CN104569276A - 一种用hplc测定索氟布韦片有关物质的方法 - Google Patents
一种用hplc测定索氟布韦片有关物质的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法，其特征是在反相C18柱中，采用磷酸水溶液或磷酸水溶液与有机相的混合溶液与有机相对索氟布韦片供试品溶液进行梯度洗脱检测，其中所述的反相C18柱的硅胶颗粒是经过封端处理的。本发明所述的方法能够有效地分离测定索氟布韦的有关物质，同时具有专属性好，灵敏度高，方便快捷，经济廉价等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法。
背景技术
索氟布韦，化学名为(S)-异丙基-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2基)甲氧基)-(苯氧基)磷酰氨基)丙酸酯，其化学结构式如下：
其是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Sovaldi。
中国专利申请CN 101918425A公开了索氟布韦化合物及其制备方法，因此索氟布韦是为大众所知的化合物。
现有技术中没有公开用于检测索氟布韦片有关物质的分析方法，而药品质量监控在医药制备和使用过程中都是非常重要的，因此开发一种能够有效的分离测定索氟布韦片有关物质的分析方法是非常必要的。
发明内容
发明概述
本发明人通过多次实验尝试，最终在反相C18柱中，采用磷酸水溶液(磷酸水溶液与有机相的混合溶液)和有机相对索氟布韦片供试品溶液进行梯度洗脱检测，可以有效地分离测定索氟布韦的有关物质，其中所述的反相C18柱的硅胶颗粒是经过封端处理的。
本发明采用的色谱柱是以封端处理过的键合了十八烷基的硅胶颗粒作为填料，可以有效的防止硅羟基表面的硅羟基和索氟布韦及其有关物质进行氢键键合，改善索氟布韦片供试品溶液中各组分的色谱保留行为，提高色谱峰的对称性、柱效以及色谱峰的分离度等。
本发明采用磷酸水溶液(磷酸水溶液与有机相的混合溶液)作为缓冲溶液，所述的缓冲液配制简单方便，对仪器和色谱柱损害小，非常适合于日常分析方法检测的应用。
本发明提供的一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法能够有效地分离测定索氟布韦及其有关物质，专属性好，灵敏度高，方便快捷，经济廉价。
术语定义
术语“峰纯度”是指HPLC检测中，用于判断某一色谱峰是否只是由一个物质引起的一个考察参数，一般认为峰纯度在0.990～1.000之间即认为所考察的某一色谱峰纯净，该色谱峰是某单一物质的色谱峰。
术语“对称性”是指在HPLC检测中，用于考察峰型对称性的参数，体现色谱柱效能；在液相色谱法中，当对称性在0.8～1.2之间认为峰型较好。
术语“R”在HPLC检测中是指分离度，用于考察色谱峰之间分离情况的参数；通常两个峰型峰高相当的色谱峰，其分离度大于等于1.5则认为两峰的分离达到99％以上；R值越大分离情况越好。
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
发明详述
本发明提供的一种用HPLC分离测定索氟布韦片有关物质的方法，其特征是在HPLC系统中采用经过封端处理的反相C18柱作为分析柱，流动相由缓冲液和有机相组成，进行梯度洗脱，并采用紫外检测器进行检测；其中所述的缓冲液是磷酸水溶液或磷酸水溶液-有机溶剂的混合溶液，其中所述的有机相是有机溶剂。
所述的反相C18柱可以是Waters XSelect HSS T3；在一些实施例中，所述的反相C18柱是Waters XSelectHSS T3(4.6×100mm，2.5μm)。
所述的磷酸水溶液中磷酸的浓度不超过0.5％(w/v)；优选地，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.05～0.2％，(w/v)。
所述的磷酸水溶液-有机溶剂的混合溶液中有机溶剂的含量不超过10％(v/v)；优选地，有机溶剂的含量是约1％～5％(v/v)。
所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种。
本发明提供的分析方法采用梯度洗脱程序进行，所述梯度洗脱程序至少包括以下步骤：第一步，在0～10min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的10～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的10～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约10％～30％(v/v)。
本发明提供的分析方法采用梯度洗脱程序进行，所述梯度洗脱程序至少包括以下步骤：第一步，在3min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的3～5min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的25～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约15％～25％(v/v)。
在一些实施例中，本发明所述的用HPLC分离测定索氟布韦片有关物质的方法，其特征是：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3，色谱柱柱温是约20～60℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液-乙腈的混合溶液，其中乙腈的含量是约1％～5％(v/v)，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.05～0.2％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：第一步，在3min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的3～5min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的25～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约15％～25％(v/v)；
流速：约0.5～1.5ml/min；
检测器：紫外检测器，检测波长约230～270nm。
本发明所述的分析方法，其中供试品溶液配制方法是取适量索氟布韦片供试品，用稀释剂作为溶媒，经适当处理，配制成含索氟布韦约0.2～3.0mg/ml的溶液。其中所述的稀释剂是由乙腈或乙腈与水按一定比例混合组成，乙腈比例是约50％～100％(v/v)。进样体积可以是约1μl～100μl，优选地可以是5μl～20μl。
本发明所提供的一种用HPLC分离测定索氟布韦片有关物质的方法，可同时检出其生产工艺及存储过程中不可避免引入的与主成分极性差异较大的一些小分子极性物质、极性相当的杂质及主成分，所述方法廉价、方便、专属性好和灵敏度高。
附图说明
图1示实施例1空白溶液的色谱图
图2示实施例1供试品溶液的色谱图
图3示实施例2供试品溶液的色谱图
图4示实施例3供试品溶液的色谱图
图5示实施例4供试品溶液的色谱图
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所使用的分析试剂及溶液符合中国药典2010版附录的要求，除另有说明外。
实施例1
色谱条件：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3(4.6×100mm，2.5μm)，色谱柱柱温是约35℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液-乙腈的混合溶液，其中乙腈的含量是约5％(v/v)，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.1％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：
| 时间(min) | 缓冲液(v/v，％) | 有机相(v/v，％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 3 | 100 | 0 |
| 6 | 95 | 5 |
| 31 | 20 | 80 |
| 33 | 20 | 80 |
| 36 | 100 | 0 |
| 46 | 100 | 0 |
流速：约1.0ml/min；
进样体积：10μl；
检测器：紫外检测器，检测波长约260nm。
实验步骤：
稀释剂(空白溶液)：乙腈；
供试品溶液：取适量索氟布韦片样品，以稀释剂作为溶媒，经过适当处理，制成浓度含索氟布韦约1.0mg/mL的溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取空白溶液和供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，空白溶剂图谱如图1和供试品溶液图谱如图2。实验结果见表1。
表1
实施例2
色谱条件：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3(4.6×150mm，3.5μm)，色谱柱柱温是约40℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液磷酸水溶液，其中磷酸的浓度是约0.15％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：
| 时间(min) | 缓冲液(v/v，％) | 有机相(v/v，％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 3 | 95 | 5 |
| 6 | 90 | 10 |
| 31 | 15 | 85 |
| 33 | 15 | 85 |
| 36 | 100 | 0 |
| 46 | 100 | 0 |
流速：约1.1ml/min；
进样体积：20μl；
检测器：紫外检测器，检测波长约250nm。
实验步骤：
稀释剂(空白溶液)：乙腈；
供试品溶液：取适量索氟布韦片样品，以稀释剂作为溶媒，经过适当处理，制成浓度含索氟布韦约0.5mg/mL的溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液图谱如图3。实验结果见表2。
表2
实施例3
色谱条件：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3(4.6×100mm，2.5μm)，色谱柱柱温是约45℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液-乙腈的混合溶液，其中乙腈的含量是约5％(v/v)，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.12％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：
| 时间(min) | 缓冲液(v/v，％) | 有机相(v/v，％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 3 | 100 | 0 |
| 6 | 95 | 5 |
| 31 | 20 | 80 |
| 33 | 20 | 80 |
| 36 | 100 | 0 |
| 46 | 100 | 0 |
流速：约1.0ml/min；
进样体积：5μl；
检测器：紫外检测器，检测波长约265nm。
实验步骤：
稀释剂(空白溶液)：乙腈-水混合溶液，其中乙腈比例是约50％(v/v)；
供试品溶液：取适量索氟布韦片样品，以稀释剂作为溶媒，经过适当处理，制成浓度含索氟布韦约2.0mg/ml的溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液图谱如图4。实验结果见表3。
表3
实施例4
色谱条件：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3(4.6×250mm，5μm)，色谱柱柱温是约60℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液-乙腈的混合溶液，其中乙腈的含量是约5％(v/v)，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.25％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：
| 时间(min) | 缓冲液(v/v，％) | 有机相(v/v，％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 3 | 100 | 0 |
| 6 | 95 | 5 |
| 31 | 20 | 80 |
| 33 | 20 | 80 |
| 36 | 100 | 0 |
| 46 | 100 | 0 |
流速：约1.5ml/min；
进样体积：10μl；
检测器：紫外检测器，检测波长约270nm。
实验步骤：
稀释剂(空白溶液)：乙腈-水混合溶液，其中乙腈比例是约50％(v/v)；
供试品溶液：取适量索氟布韦片样品，以稀释剂作为溶媒，经过适当处理，制成浓度含索氟布韦约1.0mg/mL的溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液图谱如图5。实验结果见表4。
表4
综上实施例所述：
实施例1表明，本发明提供的分析方法，在测定索氟布韦片的有关物质中不存在空白干扰，灵敏度高，专属性好。
实施例2-4表明，本发明提供的分析方法，适合测定索氟布韦片中索氟布韦有关物质，具有良好的灵敏度和专属性；同时在本发明描述的变化范围内调整方法可以适用测定索氟布韦片中索氟布韦有关物质。
因此，本发明的一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法，能够有效分离测定索氟布韦片有关物质，具有专属性好，灵敏度高，操作方便等优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法，其特征是在HPLC系统中采用经过封端处理的反相C18柱作为分析柱，流动相由缓冲液和有机相组成，进行梯度洗脱，并采用紫外检测器进行检测；其中所述的缓冲液是磷酸水溶液或磷酸水溶液-有机溶剂的混合溶液，其中所述的有机相是有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的分析柱是Waters XSelect HSS T3。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的磷酸水溶液中磷酸的浓度不超过0.5％(w/v)或磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.05～0.2％，(w/v)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的磷酸水溶液-有机溶剂的混合溶液中有机溶剂的含量不超过10％(v/v)；或有机溶剂的含量是约1％～5％(v/v)。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其中所述的梯度洗脱包括以下步骤：第一步，在0～10min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的10～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的10～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约10％～30％(v/v)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的梯度洗脱包括以下步骤：第一步，在3min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的3～5min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的25～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约15％～25％(v/v)。
8.一种用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法，其特征是：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3，色谱柱柱温是约20～60℃；
流动相：缓冲液是磷酸水溶液-乙腈的混合溶液，其中乙腈的含量是约1％～5％(v/v)，磷酸水溶液中磷酸的浓度是约0.05～0.2％(w/v)；有机相是乙腈；
梯度程序：第一步，在3min内，缓冲液在流动相中的初始比例可以是约95％～100％(v/v)，并保持不变；第二步，在接下来的3～5min内，缓冲液在流动相中的比例降至约90％～95％(v/v)；第三步，在接下来的25～30min内，缓冲液在流动相中的比例降至约15％～25％(v/v)；
检测器：紫外检测器，检测波长约230～270nm。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是供试品溶液配制方法是取适量索氟布韦片供试品，用稀释剂作为溶媒，经适当处理，配制成含索氟布韦约0.2～3.0mg/ml的溶液，其中所述的稀释剂是由乙腈或乙腈与水按一定比例混合组成，乙腈比例是约50％～100％(v/v)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是进样体积是约1μl～100μl或约5μl～20μl。
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