CN102010420A - [(10s)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 - Google Patents
[(10s)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102010420A CN102010420A CN2010105035583A CN201010503558A CN102010420A CN 102010420 A CN102010420 A CN 102010420A CN 2010105035583 A CN2010105035583 A CN 2010105035583A CN 201010503558 A CN201010503558 A CN 201010503558A CN 102010420 A CN102010420 A CN 102010420A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydroartemisinin
- oxygen base
- phenyl
- phenyl aldehyde
- thiosemicarbazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物，它提供了一种新型的青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。它的结构式如式I所示，它还涉及它的药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和以该化合物为活性成分的药物组合物。作为新型抗疟疾剂、抗肿瘤剂和抗真菌剂，该类化合物可用于治疗或预防疟疾、真菌感染、恶性肿瘤等。该类化合物的制备以二氢青蒿素为起始原料经与三氟乙酸酐/三乙胺反应得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素，不经分离直接与羟基苯甲醛反应得到(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛，再与取代的氨基(硫)脲类化合物在酸性催化剂和醇类溶剂中反应得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，具体涉及[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途。
背景技术
青蒿素是一种从菊科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物如二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗疟作用的疗效和特点已被肯定，但该类药物半衰期普遍较短，因而导致服药次数增多、复发率增高且已有产生耐药性的报道。目前国内外学者对青蒿素进行了大量的结构修饰工作，从中发现了多个具有较高抗疟活性的青蒿素衍生物，这些青蒿素的衍生物虽然在抗疟活性等方面优于青蒿素，但其作用机制与青蒿素相同。而研发新的作用机制的抗疟新药，才是从根本上解决耐药性问题的关键。近年来的大量研究表明青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用外，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。
发明内容
为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明提供了一类新型青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。
本发明的目的是提供一种[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途，还提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物为活性成分的药物。
本发明所涉及的化合物结构式如式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
其中：
X＝O，S；
R1，R2＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；R1，R2可以相同，也可以不同；
R3＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环.
其中R1，R2优选H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，R1，R2可以相同，也可以不同。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R2为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基。
更为优选的R1，R2为H原子。
优选的R3为H原子，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R3为H原子，芳基。
按照本发明，特别优选的上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物为：
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；或药学上可接受的盐。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐，酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10-500mg，优选为50-300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防疟疾、细菌或真菌感染、抗肿瘤、抗病毒等药理活性，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明的式(I)化合物的制备
目标化合物的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式(I)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，X＝O，S；取代基R1、R2和R3如前面所定义。
目标化合物的合成路线
将二氢青蒿素(A-1)与1～2倍摩尔数的三氟乙酸酐及三乙胺在2～5体积份的二氯甲烷中于0～50℃反应5～10小时，得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素(A-2)，A-2不经分离直接与1～2倍摩尔数的羟基苯甲醛于0～50℃反应4～10小时，经后处理及柱层析纯化粗品后得(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛(A-4)精品。取A-4精品2～4重量份与等摩尔数R3取代的氨基(硫)脲类化合物(A-5)及用量为A-4摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，于20～100℃反应2～8小时，TLC监测反应终点，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥后得[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类化合物，如需要可以醇类为溶剂进行重结晶纯化。
上述制备方法中所述的酸性催化剂包括质子酸：盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；醇类溶剂包括C1-C6醇溶剂。
上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类化合物可与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述
而不是限制本发明的范围。
实验例1：(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛的制备
在250mL反应瓶中，依次加入11.36g(40mmol)二氢青蒿素，11.08mL(40mmol)干燥的三乙胺及50mL干燥的二氯甲烷中，冷却到-5℃，搅拌下滴加11.12mL(40mmol)三氟乙酸酐与30mL干燥二氯甲烷的混合液，滴毕，于-5-0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素(A-2)的二氯甲烷溶液。在-5-0℃下，向该反应液中加入9.76g(40mmol)4-羟基苯甲醛，-5-0℃下继续反应6h，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液(50mL×5)和水(50mL×5)洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛为白色针状结晶9.5g，收率61.2％，mp：123-124℃。LC-MS(m/z)：388.2[M]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，5.44(1H，s)，5.62(1H，d，J＝3.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，9.90(1H，s).
实验例2：4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.3g(2mmol)4-苯基氨基脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.47g，收率45.3％，LC-MS(m/z)：522.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7，60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.13(1H，s)，8.71(1H，s).
实验例3：4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.33g(2mmol)4-苯基氨基硫脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.42g，收率39.1％，LC-MS(m/z)：538.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz，)，1.44(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.46(1H，s)，5.57(1H，d，J＝3.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，s)，9.17(1H，s)，9.22(1H，s).
实验例4：4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.34g(2mmol)4-(2-氟苯基)氨基脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.55g，收率51.2％，LC-MS(m/z)：540.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz3)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，s)，8.49(1H，s)，8.98(1H，s).
实验例5：4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.37g (2mmol)4-(2-氟苯基)氨基硫脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.48g，收率43％，LC-MS(m/z)：556.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.47(1H，s)，5.57(1H，d，J＝3.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz，7.84(1H，s)，9.37(1H，s)，9.53(1H，s).
实验例6：4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.33g(2mmol)4-(2-甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为类白色结晶0.57g，收率53.6％，LC-MS(m/z)：536.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.38(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，8.17(1H，s)，9.01(1H，s，).
实验例7：4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2-甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色粉末状结晶0.52g，收率47.1％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，d，J＝6.0Hz，6-CH3)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz，9-CH3)，1.46(3H，s，3-CH3)，2.39(3H，s，2’-CH3)，2.83-2.86(1H，m，9-H)，5.48(1H，s，12-H)，5.58(1H，d，J＝3.3Hz，10-H)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz，AA’-2H)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz，BB’-2H)，7.85(1H，s，C-H)，8.99(1H，s，E-H)，9.50(1H，s，F-H).
实验例8：4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.37g(2mmol)4-(4-氯苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.63g，收率52.2％，LC-MS(m/z)：556.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s)，8.72(1H，s).
实验例9：4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-氯苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为黄色粉末状结晶055g，收率48.3％，LC-MS(m/z)：572.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.46(1H，s)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，s)，9.13(1H，s)，9.67(1H，s).
实验例10：4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-甲氧基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.63g，收率57.1％，LC-MS(m/z)：553.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.81(3H，s)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，7.98(1H，s)，8.78(1H，s).
实验例11：4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(4-甲氧基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.44g，收率38.9％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.83(3H，s)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，s)，9.01(1H，s)，9.89(1H，s).
实验例12：4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-乙基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.53g，收率47.8％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，s)，8.27(1H，s)，9.17(1H，s).
实验例12：4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(4-乙基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.50g，收率43.6％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.8Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，s)，9.03(1H，s)，9.67(1H，s).
实验例13：4-(2，3-二甲基基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2，3-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.47g，收率43.1％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，s)，8.09(1H，s)，8.85(1H，s).
实验例14：4-(2，3-二甲基基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2，3-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色结晶0.44g，收率38.7％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.5Hz)，1.44(3H，s)，2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，s)，8.91(1H，s)，9.88(1H，s).
实验例15：4-(2，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2，4-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.55g，收率50.2％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，8.03(1H，s)，8.66(1H，s).
实验例16：4-(2，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2，4-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色结晶0.49g，收率42.8％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.87(1H，s)，9.89(1H，s).
实验例17：4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(3，5-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应6小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.46g，收率41.8％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.33(6H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，8.05(1H，s)，9.01(1H，s)..
实验例18：4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(3，5-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色结晶0.54g，收率47.6％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.35(6H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，9.08(1H，s)，9.38(1H，s).
实验例19：4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.40g(2mmol)4-(3-氯-2-甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.62g，收率54.3％，LC-MS(m/z)：570.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，145(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，8.20(1H，s)，8.98(1H，s).
实验例20：4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.43g(2mmol)4-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色粉末状结晶0.37g，收率31.9％，LC-MS(m/z)：586.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.39(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，s)，8.95(1H，s)，10.00(1H，s).
实验例21：4-(2-硝基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2-硝基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为黄粉末状结晶0.67g，收率60.1％，LC-MS(m/z)：567.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.47(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，5.49(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，s)，9.12(1H，s)，11.54(1H，s).
实验例22：4-苄基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-苄基氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色片状结晶0.65g，收率58.7％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝5.7Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.43(3H，s)，2.33-2.43(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，4.98(2H，d，J＝5.7Hz)，5.44(1H，s)，5.53(1H，d，J＝3.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(H，t，J＝5.7Hz)，7.82(1H，s)，9.73(1H，s).
实施例23：片剂的制备
取4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲20mg。
实施例24：胶囊剂的制备
取4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲10mg。
实施例25：锭剂的制备
取4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲精品35g，加入常规辅料，按照常规工艺制成锭剂1000锭，每锭含有4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫35mg。
实施例26：口服液剂的制备
取4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液2000支，每支含有4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲200mg。
实施例27：注射剂的制备
取4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂100瓶，每瓶含有4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲500mg。
实施例28：软膏剂的制备
取4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成软膏1000贴，每贴含有4-(4-氯苯基)-1-[4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲120mg。
实施例29：颗粒剂的制备
取4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的精品25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲25mg。
实施例30：缓释片剂的制备
取4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲30mg。
实施例31：缓释胶囊剂的制备
取4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲20mg。
化合物的生物活性方面的应用实例
实验例1：化合物体外抑制疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的活性实验
实验原理与方法参照文献“THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，2000；Vol.275(37)：pp.29000-29010”的相关内容，选用E-64为阳性对照药，DMSO为阴性对照，测定化合物在10μM/L浓度时对疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的抑制率。当该浓度下的抑制率大于20％时，确定为有效，再测定该化合物的IC50值，部分化合物的测定结果见表1。
表1.化合物体外抑制疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的活性结果
实验例2：化合物对鼠疟模型的减虫率活性实验
实验动物：KM小鼠由上海斯莱克实验动物有限公司提供，体重20±2g，
种源：P.berghei ANKA
实验方法：采用Peters“4天抑制试验法”，设实验对照组，接种原虫后连续给药4d，第5天取血涂片，观察并按下述公式计算原虫抑制率。
部分化合物的测定结果见表2。
表2.化合物对鼠疟模型的减虫率活性实验结果
实验例3：化合物体外肿瘤细胞(Hela)生长抑制试验
细胞株：人体宫颈癌Hela细胞株有沈阳药科大学药理教研室保存。培养液使用DMEM(美国Gibco公司)，其中加入100U/ml青霉素、50U/ml庆大霉素、10％胎牛血清。细胞于培养液中在37℃、饱和湿度、5％CO2培养箱中常规培养。
实验方法：采用台盼蓝染色试验法，将一定密度(5×104个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板，2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育72h于显微镜下计数。各孔细胞总数与对照孔细胞总数的比值即为该浓度条件下的细胞生长抑制率，并求半数抑制浓度(IC50值)。部分化合物的测定结果见表3。
表3.部分化合物的体外抑制Hela细胞的活性测试结果
实验例4：化合物体外抗真菌活性试验
二倍浓度稀释法对本发明的上式(I)的部分化合物的体外抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案和酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基。使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01mL吐温20的0.85％盐水1mL，制备悬液。将0.1mL的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1mL的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9mL的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时，而新生隐球菌则需培养70～74小时，观测结果，确定MIC值。
本发明中进行的部分化合物的结构见表4，其体外抗真菌活性测定结果如表5。
表4化合物的结构
表5抗真菌活性测定结果(MIC，μg/ml)
Claims (12)
1.式I的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
X＝O，S；
R1，R2＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；R1，R2可以相同，也可以不同；
R3＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R1，R2＝H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，R1，R2可以相同，也可以不同。
3.权利要求1的化合物，其中R1，R1＝H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基。
4.权利要求1的化合物，其中R1，R2＝H原子。
5.权利要求1的化合物，其中为R3＝H原子，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
6.权利要求1的化合物，R3＝H原子，芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R3＝芳基。
8.优选的上式I的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物选自：
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
9.一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
10.权利要求1-8中任何一项的化合物及其盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗和/或预防疟疾的应用。
11.权利要求1-8中任何一项的化合物及其盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各类肿瘤疾病的应用。
12.权利要求1-8中任何一项的化合物及其盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各种真菌感染性疾病的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102010420A true CN102010420A (zh) | 2011-04-13 |
| CN102010420B CN102010420B (zh) | 2013-11-27 |
Family
ID=43840768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A Expired - Fee Related CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102010420B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183682A (zh) * | 2011-12-31 | 2013-07-03 | 沈阳药科大学 | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104892627A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-09 | 石家庄学院 | 氨基酸二氢青蒿素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106674220A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-17 | 郑州工业应用技术学院 | N‑甲基依诺沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106854206A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-06-16 | 郑州工业应用技术学院 | N‑甲基莫西沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110452252A (zh) * | 2019-08-28 | 2019-11-15 | 西南大学 | 二氢青蒿素含缩氨脲/缩氨硫脲酚类衍生物、合成方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390840A (zh) * | 2001-06-08 | 2003-01-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法 |
| WO2003048167A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Ufc Limited | Trioxane derivatives |
| WO2006081771A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Dérivés d'artémisine (qinghaosu), méthodes de synthèse et applications, et préparations pharmaceutiques contenant lesdits dérivés |
| CN101580510A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 青蒿素类衍生物及其应用 |
-
2010
- 2010-10-12 CN CN2010105035583A patent/CN102010420B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390840A (zh) * | 2001-06-08 | 2003-01-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法 |
| WO2003048167A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Ufc Limited | Trioxane derivatives |
| WO2006081771A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Dérivés d'artémisine (qinghaosu), méthodes de synthèse et applications, et préparations pharmaceutiques contenant lesdits dérivés |
| CN101580510A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 青蒿素类衍生物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《广东药学院学报》 20090630 余康乐，等 10-O-己二酸-[2'-甲氧基-4'-(3''-酮-1''-丁烯基)-苯酯]-双氢青蒿素酯的制备 第276页合成路线1 1-12 第25卷, 第3期 * |
| 余康乐，等: "10-O-己二酸-[2’-甲氧基-4′-(3″-酮-1″-丁烯基)-苯酯]-双氢青蒿素酯的制备", 《广东药学院学报》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183682A (zh) * | 2011-12-31 | 2013-07-03 | 沈阳药科大学 | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104892627A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-09 | 石家庄学院 | 氨基酸二氢青蒿素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106674220A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-17 | 郑州工业应用技术学院 | N‑甲基依诺沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106854206A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-06-16 | 郑州工业应用技术学院 | N‑甲基莫西沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106674220B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-10-09 | 郑州工业应用技术学院 | N-甲基依诺沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106854206B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-10-12 | 郑州工业应用技术学院 | N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110452252A (zh) * | 2019-08-28 | 2019-11-15 | 西南大学 | 二氢青蒿素含缩氨脲/缩氨硫脲酚类衍生物、合成方法及应用 |
| CN110452252B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-06-24 | 西南大学 | 二氢青蒿素含缩氨脲/缩氨硫脲酚类衍生物、合成方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102010420B (zh) | 2013-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102603743B (zh) | 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途 | |
| CN102010420B (zh) | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 | |
| CN107056772A (zh) | 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用 | |
| RU2557235C1 (ru) | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты | |
| CN102924443B (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| CN103183682B (zh) | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| CN102367239B (zh) | 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 | |
| JP2008506722A (ja) | シス−１，２−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用 | |
| CN116715657A (zh) | 一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN103864765B (zh) | 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN102086212B (zh) | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 | |
| CN104292211A (zh) | 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途 | |
| CN104926804B (zh) | 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN101230015B (zh) | 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性 | |
| JPWO2002042284A1 (ja) | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 | |
| CN103304556B (zh) | 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| JP2003034640A (ja) | 四環性複素化合物を含有する抗マラリア剤 | |
| CN101157628B (zh) | 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 | |
| CN113651815B (zh) | Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用 | |
| CN111909162B (zh) | 抗白血病硒代那可丁衍生物的制备方法及其应用 | |
| CN102276625B (zh) | 噻二唑衍生物 | |
| JP2003034641A (ja) | ロダシアニン系色素化合物を含有する抗マラリア剤 | |
| JP2781073B2 (ja) | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 | |
| CN106588716B (zh) | O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗肺癌药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131127 Termination date: 20191012 |