CN103389346B - 利用hplc测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，选择十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。采用该方法可以将非布司他及口服制剂中的有关物质在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制原料药及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制药品质量。

Description

利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法
技术领域
本发明涉及非布司他及口服制剂中有关物质的检测方法，具体涉及一种利用HPLC（高效液相色谱）测定非布司他及口服制剂的降解产物、工艺副反应杂质和中间体的方法。
背景技术
痛风(gout)是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一种异质性疾病，其中包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间歇性肾炎和尿酸结石的形成。近年来，随着生活水平提高、寿命延长、饮食结构不平衡、肥胖者增加,痛风患病率不断攀升。痛风作为一种伴随有关节剧烈疼痛的代谢类疾病，严重影响人们的生活质量。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一。
非布司他是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的。非布司他也是首个临床获批的治疗伴有治疗高尿酸血症痛风患者的新药，化学名为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其结构式如下：
非布司他最初由日本帝人制药株式会社开发，于2004年初在日本申请上市，2004年底由TAP医药产品公司在美国申请上市，2006年8月由法国IPSEN公司在欧州申请上市。IPSEN公司的非布司他片剂(商品名:ADENURIC)于2008年4月21日获欧盟批准在法国上市，日本帝人制药公司的非布司他片剂(商品名:ULORIC)于2009年2月13日获FDA批准在美国上市。本品是40年来首个获准治疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药，疗效优于痛风的黄金治疗药物——别嘌醇，不良反应相对较轻。非布司他目前在国内为3.1类新药，国内企业的研究阶段多为临床前后，剂型为口服制剂。
非布司他合成采用路线：
非布司他及口服制剂中的有关物质有以下三个来源::一为本品合成过程中带入的原料、中间体、降解物等；二为合成反应中生成的副产物；三为贮存过程中由于环境的影响产生的分解产物，主要有：
1、降解产物：2-[3-甲酰胺基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
2、降解产物：2-[3-羧基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
3、副反应产物：2-[3-羧基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
4、副反应产物：2-(3-肟基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
5、副反应产物：2-(3-甲醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
6、副反应产物：2-(3-肟基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
7、中间体：2-(3-腈基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
8、中间体：2-(3-醛基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
9、物料：2-(3-甲醛基4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
对于合成、生产、存储非布司他的过程中可能产生的杂质，无论是在原料药还在制剂中都需要进行严格控制，以保证产品质量。因此，实现非布司他及口服制剂中有关物质的快速分离和分析在合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
在已有技术中，中国专利CN101881756B提供一种分析分离非布司他及其中间体杂质的高效液相色谱法，从而实现了非布司他及5个中间体杂质的分离测定（专利中中间体5即指本申请中的杂质7）。中国专利CN102565225A公开了一种非布司他合成过程中利用高效液相色谱法测定相关物质的方法，针对起始原料及反应中的中间体I(3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺)及中间体II(2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯)（本专利中所指杂质7）进行控制，但2篇文献均未对非布司他及口服制剂中的降解产物、工艺副反应杂质进行全面控制。
申请人发现，用以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，有机相与磷酸盐缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，可以将非布司他及口服制剂中的有关物质在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制原料药及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制药品品质。
发明内容
本发明提供一种快速分析分离非布司他及口服制剂中的降解产物、工艺副反应杂质和中间体的高效液相色谱法，从而实现了非布司他及口服制剂中的有关物质在同一色谱条件下的分离测定。
所述有关物质包括：
1、降解产物：2-[3-甲酰胺基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
2、降解产物：2-[3-羧基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
3、副反应产物：2-[3-羧基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
4、副反应产物：2-(3-肟基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
5、副反应产物：2-(3-甲醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
6、副反应产物：2-(3-肟基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
7、中间体：2-(3-腈基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
8、中间体：2-(3-醛基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
9、物料：2-(3-甲醛基4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
本发明的技术方案：提供一种利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特点是：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。
所述有机相选自甲醇和乙腈。
所述的缓冲液选自磷酸盐缓冲液，优选为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠缓冲液，最优选为磷酸二氢钾缓冲液。缓冲液的浓度范围为0.001mol/L～1.0mol/L，优选0.005mol/L～0.05mol/L，最优选为0.01mol/L，用磷酸调节缓冲液pH值范围至2.8-3.2，优选为3.0。
所述流动相为有机相与磷酸盐缓冲液的三相混合溶剂梯度洗脱，梯度洗脱0～10min时，甲醇、磷酸盐缓冲液、乙腈的比例为体积比（20%～40%）:（20%～40%）:（30%～50%）；10.01～14min时，甲醇、磷酸盐缓冲液体积比减小为20%，乙腈体积比增加为60%；14.01～22min时，甲醇、磷酸盐缓冲液、乙腈的比例为体积比20%:20%:60%不变；22.01～23min时，甲醇、磷酸盐缓冲液体积比增加为30%，乙腈体积比减少为40%；23.01～27min时，甲醇、磷酸盐缓冲液、乙腈的比例为体积比30%:30%:40%不变。
三相混合溶剂梯度洗脱0～10min时，甲醇、磷酸盐缓冲液、乙腈的比例为体积比（20%～40%）:（20%～40%）:（30%～50%），优选为体积比（20%～30%）:（20%～30%）:（40%～60%），最优选为体积比30%:30%:40%。
所述的检测条件：柱温25℃～35℃，流动相的流速为0.8～1.2mL/min，优选为1.0mL/min，检测波长为210nm～230nm，优选为220nm。流动相流速优选为1.0mL/min，柱温优选为30℃。将样品溶液2～20μl，优选10μl，注入高效液相色谱仪检测。
本发明所述的分析分离方法，可以依照以下方法实现：
（1）取待检测样品适量，用乙腈:水（体积比80:20）的混合液溶解，配制成每1ml含0.5mg的样品溶液。
（2）设置流动相流速为0.8～1.2mL/min，流动相的流速优选为1.0mL/min；检测波长220nm；色谱柱温度为25℃～35℃，优选为30℃。
（3）取（1）的混合样品溶液2～20μl，优选10μl，注入高效液相色谱仪，完成非布司他及口服制剂中有关物质的测定。
与现有技术相比，本发明方法的洗脱分离效果较好，能使样品中各色谱峰分离且出峰最多，出峰时间较现有技术的时间更短，更有效率。且对于检测方法，专利CN101881756B耗时44min，CN102565225A中耗时45min，本申请仅需约27min，更有效率。可以将非布司他及口服制剂中的有关物质进行快速高效的分离，有效控制原料药及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制药品的质量。
附图说明
图1：按照实施例1条件分离非布司他原料药及有关物质的HPLC图
图2：按照实施例2条件分离非布司他原料药及有关物质的HPLC图
图3：按照实施例3条件分离非布司他片有关物质的HPLC图
具体实施方式
提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不是应将其解释为限制本发明。
实施例1
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）:甲醇=50:50(v/v)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（分钟） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 60 40
10 60 40
14 40 60
22 40 60
23 60 40
27 60 40
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水=80:20(v/v)
试验步骤：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8各约15mg，置于50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a，精密称取非布司他30mg，置于100ml量瓶中，移取1ml溶液a于该100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1。
图1中保留时间为2.862min，3.238min，4.483min，6.045min，6.605min，7.797min，17.916min，19.844min，21.310min的色谱峰分别为分别为杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、非布司他、杂质5、杂质6、杂质7杂质8的色谱峰。
色谱图表明非布司他与其有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
实施例2
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.2）:甲醇=50:50(v/v)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（分钟） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 60 40
10 60 40
14 40 60
22 40 60
23 60 40
27 60 40
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水=80:20(v/v)
试验步骤：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质7、杂质8、杂质9各约2mg，非布司他30mg，置于100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2。
图2中保留时间为2.796min，3.177min，4.394min，6.684min，8.818min，19.704min，21.154min的色谱峰分别为杂质1、杂质2、杂质3、非布司他、杂质9、杂质7、杂质8的色谱峰。
色谱图表明非布司他与有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
实施例3
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）：甲醇=50:50(v/v)
流动相B：乙腈
梯度洗脱见下表；
时间（分钟） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 60 40
10 60 40
14 40 60
22 40 60
23 60 40
27 60 40
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水=80:20(v/v)
试验步骤：精密称取非布司他片研磨后的粉末0.2532g于100ml容量瓶中，加稀释剂适量，超声20分钟使溶解，用稀释剂定容至刻度，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。
取供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图3。
图3中保留时间分别为4.475min，6.654min，19.847min的色谱峰分别为杂质3、非布司他、杂质7的色谱峰。其有关物质单一杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％，结果表明非布司他片符合要求，本方法可以用于非布司他片的质量检测。

Claims (12)

1.一种利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：
（1）色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以流动相A——甲醇和磷酸盐缓冲液、流动相B——乙腈的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，梯度洗脱见下表；
（2）样品溶液的配制：采用有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液；
（3）分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成非布司他及口服制剂中有关物质的测定，
其中，流动相A：用磷酸调节pH值至3.0-3.2的0.01mol/L磷酸盐缓冲液：甲醇＝50：50（v/v），流动相B：乙腈；
检测波长：220nm。
时间/分钟 流动相A/% 流动相B/% 0 60 40 10 60 40 14 40 60 22 40 60 23 60 40 27 60 40
2.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：所述的磷酸盐缓冲液选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠缓冲液。
3.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：所述的磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液。
4.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：所述的磷酸盐缓冲液pH值为3.0。
5.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：样品溶液的配制中采用的溶剂为乙腈和水的混合液。
6.根据权利要求5所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：乙腈和水的混合液比例为80:20(v/v)。
7.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：流动相的流速为0.8～1.2mL/min。
8.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：流动相的流速为1.0mL/min。
9.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：柱温为25℃～35℃。
10.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：柱温为30℃。
11.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：将样品溶液2～20μl注入高效液相色谱仪检测。
12.根据权利要求1所述的利用HPLC测定非布司他及口服制剂中有关物质的方法，其特征在于：将样品溶液10μl，注入高效液相色谱仪检测。
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