JP2003034641A

JP2003034641A - ロダシアニン系色素化合物を含有する抗マラリア剤

Info

Publication number: JP2003034641A
Application number: JP2001220579A
Authority: JP
Inventors: Masataka Ihara; 正隆井原; Kiyomasa Takasu; 清誠高須; Hiroshi Igami; 博史伊上; Arisuke Wataya; 有佑綿矢; Keishuku Kin; 恵淑金
Original assignee: Japan Science and Technology Corp
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2003-02-07
Also published as: WO2003007948A1

Abstract

(57)【要約】【課題】各種抗マラリア剤に耐性を有するマラリヤ原
虫に対して有効であり、副作用が少ない抗マラリヤ剤を
提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）[式中、Ｒ¹及びＲ²はそれ
ぞれ独立して水素原子、置換若しくは未置換基のＣ１〜
８のアルキル基、Ｃ６〜８のアリール基、又は、互いに
連結し形成された置換若しくは未置換基の６員環を表
し、Ｂは共役系を表し、ｎは０、１又は２の整数を表
し、Ａは５員、若しくは６員の複素環を形成するのに必
要な原子群を表し、複素環は未置換若しくは複数の置換
基を有していてもよく、置換基は相互に結合してもよ
く、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。]で示さ
れるロダシアニン系色素化合物を抗マラリア剤の有効成
分とする。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、マラリア原虫類に
よる感染症の診断、予防、及び治療に有用なロダシアニ
ン系色素化合物を有効成分として含有する抗マラリア剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】マラリアはハマダラカを媒体として人体
に注入されたマラリア原虫に感染して発病する感染症で
あり、ヒトに感染するマラリア原虫には熱帯熱マラリア
原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、及び四
日熱マラリア原虫の４種類があり、世界中で患者数２〜
３億人、死者年間２〜３百万人と推定されている。近
年、殺虫剤耐性の蚊や、マラリアの特効薬として多用さ
れてきたクロロキン耐性のマラリア原虫が出現し、対策
が困難となっている。抗マラリア剤又は抗マラリア化合
物としては、特開２０００−７６７３号公報記載の２個
の複素環を含有するオルソ−縮合系の新規化合物や、特
開平１１−２２８４４６号公報記載のＩＣＡＭ−１発現
抑制作用を有する化合物を有効成分として含有する抗マ
ラリア剤や、特開平１１−２２８４２２号公報記載の
５′−ｏ−スルファモイル−２−クロロアデノシン等の
ヌクレオシド誘導体等を有効成分として含有する抗マラ
リア剤や、特開平１１−２２８４０８号公報記載のトリ
コテセン類等を有効成分として含有する抗マラリア剤
や、特開平１０−２６５３８２号公報記載のシクロプロ
ジギオシン等を有効成分とする抗マラリア剤や、特開平
８−２３１４０１号公報記載のリミノフェナジンを有効
成分として含有するマラリア予防又は治療薬や、特開平
８−７３３５５号公報記載のキノリン誘導体等を有効成
分として含有する抗マラリア薬耐性克服剤や、特開平８
−５９４７１号公報記載の５−フルオロオロチン酸及び
スルファモノメトキシンを有効成分とする抗マラリア剤
等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一方、クロロキンに耐
性をもつマラリア原虫に対して、メフロキン、プリマキ
ン等のクロロキン類似化合物や、アルテミシニン等のパ
ーオキシ環状化合物等が有効であり、特に、キク科植物
から単離されるトリオキサ構造を持つアルテミシニンが
治療薬として使われていた。しかしながら、アルテミシ
ニンに対しても耐性を示すマラリア原虫がすでに現れて
おり、新規なマラリア剤に対して次々に耐性を有するマ
ラリア原虫が出現するという問題があった。また、マラ
リア原虫に対して有効であるキニーネは、腎不全を引き
起こす可能性が高く、キニーネは最終治療としてのみ用
いられているのが現状であり、副作用が少なく感染の予
防や、治療を保証することはできなかった。本発明の課
題は、各種抗マラリア剤に耐性を有するマラリア原虫に
対して有効であり、副作用が少ない抗マラリア剤を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、各種抗マ
ラリア剤に耐性を有するマラリア原虫に対して有効であ
り、副作用が少ない抗マラリア剤として、ロダシアニン
色素化合物が有用であることを既に報告している（特開
２０００−１９１５３１号公報）。本発明者らは、かか
るロダシアニン色素化合物とはロダニン母核（４−オキ
ソチアゾリジン環）に結合される置換基が異なる種々の
ロダシアニン系色素化合物を合成し、抗マラリア活性に
ついて検定したところ、ロダニン母核の特定位（Ｎ−３
位）にアリル基が導入された化合物が非常に高い抗マラ
リア活性と優れた選択毒性を有することを見い出し、本
発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、以下の一般式（Ｉ）
[式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素原子、未
置換若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１か
ら８のアルキル基、又は未置換若しくは置換基を有して
いてもよい炭素原子数６から８のアリール基を表し、Ｂ
は共役系を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａは
５員若しくは６員の複素環を形成するのに必要な原子群
を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。]で
示されるロダシアニン系色素化合物を含有することを特
徴とする抗マラリア剤（請求項１）に関する。

【０００６】

【化５】

【０００７】また本発明は、一般式（Ｉ）で表される
化合物が、以下の式（II）から式（IV）の何れかで示さ
れるロダシアニン系色素化合物であることを特徴とする
請求項１記載の抗マラリア剤（請求項２）に関する。

【０００８】

【化６】 [式中、Ｘ^-は、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、塩素イ
オン、水酸イオンの何れかを表す。]

【０００９】

【化７】

【００１０】

【化８】

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）で示される
ロダシアニン系色素化合物中、Ｒ¹及びＲ²は、互いに同
一又は相異なってもよく、独立して、水素原子、未置換
若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１から８
のアルキル基、又は未置換若しくは置換基を有していて
もよい炭素原子数６から８のアリール基を表す。上記炭
素原子数１〜８のアルキル基としては、直鎖のみならず
分枝鎖を有するものであってもよく、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オ
クチル基等を例示することができ、上記炭素原子数６〜
８のアリール基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、
４−キシル基等を例示することができる。これらの炭素
原子数１〜８のアルキル基又は炭素原子数６〜８のアリ
ール基に結合される置換基としては、ハロゲン原子、水
酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アリール基、アラルキル
基、アミノ基、アルケニル基等を例示することができ
る。

【００１２】Ｂは共役系を表し、ｎは０、１又は２のい
ずれかの整数を表し、Ａは５員又は６員の複素環を形成
するのに必要な原子群を表す。上記共役系を含む５員又
は６員の複素環を形成するのに必要な原子群により形成
される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾ
ール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール等の
５員の複素環、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チア
ジン等の６員の複素環を例示することができる。また、
複素環に結合されるＲ²は複素環とオルト縮合環を形成
してもよく、オルト縮合環を有する複素環としては、具
体的には、インドール、イソインドール、インダゾー
ル、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾ
チアゾール、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノ
キサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示
することができる。

【００１３】また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるロ
ダシアニン系色素化合物中、Ｑは薬学的に許容しうるア
ニオンを示し、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、ス
ルファミン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることが
でき、具体的には、ハロゲンイオンとしては、塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン等を例示することがで
き、スルホン酸イオンとしては、メタンスルホン酸イオ
ン、エタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスル
ホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタ
レンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオン等を例
示することができ、スルファミン酸イオンとしては、シ
クロヘキサンスルファミン酸イオンを例示することがで
き、その他、メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオン等
の硫酸イオン、硫酸水素イオン、ホウ酸イオン、アルキ
ル及びジアルキルりん酸イオン、カルボン酸イオン、炭
酸イオン等を挙げることができる。薬学的に許容し得る
アニオンの好ましい具体例としては塩素イオン、臭素イ
オン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオ
ン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオ
ン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒
石酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
イオン、水酸化物イオン等が挙げられる。

【００１４】上記のような一般式（Ｉ）で表されるロダ
シアニン系色素化合物としては、式（II）〜式（IV）の
いずれかで示されるロダシアニン系色素化合物［化合物
（II）〜化合物（IV）］を具体的に挙げることができ
る。すなわち、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）
−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プ
ロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−
メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［化合
物（II−１）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３
Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２
−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−
１−メチルピリジニウム＝クロリド［化合物（II−
２）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベン
ゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニ
ル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチル
ピリジニウム＝ヒドロキシド［化合物（II−３）］、２
−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリ
リデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−
チアゾリジニリデン｝メチル］−１−エチルピリジニウ
ム＝クロリド［化合物（III）］、２−［｛５−（３−
メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オ
キソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデ
ン｝メチル］−３−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−ト
ルエンスルホナート［化合物（IV）］等を例示すること
ができる。

【００１５】このような一般式（Ｉ）で表されるロダシ
アニン系色素化合物の製造方法は、特に限定されるもの
ではないが、例えば、２−メチルチオベンゾチアゾー
ルと、スルホン酸アルキル等との混合物と、３−（２−
プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノンとを
溶剤に縣濁させ、アミン等の存在下で反応させ２つのチ
アゾリジン誘導体を結合させる工程、得られた化合物
をスルホン酸メチル等と溶剤に懸濁させ加熱して共役酸
を得る工程、この共役酸と、前記１−アルキル−４−
メチルピリジニウムとをアミン等の存在下で加熱し反応
させる工程、により目的とする一般式（Ｉ）で表される
ロダシアニン系色素化合物を得ることができる。

【００１６】上記一般式（Ｉ）で表されるロダシアニン
系色素化合物を、マラリア原虫類による感染症の予防、
抑制及び治療に使用する場合、投与経路としては、経
口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよ
い。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担
体、賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠
剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点
眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができ
る。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤と
しては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニト
ール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コ
ーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、
さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補
助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に
公知慣用の製造方法により製造できる。また、１日当た
りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によっ
て異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り本発
明化合物を０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜６０
０ｍｇを投与するのが好ましい。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限
定されるものではない。実施例１：化合物（II−１）の合成４．０ｇの２−メチルチオベンゾチアゾールと、５．０
ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メチルのアニソール溶液
５．５ｍＬを１３０℃で１．５時間攪拌した。混合物を
室温に冷却後、７４ｍＬのアセトニトリルを加え、さら
に３．８３ｇの３−（２−プロペニル）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノンを加えた。この混合物を０℃に冷
却した後に４．９ｍＬのトリエチルアミンを徐々に滴下
し、０℃にて１時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾
別し、アセトニトリルで洗浄し粗結晶５．５１ｇを得
た。この粗結晶の２．１ｇと９．０ｍＬのｐ−トルエン
スルホン酸メチルの混合物に７．５ｍＬのジメチルホル
ムアミドを加え懸濁液とし、１２０℃にて１．５時間撹
拌した後、室温に冷却しアセトンを加え、沈殿物を吸引
濾別し、アセトンで洗浄し乾燥した結果、８．６４ｇの
粗結晶を得た。この粗結晶の８．６４ｇと、４．７１ｇ
の１−メチル−４−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエン
スルホナートと８５．０ｍＬのアセトニトリルの混合物
を攪拌した。その混合物に７０℃で７．０ｍＬのトリエ
チルアミンを滴下し、これを７０℃にて１時間撹拌し
た。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチル
を加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄し
た。この粗結晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から
再結晶し、３．９４ｇの２−［｛５−（３−メチル−２
（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−
（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチ
ル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナ
ートを得た。収率は３２％であった。 m.p. 249-251℃; IR (KBr) cm^-1: 1038, 1189, 1057, 1
539, 1636, 3471; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) :δ 2.
27 (3H, s), 4.04 (6H, s), 4.69 (2H, d, J = 4.9 H
z), 5.27-5.33 (2H, m), 5.81-5.92 (1H, m), 5.85 (1
H, s), 7.09 (2H, d,J = 7.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J =
7.4, 7.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.5, 7.6Hz), 7.45-
7.49 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H,
d, J = 7.7Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H,
dd, J = 7.6, 8.2 Hz), 8.63 (1H,d, J = 6.5 Hz); An
al Calcd for C₂₉H₂₇N₃O₄S₃: C, 59.45; H, 4.81; N,
7.43: Found: C, 59.25, H, 4.80; N, 7.29.

【００１８】実施例２：化合物（II−２）の合成メタノールに浸潤した強塩基性陰イオン交換樹脂[アル
ドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃｌ）]を
充填したイオン交換カラムに、１．０６ｇの２−［｛５
−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）
−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリ
ジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−
トルエンスルホナートのメタノール／ジクロロメタン溶
液を通し、溶出液を集めて減圧濃縮した。残渣をメタノ
ールに加熱溶解したものに酢酸エチルを加え、得られた
沈殿を吸引濾別した後、酢酸エチルで洗浄し０．８０ｇ
の２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチア
ゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−
２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジ
ニウム＝クロリド（３）を得た。収率は９９％であっ
た。 mp 261-263℃; IR (KBr) cm^-1: 1170, 1389, 1507, 154
7, 1638, 3438; ¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆ )δ: 4.07
(6H, s), 4.72 (2H, d, J = 4.7), 5.33 (3H, m), 5.8
4-5.96 (1H, m), 5.89 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.
4, 8.0 Hz), 7.43(1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 7.49 (1
H, dd, J = 7.4, 8.1 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.1 Hz),
7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.4 H
z), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 8.0 Hz), 8.68 (1H, d, J
= 6.0 Hz)

【００１９】実施例３：化合物（II−３）の合成メタノールに浸潤した強塩基性陰イオン交換樹脂[アル
ドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４１０（ＯＨ）]を
充填したイオン交換カラムに、１．０ｇの２−［｛５−
（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−
４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジ
ニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−ト
ルエンスルホナートのメタノール／ジクロロメタン溶液
を通し、溶出液を集めて減圧濃縮した。残渣をメタノー
ルに加熱溶解したものに酢酸エチルを加えた。得られた
沈殿を吸引濾別した後、酢酸エチルで洗浄し、２−
［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリ
デン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チ
アゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム
＝ヒドロキシドを得た。収率は９９％であった。 mp 255-258℃; IR (KBr) cm^-1: 1171, 1390, 1507, 154
9, 1638, 3452; ¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 4.06
(6H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.29-5.35 (2H,
m), 5.83-5.94 (1H, m), 5.89 (1H, s), 7.30 (1H, d
d, J = 6.9, 7.8Hz), 7.42 (1H, dd, J = 6.8, 7.1 H
z), 7.49 (1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.00 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.1, 7.8 Hz), 8.18
(1H, d, J = 6.8 Hz)

【００２０】実施例４：化合物（III）の合成０．４０ｇの３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾチ
アゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと０．１８ｇの
３−（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノンの混合物に４ｍＬのアセトニトリルを加え懸濁液
とし、その混合物に室温で０．２４ｍＬのトリエチルア
ミンを滴下した。これを室温にて３時間攪拌した。得ら
れた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾
燥することで０．３２ｇの５−（３−メチル−２（３
Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−３−（２−プロペニ
ル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを得た。収率
は９０％であった。得られた５−（３−メチル−２（３
Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−３−（２−プロペニ
ル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの０．２６ｇ
と０．３９ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メチルの混合
物に０．３ｍＬのジメチルホルムアミドを加え懸濁液と
し、１３０℃にて３．５時間撹拌し、混合物を得た。得
られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加え得
られた沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗浄した後に
乾燥することで０．３６ｇの４，５−ジヒドロ−５−
（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−
２−メチルチオ−４−オキソ−３−（２−プロペニル）
チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートを得た。収率
は８７％であった。更に、得られた４，５−ジヒドロ−
５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデ
ン）−２−メチルチオ−４−オキソ−３−（２−プロペ
ニル）チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの５５
ｍｇと３４ｍｇの１−エチル−２−メチルピリジニウム
＝ｐ−トルエンスルホナートと０．５５ｍＬのジメチル
ホルムアミドの混合物を攪拌した。その混合物に７０℃
で０．０５０ｍＬのトリエチルアミンを滴下し、これを
７０℃にて２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温
に冷却した後に、酢酸エチルを加え、得られた沈殿物を
吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄し粗結晶を得た。更
に、メタノールに浸潤した強塩基性陰イオン交換樹脂
[アルドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃ
ｌ）]を充填したイオン交換カラムに、上記粗結晶のメ
タノール／ジクロロメタン溶液を通し、溶出液を集めて
減圧濃縮した。残渣をメタノールに加熱溶解したものに
酢酸エチルを加え、得られた沈殿を吸引濾別した後、酢
酸エチルで洗浄し２７ｍｇの２−［｛５−（３−メチル
−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−
３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メ
チル］−１−エチルピリジニウム＝クロリドを得た。収
率は４４％であった。 IR (KBr) cm^-1:1387, 1506, 1538, 1627, 1644, 3397;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.7
5 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.27-5.32 (2H, m), 5.87-5.9
6 (1H, m), 5.92(1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 7.7
Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d,J = 8.2 Hz),
7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 H
z), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J
= 6.0 Hz); Anal Calcd for C₂₂H₂ ₂ClN₃OS₂・1.7H₂O:
C, 55.67; H, 5.39; N, 8.85. Found: C, 55.72; H, 5.
51; N, 8.76.

【００２１】実施例５：化合物（IV）の合成１０１ｍｇの３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾチ
アゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと４７ｍｇの３
−（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノンの混合物に１．０ｍＬのアセトニトリルを加え懸濁
液とし、その混合物に室温で０．０６０ｍＬのトリエチ
ルアミンを滴下した。これを室温にて１時間攪拌し、得
られた沈殿物を吸引濾別した。上記沈殿物と０．１３ｍ
Ｌのｐ−トルエンスルホン酸メチルの混合物に０．１５
ｍＬのアニソールを加え懸濁液とし、１２０℃にて１．
５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に
アセトンを加え、得られた沈殿物を吸引濾別した。この
沈殿物と７６ｍｇの２，３−ジメチル−２（３Ｈ）−ベ
ンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと１．０
ｍＬのアセトニトリルの混合物を攪拌した。その混合物
に７０℃で０．１０ｍＬのトリエチルアミンを滴下し、
これを７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を室
温に冷却した後に、酢酸エチルを加えた。得られた沈殿
物を、吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄し粗結晶を得
た。この粗結晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から
再結晶し、２７ｍｇの２−［｛５−（３−メチル−２
（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−
（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチ
ル］−３−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンス
ルホナートを得た。収率は１６％であった。 m.p. 283-286℃; IR (KBr) cm^-1: 1192, 1348, 1507, 1
526, 1653, 3420; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 2.
27 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (3H, s), 4.90(2H,
m), 5.28-5.33 (2H, m), 5.89-5.98 (1H, m), 6.691 (1
H, s), 7.09 (2H,d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, t, J =
8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.56 (2H,
m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz),
7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz)

【００２２】実施例６：熱帯熱マラリア原虫の培養供試マラリア原虫として、Ｐ. Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
ＦＣＲ−３株（ＡＴＣＣ３０９３２）及びＰ. Ｆａｌｃ
ｉｐａｒｕｍＨｏｎｄｕｒａｓ−１株（ＡＴＣＣ３０
９３５）を用いた。また、ヒト血清を１０％となるよう
に添加し、ろ過滅菌したＲＰＭＩ１６４０培地（ｐＨ
７．４）を供試培地とした。マラリア原虫は、Ｏ₂濃度
５％、ＣＯ₂濃度５％、Ｎ₂濃度９０％、温度３６．５℃
の条件下で培養した。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液
中に占める赤血球の体積の割合）は５％とし、培養開始
時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は０．１％とし
た。２４ウェル培養プレートを用いて培養し、培地は毎
日交換し、感染率４％で植継ぎを行った。感染率は薄層
塗抹標本を作成し、ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉ
ｃｋ染色を行った後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下
で計測し、マラリア原虫感染率を下記式から算出した。マラリア原虫感染率（％）＝｛（感染赤血球数）／（総
赤血球数）｝×１００

【００２３】実施例７：マラリア原虫増殖阻害スクリー
ニング試験培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血
清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、
初期感染率０．３％とした。このときのヘマトクリット
値は３％とした。化合物（II−１）、（II−２）、（II
−３）、（III）、（IV）、並びにに比較例として、陽
性対照薬キニーネ、メフロキン、アルテミシニン、及び
２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾ
リリデン）−４−オキソ−３−エチル）−２−チアゾリ
ジニリデン｝メチル］−１−エチル−ピリジニウム＝ク
ロリド（ＭＫＴ−０７７）を供試サンプルとし、これら
各供試サンプルを滅菌水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下、ＤＭＦと称す。）、あるいはジメチルスルホ
キシド（以下、ＤＭＳＯと称す。）に溶解し、所定濃度
のサンプル液とした。かかるサンプル液を２４ウェル培
養プレートに試験液を５〜１０μＬずつ加えた。各供試
サンプルについて、２〜３回の試験を行なった。また、
コントロールとして、滅菌水、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを１
０μＬ／ウェル加えた。次に、あらかじめ所定濃度に調
製した熱帯熱マラリア原虫培養液を９９０〜９９５μＬ
ずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸
濁させた。培養プレートはＣＯ₂−Ｏ₂−Ｎ₂（５％，５
％，９０％）インキュベーター中で７２時間培養した
後、それぞれのウェルについて薄層塗抹標本を作成し、
ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉｃｋ染色を行った
後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下で計測し、サンプ
ル液添加群及びコントロールのマラリア原虫感染率を算
出した。算出したマラリア原虫感染率から、次式によっ
て増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ₅₀）
を求めた。結果を表１に示す。増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×
１００ａ：初期感染率ｂ：試験液添加時の感染率ｃ：コントロールの感染率

【００２４】実施例８：マウスＦＭ３Ａ細胞増殖阻害試
験マウス乳癌由来ＦＭ３Ａ細胞の野生株であるＦ２８−７
株を用いた。培地はＥＳ培地に非動化した胎児牛血清を
２％となるように添加し、ＣＯ₂濃度５％、３７℃で培
養した。この条件下でのＦＭ３Ａ細胞の倍加時間は約１
２時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細
胞を５×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように培地で希
釈し、サンプルはマラリア活性測定時に調製したものを
用いた。２４ウェル培養プレートに、実施例７で調製し
たサンプル液を５〜１０μＬずつ加えた。各供試サンプ
ルについて、２〜３回の試験を行なった。また、コント
ロールとして滅菌水、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを各１０μＬ
加えたウェルも同時に試験した。次に、用意しておいた
培養細胞浮遊液を９９０〜９９５μＬずつ加えて供試サ
ンプルの最終濃度は１×１０^-4〜１×１０^-5Ｍと、静か
にピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。４８
時間培養した後、それぞれのウェルについて細胞数をセ
ルコントローラー（ＣＣ−１０８，Ｔｏａ．Ｍｅｄｉｃ
ａｌＥｌｅｃｔｒｉｃｓ社製）で計数した。計数した
細胞数から、次式により増殖率を算出し、５０％増殖阻
害率（ＩＣ₅₀）を算出し、各供試サンプルの細胞毒性を
評価した。結果を表１に示す。増殖率（％）＝｛（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）｝×１００Ａ：初期細胞数Ｂ：２日後のコントロールの細胞数Ｃ：サンプル添加した２日後の細胞数

【００２５】実施例９：薬効判定熱帯熱マラリア原虫に対する各供試サンプルのＥＣ₅₀値
と、マウスＦＭ３Ａ細胞に対する各供試サンプルのＩＣ
₅₀値から各供試サンプルの抗マラリア作用を評価した。
抗マラリア作用の評価は、マラリア原虫に対する選択毒
性の指標として用いられる化学療法係数（ＩＣ₅₀値／Ｅ
Ｃ₅₀値）により算出し、薬効判定を行った。結果を表１
に示す。本発明化合物及び陽性対照薬からなる各供試サ
ンプルのＥＣ₅₀値、ＩＣ₅₀値及び化学療法係数が示され
た表１からも明らかなように、本発明の抗マラリア剤
は、顕著な抗マラリア活性を示し、特に、化合物（II−
２）は化学療法係数を指標とした選択毒性が著しく優れ
たものであり、低毒性の抗マラリア活性物質であること
がわかった。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される本発明
のロダシアニン系色素化合物は、既存の抗マラリア剤と
比較しても、優れた抗マラリア活性を有し、かつ選択毒
性が著しく低く、抗マラリア剤として優れたものであ
る。特に、化合物（II）は、ロダシアニン系色素化合物
の中でも、特に化学療法係数を指標とした選択毒性が著
しく高く、低毒性の抗マラリア剤としてきわめて有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者伊上博史宮城県仙台市青葉区角五郎２−５−７− 205 (72)発明者綿矢有佑岡山県岡山市門田屋敷２−２−56−102 (72)発明者金恵淑岡山県岡山市津島桑の木町６−１−314 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC84 GA08 GA10 MA01 MA04 ZB38 4H056 CA01 CA05 CB06 CC02 CD12 CE03 DD19 DD29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】 [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素原子、未
置換若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１か
ら８のアルキル基、又は未置換若しくは置換基を有して
いてもよい炭素原子数６から８のアリール基を表し、Ｂ
は共役系を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａは
５員若しくは６員の複素環を形成するのに必要な原子群
を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。]で
示されるロダシアニン系色素化合物を含有することを特
徴とする抗マラリア剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）で表される化合物が、式
（II）から式（IV）のいずれかで示されるロダシアニン
系色素化合物であることを特徴とする請求項１記載の抗
マラリア剤。【化２】 [式中、Ｘ^-はｐ−トルエンスルホン酸イオン、塩素イオ
ン、水酸化イオンのいずれかを表す。] 【化３】【化４】