JPWO2006137258A1 - アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、医薬組成物、特に、寄生性の原虫感染症に対して高い治療効果及び選択毒性を有し、又、延命効果等を示す治療用及び／又は予防用の医薬組成物を提供することである。本発明は、一般式（１）で表される化合物を含有する医薬組成物、特に、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、シャーガス病、トキソプラズマ症、リンパフィラリア症、バベシア症、又はコクシジウム症等の原虫感染症の治療剤及び／又は予防剤、並びに、それに有効成分として含まれる新規化合物に関する。【化１】

Description

本発明は医薬組成物及びその有効成分である新規化合物に関する。本発明の化合物は、特に、例えば、薬剤耐性マラリアを含むマラリア症、リ−シュマニア症、アフリカ睡眠病やシャ−ガス病を含むトリパノソ−マ症、トキソプラズマ症、及びクリプトスポリジウム症のような寄生虫感染に関連する疾患の治療及び治療に有用である。
寄生性の原虫感染症は、現在でも特に熱帯や亜熱帯地域を中心に多く知られており、例えばマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病（アフリカ・トリパノソーマ症）、シャーガス病（アメリカ・トリパノソーマ症）、リンパフィラリア症、バベシア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症などが挙げられる。これらには、ヒトのみに感染するもの及び、家畜や小動物にも感染する人畜共通感染症であるものに分類されるが、どちらにおいても重大な経済的かつ社会的損害をもたらす。
これらの疾病の中には十分な効果を示す治療薬がないもの、治療薬に対する耐性原虫の出現及び拡散、治療薬の副作用などが問題となっているものもあり、有効な薬剤が切望されている。また、これらの疾病の中には、一般的な社会生活を送ることが不可能になるほどの重篤な症状を示すもの、さらには介護必要な寝たきり状態を余儀なくさせるもの、致死性の症状に発展させるものがあり、早急な化学療法剤の開発が不可欠である。しかし、これらの疾病に有効性を示すワクチンは現在のところ存在せず、今後も開発が困難とされている。そのような背景のもと、内服や注射、もしくはそれに準じる投与形態で服用できる化学療法剤の開発が切望されている。
一般式（２）、（６）で表される本発明化合物は水溶性メチン化合物として写真材料や抗腫瘍剤への利用の可能性が報告されているが（特開平６−２２００５３号、特開平６−２９３６４２号）、寄生虫性の原虫感染症の治療薬ならびに予防薬としての用途は知られていない。
また、本発明者らは、一般式（２）で示される本発明化合物と比較的類似の一般式（９）で表されるロダシアニン化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏでマラリアの増殖阻害活性を示すこと（特開２０００−１９１５３１号、特開２００３−０３４６４１号、特開２００３−０３４６４２号）、及びｉｎ ｖｉｔｒｏでリーシュマニアの増殖阻害活性を示すこと（特開２００４−３３１５４５号）を開示している。また、一般式（３）で示される本発明化合物と比較的類似の一般式（１０）で表されるロダシアニン化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏでマラリアの増殖阻害活性を示すことを開示している（特開２００３−０３４６４０号）。しかし、寄生虫感染症の効果と薬剤の分子構造の因果関係はほとんど解明されておらず、当業者にとって、一般式（１）〜（３）、（６）及び（７）で示される本発明のアザロダシアニン化合物が原虫感染症に効果を示すか否かは全く不明であり予想できるものではなかった。
Figure 2006137258
Figure 2006137258
また、上記の一般式（９）及び（１０）で表されるこれらの公知の化合物について、マラリア感染動物に投与した場合（ｉｎ ｖｉｖｏ試験）の治癒効果を評価したところ、いかなる用量をいかなる方法で投与しても５０％以上のマラリア原虫増殖阻害効果および１日以上の延命効果を実現することができないという問題があった。なお、一般的にマラリアの治療効果はｉｎ ｖｉｖｏ試験においてマラリア原虫増殖阻害効果もしくは延命効果で評価し、高いマラリア原虫増殖阻害効果もしくは長い延命日数が望ましい。
更に、一般式（９）及び（１０）で表される公知の化合物は、マウスに投与した場合の急性毒性が高く、マウス体重１ｋｇあたり換算で２０ｍｇ以上を腹腔内投与すると全てのマウスが２４時間以内に死亡した。
特開平６−２２００５３号公報 特開平６−２９３６４２号公報 特開２０００−１９１５３１号公報 特開２００３−０３４６４１号公報 特開２００３−０３４６４２号公報 特開２００４−３３１５４５号公報 特開２００３−０３４６４０号公報
従って、本発明の目的は、寄生性の原虫感染症に対して高い治療効果と選択毒性を有する治療用及び／又は予防用の医薬組成物、特に寄生性の原虫感染症に罹患した生体に対して低毒性で、投与することにより有意な治癒効果を示す治療用及び予防用の医薬組成物提供することにある。
本発明らは上記課題を解決するために、多種多様な化合物について疾病原因となる原虫の増殖効果を検定し、さらに副作用の指標となる哺乳類細胞に対しての細胞毒性を評価した。また、そこで選抜された化合物について、宿主モデルとしてマラリア感染マウスを用いて、任意の量もしくは形態で投与しマラリアの治療効果を評価し、５０％以上のマラリア原虫増殖抑制効果を示す化合物を探索した。その結果、本発明の上記目的は、以下に示す一般式で表される化合物を有効成分として含む医薬組成物によって達成されることが見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の各態様に係るものである。
１．下記一般式（１）で示されるアザロダシアニン化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２及びＲ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、若しくはヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立にＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ８−（Ｒ８はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）を表し、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立にメチン基を示し、ｐ＞０でＬ１が置換メチン基である場合にはＬ１とＲ１が結合して５又は６員環を形成していてもよく、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよく、
ｐは０〜２の整数を表し、
ｑは０〜２の整数を表す。）
２．原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、上記１記載の医薬組成物。
３．原虫寄生感染症がマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、シャーガス病、トキソプラズマ症、リンパフィラリア症、バベシア症、又はコクシジウム症であることを特徴とする、上記２に記載の医薬組成物。
４．マラリア症の治療用及び／又は予防用医薬組成物である、上記３に記載の医薬組成物。
５．下記一般式（２）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
Figure 2006137258

（式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ６−（Ｒ６はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ７＝ＣＲ８−（Ｒ７及びＲ８は水素、置換基、又は、Ｒ７及びＲ８が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
６．Ｒ１及びＲ３がメチル基であり、Ｒ２がエチル基又はフェニル基である、上記５記載の医薬組成物。
７．原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、上記５又は６記載の医薬組成物。
８．下記一般式（３）で示される共役化合物。
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
９．一般式（４）で表されるチオイミニウム化合物と一般式（５）で示される含窒素化合物を原料とすることを特徴とする一般式（３）で示される共役化合物の製造法。
Figure 2006137258

（式中、Ｒ１及びＲ１０はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍは０又は１を表す。）
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ４はアルキル基を表し、
Ｒ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ２はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ２は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｎは０又は１を表す。）
１０．一般式（３）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
１１．Ｒ１及びＲ４がメチル基である、上記１０記載の医薬組成物。
１２．原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、上記１０又は１１記載の医薬組成物。
１３．下記一般式（６）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ，−ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ６−（Ｒ６はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ７＝ＣＲ８−（Ｒ７及びＲ８は水素、置換基、又は、Ｒ７及びＲ８が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
１４．Ｒ１及びＲ３がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がエチル基である、上記１３記載の医薬組成物。
１５．原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、上記１３又は１４記載の医薬組成物。
１６．下記一般式（７）で示される共役化合物。
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
１７．一般式（８）で表されるチオイミニウム化合物と一般式（５）で示される含窒素化合物を原料とすることを特徴とする一般式（７）で示される共役化合物の製造法。
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ１及びＲ１０はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ１はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ１は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｍは０又は１を表す。）
Figure 2006137258
 （式中、Ｒ４はアルキル基を表し、
Ｒ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
Ｘ２はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Ｚ２は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
ｎは０又は１を表す。）
１８．一般式（７）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
１９．Ｒ１及びＲ４がメチル基である、上記１８記載の医薬組成物。
２０．原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、上記１８又は１９記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物に有効成分として含まれる化合物は、寄生性の原虫感染症に対して低用量の投与によっても増殖阻害効果を示し、原虫増殖阻害を示す用量より高い用量の投与によっても哺乳類細胞を傷つけない（選択毒性係数が高い）。また、マラリア感染マウスを用いたｉｎ ｖｉｖｏの治療試験において、従来公知の化合物と比較して、有意に高い治癒率及び有意な延命効果を示すことが確認された。更に、急性毒性も極めて低いことから、副作用の改善されたマラリア治療薬として有効であることが確認された。
以下、本発明による医薬組成物について具体的に説明する。以下、単に「本発明化合物」と記載するときは、一般式（１）、（２）、（３）、（６）又は（７）で示される本発明化合物を全て含む。なお、一般式（１）で示される化合物は一般式（２）、（３）、（６）及び（７）で示される化合物を包括する一般式である。尚、一般式（３）及び（７）で表される本発明化合物は、これまでに知られていない新規な化合物である。本明細書中の［本発明化合物の合成例］に記載されているように、これらの新規な化合物は、上記の原料化合物から当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
本発明化合物の一般式におけるアルキル基としては、炭素数１〜１２のものが好ましく、炭素数１〜６のものがより好ましく、直鎖状でも分岐状でも環状でもよい。具体的なアルキル基としては、メチル、エチル、及びブチル基が挙げられる。一般式におけるアリ−ル基としては、炭素数５〜１５のものが好ましく、炭素数６〜１０のものがより好ましい。具体的なアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基等が挙げられる。
本発明の一般式におけるヘテロ環基としては、好ましくは５〜８員環、より好ましくは５又は６員環である。ヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子及びリン原子が挙げられ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びセレン原子が好ましい。ヘテロ環基の具体例としては、例えば、ピロ−ル環、フラン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピロリジン環等が挙げられる。かかるヘテロ環基は、例えば、ジヒドロピロール環及びテトラヒドロピリジン環のように適宜置換されてもよい。
本発明の一般式における脂環としては、シクロペンテン環及びシクロヘキサン環等の当業者に公知の化合物を挙げることが出来る。又、本発明の一般式における芳香族環としては、ベンゼン環及びナフタレン環の当業者に公知の化合物を挙げることが出来る。
本発明化合物の一般式において、Ｒ７，Ｒ８、及びＲ９は当業者に公知の任意の置換基であるが、その好適例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数６〜８のアリールオキシ基、炭素数６〜８のアリール基、フェニル基及びナフチル基などの芳香族基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基及びスルホニルアミノ基等の置換アミノ基、水酸基、カルバモイル基、スルファモイル基、炭素数２〜６のアシルオキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ニトリル基、スルホン酸基、ニトロ基、クロロ基、フルオロ基、並びに、ブロモ基等を挙げることができる。又、本発明化合物の一般式において、アルキル基、アリール基、及び上記の各種環化合物はかかる置換基で置換されていてもよい。
上記の化合物においてＱは電荷平衡に必要である。Ｑについての「生理学的に許容しうるアニオン」という用語は、Ｑが該化合物を受容者に投与した場合に無毒でかつ上記の化合物を水性系に溶解させるイオンであること意味する。Ｑによって表される生理学的に許容しうるアニオンの好適な例としては、塩素イオン、臭素イオン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホン酸イオン；シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如きスルファミン酸イオン；メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸イオン；ジエチルリン酸イオン及びメチル水素リン酸イオンの如きアルキル及びジアルキルリン酸イオン；トリメチルピロリン酸イオンの如きピロリン酸イオン；カルボン酸イオン（カルボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合よく用いられる）；炭酸イオン；炭酸水素イオン；過塩素酸イオン及び水酸化物イオンが挙げられる。生理学的に許容しうるアニオンＱの特に好ましい例としては塩素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、過塩素酸イオン及び水酸化物イオンが挙げられる。
本発明化合物の一般式において、Ｚ１及びＺ２によって形成される５又は６員環の具体例としては、チアゾール系の環(例えば、チアゾール、4一メチルチアゾール、4一フ,エニルチアゾール、4,5−ジフェニルチアゾール、4,5−ジメチルチアゾール等)、ベンゾチアゾール系の環(例えば、ベンゾチアゾール、5−メチルベンゾチアゾール、5−フェニルベンゾチアゾール、5−メトキシベンゾチアゾール、4−フルオロベンゾチアゾール、5,6−ジオキシメチレンベンゾチアゾール、5−ニトロベンゾチアゾール、5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、5−メトキシカルボニルベンゾチアゾール、6−ヒドロキシベンゾチアゾール、5−シアノベンゾチアゾール、5−ヨードベンゾチアゾール等)、ナフトチアゾール系の環(例えば、α−ナフトチアゾール、β−ナフトチアゾール、γ−ナフトチアゾール、5−メトキシ−β−ナフトチアゾール、8−メトキシ−α−ナフトチアゾール、6−メトキシ−8−アセトキシーβ−ナフトチアゾール、8,9−ジヒドロキシ−β−ナフトチアゾール等)、オキサゾール系の環(例えば、4−メチルオキサゾール、4−フェニルオキサゾール、4,5−ジフェニルオキサゾール、4−フェノキシオキサゾール等)、ベンゾキサゾール系の環(例えば、ベンゾキサゾール、5−クロロベンゾキサゾール、5,6−ジメチルベンゾキサゾール、6−ヒドロキシベンゾキサゾール、5−フェニルベンゾキサゾール等)、ナフトキサゾール系の環(例えば、α−ナフトキサゾール、β−ナフトキサゾール、γ−ナフトキサゾール等)、セレナゾール系の環(例えば、4−メチルセレナゾール、4−フェニルセレナゾール等)、ベンズセレゾール、ベンズセレナゾール系の環(例えば、ベンズセレナゾール、5−クロロベンズセレナゾール、5,6−ジメチルベンズセレナゾール、6−ヒドロキシベンズセレナゾール、5−フェニルベンズセレナゾール等)、チアゾリン系の環(例えば、チアゾリン、4,4−ジメチルチアゾリン等)、2−ピリジン系の環(例えば、2−ピリジン、5−メチル−2−ピリジン、5−メトキシ−2−ピリジン、4−クロロ−2−ピリジン、5−カルバモイル−2−ピリジン、5−メトキシカルボニル−2−ピリジン、4−アセチルアミノ−2−ピリジン、6−メチルチオ−2−ピリジン、6−メチル−2−ピリジン等)、4−ピリジン系の環(例えば、4−ピリジン、3−メトキシ−4−ピリジン、3,5−ジメチル−4−ピリジン、3−クロロ−4−ピリジン、3−メチル−4−ピリジン等)、2−キノリン系の環(例えば、2−キノリン、6−メチル−3−キノリン、6−クロロ−2−キノリン、6−エトキシ−2−キノリン、6−ヒドロキシ−2−キノリン、6−ニトロ−2−キノリン、6−アセチルアミノ−2−キノリン、8−フルオロ−2−キノリン等)、4−キノリン系の環(例えば4−キノリン、6−メトキシ−4−キノリン、6−アセチルアミノ−4−キノリン、8−クロロ−4−キノリン、8−トリフルオロメチル−4一キノリン等)、1−イソキノリン系の環(例えば、1−イソキノリン、6−メトキシ−1−イソキノリン、6−アセチルアミノ−1−イソキノリン、6−クロロ−1−イソキノリン等)、3,3−ジアルキルインドレニン系の環(例えば、3,3−ジメチルインドレニン、3,3,7−トリメチルインドレニン、5−クロロ−3,3−ジメチルインドレニン、5−エトキシカルボニル−3,3−ジメチルインドレニン、5−ニトロ−3,3−ジメチルインドレニン、3,3−ジメチル4,5−フェニレンインドレニン、3,3−ジメチル−6,7−フェニレンインドレニン、5−アセチルアミノ−3,3,−ジエチルインドレニン、5−ジエチルアミノ−3,3−ジプロピルインドレニン、5−ベンゾイルアミノ−3−エチル−3−メチルインドレニン等)、イミダゾール系の環(例えば、イミダゾール、1−メチル−4−フェニルイミダゾール、1−ベンジル−4,5−ジメチルイミダゾール等)、ベンズイミダゾール系の環(例えば、ベンズイミダゾール、1−メチルベンズイミダゾール、1−メチル−5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、1−エチル−5−クロロベンズイミダゾール、1−フェニル−5−メトキシカルボニルベンズイミダゾール、1−エチル−5−ジメチルアミノベンズイミダゾール等)、ナフトイミダゾール系の環(例えば、1−メチル−α−ナフトィミダゾール、1−メチル−5−メトキシ−β−ナフトィミダゾール等)等が挙げられる。
本発明で用い得る化合物の典型的な例としては、以下の化合物群が挙げられる。しかしながら、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。尚、このうち、Ｂ−１〜Ｂ−４２及びＤ−１及びＤ−２で示される化合物は新規化合物であり、従って、本発明はこれら化合物自体にも係るものである。
本発明の化合物を示す。化合物Ａ−１〜Ａ−２２は一般式（２）で示される化合物群である。化合物Ｂ−１〜Ｂ−４２は一般式（３）で示される本発明化合物群である。化合物Ｃ−１〜Ｃ−１２は一般式（６）で示される本発明化合物群である。化合物Ｄ−１及びＤ−２は一般式（７）で示される本発明化合物群である。
Figure 2006137258
Figure 2006137258
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Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
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更に、一般式（１）〜（３）、（６）及び（７）で示される本発明化合物に対する比較化合物として、一般式（９）および（１０）で示される化合物の具体例を示す。Ｓ−１〜Ｓ−４は一般式（９）で示される化合物群である。Ｓ−５〜Ｓ−６は一般式（１０）で示される化合物群である。
Figure 2006137258
上記の化合物を含有する本発明の医薬組成物は、マラリア症、アフリカ・トリパノソ−マ症（別名；アフリカ睡眠病）、アメリカ・トリパノソ−マ症（別名：シャ−ガス病）、リ−シュマニア症、バベシア症、リンパフィラリア症、トキソプラズマ症（エイズなどの日和見感染症）、クリプトスポリジウム症（熱帯性下痢）、その他寄生性の原虫による感染が原因となる多様なタイプの疾病の治療及び予防に有効に使用できる。
本発明の医薬組成物において、有効成分として１又は２種類以上の本発明化合物を含有してもよく、更に、必要に応じて、従来から用いられている抗原虫感染症剤を含む当業者に公知の任意の他の治療薬と組合せて使用しても良い。かかる抗原虫感染症剤の好適な例としては、クロロキン、メフロキン、アルテミシニン、アトバコン、及びピリメサミン（以上、マラリア症の治療薬）；スラミン、ペンタミジン、メラルソプロ−ル、及びアスコフラノン（以上、アフリカ睡眠病の治療薬）ベンズニダゾ−ル（以上、シャ−ガス病の治療薬）、ペントスタム、アンフォテリシンＢ、ミルテフォシン及びフルコナゾール（以上、リ−シュマニア症の治療薬）等が挙げられる。
一般式（１）の化合物と組合せて、本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬キャリア−又は希釈剤の好適な例としては塩化ナトリウム；塩化マグネシウム；塩化亜鉛、グルコ−ス；サッカロ−ス；ラクト−ス；エチルアルコ−ル；グリセリン；マンニト−ル；ソルビト−ル；ペンタエリスリト−ル；ジエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル４００、他のポリエチレングリコ−ル；トリラウリン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの如き脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリド；ペクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロ−ス；タルク；石松子；オリ−ブ油、ピ−ナツ油、ヒマシ油、コ−ン油、紅花油、小麦麦芽油、ゴマ油、棉実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロ−ス；メチルヒドロキシプロピルセルロ−ス、メチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−スの如きセルロ−ス誘導体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン酸マグレシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の１２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸の塩；シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、シクロアワオドリン、及びジメチル−β−シクロデキストリン等）；乳化剤（例えば、２〜２２の炭素原子，特に１０〜１８の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪酸とグリコ−ル、グリセリン、ジエチレングリコ−ル、ペンタエリスリト−ル、エチルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、オクタデシルアルコ−ルの如き１〜２０の炭素原子を有する一価の脂肪族アルコ−ル又は多価アルコ−ルとのエステル；及びジメチルポリシロキサンの如きシリコ−ン等が挙げられる。更に、医薬組成物に従来から用いられてきた当業者に公知の任意の追加のキャリア−も本発明の医薬組成物に使用することが出来る。
本発明の化合物の薬学的な有効量及び投与方法又は投与手段は、感染症の原因となる寄生原虫の種類、原虫の寄生部位、病状の重さ、治療方針、患者の年齢、体重、性別、全般的な健康状態、及び患者の（遺伝的）人種的背景に応じて、当業者が適宜選択することができる。一般的には、本発明の化合物の投与量は１〜１０，０００ｍｇ／日／体重７０ｋｇ、より一般的には５０〜２０００ｍｇ／日／体重７０ｋｇである。
本発明医薬組成物は投与方法・投与経路等に応じて当業者に公知の任意の形状とすることが出来る。それらは適当な方法で投与することが出来る。例えば、形状が、液体状、錠剤状、コロイド状のものを、液状の場合、５％グルコ−ス水溶液に溶かした形で或いは上記のキャリア−又は希釈剤を伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注射する方法が挙げられる。錠剤状の場合では経口から服用が挙げられ、コロイド状の場合は皮膚に塗布する等の方法が挙げられる。尚、上記一般式（１）で示される化合物は、本発明の医薬組成物の使用目的、対象、及び形状等に応じて、適当な量で含有されることが出来るが、通常、１mg〜１０，０００mg程度、好ましくは、１０mg〜３，０００mg程度含有されている。
以下に本発明を詳細に説明するために実施例を示し、本発明の組成物に用いられた上記一般式（１）〜（３）、（６）及び（７）の化合物の有効性を明らかにした。即ち、本発明の一般式（１）〜（３）、（６）及び（７）の化合物及びその医薬組成物の有効性を明らかにするために、ｉｎ ｖｉｔｒｏによるマラリア原虫、リーシュマニア原虫、アフリカ・トリパノソーマ原虫、アメリカ・トリパノソーマ原虫の増殖阻害活性スクリーニング試験、及び、マラリア感染マウスを用いるｉｎ ｖｉｖｏによる治療効果を試験し評価した。尚、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
［実験項］
１．クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫の培養
本実験では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ Ｋ１株の原虫を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌したＲＰＭＩ−１６４０培地で、ヒト血清を５％となるように添加した。マラリア原虫の培養はＯ２濃度３％、ＣＯ２濃度４％、Ｎ２濃度９３％、温度は３７℃で行った。
２．クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、比較化合物（Ｓ−１及びＳ−３）、または陽性対象薬（クロロキン）はＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、非感染赤血球で希釈し、初期感染率０．１５％とした。このときのヘマトクリット値は ２．５％とした。
９６穴培養プレートのウェルに、２００μＬのマラリア感染培養液を加え、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加え調整した。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。
３７℃で４８時間培養した後、０．５μＣｉの放射性のトリチウム（３Ｈ）標識されたヒポキサンチンを各ウェルに加えた。さらに２４時間同条件で培養した後、グラスファイバーフィルター上に採取し蒸留水で洗浄した。ベータプレート液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ社製）で放射線強度を計測し、試験液添加群及びコントロールのマラリア原虫感染率を算出した。
上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求める。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
３．ラットＬ６細胞増殖阻害試験
ラット由来Ｌ６細胞（ｒａｔ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｙｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌ）を用いた。培地はＲＰＭＩ１６４０培地に、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）が１％、胎児牛血清が１０％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。
試験に用いる本発明化合物又は対照薬をＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。
前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を含む培地を９６穴培養プレートのウェルにとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。
培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｅｎｉ ＸＳ；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのＬ６細胞の残存率を算出した。
上記で求めた細胞残存率から次式によってＬ６細胞に対する増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）｝×１００
Ａ：初期細胞数
Ｂ：３日後のコントロールの細胞数
Ｃ：サンプル添加した３日後の細胞数
４．クロロキン耐性マラリアに対する薬効判定
クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値からサンプルの抗マラリア作用を評価する。クロロキン耐性マラリア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。選択毒性の値は大きいほど副作用の危険性が少ないことを意味する。
化学療法係数＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのクロロキン感受性熱帯熱マラリア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表１に示す。
Figure 2006137258
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬（現在臨床で用いられている抗マラリア薬）であるクロロキンや比較化合物であるＳ−３と同等もしくはそれ以上のマラリア原虫増殖阻害効果を示した。さらに、一部の化合物は副作用の指標となる選択毒性値が高いことを示した。これらの結果から本発明化合物はマラリア治療薬として有効であることが明らかになった。
５．アフリカ・トリパノソーマ原虫の培養
本実験では、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｎｓｉｅｎｓｅ（ＳＴＩＢ９００株）の原虫の血流棲息型トリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌したＭＥＭ培地に、２５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスロホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｇ／Ｌのグルコース、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸、０．２ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのピルビン酸ナトリウム塩、０．１ｍＭのヒポキサンチン及び１５％熱処理ウマ血清を加えたものを用いた。原虫の培養はＣＯ２濃度を５％とした空気中で、温度は３７度で行った。
６．アフリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬（メラルソプロール）はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、以下同じ）に溶解し、所定濃度の試験液とした。
９６穴培養プレートのウェルに、原虫の個数が８ｘ１０３個を含む培地と、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加え、それぞれ１００μＬになるよう培地を加え調整した。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。
培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｅｎｉ ＸＳ；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソーマ原虫感染率を算出した。
上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
７．アフリカ・トリパノソーマの薬効判定
アフリカ・トリパノソーマ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（アフリカ・トリパノソーマ原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのアフリカ・トリパノソーマ原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表２に示す。
Figure 2006137258
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬（現在臨床で用いられている抗アフリカ・トリパノソーマ（アフリカ睡眠病）薬）であるメラルソプロールや比較化合物であるＳ−３と同等もしくはそれ以上のアフリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害効果を示した。これらの結果から本発明化合物は抗アフリカ・トリパノソーマ（アフリカ睡眠病）薬として有効であることが明らかになった。
８．アメリカ・トリパノソーマ原虫の培養
本実験では、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ （Ｔｕｌａｈｕｅｎ Ｃ２Ｃ４株）の原虫のラットＬ６細胞に感染したアマスチゴート体及びトリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、Ｌ６細胞を含むＲＰＭＩ１６４０培地に、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）が１％、胎児牛血清が１０％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。
９．アメリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬（ベンズニダゾール）はＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。
９６穴培養プレートのウェルに、原虫の個数が５ｘ１０３個を含む培地を加え４８時間前培養を行った。培地を交換後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。
培養プレートをインキュベーター中で９６時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのウェルに５０μＬのＣＰＲＧ／Ｎｏｎｉｄｅｔを加え、さらに２〜６時間放置した。次に、培養プレートを吸光マイクロプレートリーダーに装着し、５４０ｎｍの吸光度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソーマ原虫感染率を算出した。
上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
１０．アメリカ・トリパノソーマの薬効判定
アメリカ・トリパノソーマ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数
＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（アメリカ・トリパノソーマ原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのアメリカ・トリパノソーマ原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表３に示す。
Figure 2006137258
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬（現在臨床で用いられている抗アメリカ・トリパノソーマ（シャーガス病）薬）であるベンズニダゾールや比較化合物であるＳ−３と同等もしくはそれ以上のアメリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害効果を示した。これらの結果から本発明化合物は抗アメリカ・トリパノソーマ（シャーガス病）薬として有効であることが明らかになった。
１１．リーシュマニア原虫の培養
本実験では、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ （ＭＨＯＭ／ＥＴ／６７／Ｌ８２株）を用いた。原虫はＳｙｒｉａｎ Ｇｏｌｄｅｎハムスターで継代し、そこからアマスチゴート体を得た。実験には１０％の加熱処理したウシ胎児血清を加えたＳＭ培地を用い、ｐＨ５．４に調整しＣＯ２濃度５％の空気下、３７℃で培養した。
１２．リーシュマニア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬（ミルテフォシン）はＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。
９６穴培養プレートのウェルに所定の個数の原虫を含む培地を加え前処理をほどこした後、ＣＡＳＹセル分析システム（ドイツ・Ｓｃｈａｒｆｅ社製）でアマスチゴートの濃度を計測した。その後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。
培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｅｎｉ ＸＳ；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのリーシュマニア原虫感染率を算出した。
上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
１３．リーシュマニアの薬効判定
リーシュマニア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（リーシュマニア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのリーシュマニア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表４に示す。
Figure 2006137258
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬（現在臨床で用いられている抗リーシュマニア薬）であるミルテフォシンや比較化合物であるＳ−３と同等もしくはそれ以上のリーシュマニア原虫増殖阻害効果を示した。これらの結果から本発明化合物は抗リーシュマニア薬として有効であることが明らかになった。
１４．薬剤投与によるマラリア感染マウスの治療試験（ｉｎ ｖｉｖｏ試験）
本実験は抗マラリア化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性試験に一般的な４−ｄａｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｅｓｔを用いた。
本実験ではローデントマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ ＮＫ６５株）を用いた。感染血液は、ＩＣＲ系雄性マウス５週齢（ＳＰＦ）に腹腔内投与で感染させ継代したものを使用している。マラリア感染マウスの尾静注で採血したものについて感染率を求め適度に感染率（１０〜２０％感染）が上昇していることを確認後、マウスの心臓からマラリア感染血液を採血した。赤血球感染率および赤血球数（ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を求め、投与量０．２ｍＬ当たり１．０ｘ１０−４原虫になるようにＰＢＳ緩衝液で希釈した感染赤血球を、未感染のマウス（ＩＣＲ系雄性、５週齢）に尾静注により感染させた。
マウスは１群５匹とし、所定の濃度を同一の投与形態で治療を行い、マラリア感染の２時間後から連続４日間２４時間おきに薬剤投与を施した。
試験に用いる本発明化合物を生理食塩水（大塚製薬製）に溶解し、所定濃度の試験液とした。生理食塩水に化合物が不溶の場合は、ＳＳＶ（０．５％ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、０．５％ベンジルアルコール、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水溶液）に溶解し、試験液とした。コントロール群（薬剤非投与群）には生理食塩水（大塚製薬製）のみを用いた。比較対照群には陽性対照薬であるＳ−１〜Ｓ−５を生理食塩水（大塚製薬製）もしくはＳＳＶに溶解し、所定濃度の試験液とした。生理食塩水に化合物が不溶の場合はＳＳＶに溶解し、試験液とした。各マウスの体重を求めた後に、体重１ｋｇあたり薬剤が５．０〜４０ｍｇとなるように量を算出して、薬剤の投与量を決定した。
マウスは１群５匹とし、所定の濃度を腹腔内投与し、マラリア感染の２時間後から連続４日間２４時間おきに治療を行った。最後の治療を行った２４時間後にマウスの尾より血液を採取し薄層塗抹標本を作成して、顕微鏡下で試験液添加群及びコントロールのマラリア原虫感染数を計数した。１群５匹のマウスのうち最高と最低の値を示す阻害率を除去し３匹のマウスで平均をとり、マラリア原虫感染率（Ｐａｒａｓｉｔｅｍｉａ）を算出した。
上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって、薬剤投与時の治癒率（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を算出した。
治療率：ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ（％）＝ （ｂ−ａ）／ｂ ×１００
ａ：試験液添加時の原虫感染率
ｂ：コントロールの原虫感染率
延命日数： ＭＳＤ（ｄａｙ）＝ ｃ−ｄ
ｃ：治験マウス５匹の薬剤投与による治療開始日（即ち、マラリア感染日）から死亡日までの日数の平均
ｄ：薬剤非処置マウス（コントロール群）５匹のマラリア感染日から死亡日までの日数の平均
また、マウスの体重変化と毛づやなどのマウスの様子を観察し、薬剤投与による急性毒性などの副作用を評価した。本発明化合物ならびに比較化合物を所定の濃度で腹腔内投与によってマラリア感染マウスに処置した場合の治癒率（％）と延命日数（ｄａｙ）を表５〜表７に示す。尚、各表中の記号の意味は以下の通りである。
＊ ＮＤ： 延命日数を求めていない。
＊＊ ： 治療期間中に、薬剤投与による急性毒性のため全てのマウスが死亡
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
上記の結果から明らかなように、マラリア感染マウスに対して本発明化合物を投与した場合、比較化合物であるＳ−１〜Ｓ−６の化合物の投与に比べて、マラリアの治療率を改善させることができ、延命日数も大幅に向上させることから、マラリア治療薬として有効であることがいえる。臨床薬として用いられるクロロキンと比べても、同等もしくはそれ以上の治癒率を示すことから、本発明化合物はマラリア治療薬として有効であることがいえる。また、比較化合物であるＳ−２及びＳ−４は毒性が高く、２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与で急性毒性によりマウスを死に至らしめるが、本発明化合物の多くは２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与でも急性毒性を発現することなくマラリア治療することができたことから、副作用の改善されたマラリア治療薬として有効であることがいえる。
［本発明化合物の合成例］
化合物Ａ−１４の合成
２４４ｍｇの３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−イリデン）−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと１４０ｍｇの２−アミノ−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートを２．５ｍＬのアセトニトリルに溶かした。その溶液に０．２１ｍＬのトリエチルアミンを攪拌しながら７０℃で滴下し、同温度で６時間攪拌した。その混合溶液に７０℃で２．５ｍＬの酢酸エチルを加えた後、室温に冷却し３０分間放置した。生じた結晶を吸引濾別し、アセトニトリル−酢酸エチル混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）で洗浄した。得られた粗結晶をクロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）に溶解し、強塩基性イオン交換樹脂（アルドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００）を充填したカラムに通し、クロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）で溶出させた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた固体を、メタノール−酢酸エチル混合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得た。
収量１４７ｍｇ（７１％） 融点２３９−２４０℃
化合物Ｂ−２の合成
１）３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの合成 ７．７９ｇのメチルスルファニルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートと４．０３ｇの３−エチル−２チオキソチアゾリジン−４−オンの混合物を２５ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０℃に冷却した。その溶液に１０．５ｍＬのトリエチルアミンを攪拌しながら０℃で滴下した。反応温度を１０℃に調節した後、４時間攪拌した。生じた結晶を吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄後、室温にて減圧乾燥すると標記化合物が得られた。
収量５．３７ｇ（８５％収率） 融点１４８−１５０℃
２）３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン）−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
５．０６ｇの３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンと１１．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸メチルの混合物を１３０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、２０ｍＬの酢酸エチルを加え３０分間激しく攪拌した。生じた結晶を吸引濾別し、酢酸エチルで洗浄後、室温にて減圧乾燥することにより標記化合物を得た。
収量８．４５ｇ（９６％） 融点１５６−１５８℃
３）６−クロロ−２−（３−エチル−４−オキソチアゾリジン−２−イリデンアミノ）−３−メチル−３−ベンゾチアゾリウム＝ブロミドの合成 １．７４ｇの２−アミノ−６−クロロ−３−メチル−３−ベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと０．４２ｍＬのエチルイソチオシアナートの混合物を２．５ｍＬのピリジンに溶かした。その溶液に室温下で０．６６ｍＬのトリエチルアミンを滴下した後、１１０℃に加熱し４５分間攪拌した。その混合物を氷水に注いだ。生じた沈殿物を吸引濾別し、蒸留水でよく洗った後に、減圧乾燥した。ここで得られた粗生成物に、１．２９ｇのブロモ酢酸と４ｍＬの酢酸を加え、９０℃にて３０分間加熱攪拌した。室温に冷却後、１０ｍＬのジエチルエーテルを加え３０分間放置した。生じた結晶を吸引濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後、室温にて減圧乾燥した。そこで得られた粗結晶についてメタノールで再結晶操作をすることにより標記化合物を得た。
収量１．７２ｇ（９０％） 融点２３３−２３５℃
４）化合物Ｂ−２の合成 ２０３ｍｇの６−クロロ−２−（３−エチル−４−オキソチアゾリジン−２−イリデンアミノ）−３−メチル−３−ベンゾチアゾリウム＝ブロミドと１８２ｍｇの３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン）−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートを５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。その溶液に室温下０．２１ｍＬのトリエチルアミンを滴下した後、７０℃で１５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を吸引濾別しアセトニトリルで洗浄した。得られた粗結晶をクロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）に溶解し、強塩基性イオン交換樹脂（アルドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００）を充填したカラムに通し、クロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）で溶出させた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた固体を、メタノール−酢酸エチル混合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得た。
収量１８６ｍｇ（７７％） 融点２０３−２０５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
化合物Ｃ−４の合成
１）２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成 ５００ｍｇの２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾールと０．３９ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メチルを０．５９ｍＬのアセトニトリルに溶解し、８０℃で２０時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、生じた沈殿物を吸引濾別し酢酸エチルで洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより標記化合物を得た。
収量７０４ｍｇ（７５％）
２）化合物Ｃ−４の合成 ７６ｍｇの２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートと１００ｍｇの３−エチル−５−（２−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）エチリデン）−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３−チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートを６．４ｍＬのアセトニトリルに溶解した。その溶液に室温下０．０７７ｍＬのトリエチルアミンを滴下した後、７０℃で５．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を吸引濾別しアセトニトリルで洗浄した。得られた粗結晶をクロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）に溶解し、強塩基性イオン交換樹脂（アルドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００）を充填したカラムに通し、クロロホルム−メタノール混合溶液（１：１ ｖ／ｖ）で溶出させた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた固体を、メタノール−酢酸エチル混合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得た。
収量４７ｍｇ（４４％）
尚、本発明の他の化合物も上記の合成法を用いて同様にして合成した。こうして合成された各化合物の各種スペクトルデータを以下の表８〜表１８に示す。
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
Figure 2006137258
本発明の化合物を活性成分として含有させることにより、優れた原虫感染症の治療剤及び／又は予防剤を提供することが出来る。

Claims (20)

  1. 下記一般式（１）で示されるアザロダシアニン化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２及びＲ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、若しくはヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立にＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ８−（Ｒ８はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）を表し、
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立にメチン基を示し、ｐ＞０でＬ１が置換メチン基である場合にはＬ１とＲ１が結合して５又は６員環を形成していてもよく、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよく、
    ｐは０〜２の整数を表し、
    ｑは０〜２の整数を表す。）
  2. 原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 原虫寄生感染症がマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、シャーガス病、トキソプラズマ症、リンパフィラリア症、バベシア症、又はコクシジウム症であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. マラリア症の治療用及び／又は予防用医薬組成物である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 下記一般式（２）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ６−（Ｒ６はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ７＝ＣＲ８−（Ｒ７及びＲ８は水素、置換基、又は、Ｒ７及びＲ８が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
  6. Ｒ１及びＲ３がメチル基であり、Ｒ２がエチル基又はフェニル基である、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、請求項５又は６記載の医薬組成物。
  8. 下記一般式（３）で示される共役化合物。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
  9. 一般式（４）で表されるチオイミニウム化合物と一般式（５）で示される含窒素化合物を原料とすることを特徴とする一般式（３）で示される共役化合物の製造法。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ１０はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍは０又は１を表す。）
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ４はアルキル基を表し、
    Ｒ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ２はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ２は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｎは０又は１を表す。）
  10. 一般式（３）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. Ｒ１及びＲ４がメチル基である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
  13. 下記一般式（６）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬組成物。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ６−（Ｒ６はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ７＝ＣＲ８−（Ｒ７及びＲ８は水素、置換基、又は、Ｒ７及びＲ８が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
  14. Ｒ１及びＲ３がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がエチル基である、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、請求項１３又は１４記載の医薬組成物。
  16. 下記一般式（７）で示される共役化合物。
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表し、同一でもよく異なっていてもよい。）
  17. 一般式（８）で表されるチオイミニウム化合物と一般式（５）で示される含窒素化合物を原料とすることを特徴とする一般式（７）で示される共役化合物の製造法。
    Figure 2006137258
    （式中、Ｒ１及びＲ１０はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ２はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ１はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ１は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｍは０又は１を表す。）
    Figure 2006137258
     （式中、Ｒ４はアルキル基を表し、
    Ｒ３はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、
    Ｘ２はＳ，О，Ｓｅ， −ＣＲ５Ｒ６−（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、−ＮＲ７−（Ｒ７はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す）、または−ＣＲ８＝ＣＲ９−（Ｒ８及びＲ９は水素、置換基、又は、Ｒ８及びＲ９が結合して脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
    Ｚ２は５又は６員環を形成するのに必要な原子群を表し、
    Ｑは生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２のうちの整数を示し、
    ｎは０又は１を表す。）
  18. 一般式（７）で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
  19. Ｒ１及びＲ４がメチル基である、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 原虫寄生感染症の治療用及び／又は予防用である、請求項１８又は１９記載の医薬組成物。
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