℃，流速为1.5ml/min。
溶剂：甲醇和乙腈(1:1)
分别取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体与杂质一适量，用溶剂适量使溶解，加水相稀释制成一定浓度为含伊曲康唑2S,4R,2’S异构体1.0mg/ml和含杂质一0.02mg/ml的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。量取系统适用性溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与杂质峰的分离度应大于1.5。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 水相(％) | 有机相(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 78 | 22 |
| 10 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 55 | 60 | 40 |
| 75 | 60 | 40 |
测定方法：取伊曲康唑2S,4R,2’S异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇-乙腈(1:1)5.5ml使溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用水相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一法计算，即得。测定结果见表12。
表12 实施例12的主峰与杂质的分离度
| 样品 | 与后杂质峰分离度 |
| 主峰 | 2.29 |
| 杂质 | —— |
Claims (4)
1.一种伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，其特征在于：将伊曲康唑2S,4R,2’S异构体溶解，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相与水相作为流动相梯度洗脱，测定2S,4R,2’S伊曲康唑异构体合成过程中产生的杂质含量，所述有机相为甲醇、乙腈或二者的混合物，所述水相为四丁基硫酸氢铵溶液，其中梯度洗脱条件为：
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，其特征在于：伊曲康唑2S,4R,2’S异构体的溶剂为甲醇和乙腈的混合物，甲醇和乙腈的比例为1：1。
3.根据权利要求1所述的伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，其特征在于：所述四丁基硫酸氢铵溶液的重量体积比浓度为1.70％～2.72％。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑2S,4R,2’S异构体中杂质含量测定方法，其特征在于：检测波长为225～230nm，柱温为30℃～35℃，流速为1.0～1.5ml/min。
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|---|---|---|---|
| CN201510176670.3A CN104792892B (zh) | 2015-04-14 | 2015-04-14 | 一种伊曲康唑2s,4r,2’s异构体中杂质含量测定方法 |
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|---|---|---|---|
| CN201510176670.3A CN104792892B (zh) | 2015-04-14 | 2015-04-14 | 一种伊曲康唑2s,4r,2’s异构体中杂质含量测定方法 |
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| CN103263417A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-08-28 | 广州安赛莱生物科技有限公司 | 一种伊曲康唑异构体及医药用途 |
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- 2015-04-14 CN CN201510176670.3A patent/CN104792892B/zh active Active
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| CN106872625A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-20 | 江苏艾迪药业有限公司 | 一种分离测定伊曲康唑光学异构体的方法 |
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