CN104569255A - 一种用HPLC测定Suvorexant中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种采用HPLC测定合成suvorexant的关键中间体及其手性异构体的方法，其中所述方法的特征是采用CHIRALPAK？AD-H手性柱作为分析柱，以正庚烷与低级醇类的混合溶剂作为流动相，并且在流动相中加入适量胺类溶剂调节峰型。本发明提供的方法具有高效、便捷、专属性好和灵敏度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种用HPLC测定Suvorexant中间体的方法。
背景技术
Suvorexant，化学名为5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并恶唑，其结构式如下：
默克公司研发的药物suvorexant是一种食欲素受体拮抗剂，可影响食欲素通路的信号传导。食欲素是一种小分子神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，其可用于治疗慢性失眠。
2012年11月，默克公司向美国FDA提出用该药治疗失眠症的新药申请(NDA)，并且于2014年8月13日获得了上市批准，其商品名为(Belsomra)。在FDA所批准的失眠药物中，食欲素受体拮抗剂只有默克公司一家。
在现有技术公开了Suvorexant多种合成方法，其中WO2012148553公开了一种制备Suvorexant的合成路线，该合成路线如下：
由以上所述的合成路线可知suvorexant是手性化合物。合成suvorexant的中间体(以下简称为suvorexant中间体Ⅱ)，结构式如下：
其化学名为5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑，是和suvorexant同一手性构形的化合物。
suvorexant中间体Ⅱ的手性异构体的结构式如下：
其化学名为5-氯-2-[(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑。
在WO2012148553中公开了suvorexant中间体Ⅱ及其对应的消旋体的制备方法。
在整个合成路线中，suvorexant中间体Ⅱ作为合成suvorexant的关键中间体，控制其手性异构体的含量可以有效的获得高纯度的suvorexant。因此在suvorexant中间体Ⅱ步骤控制手性纯度是非常必要的，为了有效的测定suvorexant中间体Ⅱ和其手性异构体需要制定相应的检测方法。
发明内容
发明概述
在现有技术中并没有相关文献公开了检测suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的HPLC检测方法。因此，为了有效的控制合成suvorexant中间体Ⅱ的纯度，本发明提供一种能够同时检测suvorexant中间体Ⅱ以及其手性异构体的HPLC检测方法。该方法具有高效、便捷、专属性好和灵敏度高，能够有效分离suvorexant中间体Ⅱ以及其手性异构体。
本发明人通过多次实验尝试，最终决定采用CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，以正庚烷与低级醇的混合溶液作为流动相在HPLC系统中进行等度洗脱并检测suvorexant中间体Ⅱ。为了防止峰形拖尾，提高柱效，还可以在流动相中加入适当的胺类溶剂。
术语定义
术语“峰纯度”是指HPLC检测中，用于判断某一色谱峰是否只是由一个物质引起的一个考察参数，一般认为峰纯度在0.990～1.000之间即认为所考察的某一色谱峰纯净，该色谱峰是某单一物质的色谱峰。
术语“对称性”是指在HPLC检测中，用于考察峰形对称性的参数，体现色谱柱效能；在液相色谱法中，当对称性在0.8～1.2之间认为峰形较好。
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
发明详述
本发明提供的一种用HPLC测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的方法，所述方法的特征是采用CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，以正庚烷与低级醇的混合溶液作为流动相在HPLC系统中进行等度洗脱。
更具体的是，本发明所提供的一种用HPLC测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的方法，所述方法的特征是：
手性色谱柱是CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相是正庚烷:低级醇的体积比为约90:10～95:5的混合溶液，并且含有胺类溶剂，胺类溶剂在流动相溶液中的体积百分比为约0.005％～0.3％；
色谱柱柱温是约30℃～40℃；
流速是约0.6～1.0ml/min；
采用紫外检测器进行检测。
本发明所述的低级醇溶液可以是选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，在一些实施例中，所述低级醇溶液是乙醇。
本发明所述的胺类溶剂可以是选自二乙胺、异丙胺、叔丁胺、二乙醇胺或三乙胺中的一种或几种，在一些实施例中，所述胺类溶剂是二乙胺。
在一些实施例中，本发明所述的一种用HPLC测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的方法，其特征是：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相是正庚烷:乙醇的体积比为约93:7的混合溶液，并且含有二乙胺，二乙胺在流动相溶液中的体积百分比为约0.2％；
柱温：35℃；
流速：0.8ml/min；
紫外检测器检测波长：254nm。
本发明所述的一种用HPLC测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的方法中，其特征是供试品溶液的配制方法是：称取suvorexant中间体Ⅱ对应的消旋体样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀即得。其中所述的稀释剂由正庚烷和乙醇的混合溶液组成。
附图说明
图1示实施例1中系统适应性溶液的色谱图
图2示实施例1中供试品溶液的色谱图
图3示实施例2中供试品溶液的色谱图
图4示实施例3中供试品溶液的色谱图
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所使用的分析试剂及溶液符合中国药典2010版附录的要求，除另有说明外。
实施例1
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相：正庚烷:乙醇:二乙胺＝93:7:0.007％；
流速：0.8mL/min；
检测器：Agilent DAD紫外检测器；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μl；
溶液配制：
稀释剂：正庚烷和乙醇的混合溶液，体积比为约50:50。
系统适应性溶液：称取suvorexant中间体Ⅱ对应的消旋体样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀得到样品溶液。
供试品溶液：称取suvorexant中间体Ⅱ样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀得到样品溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取系统适应性溶液和供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图。统适应性溶液色谱图如图1以及供试品溶液色谱图如图2。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表1。
表1
实施例2
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相：正庚烷:乙醇:二乙胺＝93:7:0.02％；
流速：0.9mL/min；
检测器：Agilent DAD紫外检测器；
检测波长：254nm；
柱温：30℃；
进样体积：10μl；
溶液配制：
稀释剂：正庚烷和乙醇的混合溶液，体积比为50:50。
供试品溶液：称取suvorexant中间体Ⅱ样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀得到样品溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取suvorexant中间体Ⅱ对照溶液和供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图3。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表2。
表2
实施例3
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相：正庚烷:乙醇:二乙胺＝93:7:0.2％；
流速：0.8mL/min；
检测器：Agilent DAD紫外检测器；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μl；
溶液配制：
稀释剂：正庚烷和乙醇的混合溶液，体积比为50:50。
供试品溶液：称取suvorexant中间体Ⅱ样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀得到样品溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取suvorexant中间体Ⅱ对照溶液和供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图4。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表3。
表3
综上实施例，
实施例1表明，本发明所述的方法，能够有效的分离测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体，不受其他溶剂干扰，具有良好的分离度、对称性和灵敏度。
实施例2和3表明，本发明所述的方法，在本发明所述的范围内进行调整，不影响其对suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的分离测定。
因此，本发明所述的分析方法，具有高效、便捷、专属性好和灵敏度高，能够有效分离suvorexant中间体Ⅱ以及其手性异构体。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (5)
1.一种用HPLC测定suvorexant中间体Ⅱ及其手性异构体的方法，所述方法的特征是：
手性色谱柱是CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相是正庚烷:低级醇的体积比为约90:10～95:5的混合溶液，并且含有胺类溶剂，胺类溶剂在流动相溶液中的体积百分比为约0.005％～0.3％；
色谱柱柱温是约30℃～40℃；
流速是约0.6～1.0ml/min；
采用紫外检测器进行检测；
其中所述的suvorexant中间体Ⅱ的结构式是
所述的suvorexant中间体Ⅱ手性异构体的结构式是
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的低级醇是选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的胺类溶剂是选自二乙胺、异丙胺、叔丁胺、二乙醇胺或三乙胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm，5μm；
流动相是正庚烷:乙醇的体积比为约93:7的混合溶液，并且含有二乙胺，二乙胺在流动相溶液中的体积百分比为约0.2％；
柱温：35℃；
流速：0.8ml/min；
紫外检测器检测波长：254nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是供试品溶液配制方法是称取suvorexant中间体Ⅱ对应的消旋体样品适量，置于10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀即得；其中所述的稀释剂由正庚烷和乙醇的混合溶液组成。
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