CN103454370B - 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用HPLC测定原料药中基因毒性杂质（或疑似基因毒性）苯肼类化合物残留的方法。选择苯基键合硅胶为固定相的色谱柱，以有机相与缓冲液的混合溶剂梯度洗脱作为流动相直接进行检测。该检测方法检测灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，且该方法的适用性很广，可用于多种原料药中苯肼类化合物的检测，有效控制原料药的质量。

Description

一种利用HPLC测定原料药中苯肼类化合物残留的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体地，涉及一种利用HPLC（高效液相色谱）测定原料药中苯肼类化合物残留的方法。
背景技术
药物合成中，常将苯肼类化合物作为多种原料药（API，Active PharmaceuticalIngredient）的起始/关键物料，但由于其存在的基因毒性（或疑似基因毒性），欧盟已将苯肼类化合物公布为基因毒性杂质（或疑似基因毒性杂质），规定在原料药中进行有关物质的严格控制，欧盟规定的限度为最大日服量为1.5μg。
苯肼类化合物的结构式如下，R代表磺酰胺基、羧基、氢原子、甲磺酰基等。
以下对几个代表性药物及其API中的苯肼类化合物进行说明：
以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂，是新一代非甾体类抗炎药，可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用。具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤，是一种优良的抗炎镇痛药物。中国专利CN103102306提出采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与4-磺酰胺基苯肼（也称对肼基苯磺酰胺）盐酸盐在溶剂中进行环合反应，所得产品收率高，纯度好。其药品标准中要求将对肼基苯磺酰胺的残留量控制在3.75ppm。
地拉罗司，作为当前可用的一线铁螯合剂，被FDA批准并以商标名称Exjade上市，用于治疗输注依赖性慢性铁超负荷（输血性含铁血黄素沉着症）。美国专利US6465504提出：水杨酰胺与水杨酰氯通过在170℃下加热而缩合，产生2-(2-羟基苯基)-苯并[e][1,3]嗪-4-酮，其与对肼基苯甲酸在乙醇回流下发生反应，得到地拉罗司。其药品标准中要求将对肼基苯甲酸的残留量控制在0.75ppm。
氯尼达明(Lonidamine，LND)是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。中国专利CN1594297<氯尼达明的合成方法>保护了以苯肼为起始原料合成氯尼达明的路线，其药品标准中要求将苯肼的残留量控制在1.7ppm。
依达拉奉(Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是日本三菱化学公司研制开发的脑保护剂，在临床上，可用于改善脑梗塞急性期患者的神经、日常生活行为等症状，其副作用轻微，疗效显著，有良好的预后效果。中国专利CN102180834<一种依达拉奉的制备方法>提出了在醇类溶剂中，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在40～90℃及酸催化剂作用下制备依达拉奉的方法。其药品标准中要求将苯肼的残留量控制在25ppm。
林那罗汀，作为皮肤用药，采用了对甲磺酰基苯肼作为关键物料。其药品标准中要求将对甲磺酰基苯肼的残留量控制在500ppm。
现有技术中，中国已申请公开的专利CN102841170A中对苯肼的检测灵敏度为0.01%（100ppm），苯肼中国药典分析方法中，检测灵敏度为0.05%（500ppm）且此方法只适用于苯肼的检测。
本专利申请人发现，用以苯基键合硅胶为固定相的色谱柱，有机相与醋酸盐缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，可检测出原料药中痕量的苯肼类化合物（对肼基苯磺酰胺、对肼基苯甲酸、苯肼、对甲磺酰基苯肼），且灵敏度高(灵敏度可达0.75ppm)，可以有效控制原料药质量。
发明内容
本发明提供一种利用HPLC测定原料药中苯肼类化合物残留的方法，从而实现对痕量苯肼类化合物在原料药中残留的控制。
本发明的技术方案：提供一种利用HPLC测定原料药中苯肼类化合物残留的方法，选择苯基键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。
检测步骤如下：
（1）设定色谱条件：色谱柱以苯基键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，柱温20℃～30℃，流速为0.8～1.2mL/min，检测波长为260nm±10nm；
（2）配制样品溶液：采用有机溶剂或有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液；
（3）分离分析：将样品溶液2～20μL，注入高效液相色谱仪，完成苯肼类化合物残留的测定。
所述有机相为选自甲醇或乙腈中的至少一种。
所述缓冲液为醋酸盐冲液。缓冲液的浓度范围为0.005mol/L～0.05mol/L，优选0.01mol/L。
所述缓冲液的pH值为3.0～5.1。
所述流动相为有机相与缓冲液的混合溶剂梯度洗脱，梯度洗脱0～3min时，醋酸盐缓冲液、有机相的比例为体积比90%:10%；3.01～14min时，醋酸盐缓冲液体积比减小为80%，有机相体积比增加为20%；14.01～15min,醋酸盐缓冲液比例为体积比减少为10%，有机相的比例为体积比增加为90%：15～25min时，醋酸盐缓冲液、有机相的比例为体积比10%:90%不变；25.01～30min时，醋酸盐缓冲液体积比增加为90%，有机相体积比减少为10%；30～35min时，醋酸盐缓冲液、有机相的比例为体积比90%:10%不变。
所述的检测条件：柱温20℃～30℃，优选25℃；流速为0.8～1.2mL/min，优选1.0mL/min。检测波长为260nm±10nm，优选260nm。
本发明所述的检测方法，可以依照以下方法实现：
（1）取待检测样品适量，用乙腈或甲醇或它们与水的混合溶剂溶解，配制成合适浓度的样品溶液。
（2）取苯肼类化合物适量，用乙腈或甲醇或它们与水的混合溶剂溶解，配制成合适浓度的对照品溶液。
（3）设置流动相流速为0.8～1.2mL/min，流动相的流速优选为1.0mL/min；检测波长260nm；色谱柱温度为20℃～30℃，优选为25℃。
（4）分别取（1）、（2）的样品溶液和对照品溶液2～20μL，优选10μL，注入高效液相色谱仪，完成原料药中苯肼类化合物残留量的测定。
本发明的技术效果：通过利用HPLC，对原料药中基因毒性杂质（或疑似基因毒性）苯肼类化合物进行痕量检测分析，灵敏度可达0.75ppm。
附图说明
图1：按照实施例1条件检测的痕量对肼基苯磺酰胺的HPLC图
图2：按照实施例1条件检测的原料药塞来昔布中对肼基苯磺酰胺残留的HPLC图
图3：按照实施例2条件检测的原料药塞来昔布中对肼基苯磺酰胺残留的HPLC图
图4：按照实施例3条件检测的痕量对肼基苯甲酸的HPLC图
图5：按照实施例3条件检测的原料药地拉罗司粗品中对肼基苯甲酸残留的HPLC图
图6：按照实施例4条件检测的原料药地拉罗司中对肼基苯甲酸残留的HPLC图
图7：按照实施例5条件检测的痕量苯肼的HPLC图
图8：按照实施例6条件检测的痕量对甲磺酰基苯肼的HPLC图
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L的醋酸铵缓冲液(pH5.1)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
稀释剂：甲醇
试验步骤：
供试品溶液：称取塞来昔布样品1.0014g置10mL量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密称取对肼基苯磺酰胺盐酸盐对照品37.48mg置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液A。精密量取1.0mL贮备液A置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液B，精密量取1.0mL贮备液B置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（3.75ppm）。
分别取对照品、供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1和附图2。附图1中保留时间为5.282min色谱峰为的对肼基苯磺酰胺色谱峰。附图2为塞来昔布样品溶液的色谱图。
结论：塞来昔布样品中的对肼基苯磺酰胺盐酸盐小于3.75ppm。
实施例2
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.02mol/L的醋酸铵缓冲液(pH4.9)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
稀释剂：甲醇
试验步骤：
对照品溶液：精密称取对肼基苯磺酰胺盐酸盐对照品37.48mg置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液A。精密量取1.0mL贮备液A置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液B,精密量取1.0mL贮备液B置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（3.75ppm）。
加样回收溶液：称取塞来昔布样品1.0036g置10mL量瓶，用对照品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
取加样回收溶液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图3，其中，保留时间为5.281min色谱峰为对肼基苯磺酰胺色谱峰，回收率99.8%。
结论：3.75ppm对肼基苯磺酰胺盐酸盐在塞来昔布样品中的加样回收率高，准确度好。
实施例3
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L的醋酸铵缓冲液(pH3.0)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：25℃
进样体积：20μL
稀释剂：乙腈
试验步骤：
供试品溶液：称取地拉罗司粗品0.50261g置10mL量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密称取对肼基苯甲酸对照品37.42mg置100mL量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液A。精密量取1.0mL贮备液A置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液B，精密量取1.0mL贮备液B置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（0.75ppm）。
分别取对照品、供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果附图4和附图5。图4中保留时间为4.545min色谱峰为的对肼基苯甲酸色谱峰，图5中保留时间为4.548min色谱峰为的对肼基苯甲酸色谱峰，保留时间为18.480min色谱峰为的地拉罗司的色谱峰。
结论：本方法适用于检测地拉罗司样品中不同浓度范围的对肼基苯甲酸。
实施例4
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.02mol/L的醋酸铵缓冲液(pH3.2)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：30℃
进样体积：20μL
稀释剂：乙腈
试验步骤：
供试品溶液：称取地拉罗司样品(精制品)0.5006g置10mL量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
取供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6，其中，保留时间为4.549min色谱峰为对肼基苯甲酸色谱峰。
结论：地拉罗司样品(精制品)中的对肼基苯甲酸小于0.75ppm。
实施例5
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L的醋酸铵缓冲液(pH4.6)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：25℃
进样体积：2μL
稀释剂：乙腈：水=50：50
试验步骤：
对照品溶液：精密称取苯肼对照品24.92mg置100mL量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液A。精密量取1.0mL贮备液A置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液B,精密量取1.0mL贮备液B置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取对照品溶液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7。其中，保留时间为5.847min色谱峰为苯肼的色谱峰。
结论：苯肼在本法中理论塔版数为19329（中国药典要求大于或等于2000），本方法适用于苯肼的检测。
实施例6
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260紫外检测器
色谱柱：苯基键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L的醋酸铵缓冲液(pH4.6)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 90 10
3 90 10
14 80 20
15 10 90
25 10 90
30 90 10
35 90 10
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：25℃
进样体积：5μL
稀释剂：乙腈：水=50：50
试验步骤：
对照品溶液：精密称取对甲磺酰基苯肼对照品25.11mg置100mL量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液A。精密量取1.0mL贮备液A置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液B,精密量取1.0mL贮备液B置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取对照品溶液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图8。
其中，保留时间为8.082min色谱峰为对甲磺酰基苯肼的色谱峰。
结论：对甲磺酰基苯肼在本法中理论塔版数为21033（中国药典要求大于或等于2000），本方法适用于对甲磺酰基苯肼的检测。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种利用HPLC测定原料药中苯肼类化合物残留的方法，其特征在于：
(1)色谱条件：色谱柱以苯基键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，柱温20℃～30℃，流速为0.8～1.2mL/min，检测波长为260nm±10nm；
(2)样品溶液的配制：采用有机溶剂或有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液2～20μL，注入高效液相色谱仪，完成苯肼类化合物残留量的测定，
其中，
所述苯肼类化合物为对肼基苯磺酰胺、对肼基苯甲酸、苯肼或者对甲磺酰基苯肼，
所述有机相为乙腈，
所述缓冲液为浓度为0.005mol/L～0.05mol/L、pH值为3.0～5.1的醋酸铵缓冲液，
所述梯度洗脱按照下表进行
时间/min 醋酸铵缓冲液/％ 有机相/％ 0 90 10 3 90 10 14 80 20 15 10 90 25 10 90 30 90 10 35 90 10
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缓冲液的浓度为0.01mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相的流速为1.0mL/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：柱温为25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：检测波长为260nm。
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