JPH06293642A - ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物 - Google Patents
ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物Info
- Publication number
- JPH06293642A JPH06293642A JP4325550A JP32555092A JPH06293642A JP H06293642 A JPH06293642 A JP H06293642A JP 4325550 A JP4325550 A JP 4325550A JP 32555092 A JP32555092 A JP 32555092A JP H06293642 A JPH06293642 A JP H06293642A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- cyclodextrin
- ring
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ロダシアニン化合物及びシクロデキストリン
を含有する抗癌性組成物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）； 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 はＯ、Ｓ、Ｓｅ、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＲ4 Ｒ5 −または−ＮＲ6 −；Ｙ1 はＯ、Ｓ、
Ｓｅまたは−ＮＲ7 −；Ｒ1 及びＲ3 はアルキル基；Ｒ
2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基；Ｚ1 及
びＺ2 は５員または６員環を形成するのに必要な原子
群；Ｌ1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基または窒素原子；Ｒ
4 及びＲ5 はアルキル基；Ｒ6 及びＲ7 はアルキル基ま
たはアリール基；Ｑは薬学的に許容し得るアニオン；ｊ
及びｋは１または２；ｍ及びｎは０または１を表す。）
で示される化合物からなる群から選ばれるロダシアニン
化合物であって、そのカチオン部分のlog Ｐ値が4.５〜
１２の値を有する化合物と、シクロデキストリンまたは
その誘導体とを含む抗癌性組成物。
を含有する抗癌性組成物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）； 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 はＯ、Ｓ、Ｓｅ、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＲ4 Ｒ5 −または−ＮＲ6 −；Ｙ1 はＯ、Ｓ、
Ｓｅまたは−ＮＲ7 −；Ｒ1 及びＲ3 はアルキル基；Ｒ
2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基；Ｚ1 及
びＺ2 は５員または６員環を形成するのに必要な原子
群；Ｌ1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基または窒素原子；Ｒ
4 及びＲ5 はアルキル基；Ｒ6 及びＲ7 はアルキル基ま
たはアリール基；Ｑは薬学的に許容し得るアニオン；ｊ
及びｋは１または２；ｍ及びｎは０または１を表す。）
で示される化合物からなる群から選ばれるロダシアニン
化合物であって、そのカチオン部分のlog Ｐ値が4.５〜
１２の値を有する化合物と、シクロデキストリンまたは
その誘導体とを含む抗癌性組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体を含む抗癌性組成物に関し、更に詳し
くは、シクロデキストリンによって溶解性を向上させた
難溶性ロダシアニン化合物を含む抗癌性組成物に関す
る。
キストリン複合体を含む抗癌性組成物に関し、更に詳し
くは、シクロデキストリンによって溶解性を向上させた
難溶性ロダシアニン化合物を含む抗癌性組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ロダシアニン化合物として呼ばれている
一定の化合物は米国特許出願第６９2,３４７号（１９９
１年４月２６日出願）及び米国特許出願第７４4,１３０
号（１９９１年８月１３日出願）に報告されるように、
優れた抗腫瘍効果を有することが、試験管内試験及び動
物試験で確認されている。したがってロダシアニン化合
物はそれ自体でも抗腫瘍剤として利用可能と考えられる
が、その中である種のロダシアニン化合物はその溶解
性、とくに水に対する溶解性が低く、従って薬剤溶液の
投与、特に静脈注射後にこれら化合物が体内で析出する
という問題がある。例えば、静脈内に投与した場合、血
液内で析出を起せば析出物が肺で塞栓を形成し、血液の
循環障害を起こし、呼吸不全などの症状を起しうる。ま
た皮下投与後に皮下で析出を起せば投与部位の炎症をひ
き起したり、更に腹腔内に投与した時、腹腔内で析出を
起せば腹水の生成をひき起し、腹膜炎を起したりする。
一定の化合物は米国特許出願第６９2,３４７号（１９９
１年４月２６日出願）及び米国特許出願第７４4,１３０
号（１９９１年８月１３日出願）に報告されるように、
優れた抗腫瘍効果を有することが、試験管内試験及び動
物試験で確認されている。したがってロダシアニン化合
物はそれ自体でも抗腫瘍剤として利用可能と考えられる
が、その中である種のロダシアニン化合物はその溶解
性、とくに水に対する溶解性が低く、従って薬剤溶液の
投与、特に静脈注射後にこれら化合物が体内で析出する
という問題がある。例えば、静脈内に投与した場合、血
液内で析出を起せば析出物が肺で塞栓を形成し、血液の
循環障害を起こし、呼吸不全などの症状を起しうる。ま
た皮下投与後に皮下で析出を起せば投与部位の炎症をひ
き起したり、更に腹腔内に投与した時、腹腔内で析出を
起せば腹水の生成をひき起し、腹膜炎を起したりする。
【０００３】従来から難溶性化合物の水に対する溶解性
の改良を目的として種々の界面活性剤を溶解助剤として
使用する技術が知られている。これらの界面活性剤の中
から通常注射剤用溶解助剤として使用されている溶解助
剤を水に対して溶解性の低いロダシアニン化合物の溶解
性改良を目的に使用すると、水に対する溶解性は改良さ
れるものの満足のゆく結果は得られなかった。更に、人
血清中での溶解性をほとんど改良されない事がわかり、
静脈注射後の析出の問題の解決法にはならないことがわ
かった。この方法とは異なり、ロダシアニン化合物の水
溶性を向上させる方法の一つに、ロダシアニン化合物の
アニオン部に有機カルボン酸アニオンを導入する技術が
報告されている（特開平４−４２５９号公報）。しか
し、水溶性の低いロダシアニン化合物のアニオン部に有
機カルボン酸アニオンを導入して水に対する溶解性を改
良しても、その水溶液を静脈内に注射した場合、血液中
でロダシアニン化合物が再び析出を起こす場合があるこ
とがわかった。
の改良を目的として種々の界面活性剤を溶解助剤として
使用する技術が知られている。これらの界面活性剤の中
から通常注射剤用溶解助剤として使用されている溶解助
剤を水に対して溶解性の低いロダシアニン化合物の溶解
性改良を目的に使用すると、水に対する溶解性は改良さ
れるものの満足のゆく結果は得られなかった。更に、人
血清中での溶解性をほとんど改良されない事がわかり、
静脈注射後の析出の問題の解決法にはならないことがわ
かった。この方法とは異なり、ロダシアニン化合物の水
溶性を向上させる方法の一つに、ロダシアニン化合物の
アニオン部に有機カルボン酸アニオンを導入する技術が
報告されている（特開平４−４２５９号公報）。しか
し、水溶性の低いロダシアニン化合物のアニオン部に有
機カルボン酸アニオンを導入して水に対する溶解性を改
良しても、その水溶液を静脈内に注射した場合、血液中
でロダシアニン化合物が再び析出を起こす場合があるこ
とがわかった。
【０００４】従って、投与後にロダシアニン化合物が血
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る（例えば、米国特許第4,７２7,０６４号、国際出願第
ＷＯ−8,５０2,７６７号）。シクロデキストリン類によ
る薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキストリン類
（受容体）がその円孔内に薬剤（基質）を抱接するため
と考えられている。しかしながら、この基質と受容体と
の間の包接には種々の因子（例えば立体的因子、静電的
因子など）が強い影響を及ぼし、受容体による包接は基
質特異性を持つといえる。そのために、シクロデキスト
リン類による特定の化合物の溶解性向上効果を予測する
ことは非常に困難である。
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る（例えば、米国特許第4,７２7,０６４号、国際出願第
ＷＯ−8,５０2,７６７号）。シクロデキストリン類によ
る薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキストリン類
（受容体）がその円孔内に薬剤（基質）を抱接するため
と考えられている。しかしながら、この基質と受容体と
の間の包接には種々の因子（例えば立体的因子、静電的
因子など）が強い影響を及ぼし、受容体による包接は基
質特異性を持つといえる。そのために、シクロデキスト
リン類による特定の化合物の溶解性向上効果を予測する
ことは非常に困難である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、投与
後にロダシアニン化合物が血液中または他の体液中で析
出することのない、難溶性ロダシアニン化合物を溶液で
含有する抗癌性組成物を提供することにある。
後にロダシアニン化合物が血液中または他の体液中で析
出することのない、難溶性ロダシアニン化合物を溶液で
含有する抗癌性組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる溶
解性の問題を解決するため検討を行った結果、シクロデ
キストリン及びその誘導体がロダシアニン化合物の水に
対する溶解性を改良して、静脈注射後の血液中での析出
を防止することを見いだした。即ち、本発明は、一般式
（Ｉ）；
解性の問題を解決するため検討を行った結果、シクロデ
キストリン及びその誘導体がロダシアニン化合物の水に
対する溶解性を改良して、静脈注射後の血液中での析出
を防止することを見いだした。即ち、本発明は、一般式
（Ｉ）；
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｘ1 及びＸ2 はそれぞれＯ、Ｓ、
Ｓｅ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ4 Ｒ5−または−ＮＲ6
−を表し、同一であっても異なっていてもよく；Ｙ1 は
Ｏ、Ｓ、Ｓｅまたは−ＮＲ7 −を表し；Ｒ1 及びＲ3 は
それぞれアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ
く；Ｒ2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を
表し；Ｚ1 及びＺ2 は５員または６員環を形成するのに
必要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよく；Ｌ
1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基または窒素原子を表し、Ｌ
1 とＲ3 が結合して５員または６員環を形成してもよ
く；Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれアルキル基を表し、同一で
も異なっていてもよく；Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれアルキ
ル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていても
よく；Ｑは薬学的に許容し得るアニオンを表し；ｊ及び
ｋはそれぞれ１または２を表し、同一でも異なっていて
もよく；ｍ及びｎはそれぞれ０または１を表し、同一で
も異なっていてもよい。）で示される化合物からなる群
から選ばれるロダシアニン化合物であって、そのカチオ
ン部分のlog Ｐ値が4.５〜１２の値を有する化合物と、
シクロデキストリンまたはその誘導体とを含む抗癌性組
成物の発明である。
Ｓｅ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ4 Ｒ5−または−ＮＲ6
−を表し、同一であっても異なっていてもよく；Ｙ1 は
Ｏ、Ｓ、Ｓｅまたは−ＮＲ7 −を表し；Ｒ1 及びＲ3 は
それぞれアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ
く；Ｒ2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を
表し；Ｚ1 及びＺ2 は５員または６員環を形成するのに
必要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよく；Ｌ
1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基または窒素原子を表し、Ｌ
1 とＲ3 が結合して５員または６員環を形成してもよ
く；Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれアルキル基を表し、同一で
も異なっていてもよく；Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれアルキ
ル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていても
よく；Ｑは薬学的に許容し得るアニオンを表し；ｊ及び
ｋはそれぞれ１または２を表し、同一でも異なっていて
もよく；ｍ及びｎはそれぞれ０または１を表し、同一で
も異なっていてもよい。）で示される化合物からなる群
から選ばれるロダシアニン化合物であって、そのカチオ
ン部分のlog Ｐ値が4.５〜１２の値を有する化合物と、
シクロデキストリンまたはその誘導体とを含む抗癌性組
成物の発明である。
【０００９】本発明の好ましい態様においては、本発明
の抗癌性組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物から
なる群から選ばれるロダシアニン化合物のカチオン部分
のlog Ｐ値は５〜１１である。更に好ましくは、本発明
で使用するロダシアニン化合物は、一般式（Ｉ）で表わ
されるロダシアニン化合物のうち、次の一般式（II）〜
（Ｖ）で示されるロダシアニン化合物である。
の抗癌性組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物から
なる群から選ばれるロダシアニン化合物のカチオン部分
のlog Ｐ値は５〜１１である。更に好ましくは、本発明
で使用するロダシアニン化合物は、一般式（Ｉ）で表わ
されるロダシアニン化合物のうち、次の一般式（II）〜
（Ｖ）で示されるロダシアニン化合物である。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｚ2 、Ｙ1 、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｌ1 、Ｌ2 、Ｌ3 、Ｑ、ｊ、ｋ及びｎは全
て前記と同じ意味を有し；Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ水素
原子、アルキル基またはアリール基を表し、同一でも異
なっていてもよく、または、Ｒ8 及びＲ9 は結合して、
５員または６員環を形成する。）
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｌ1 、Ｌ2 、Ｌ3 、Ｑ、ｊ、ｋ及びｎは全
て前記と同じ意味を有し；Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ水素
原子、アルキル基またはアリール基を表し、同一でも異
なっていてもよく、または、Ｒ8 及びＲ9 は結合して、
５員または６員環を形成する。）
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｘ1 、Ｙ1 、Ｘ2 、Ｚ2 、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｑ、ｊ、ｋ、Ｌ1 、Ｌ2、Ｌ3 及びｎは前
記と同じ意味を有し；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれ
ぞれ水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、同
一でも異なっていてもよく、または、Ｒ10からＲ13のい
ずれか２つの基が結合して５員または６員環を形成して
いてもよい。）
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｑ、ｊ、ｋ、Ｌ1 、Ｌ2、Ｌ3 及びｎは前
記と同じ意味を有し；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれ
ぞれ水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、同
一でも異なっていてもよく、または、Ｒ10からＲ13のい
ずれか２つの基が結合して５員または６員環を形成して
いてもよい。）
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｙ1 、Ｘ2 、Ｚ2 、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｑ、ｊ、ｋ、Ｌ1 、Ｌ2 、Ｌ3及びｎは前記と同
じ意味を有し；Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベ
ンゾイル基、ウレイド基、アミノ基、アミド基、スルフ
ァミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基またはカルボキシ
ル基を表し、同一であっても異なっていてもよく、また
はＲ14〜Ｒ17の隣接した２つの基が結合して５員または
６員環を形成してもよい。）好ましくは、本発明の組成
物は注射剤である。
Ｒ3 、Ｑ、ｊ、ｋ、Ｌ1 、Ｌ2 、Ｌ3及びｎは前記と同
じ意味を有し；Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベ
ンゾイル基、ウレイド基、アミノ基、アミド基、スルフ
ァミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基またはカルボキシ
ル基を表し、同一であっても異なっていてもよく、また
はＲ14〜Ｒ17の隣接した２つの基が結合して５員または
６員環を形成してもよい。）好ましくは、本発明の組成
物は注射剤である。
【００１６】以下、本発明を詳細に説明する。有機化合
物の水（又は有機溶媒）に対する溶解性を見積る目的に
log Ｐ値がよく利用されている。log Ｐ値は水とｎ−オ
クタノールの間の化合物の分配率を表わす値であり、実
測又は計算により各々の化合物について求めることが可
能である。本発明者らは、コンプ・ドラッグ（Compu Dr
ug）社の開発したＰＲＯＬＯＧＰ（ver ４．１）法を使
用して、いくつものロダシアニン化合物のlog Ｐ値を計
算により求め、次いで、血液中でのロダシアニン化合物
の析出度を見積る目的で、いくつかのロダシアニン化合
物について３７℃における人血清への溶解性を測定し
た。表−Ａに各々の化合物についてＰＲＯＬＯＧＰ法に
より計算した化合物のカチオン部分のlog Ｐ値と人血清
中での溶解量（mg／ml、３７℃）を合わせて示す。
物の水（又は有機溶媒）に対する溶解性を見積る目的に
log Ｐ値がよく利用されている。log Ｐ値は水とｎ−オ
クタノールの間の化合物の分配率を表わす値であり、実
測又は計算により各々の化合物について求めることが可
能である。本発明者らは、コンプ・ドラッグ（Compu Dr
ug）社の開発したＰＲＯＬＯＧＰ（ver ４．１）法を使
用して、いくつものロダシアニン化合物のlog Ｐ値を計
算により求め、次いで、血液中でのロダシアニン化合物
の析出度を見積る目的で、いくつかのロダシアニン化合
物について３７℃における人血清への溶解性を測定し
た。表−Ａに各々の化合物についてＰＲＯＬＯＧＰ法に
より計算した化合物のカチオン部分のlog Ｐ値と人血清
中での溶解量（mg／ml、３７℃）を合わせて示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】表−Ａから、ロダシアニン化合物の人血清
に対する溶解性は該化合物のカチオン部分のlog Ｐ値が
4.５、特に５以上になると急激に低下し、３７℃におけ
る人血清への溶解性は0.１mg／ml以下になることが判
る。この結果は、カチオン部分のlog Ｐ値が4.５、特に
５以上のロダシアニン化合物を注射により体内に高い投
与量で投与した場合に、ロダシアニン化合物の析出の可
能性が極めて高いことを示している。従って、カチオン
部分のlog Ｐ値が4.５〜１２の値を有するロダシアニン
化合物、特にlog Ｐ値が５〜１１の値を有する化合物の
体液中、特に血液での溶解性を改善することによって、
上記の問題を解決することができる。
に対する溶解性は該化合物のカチオン部分のlog Ｐ値が
4.５、特に５以上になると急激に低下し、３７℃におけ
る人血清への溶解性は0.１mg／ml以下になることが判
る。この結果は、カチオン部分のlog Ｐ値が4.５、特に
５以上のロダシアニン化合物を注射により体内に高い投
与量で投与した場合に、ロダシアニン化合物の析出の可
能性が極めて高いことを示している。従って、カチオン
部分のlog Ｐ値が4.５〜１２の値を有するロダシアニン
化合物、特にlog Ｐ値が５〜１１の値を有する化合物の
体液中、特に血液での溶解性を改善することによって、
上記の問題を解決することができる。
【００２１】より詳細には、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）にお
いて、Ｘ1 及びＸ2 はそれぞれ別々に酸素原子、硫黄原
子、セレニウム原子、−ＣＲ 4 Ｒ5 −、−ＣＨ＝ＣＨ
−、または式−ＮＲ6 −を表し、ここで、Ｒ4 及びＲ5
はそれぞれアルキル基（直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基）を表
し、Ｒ6 はアルキル基（直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基）、ア
リール基（単環系若しくは二環系アリール基の如き無置
換若しくは置換されたアリール基）、または、ヘテロ環
基（飽和若しくは不飽和であってもよく１若しくは２以
上の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を含有してもよい
５員から６員のヘテロ環基の如き無置換若しくは置換さ
れたヘテロ環基）を表す。
いて、Ｘ1 及びＸ2 はそれぞれ別々に酸素原子、硫黄原
子、セレニウム原子、−ＣＲ 4 Ｒ5 −、−ＣＨ＝ＣＨ
−、または式−ＮＲ6 −を表し、ここで、Ｒ4 及びＲ5
はそれぞれアルキル基（直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基）を表
し、Ｒ6 はアルキル基（直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基）、ア
リール基（単環系若しくは二環系アリール基の如き無置
換若しくは置換されたアリール基）、または、ヘテロ環
基（飽和若しくは不飽和であってもよく１若しくは２以
上の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を含有してもよい
５員から６員のヘテロ環基の如き無置換若しくは置換さ
れたヘテロ環基）を表す。
【００２２】Ｙ1 は酸素原子、硫黄原子、セリウム原
子、または−ＮＲ7 −を表し、ここで、Ｒ7 はアルキル
基（直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換
または置換されたアルキル基）、アリール基（単環系若
しくは二環系アリール基の如き無置換若しくは置換され
たアリール基）、または、ヘテロ環基（飽和若しくは不
飽和であってもよく１若しくは２以上の窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子を含有してもよい５員から６員のヘテ
ロ環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基）を
表す。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ別々にアルキル基
（直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換ま
たは置換されたアルキル基）を表し、Ｒ2 については更
にアリール基（単環系、二環系若しくは三環系アリール
基の如き無置換若しくは置換されたアリール基）、また
はヘテロ環基（飽和若しくは不飽和であってもよくヘテ
ロ原子として１若しくは２以上の窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロ
環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基）であ
ってもよい。
子、または−ＮＲ7 −を表し、ここで、Ｒ7 はアルキル
基（直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換
または置換されたアルキル基）、アリール基（単環系若
しくは二環系アリール基の如き無置換若しくは置換され
たアリール基）、または、ヘテロ環基（飽和若しくは不
飽和であってもよく１若しくは２以上の窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子を含有してもよい５員から６員のヘテ
ロ環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基）を
表す。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ別々にアルキル基
（直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換ま
たは置換されたアルキル基）を表し、Ｒ2 については更
にアリール基（単環系、二環系若しくは三環系アリール
基の如き無置換若しくは置換されたアリール基）、また
はヘテロ環基（飽和若しくは不飽和であってもよくヘテ
ロ原子として１若しくは２以上の窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロ
環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基）であ
ってもよい。
【００２３】Ｚ1 及びＺ2 は同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ５員または６員環（ヘテロ原子とし
て１または２以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子また
はセレニウム原子を含有してもよい飽和または不飽和の
５員または６員環）を形成するのに必要な原子群を表
し、Ｚ1 及びＺ2 はそれぞれは置換されていてもまたは
飽和若しくは不飽和環の如き他の環と縮合してもよい。
Ｌ1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基（無置換メチン基または
置換されたメチン基）または窒素原子を表し、Ｌ1 が置
換されたメチン基である場合にはＬ1 とＲ3 が結合して
飽和または不飽和の５員または６員環を形成してもよ
い。Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ別個に水素原子またはアル
キル基（直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基の如き
無置換若しくは置換されたアルキル基）を表し、更にＲ
8 及びＲ9 はアリール基（単環系、二環系または三環系
アリール基の如き無置換または置換されたアリール基）
を表し、または、Ｒ8 及びＲ9 は結合して５員または６
員環（置換されていてもまたは他の環と縮合環を形成し
ていてもよい飽和若しくは不飽和の５員または６員環）
を形成してもよい。
てもよく、それぞれ５員または６員環（ヘテロ原子とし
て１または２以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子また
はセレニウム原子を含有してもよい飽和または不飽和の
５員または６員環）を形成するのに必要な原子群を表
し、Ｚ1 及びＺ2 はそれぞれは置換されていてもまたは
飽和若しくは不飽和環の如き他の環と縮合してもよい。
Ｌ1 、Ｌ2 及びＬ3 はメチン基（無置換メチン基または
置換されたメチン基）または窒素原子を表し、Ｌ1 が置
換されたメチン基である場合にはＬ1 とＲ3 が結合して
飽和または不飽和の５員または６員環を形成してもよ
い。Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ別個に水素原子またはアル
キル基（直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基の如き
無置換若しくは置換されたアルキル基）を表し、更にＲ
8 及びＲ9 はアリール基（単環系、二環系または三環系
アリール基の如き無置換または置換されたアリール基）
を表し、または、Ｒ8 及びＲ9 は結合して５員または６
員環（置換されていてもまたは他の環と縮合環を形成し
ていてもよい飽和若しくは不飽和の５員または６員環）
を形成してもよい。
【００２４】Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素
原子またはアルキル基（直鎖状、分枝状若しくは環状ア
ルキル基の如き無置換若しくは置換されたアルキル基）
を表し、更にＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれアリ
ール基（単環系、二環系または三環系アリール基の如き
無置換または置換されたアリール基）を表す。更に
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13のうちのいずれか２つの基が
結合して５員または６員環（飽和または不飽和の５員ま
たは６員環）を形成してもよく、特に、炭素環が好まし
い。Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水素原子また
はアルキル基（直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基
の如き無置換若しくは置換されたアルキル基）を表し、
更にＲ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれアリール基
（単環系または二環系アリール基の如き無置換または置
換されたアリール基）を表す。
原子またはアルキル基（直鎖状、分枝状若しくは環状ア
ルキル基の如き無置換若しくは置換されたアルキル基）
を表し、更にＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれアリ
ール基（単環系、二環系または三環系アリール基の如き
無置換または置換されたアリール基）を表す。更に
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13のうちのいずれか２つの基が
結合して５員または６員環（飽和または不飽和の５員ま
たは６員環）を形成してもよく、特に、炭素環が好まし
い。Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水素原子また
はアルキル基（直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基
の如き無置換若しくは置換されたアルキル基）を表し、
更にＲ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞれアリール基
（単環系または二環系アリール基の如き無置換または置
換されたアリール基）を表す。
【００２５】更にＲ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17はそれぞ
れ、例えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状ア
ルキルであるような無置換または置換されたアルコキシ
基；例えば、そのアリール部分が単環系または二環系ア
リールであるような無置換または置換されたアリールオ
キシ基；例えば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分
枝状アルキルであるアルキルアシル基またはそのアリー
ル部分が単環系若しくは二環系アリールであるアリール
アシル基のような無置換または置換されたアシル基；例
えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状アルキル
であるような無置換または置換されたアルコキシカルボ
ニル基；無置換または置換されたベンゾイル基；例え
ば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキル
であるアルキルウレイド基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールウレイド基
のような無置換または置換されたウレイド基；例えば、
そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであ
るモノ若しくはジアルキルアミノ基またはそのアリール
部分が単環系若しくは二環系アリールであるモノ若しく
はジアリールアミノ基のような無置換または置換された
アミノ基；
れ、例えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状ア
ルキルであるような無置換または置換されたアルコキシ
基；例えば、そのアリール部分が単環系または二環系ア
リールであるような無置換または置換されたアリールオ
キシ基；例えば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分
枝状アルキルであるアルキルアシル基またはそのアリー
ル部分が単環系若しくは二環系アリールであるアリール
アシル基のような無置換または置換されたアシル基；例
えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状アルキル
であるような無置換または置換されたアルコキシカルボ
ニル基；無置換または置換されたベンゾイル基；例え
ば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキル
であるアルキルウレイド基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールウレイド基
のような無置換または置換されたウレイド基；例えば、
そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであ
るモノ若しくはジアルキルアミノ基またはそのアリール
部分が単環系若しくは二環系アリールであるモノ若しく
はジアリールアミノ基のような無置換または置換された
アミノ基；
【００２６】例えば、そのアルキル部分が直鎖状若しく
は分枝状アルキルであるモノ若しくはジアルキルアミド
基またはそのアリール部分が単環系若しくは二環系アリ
ールであるモノ若しくはジアリールアミド基のような無
置換または置換されたアミド基；例えば、そのアルキル
部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるアルキルス
ルファミド基またはそのアリール部分が単環系若しくは
二環系アリールであるアリールスルファミド基のような
無置換または置換されたスルファミド基；例えば、その
アルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるア
ルキルカルバミル基またはそのアリール部分が単環系若
しくは二環系アリールであるアリールカルバミル基のよ
うな無置換または置換されたカルバミル基；例えば、そ
のアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルである
アルキルスルファモイル基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールスルファモ
イル基のような無置換または置換されたスルファモイル
基；臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子
の如きハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；ま
たはカルボキシル基を表し、またはＲ14〜Ｒ17の隣接し
た２つの基が結合して他の環と縮合環を形成してもよい
飽和または不飽和の５員または６員環を形成してもよ
い。Ｑは電荷平衡に必要な薬学的に許容し得るアニオン
を表し、ｊ及びｋはそれぞれ１または２を表し、ｍ及び
ｎは０または１を表す。
は分枝状アルキルであるモノ若しくはジアルキルアミド
基またはそのアリール部分が単環系若しくは二環系アリ
ールであるモノ若しくはジアリールアミド基のような無
置換または置換されたアミド基；例えば、そのアルキル
部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるアルキルス
ルファミド基またはそのアリール部分が単環系若しくは
二環系アリールであるアリールスルファミド基のような
無置換または置換されたスルファミド基；例えば、その
アルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるア
ルキルカルバミル基またはそのアリール部分が単環系若
しくは二環系アリールであるアリールカルバミル基のよ
うな無置換または置換されたカルバミル基；例えば、そ
のアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルである
アルキルスルファモイル基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールスルファモ
イル基のような無置換または置換されたスルファモイル
基；臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子
の如きハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；ま
たはカルボキシル基を表し、またはＲ14〜Ｒ17の隣接し
た２つの基が結合して他の環と縮合環を形成してもよい
飽和または不飽和の５員または６員環を形成してもよ
い。Ｑは電荷平衡に必要な薬学的に許容し得るアニオン
を表し、ｊ及びｋはそれぞれ１または２を表し、ｍ及び
ｎは０または１を表す。
【００２７】より具体的には、上記の如く、Ｒ1 及びＲ
3 は別々に無置換または置換されていてもよいアルキル
基を表す。アルキル基の適した例としては炭素原子数１
〜１５、より好ましくは炭素原子数１〜１０、更により
好ましくは炭素原子数１〜８の直鎖状、分枝状及び環状
アルキル基が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3 のアルキル基の
具体例としてはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、iso‐
プロピル、ｎ‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチル、
tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、２‐プロペニル、２‐ブテニル、３‐ヘキセニル
基等が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3 が置換されたアルキル
基を表す場合に該アルキル基上に存在し得る適した置換
基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及びヨウ素の如
きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、水酸基等
が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3の無置換及び置換されたア
ルキル基の好ましい炭素原子数は、１〜１５、より好ま
しくは１〜１０、特に好ましくは１〜８である。ハロゲ
ン原子によって置換されたＲ1 及びＲ3 の具体例として
は、例えば、トリクロロエチル、テトラクロロプロピ
ル、ペンタクロロプロピル基等が挙げられる。
3 は別々に無置換または置換されていてもよいアルキル
基を表す。アルキル基の適した例としては炭素原子数１
〜１５、より好ましくは炭素原子数１〜１０、更により
好ましくは炭素原子数１〜８の直鎖状、分枝状及び環状
アルキル基が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3 のアルキル基の
具体例としてはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、iso‐
プロピル、ｎ‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチル、
tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、２‐プロペニル、２‐ブテニル、３‐ヘキセニル
基等が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3 が置換されたアルキル
基を表す場合に該アルキル基上に存在し得る適した置換
基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及びヨウ素の如
きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、水酸基等
が挙げられる。Ｒ1 及びＲ3の無置換及び置換されたア
ルキル基の好ましい炭素原子数は、１〜１５、より好ま
しくは１〜１０、特に好ましくは１〜８である。ハロゲ
ン原子によって置換されたＲ1 及びＲ3 の具体例として
は、例えば、トリクロロエチル、テトラクロロプロピ
ル、ペンタクロロプロピル基等が挙げられる。
【００２８】上記で定義した如く、Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7
は直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよい
アルキル基を表し置換されていてもよい。アルキル基及
びその置換基の適した例はＲ1 及びＲ3 について記載し
た通りである。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表されるア
ルキル基の炭素原子数は、好ましくは１〜１５、より好
ましくは１〜１０、更により好ましくは炭素原子数１〜
８である。上記のＲ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表される
アリール基はフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基ま
たはアントラセニル基の如き単環系、二環系または三環
系アリール基であってもよく、かかるアリール基は無置
換であっても置換されていてもよい。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ
7 によって表されるアリール基上に存在し得る好適な置
換基の例としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素の如
きハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキル基またはアリ
ール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホ
ニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基等の１または２
以上が挙げられる。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 のアリール基の
好適な炭素原子数は、６〜２０であり、好ましくは６〜
１５、更により好ましくは炭素原子数６〜８である。
は直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよい
アルキル基を表し置換されていてもよい。アルキル基及
びその置換基の適した例はＲ1 及びＲ3 について記載し
た通りである。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表されるア
ルキル基の炭素原子数は、好ましくは１〜１５、より好
ましくは１〜１０、更により好ましくは炭素原子数１〜
８である。上記のＲ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表される
アリール基はフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基ま
たはアントラセニル基の如き単環系、二環系または三環
系アリール基であってもよく、かかるアリール基は無置
換であっても置換されていてもよい。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ
7 によって表されるアリール基上に存在し得る好適な置
換基の例としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素の如
きハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキル基またはアリ
ール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホ
ニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基等の１または２
以上が挙げられる。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 のアリール基の
好適な炭素原子数は、６〜２０であり、好ましくは６〜
１５、更により好ましくは炭素原子数６〜８である。
【００２９】Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表されるヘテ
ロ環はヘテロ原子として１または２以上の酸素原子、硫
黄原子または窒素原子を含有する５員から６員のヘテロ
環である。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表されるヘテロ
環の好適な例としてはイミダゾール環、チアゾール環、
ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、
ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピラジン
環、ピリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。これら
ヘテロ環は、例えば、Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 についてのア
リール基について上記した置換基で置換されていてもよ
く、飽和または不飽和環の如き他の環と縮合環を形成し
ていてもよい。Ｒ4 及びＲ5 によって表されるアルキル
基の例としては炭素原子数１〜１５、より好ましくは１
〜１０を有する無置換または置換されたアルキル基が挙
げられる。アルキル基の好適な例としてはＲ1 及びＲ3
について上記したものが挙げられ、Ｒ4 及びＲ5 によっ
て表されるアルキル基上に存在し得る置換基には、アル
キル基、アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原
子等がある。
ロ環はヘテロ原子として１または２以上の酸素原子、硫
黄原子または窒素原子を含有する５員から６員のヘテロ
環である。Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 によって表されるヘテロ
環の好適な例としてはイミダゾール環、チアゾール環、
ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、
ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピラジン
環、ピリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。これら
ヘテロ環は、例えば、Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 についてのア
リール基について上記した置換基で置換されていてもよ
く、飽和または不飽和環の如き他の環と縮合環を形成し
ていてもよい。Ｒ4 及びＲ5 によって表されるアルキル
基の例としては炭素原子数１〜１５、より好ましくは１
〜１０を有する無置換または置換されたアルキル基が挙
げられる。アルキル基の好適な例としてはＲ1 及びＲ3
について上記したものが挙げられ、Ｒ4 及びＲ5 によっ
て表されるアルキル基上に存在し得る置換基には、アル
キル基、アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原
子等がある。
【００３０】上記のＲ6 及びＲ7 で表されるアルキル基
の例としては、Ｒ4 及びＲ5 について上記したアルキル
基が挙げられる。Ｒ6 及びＲ7 のアルキル基の好適な炭
素原子数は１〜１５であり、より好ましくは１〜１０で
ある。更に、Ｒ6 及びＲ7 は単環系、二環系及び三環系
アリール基を含む無置換または置換されたアリール基を
表す。Ｒ6 及びＲ7 のアリール基の好適な炭素原子数は
６〜２０であり、より好ましくは６〜１５である。Ｒ6
及びＲ7 の好適なアリール基及びその置換基の具体例と
してはＲ2 について上記したものが挙げられる。
の例としては、Ｒ4 及びＲ5 について上記したアルキル
基が挙げられる。Ｒ6 及びＲ7 のアルキル基の好適な炭
素原子数は１〜１５であり、より好ましくは１〜１０で
ある。更に、Ｒ6 及びＲ7 は単環系、二環系及び三環系
アリール基を含む無置換または置換されたアリール基を
表す。Ｒ6 及びＲ7 のアリール基の好適な炭素原子数は
６〜２０であり、より好ましくは６〜１５である。Ｒ6
及びＲ7 の好適なアリール基及びその置換基の具体例と
してはＲ2 について上記したものが挙げられる。
【００３１】上記のＲ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17で表されるアルキル基は
直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよく、
炭素原子数１〜１５、より好ましくは１〜１０、更に好
ましくは１〜８を有していてもよい。Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17で
表されるアルキル基は、また、置換されたアルキル基で
あってもよい。Ｒ8 、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のアルキル基の具体例として
はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、 iso‐プロピル、２
‐プロペニル、ｎ‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチ
ル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基等が挙げられる。Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ 17が置換さ
れたアルキル基を表す場合にアルキル基上に存在し得る
好適な置換基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及び
ヨウ素の如きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ
基、水酸基等が挙げられる。Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ 13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17の無置換及び
置換されたアルキル基の好ましい炭素原子数は、１〜１
５、より好ましくは１〜１０である。
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17で表されるアルキル基は
直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよく、
炭素原子数１〜１５、より好ましくは１〜１０、更に好
ましくは１〜８を有していてもよい。Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17で
表されるアルキル基は、また、置換されたアルキル基で
あってもよい。Ｒ8 、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のアルキル基の具体例として
はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、 iso‐プロピル、２
‐プロペニル、ｎ‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチ
ル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基等が挙げられる。Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ 17が置換さ
れたアルキル基を表す場合にアルキル基上に存在し得る
好適な置換基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及び
ヨウ素の如きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ
基、水酸基等が挙げられる。Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ 13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17の無置換及び
置換されたアルキル基の好ましい炭素原子数は、１〜１
５、より好ましくは１〜１０である。
【００３２】Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ
14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17で表されるアリール基はフェ
ニル基、ビフェニル基、ナフチル基またはアントラセニ
ル基の如き単環系、二環系または三環系アリール基であ
ってもよく、かかるアリール基は無置換であっても置換
されていてもよい。Ｒ8 〜Ｒ17で表されるアリール基上
に存在し得る置換基の適した例としては塩素、臭素、フ
ッ素及びヨウ素の如きハロゲン原子、アルキル基、アル
コキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ア
ルキル基またはアリール基が置換したアミノ基、アシル
アミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スル
ファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基等の１または２以上が挙げられる。Ｒ8 〜Ｒ17のアリ
ール基の好適な炭素原子数は、６〜２０であり、好まし
くは６〜１５である。
14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17で表されるアリール基はフェ
ニル基、ビフェニル基、ナフチル基またはアントラセニ
ル基の如き単環系、二環系または三環系アリール基であ
ってもよく、かかるアリール基は無置換であっても置換
されていてもよい。Ｒ8 〜Ｒ17で表されるアリール基上
に存在し得る置換基の適した例としては塩素、臭素、フ
ッ素及びヨウ素の如きハロゲン原子、アルキル基、アル
コキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ア
ルキル基またはアリール基が置換したアミノ基、アシル
アミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スル
ファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基等の１または２以上が挙げられる。Ｒ8 〜Ｒ17のアリ
ール基の好適な炭素原子数は、６〜２０であり、好まし
くは６〜１５である。
【００３３】Ｒ8 及びＲ9 が結合して形成される環とし
ては、ベンゼン環、ナフタレン環、ジヒドロナフタレン
環、アントラセン環、フェナントレン環が挙げられる。
それら環には、更に、ハロゲン原子、水酸基、アルキル
基（好ましくは炭素数１〜５のアルキル基）、アリール
基（好ましくは炭素数６〜８のアリール基）、アルコキ
シ基（好ましくは炭素数１〜５のアリール基）のアルコ
キシ基、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜８の
アリールオキシ基）、アルコキシカルボニル基（好まし
くは炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基）、アシル
オキシ基（好ましくは炭素数２〜６のアシルオキシ基）
が置換していてもよい。特に好ましい置換基としては、
塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、トリ
フルオロメチル基、メトキシカルボニル基、フェニル
基、メチレンジオキシ基が挙げられる。更に、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12及びＲ13のうちの２つの基が結合して５員また
は６員炭素環を形成してもよい。該炭素環の好適な炭素
原子数はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の該炭素環への置換
基を含めて３〜１５であり、好ましくは３〜１０であ
る。５員及び６員炭素環の典型的な例としてはシクロペ
ンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘキセン環等が挙げられる。
ては、ベンゼン環、ナフタレン環、ジヒドロナフタレン
環、アントラセン環、フェナントレン環が挙げられる。
それら環には、更に、ハロゲン原子、水酸基、アルキル
基（好ましくは炭素数１〜５のアルキル基）、アリール
基（好ましくは炭素数６〜８のアリール基）、アルコキ
シ基（好ましくは炭素数１〜５のアリール基）のアルコ
キシ基、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜８の
アリールオキシ基）、アルコキシカルボニル基（好まし
くは炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基）、アシル
オキシ基（好ましくは炭素数２〜６のアシルオキシ基）
が置換していてもよい。特に好ましい置換基としては、
塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、トリ
フルオロメチル基、メトキシカルボニル基、フェニル
基、メチレンジオキシ基が挙げられる。更に、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12及びＲ13のうちの２つの基が結合して５員また
は６員炭素環を形成してもよい。該炭素環の好適な炭素
原子数はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の該炭素環への置換
基を含めて３〜１５であり、好ましくは３〜１０であ
る。５員及び６員炭素環の典型的な例としてはシクロペ
ンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘキセン環等が挙げられる。
【００３４】Ｚ1 及びＺ2 はそれぞれ飽和または不飽和
の５員または６員環を形成するのに必要な原子群を表
し、同一でも異なっていてもよい。更に、Ｚ1 及びＺ2
によって形成される環は１または２以上の置換基で置換
されていても、また、例えばシクロヘキセン環、ベンゼ
ン環またはナフタレン環の如き飽和または不飽和の他の
環と縮合していてもよい。Ｚ1 及びＺ2 によって形成さ
れる環上に存在し得る置換基の好適な例としては、１ま
たは２以上のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素及びヨウ
素）、アリール基、水酸基、アミノ基、アルキル基また
はアリール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、
スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル
オキシ基、ヘテロ環（ピロール環、フラン環、ピペリジ
ン環、モルホリン環、ピリジン環等）、シアノ基、ニト
ロ基等が挙げられ、それと共に縮合した飽和または不飽
和環の好適な例としてはシクロペンテン環、シクロヘキ
セン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、
フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げ
られる。
の５員または６員環を形成するのに必要な原子群を表
し、同一でも異なっていてもよい。更に、Ｚ1 及びＺ2
によって形成される環は１または２以上の置換基で置換
されていても、また、例えばシクロヘキセン環、ベンゼ
ン環またはナフタレン環の如き飽和または不飽和の他の
環と縮合していてもよい。Ｚ1 及びＺ2 によって形成さ
れる環上に存在し得る置換基の好適な例としては、１ま
たは２以上のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素及びヨウ
素）、アリール基、水酸基、アミノ基、アルキル基また
はアリール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、
スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル
オキシ基、ヘテロ環（ピロール環、フラン環、ピペリジ
ン環、モルホリン環、ピリジン環等）、シアノ基、ニト
ロ基等が挙げられ、それと共に縮合した飽和または不飽
和環の好適な例としてはシクロペンテン環、シクロヘキ
セン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、
フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げ
られる。
【００３５】Ｚ1 及びＺ2 によって形成される５員また
は６員環であるヘテロ環の具体例としてはチアゾール系
の環（例えば、チアゾール、４‐メチルチアゾール、４
‐フェニルチアゾール、４，５‐ジフェニルチアゾー
ル、４，５‐ジメチルチアゾール等）、ベンゾチアゾー
ル系の環（例えば、ベンゾチアゾール、５‐クロロベン
ゾチアゾール、５‐メチルベンゾチアゾール、５‐フェ
ニルベンゾチアゾール、５‐メトキシベンゾチアゾー
ル、４‐フルオロベンゾチアゾール、５，６‐ジオキシ
メチレンベンゾチアゾール、５‐ニトロベンゾチアゾー
ル、５‐トリフルオロメチルベンゾチアゾール、５‐メ
トキシカルボニルベンゾチアゾール、５‐ヒドロキシベ
ンゾチアゾール、６‐ヒドロキシベンゾチアゾール、５
‐シアノベンゾチアゾール、５‐ヨードベンゾチアゾー
ル等）、ナフトチアゾール系の環（例えば、α‐ナフト
チアゾール、β‐ナフトチアゾール、γ‐ナフトチアゾ
ール、５‐メトキシ‐β‐ナフトチアゾール、８‐メト
キシ‐α‐ナフトチアゾール、６‐メトキシ‐８‐アセ
チルオキシ‐β‐ナフトチアゾール、８，９‐ジヒドロ
‐β‐ナフトチアゾール等）、オキサゾール系の環（例
えば、４‐メチルオキサゾール、４，５‐ジフェニルオ
キサゾール、４‐フェノキシオキサゾール等）、ベンズ
オキサゾール系の環（例えば、ベンズオキサゾール、５
‐クロロベンズオキサゾール、５，６‐ジメチルベンズ
オキサゾール、６‐ヒドロキシベンズオキサゾール、５
‐フェニルベンズオキサゾール等）、
は６員環であるヘテロ環の具体例としてはチアゾール系
の環（例えば、チアゾール、４‐メチルチアゾール、４
‐フェニルチアゾール、４，５‐ジフェニルチアゾー
ル、４，５‐ジメチルチアゾール等）、ベンゾチアゾー
ル系の環（例えば、ベンゾチアゾール、５‐クロロベン
ゾチアゾール、５‐メチルベンゾチアゾール、５‐フェ
ニルベンゾチアゾール、５‐メトキシベンゾチアゾー
ル、４‐フルオロベンゾチアゾール、５，６‐ジオキシ
メチレンベンゾチアゾール、５‐ニトロベンゾチアゾー
ル、５‐トリフルオロメチルベンゾチアゾール、５‐メ
トキシカルボニルベンゾチアゾール、５‐ヒドロキシベ
ンゾチアゾール、６‐ヒドロキシベンゾチアゾール、５
‐シアノベンゾチアゾール、５‐ヨードベンゾチアゾー
ル等）、ナフトチアゾール系の環（例えば、α‐ナフト
チアゾール、β‐ナフトチアゾール、γ‐ナフトチアゾ
ール、５‐メトキシ‐β‐ナフトチアゾール、８‐メト
キシ‐α‐ナフトチアゾール、６‐メトキシ‐８‐アセ
チルオキシ‐β‐ナフトチアゾール、８，９‐ジヒドロ
‐β‐ナフトチアゾール等）、オキサゾール系の環（例
えば、４‐メチルオキサゾール、４，５‐ジフェニルオ
キサゾール、４‐フェノキシオキサゾール等）、ベンズ
オキサゾール系の環（例えば、ベンズオキサゾール、５
‐クロロベンズオキサゾール、５，６‐ジメチルベンズ
オキサゾール、６‐ヒドロキシベンズオキサゾール、５
‐フェニルベンズオキサゾール等）、
【００３６】ナフトオキサゾール系の環（例えば、α‐
ナフトオキサゾール、β‐ナフトオキサゾール等）、セ
レナゾール系の環（例えば、４‐メチルセレナゾール、
４‐フェニルセレナゾール等）、ベンゾセレナゾール系
の環（例えば、ベンゾセレナゾール、５‐クロロベンゾ
セレナゾール、５‐メトキシベンゾセレナゾール、５‐
ヒドロキシベンゾセレナゾール等）、チアゾリン系の環
（例えば、チアゾリン、４，４‐ジメチルチアゾリン
等）、２‐ピリジン系の環（例えば、２‐ピリジン、５
‐メチル‐２‐ピリジン、５‐メトキシ‐２‐ピリジ
ン、４‐クロロ‐２‐ピリジン、５‐カルバモイル‐２
‐ピリジン、５‐メトキシカルボニル‐２‐ピリジン、
４‐アセチルアミノ‐２‐ピリジン、６‐メチルチオ‐
２‐ピリジン、６‐メチル‐２‐ピリジン等）、４‐ピ
リジン系の環（例えば、４‐ピリジン、３‐メトキシ‐
４‐ピリジン、３，５‐ジメチル‐４‐ピリジン、３‐
クロロ‐４‐ピリジン、３‐メチル‐４‐ピリジン
等）、２‐キノリン系の環（例えば、２‐キノリン、６
‐メチル‐２‐キノリン、６‐クロロ‐２‐キノリン、
６‐エトキシ‐２‐キノリン、６‐ヒドロキシ‐２‐キ
ノリン、６‐ニトロ‐２‐キノリン、６‐アセチルアミ
ノ‐２‐キノリン、６‐ジメチルアミノカルボニル‐２
‐キノリン、８‐フルオロ‐２‐キノリン等）、
ナフトオキサゾール、β‐ナフトオキサゾール等）、セ
レナゾール系の環（例えば、４‐メチルセレナゾール、
４‐フェニルセレナゾール等）、ベンゾセレナゾール系
の環（例えば、ベンゾセレナゾール、５‐クロロベンゾ
セレナゾール、５‐メトキシベンゾセレナゾール、５‐
ヒドロキシベンゾセレナゾール等）、チアゾリン系の環
（例えば、チアゾリン、４，４‐ジメチルチアゾリン
等）、２‐ピリジン系の環（例えば、２‐ピリジン、５
‐メチル‐２‐ピリジン、５‐メトキシ‐２‐ピリジ
ン、４‐クロロ‐２‐ピリジン、５‐カルバモイル‐２
‐ピリジン、５‐メトキシカルボニル‐２‐ピリジン、
４‐アセチルアミノ‐２‐ピリジン、６‐メチルチオ‐
２‐ピリジン、６‐メチル‐２‐ピリジン等）、４‐ピ
リジン系の環（例えば、４‐ピリジン、３‐メトキシ‐
４‐ピリジン、３，５‐ジメチル‐４‐ピリジン、３‐
クロロ‐４‐ピリジン、３‐メチル‐４‐ピリジン
等）、２‐キノリン系の環（例えば、２‐キノリン、６
‐メチル‐２‐キノリン、６‐クロロ‐２‐キノリン、
６‐エトキシ‐２‐キノリン、６‐ヒドロキシ‐２‐キ
ノリン、６‐ニトロ‐２‐キノリン、６‐アセチルアミ
ノ‐２‐キノリン、６‐ジメチルアミノカルボニル‐２
‐キノリン、８‐フルオロ‐２‐キノリン等）、
【００３７】４‐キノリン系の環（例えば、４‐キノリ
ン、６‐メトキシ‐４‐キノリン、６‐アセチルアミノ
‐４‐キノリン、８‐クロロ‐４‐キノリン、６‐トリ
フルオロメチル‐４‐キノリン等）、１‐イソキノリン
系の環（例えば、１‐イソキノリン、６‐メトキシ‐１
‐イソキノリン、６‐クロロ‐１‐イソキノリン等）、
３，３‐ジアルキルインドレニン系の環（例えば、３，
３‐ジメチルインドレニン、３，３，７‐トリメチルイ
ンドレニン、５‐クロロ‐３，３‐ジメチルインドレニ
ン、５‐エトキシカルボニル‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ニトロ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
３，３‐ジメチル‐４，５‐フェニレンインドレニン、
３，３‐ジメチル‐６，７‐フェニレンインドレニン、
５‐アセチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐ジエチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐メタンスルホニルアミノ‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ベンゾイルアミノ‐３，３‐ジメチルイン
ドレニン等）、イミダゾール系の環（例えば、イミダゾ
ール、１‐アルキル‐４‐フェニルイミダゾール、１‐
アルキル‐４，５‐ジメチルイミダゾール等）、
ン、６‐メトキシ‐４‐キノリン、６‐アセチルアミノ
‐４‐キノリン、８‐クロロ‐４‐キノリン、６‐トリ
フルオロメチル‐４‐キノリン等）、１‐イソキノリン
系の環（例えば、１‐イソキノリン、６‐メトキシ‐１
‐イソキノリン、６‐クロロ‐１‐イソキノリン等）、
３，３‐ジアルキルインドレニン系の環（例えば、３，
３‐ジメチルインドレニン、３，３，７‐トリメチルイ
ンドレニン、５‐クロロ‐３，３‐ジメチルインドレニ
ン、５‐エトキシカルボニル‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ニトロ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
３，３‐ジメチル‐４，５‐フェニレンインドレニン、
３，３‐ジメチル‐６，７‐フェニレンインドレニン、
５‐アセチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐ジエチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐メタンスルホニルアミノ‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ベンゾイルアミノ‐３，３‐ジメチルイン
ドレニン等）、イミダゾール系の環（例えば、イミダゾ
ール、１‐アルキル‐４‐フェニルイミダゾール、１‐
アルキル‐４，５‐ジメチルイミダゾール等）、
【００３８】ベンズイミダゾール系の環（例えば、ベン
ズイミダゾール、１‐アルキルベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐トリフルオロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐クロロベンズイミダゾール、１‐アル
キル‐５‐スルファモイルベンズイミダゾール、１‐ア
リール‐５‐メトキシカルボニルベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐アセチルアミノベンズイミダゾー
ル、１‐アルキル‐５‐ニトロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐ジエチルアミノベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐ペンチルオキシベンズイミダゾール
等）、ナフトイミダゾール系の環（例えば、１‐アルキ
ル‐α‐ナフトイミダゾール、１‐アルキル‐５‐メト
キシ‐β‐ナフトイミダゾール等）等を含む核含有環の
如き５員及び６員のヘテロ環が挙げられる。
ズイミダゾール、１‐アルキルベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐トリフルオロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐クロロベンズイミダゾール、１‐アル
キル‐５‐スルファモイルベンズイミダゾール、１‐ア
リール‐５‐メトキシカルボニルベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐アセチルアミノベンズイミダゾー
ル、１‐アルキル‐５‐ニトロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐ジエチルアミノベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐ペンチルオキシベンズイミダゾール
等）、ナフトイミダゾール系の環（例えば、１‐アルキ
ル‐α‐ナフトイミダゾール、１‐アルキル‐５‐メト
キシ‐β‐ナフトイミダゾール等）等を含む核含有環の
如き５員及び６員のヘテロ環が挙げられる。
【００３９】Ｌ1 、Ｌ2 及びＬ3 の置換メチン基上に存
在し得る置換基の好適な例としては、アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、ブチル基等）、アリール基（例え
ば、フェニル、トリル基等）、ハロゲン原子（例えば、
塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、またはアルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ基等）が挙げられ、Ｌ 1
とＲ3 の結合によって形成される好適な環としては５員
ヘテロ環（例えば、ピロリン環等）及び６員ヘテロ環
（例えば、テトラヒドロピリジン環、オキサジン環等）
が挙げられる。
在し得る置換基の好適な例としては、アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、ブチル基等）、アリール基（例え
ば、フェニル、トリル基等）、ハロゲン原子（例えば、
塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、またはアルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ基等）が挙げられ、Ｌ 1
とＲ3 の結合によって形成される好適な環としては５員
ヘテロ環（例えば、ピロリン環等）及び６員ヘテロ環
（例えば、テトラヒドロピリジン環、オキサジン環等）
が挙げられる。
【００４０】上記の化合物において電荷平衡に必要であ
るＱについての「薬学的に許容し得るアニオン」という
用語は、該化合物を受容者に投与した場合に無毒でかつ
上記の化合物を水性系に溶解させるイオンを意味するこ
とを意図している。Ｑによって表される薬学的に許容し
得るアニオンの好適な例としては塩素イオン、臭素イオ
ン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；例えば、メ
タンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸
イオン、ｐ‐トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンス
ルホン酸イオン、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸イオ
ン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホ
ン酸イオン；シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如
きスルファミン酸イオン；メチル硫酸イオン及びエチル
硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸
イオン；ジエチルりん酸イオン及びメチル水素りん酸イ
オンの如きアルキル及びジアルキルりん酸イオン；トリ
メチルピロりん酸イオン及びジエチル水素ピロりん酸イ
オンの如きピロりん酸イオン；カルボン酸イオン（カル
ボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合
よく用いられる）及び炭酸イオンが挙げられる。薬学的
に許容し得るアニオンの好ましい例としては塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオ
ン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン
酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオ
ン、酒石酸イオン及び安息香酸イオンが挙げられる。
るＱについての「薬学的に許容し得るアニオン」という
用語は、該化合物を受容者に投与した場合に無毒でかつ
上記の化合物を水性系に溶解させるイオンを意味するこ
とを意図している。Ｑによって表される薬学的に許容し
得るアニオンの好適な例としては塩素イオン、臭素イオ
ン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；例えば、メ
タンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸
イオン、ｐ‐トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンス
ルホン酸イオン、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸イオ
ン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホ
ン酸イオン；シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如
きスルファミン酸イオン；メチル硫酸イオン及びエチル
硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸
イオン；ジエチルりん酸イオン及びメチル水素りん酸イ
オンの如きアルキル及びジアルキルりん酸イオン；トリ
メチルピロりん酸イオン及びジエチル水素ピロりん酸イ
オンの如きピロりん酸イオン；カルボン酸イオン（カル
ボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合
よく用いられる）及び炭酸イオンが挙げられる。薬学的
に許容し得るアニオンの好ましい例としては塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオ
ン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン
酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオ
ン、酒石酸イオン及び安息香酸イオンが挙げられる。
【００４１】特に、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）においてＹ1
が硫黄原子であり、Ｌ2 及びＬ3 が無置換メチン基、Ｑ
によって表わされるアニオンが塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンまた
は酢酸イオンである一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物が好
ましい。上記の一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、英国
特許第４８7,０５１号及び４８9,３３５号及び米国特許
第2,５３6,９８６、2,４５4,６２９、2,９６1,３１８、
2,３８8,９６３及び2,５０4,４６８号に開示された方法
に従い公知の出発原料から容易に製造することができ
る。本発明で用い得るカチオン部分のlog Ｐ値が4.５〜
１２の値を有する一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の典型
的な例としては以下の化合物が挙げられる。しかしなが
ら、本発明はこれら化合物に限定されるものとして解釈
されるべきではない。
が硫黄原子であり、Ｌ2 及びＬ3 が無置換メチン基、Ｑ
によって表わされるアニオンが塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンまた
は酢酸イオンである一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物が好
ましい。上記の一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、英国
特許第４８7,０５１号及び４８9,３３５号及び米国特許
第2,５３6,９８６、2,４５4,６２９、2,９６1,３１８、
2,３８8,９６３及び2,５０4,４６８号に開示された方法
に従い公知の出発原料から容易に製造することができ
る。本発明で用い得るカチオン部分のlog Ｐ値が4.５〜
１２の値を有する一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の典型
的な例としては以下の化合物が挙げられる。しかしなが
ら、本発明はこれら化合物に限定されるものとして解釈
されるべきではない。
【００４２】
【化６】
【００４３】
【化７】
【００４４】
【化８】
【００４５】
【化９】
【００４６】
【化１０】
【００４７】
【化１１】
【００４８】
【化１２】
【００４９】
【化１３】
【００５０】
【化１４】
【００５１】
【化１５】
【００５２】
【化１６】
【００５３】
【化１７】
【００５４】
【化１８】
【００５５】
【化１９】
【００５６】
【化２０】
【００５７】
【化２１】
【００５８】
【化２２】
【００５９】
【化２３】
【００６０】
【化２４】
【００６１】
【化２５】
【００６２】
【化２６】
【００６３】
【化２７】
【００６４】
【化２８】
【００６５】
【化２９】
【００６６】
【化３０】
【００６７】4.５〜１２、特に５〜１１のlog Ｐ値を有
する一般式（Ｉ）の化合物は、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体の形で、本発明の抗癌性組成物中に含
有される。本発明において溶解性向上に使用されるシク
ロデキストリン化合物は、α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン（以
下、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ及びγ−ＣＤという）
等の種々のタイプを含み、でんぷんまたはデキストリン
にアミラーゼを作用させて得られるものである。本発明
の抗癌性組成物には、上記のシクロデキストリンのほか
にシクロデキストリンの水酸基に種々の置換基を導入し
てその物性の改良や機能性を高める工夫をしたシクロデ
キストリン誘導体を含む。その中でも特にβ−シクロデ
キストリン誘導体が好ましい。β−ＣＤ誘導体の例とし
ては、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４の
ヒドロキシアルキル基で置換されたβ−ＣＤ誘導体が挙
げられる。具体的には、例えば、ジメチル−β−シクロ
デキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰ−β−ＣＤ）及びジヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン（ＤＨＰ−β−ＣＤ）などが挙
げられる。これらβ−ＣＤ誘導体は水溶性、機能性の面
で優れた性質を備えており、安全性でも良好な性能を有
していることから製剤用素材としての有効性が期待され
ているものである。本発明のロダシアニン化合物と使用
することのできるシクロデキストリン及びその誘導体
は、好ましくはβ−ＣＤ、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ及
びＤＨＰ−β−ＣＤであり、更に好ましくはγ−ＣＤ、
及びＨＰ−β−ＣＤである。
する一般式（Ｉ）の化合物は、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体の形で、本発明の抗癌性組成物中に含
有される。本発明において溶解性向上に使用されるシク
ロデキストリン化合物は、α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン（以
下、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ及びγ−ＣＤという）
等の種々のタイプを含み、でんぷんまたはデキストリン
にアミラーゼを作用させて得られるものである。本発明
の抗癌性組成物には、上記のシクロデキストリンのほか
にシクロデキストリンの水酸基に種々の置換基を導入し
てその物性の改良や機能性を高める工夫をしたシクロデ
キストリン誘導体を含む。その中でも特にβ−シクロデ
キストリン誘導体が好ましい。β−ＣＤ誘導体の例とし
ては、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４の
ヒドロキシアルキル基で置換されたβ−ＣＤ誘導体が挙
げられる。具体的には、例えば、ジメチル−β−シクロ
デキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰ−β−ＣＤ）及びジヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン（ＤＨＰ−β−ＣＤ）などが挙
げられる。これらβ−ＣＤ誘導体は水溶性、機能性の面
で優れた性質を備えており、安全性でも良好な性能を有
していることから製剤用素材としての有効性が期待され
ているものである。本発明のロダシアニン化合物と使用
することのできるシクロデキストリン及びその誘導体
は、好ましくはβ−ＣＤ、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ及
びＤＨＰ−β−ＣＤであり、更に好ましくはγ−ＣＤ、
及びＨＰ−β−ＣＤである。
【００６８】本発明の抗癌性組成物は、黒色腫、肝癌、
神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫及び肺、結腸、乳房、膀
胱、卵巣、精巣、前立腺、頸部、膵臓、胃、小腸、その
他の器官の癌を包含する多様なタイプの癌の治療に有効
に使用できる。本発明の抗癌性組成物は、上記の一般式
（Ｉ）の１または２以上の化合物、もし望ましいのであ
れば、当該技術分野において従来から用いられている公
知の抗腫瘍剤を含む他の治療薬と組み合わせて、１また
は２以上のシクロデキストリンまたはその誘導体との複
合体として使用しても良い。かかる従来から用いられて
いる抗腫瘍剤の好適な例としてはアドリアマイシン、シ
スプラチン、コルヒチン、ＣＣＮＵ（Lomastins)、ＢＣ
ＮＵ（Carmustine) 、アクチノマイシンＤ、５−フルオ
ロウラシル、チオテパ、サイトシンアラビノシド、シク
ロホスファミド、マイトマイシンＣ等が挙げられる。本
発明の抗癌性組成物は、更に、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体のほかに医薬的に許容できる担体溶媒
を含み、追加の担体及び／または溶解助剤（例えば、界
面活性剤）を含むことができる。
神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫及び肺、結腸、乳房、膀
胱、卵巣、精巣、前立腺、頸部、膵臓、胃、小腸、その
他の器官の癌を包含する多様なタイプの癌の治療に有効
に使用できる。本発明の抗癌性組成物は、上記の一般式
（Ｉ）の１または２以上の化合物、もし望ましいのであ
れば、当該技術分野において従来から用いられている公
知の抗腫瘍剤を含む他の治療薬と組み合わせて、１また
は２以上のシクロデキストリンまたはその誘導体との複
合体として使用しても良い。かかる従来から用いられて
いる抗腫瘍剤の好適な例としてはアドリアマイシン、シ
スプラチン、コルヒチン、ＣＣＮＵ（Lomastins)、ＢＣ
ＮＵ（Carmustine) 、アクチノマイシンＤ、５−フルオ
ロウラシル、チオテパ、サイトシンアラビノシド、シク
ロホスファミド、マイトマイシンＣ等が挙げられる。本
発明の抗癌性組成物は、更に、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体のほかに医薬的に許容できる担体溶媒
を含み、追加の担体及び／または溶解助剤（例えば、界
面活性剤）を含むことができる。
【００６９】使用できる医薬的に許容できる担体溶媒の
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート(National
Cancer Institate）からディルネント(Dilnent）No. 12
として市販されているポリエトキシヒマシ油のようなポ
リオールとエタノールとの混合物がある。特に、注射用
水が好ましい。好適な他の追加の担体としては、ゼラチ
ン、天然の糖、例えば、シュークロース又はラクトー
ス、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばコーンスタ
ーチ）、アルギン酸、タイロース（tylose) 、タルク、
リコポジウム、シリカ（例えば、コロイド状シリカ）、
セルロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒ
ドロキシ基が低級脂肪族アルコール及び／又は低級飽和
オキシアルコールで部分的にエーテル化されているセル
ロースエーテル（例えば、メチルヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース）、
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート(National
Cancer Institate）からディルネント(Dilnent）No. 12
として市販されているポリエトキシヒマシ油のようなポ
リオールとエタノールとの混合物がある。特に、注射用
水が好ましい。好適な他の追加の担体としては、ゼラチ
ン、天然の糖、例えば、シュークロース又はラクトー
ス、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばコーンスタ
ーチ）、アルギン酸、タイロース（tylose) 、タルク、
リコポジウム、シリカ（例えば、コロイド状シリカ）、
セルロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒ
ドロキシ基が低級脂肪族アルコール及び／又は低級飽和
オキシアルコールで部分的にエーテル化されているセル
ロースエーテル（例えば、メチルヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース）、
【００７０】１価又は多価アルコール及びポリグルコー
ル、例えば、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル、ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ジエチ
レングリコール、トリエチレングリコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール４００及び他のポリエチ
レングリコール、及びそれらアルコール及びポリグリコ
ールの誘導体、飽和及び不飽和脂肪酸（炭素原子２〜２
２個、特には１０〜１８個）と、１価の脂肪族アルコー
ル（炭素原子１〜２０個のアルカノール）又は多価アル
コール例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリ
コール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニ
トール、エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタ
デシルアルコール等とのエステル、例えばステアリン酸
グリケリル、パルミチン酸グリセリル、ジステアリン酸
グリコール、ジラウリル酸グリコール、ジ酢酸グリコー
ル、モノアセチン、トリアセチン、オレイン酸グリセリ
ル、ステアリン酸エチレングリコール、エーテル化され
た多価アルコールのエステル、安息香酸ベンジル、ジオ
キソラン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、Ｃ1 〜Ｃ12アルコールのポリグリコー
ルエーテル、ジメチルアセトアミン、ラクタミド、ラク
テート、例えば、乳酸エチル、炭酸エチル、シリコーン
（特に中間粘度ジメチルポリシロキサン）等である。そ
の他の添加剤、例えば、米国特許第4,５９8,０９１号明
細書に記載されている。
ル、例えば、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル、ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ジエチ
レングリコール、トリエチレングリコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール４００及び他のポリエチ
レングリコール、及びそれらアルコール及びポリグリコ
ールの誘導体、飽和及び不飽和脂肪酸（炭素原子２〜２
２個、特には１０〜１８個）と、１価の脂肪族アルコー
ル（炭素原子１〜２０個のアルカノール）又は多価アル
コール例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリ
コール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニ
トール、エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタ
デシルアルコール等とのエステル、例えばステアリン酸
グリケリル、パルミチン酸グリセリル、ジステアリン酸
グリコール、ジラウリル酸グリコール、ジ酢酸グリコー
ル、モノアセチン、トリアセチン、オレイン酸グリセリ
ル、ステアリン酸エチレングリコール、エーテル化され
た多価アルコールのエステル、安息香酸ベンジル、ジオ
キソラン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、Ｃ1 〜Ｃ12アルコールのポリグリコー
ルエーテル、ジメチルアセトアミン、ラクタミド、ラク
テート、例えば、乳酸エチル、炭酸エチル、シリコーン
（特に中間粘度ジメチルポリシロキサン）等である。そ
の他の添加剤、例えば、米国特許第4,５９8,０９１号明
細書に記載されている。
【００７１】本発明による抗癌性組成物が注射剤である
場合、注射剤中に含まれる一般式（Ｉ）の化合物の濃度
は、注射剤の重量を基準に約１０-4〜約１０重量％、よ
り一般的には、約1.０-3〜約１重量％であり、シクロデ
キストリン複合体を形成するためのシクロデキストリン
と一般式（Ｉ）の化合物のモル比は、１〜５００：１〜
１０、好ましくは、１〜２０：１〜２である。該注射剤
は、一般式（Ｉ）の化合物と前記の担体溶媒とを混合し
た後にシクロデキストリンを加えて調製しても、シクロ
デキストリンが溶解した担体溶媒中に一般式（Ｉ）の化
合物を加えてもよい。また、シクロデキストリン水溶液
に一般式（Ｉ）の化合物を溶解させて、これに追加の担
体溶媒を加えて調製してもよい。更に、本発明の注射剤
は一般式（Ｉ）の化合物、シクロデキストリン及び上記
の追加の担体の混合物に水を加えて調製しても良い。こ
の場合、追加の担体の濃度は、注射液の所定の浸透圧が
得られる濃度に調節する必要がある。
場合、注射剤中に含まれる一般式（Ｉ）の化合物の濃度
は、注射剤の重量を基準に約１０-4〜約１０重量％、よ
り一般的には、約1.０-3〜約１重量％であり、シクロデ
キストリン複合体を形成するためのシクロデキストリン
と一般式（Ｉ）の化合物のモル比は、１〜５００：１〜
１０、好ましくは、１〜２０：１〜２である。該注射剤
は、一般式（Ｉ）の化合物と前記の担体溶媒とを混合し
た後にシクロデキストリンを加えて調製しても、シクロ
デキストリンが溶解した担体溶媒中に一般式（Ｉ）の化
合物を加えてもよい。また、シクロデキストリン水溶液
に一般式（Ｉ）の化合物を溶解させて、これに追加の担
体溶媒を加えて調製してもよい。更に、本発明の注射剤
は一般式（Ｉ）の化合物、シクロデキストリン及び上記
の追加の担体の混合物に水を加えて調製しても良い。こ
の場合、追加の担体の濃度は、注射液の所定の浸透圧が
得られる濃度に調節する必要がある。
【００７２】注射剤中におけるシクロデキストリンまた
はその誘導体の濃度は、一般式（Ｉ）の化合物の濃度及
びシクロデキストリン自体の担体溶媒に対する溶解性に
応じて適当に選択できるが、通常、0.１〜５０重量％の
範囲、好ましくは、0.５〜４５重量％である。注射液調
製時の温度は化合物（Ｉ）の安定性及び溶解性にも左右
される。しかしながら、通常０℃〜９５℃の範囲で行な
われ、好ましくは５℃〜６０℃で行なわれる。溶解時間
も化合物（Ｉ）の溶解性に依存するが、通常数分ないし
数時間である。溶解方法としては攪拌、振とうの他に超
音波を用いる方法などが挙げられる。前記以外の組成物
の調製方法は、例えば、米国特許第4,５９8,０９１号明
細書に記載されている。上記注射液は、投与直前に調製
しても、予め調製したものをアンプルやバイアルびん等
の適当な容器に封入して保存して、必要な時に開封して
使用してもよい。
はその誘導体の濃度は、一般式（Ｉ）の化合物の濃度及
びシクロデキストリン自体の担体溶媒に対する溶解性に
応じて適当に選択できるが、通常、0.１〜５０重量％の
範囲、好ましくは、0.５〜４５重量％である。注射液調
製時の温度は化合物（Ｉ）の安定性及び溶解性にも左右
される。しかしながら、通常０℃〜９５℃の範囲で行な
われ、好ましくは５℃〜６０℃で行なわれる。溶解時間
も化合物（Ｉ）の溶解性に依存するが、通常数分ないし
数時間である。溶解方法としては攪拌、振とうの他に超
音波を用いる方法などが挙げられる。前記以外の組成物
の調製方法は、例えば、米国特許第4,５９8,０９１号明
細書に記載されている。上記注射液は、投与直前に調製
しても、予め調製したものをアンプルやバイアルびん等
の適当な容器に封入して保存して、必要な時に開封して
使用してもよい。
【００７３】一般に好適な投与方法としては、静脈内、
腹腔内、筋肉内、皮下、腫瘍内または膀胱内注射が挙げ
られる。使用てきる一般式（Ｉ）の化合物の薬学的な有
効量は、癌の性質、治療方針、病気の重さ、悪性の度合
い、転移の程度、腫瘍の量、全般的な健康状態、体重、
年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景に依存する
であろう。しかしながら、薬学的有効量は、一般に、臨
床上観察される症状、病気の進行の度合い等の要因に基
づいて決定されるであろうが、一般式（Ｉ）の化合物の
好適な治療学的有効量は、一般に、体重７０kgに対して
１日当たり、0.０１〜３０mg、より一般的には0.０５〜
２０mgの範囲で投与し得、１回で投与しても複数回に分
けて投与してもよく、必要とされる治療に適当とされる
に応じて決定される。以下の実施例において本発明を説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
腹腔内、筋肉内、皮下、腫瘍内または膀胱内注射が挙げ
られる。使用てきる一般式（Ｉ）の化合物の薬学的な有
効量は、癌の性質、治療方針、病気の重さ、悪性の度合
い、転移の程度、腫瘍の量、全般的な健康状態、体重、
年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景に依存する
であろう。しかしながら、薬学的有効量は、一般に、臨
床上観察される症状、病気の進行の度合い等の要因に基
づいて決定されるであろうが、一般式（Ｉ）の化合物の
好適な治療学的有効量は、一般に、体重７０kgに対して
１日当たり、0.０１〜３０mg、より一般的には0.０５〜
２０mgの範囲で投与し得、１回で投与しても複数回に分
けて投与してもよく、必要とされる治療に適当とされる
に応じて決定される。以下の実施例において本発明を説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００７４】
【実施例】実施例１ イオン交換水に溶解助剤としてβ−ＣＤ、ポリエチレン
グリコール４００、プルロニック（Pluronic）Ｆ６０を
添加し、それぞれ表−１に示すような水溶液を作成し
た。これらの溶液２mLを化合物１を含む５ml容量の試験
管に加えた。２５℃の恒温槽内で２４時間放置後、溶液
を0.４５μm のミクロフィルターを通してろ過し、溶解
されている化合物含量を分光吸収法により測定した。結
果を表−１に示す。表−１はβ−ＣＤがほかの溶解補助
剤よりも、化合物１の溶解度を向上させ、それは水単独
のときの約4.４倍であることを示している。
グリコール４００、プルロニック（Pluronic）Ｆ６０を
添加し、それぞれ表−１に示すような水溶液を作成し
た。これらの溶液２mLを化合物１を含む５ml容量の試験
管に加えた。２５℃の恒温槽内で２４時間放置後、溶液
を0.４５μm のミクロフィルターを通してろ過し、溶解
されている化合物含量を分光吸収法により測定した。結
果を表−１に示す。表−１はβ−ＣＤがほかの溶解補助
剤よりも、化合物１の溶解度を向上させ、それは水単独
のときの約4.４倍であることを示している。
【００７５】
【表４】 表−１ 各種水溶液に対する化合物１の溶解度 ──────────────────────────────── 溶解助剤 溶解助剤の濃度（w/v%） 溶解度（mg／ml） ──────────────────────────────── β−ＣＤ 1.５ 8.１７ ポリエチレン ５０ 0.８７０ グリコール４００ プルロニックＦ６０ 0.０２ 3.２３ プルロニックＦ６０ 0.２ 3.１３ 水 0.０ 1.８６ ────────────────────────────────
【００７６】実施例２ 実施例１と同じようにして、０〜４５ w／v ％のＨＰ−
β−ＣＤイオン交換水溶液を調製した。この水溶液に化
合物１を溶解させて飽和水溶液を調製した。得られた溶
液７０μL を１mLのラット血清及び牛胎児血清にそれぞ
れ添加し、振とう後、２５℃、遮光下で３０分間静置
し、0.４５μm の膜フィルターを通してろ過し、溶解し
ている化合物含量を分光吸収法により測定した。結果を
図１及び図２に示した。図１及び図２はＨＰ−β−ＣＤ
濃度が増加するに従って化合物１の血清に対する溶解量
が増加する事を示している。
β−ＣＤイオン交換水溶液を調製した。この水溶液に化
合物１を溶解させて飽和水溶液を調製した。得られた溶
液７０μL を１mLのラット血清及び牛胎児血清にそれぞ
れ添加し、振とう後、２５℃、遮光下で３０分間静置
し、0.４５μm の膜フィルターを通してろ過し、溶解し
ている化合物含量を分光吸収法により測定した。結果を
図１及び図２に示した。図１及び図２はＨＰ−β−ＣＤ
濃度が増加するに従って化合物１の血清に対する溶解量
が増加する事を示している。
【００７７】実施例３ 実施例２と同じようにして、β−ＣＤ、ＨＰ−β−Ｃ
Ｄ、γ−ＣＤ水溶液における化合物１の溶解度を求め
た。図３は、各種ＣＤ化合物が化合物１の水に対する溶
解性を向上させることを示しており、その中でもγ−Ｃ
Ｄが化合物１の溶解度を向上させる効果が非常に高いこ
とを示している。
Ｄ、γ−ＣＤ水溶液における化合物１の溶解度を求め
た。図３は、各種ＣＤ化合物が化合物１の水に対する溶
解性を向上させることを示しており、その中でもγ−Ｃ
Ｄが化合物１の溶解度を向上させる効果が非常に高いこ
とを示している。
【００７８】実施例４ 実施例２と同様にして、表−２に示すβ−ＣＤ、ＨＰ−
β−ＣＤ及びγ−ＣＤの水溶液を調製し、おのおのの水
溶液における化合物２、４及び５の溶解度を測定した。
また、比較のために化合物２、４及び５の水に対する溶
解度を測定した。表−２は各種ＣＤが化合物２、４及び
５の水に対する溶解性を向上させる効果を有しているこ
とを示している。
β−ＣＤ及びγ−ＣＤの水溶液を調製し、おのおのの水
溶液における化合物２、４及び５の溶解度を測定した。
また、比較のために化合物２、４及び５の水に対する溶
解度を測定した。表−２は各種ＣＤが化合物２、４及び
５の水に対する溶解性を向上させる効果を有しているこ
とを示している。
【００７９】
【表５】 表−２ 種々のシクロデキストリン化合物を含有する 水溶液中での化合物２、４及び５の溶解度 ─────────────────────────────────── 化合物 Ｃ Ｄ の 水 溶 液 水 No. ＣＤの種類 ＣＤの濃度(mM/dl) 溶解度(mM/dl) 溶解度(mM/dl) ─────────────────────────────────── ２ β−CD 0.８０ 0.５５ 0.０３ ４ HP−β−CD 4.２ 0.０３ 0.００１ ５ γ−CD 1.０ 0.０２ 〜０ ───────────────────────────────────
【００８０】実施例５ 試験管に抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを加えたラ
ット血液１mLを入れ、化合物１とＨＰ−β−ＣＤ水溶液
を表−３に示す比率で配合した溶液７０μL を加え振と
うした。振とう後、その一滴をスライドガラス上に取
り、顕微鏡で１００〜４００倍の倍率で化合物の析出の
有無を観察した。表−３は、溶液中のＨＰ−β−ＣＤの
量が増加するに従い、いずれの化合物１の濃度において
も血液中での化合物１の析出が抑制されていることを示
している。
ット血液１mLを入れ、化合物１とＨＰ−β−ＣＤ水溶液
を表−３に示す比率で配合した溶液７０μL を加え振と
うした。振とう後、その一滴をスライドガラス上に取
り、顕微鏡で１００〜４００倍の倍率で化合物の析出の
有無を観察した。表−３は、溶液中のＨＰ−β−ＣＤの
量が増加するに従い、いずれの化合物１の濃度において
も血液中での化合物１の析出が抑制されていることを示
している。
【００８１】
【表６】 表−３ ラット血液中での化合物１の溶解度に関する HP-β-CD の効果 ─────────────────────────────────── HP-β-CD の濃度 添加したときのサンプルの析出の状態 w/v% 化合物１の濃度 ３mg／ml ２mg／ml １mg／ml 0.6 mg／ml ─────────────────────────────────── 2.25 ＋＋＋ ＋＋ ＋ （＋） 4.5 ＋＋＋ ＋＋ ＋ （＋） 9.0 ＋＋ ＋ （＋） − 18 ＋ − − − 36 − − − − 45 − − − − ─────────────────────────────────── （＋）：肉眼では化合物１の析出は認められなかった
が、顕微鏡では認められた。 ＋〜+++ ：肉眼で化合物１の析出が認められた。 − ：肉眼でも顕微鏡でも化合物１の析出は認められな
かった。
が、顕微鏡では認められた。 ＋〜+++ ：肉眼で化合物１の析出が認められた。 − ：肉眼でも顕微鏡でも化合物１の析出は認められな
かった。
【００８２】実施例６ 表−４に示すlog Ｐ値のカチオン部分を有するロダシア
ニン化合物を４５％ＨＰ−β−ＣＤ水溶液、４５％ＨＰ
−β−ＣＤ水溶液及び１０％γ−ＣＤ水溶液のいずれか
に３mg／mlの濃度になるように溶解した。その溶液を実
施例５と同様に、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを
加えたラット血液１mL中に７０μL 加えたのち振とうし
た。その一滴をスライドグラス上に取り、１００〜４０
０倍の倍率で顕微鏡下で観察してロダシアニン化合物の
析出の有無を調べた。その結果、全てのサンプルにおい
て化合物の析出を認めなかった。一方、シクロデキスト
リン水溶液の代わりに水を使用し、ロダシアニン水溶液
の濃度を１mg／mlとしたことを除いては、上記の方法と
同じ方法で、表−４のロダシアニン化合物について試験
を行なった。この場合は、上記の結果とは対照的に、全
ての試料で化合物の析出を認めた。この結果は実施例で
使用したシクロデキストリン類がlog Ｐ値が4.５以上の
値を有するロダシアニン化合物のラット血清中での析出
を効果的に抑制していることを示している。
ニン化合物を４５％ＨＰ−β−ＣＤ水溶液、４５％ＨＰ
−β−ＣＤ水溶液及び１０％γ−ＣＤ水溶液のいずれか
に３mg／mlの濃度になるように溶解した。その溶液を実
施例５と同様に、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを
加えたラット血液１mL中に７０μL 加えたのち振とうし
た。その一滴をスライドグラス上に取り、１００〜４０
０倍の倍率で顕微鏡下で観察してロダシアニン化合物の
析出の有無を調べた。その結果、全てのサンプルにおい
て化合物の析出を認めなかった。一方、シクロデキスト
リン水溶液の代わりに水を使用し、ロダシアニン水溶液
の濃度を１mg／mlとしたことを除いては、上記の方法と
同じ方法で、表−４のロダシアニン化合物について試験
を行なった。この場合は、上記の結果とは対照的に、全
ての試料で化合物の析出を認めた。この結果は実施例で
使用したシクロデキストリン類がlog Ｐ値が4.５以上の
値を有するロダシアニン化合物のラット血清中での析出
を効果的に抑制していることを示している。
【００８３】
【表７】 表−４ ──────────────────────────── 化合物No. log P シクロデキストリン水溶液 ──────────────────────────── １ 8.８９ Ａ ２ 5.０５ Ｂ ３ 5.４２ Ａ ４ 6.１１ Ａ ５ 8.５１ Ｂ ６ 7.９８ Ａ ７ 5.４２ Ｃ ８ 7.１５ Ａ ９ 8.６６ Ａ １０ 9.４１ Ａ １１ 8.６５ Ａ １２ 8.４３ Ｃ １３ 6.８６ Ｂ １４ 5.９７ Ａ １５ 7.８５ Ｃ １６ 5.８２ Ａ １７ 7.２３ Ｂ １８ 6.９３ Ａ １９ 8.３４ Ａ ２０ 5.２９ Ｃ ２１ 5.９５ Ｃ ２２ 7.７６ Ｂ ２３ 8.８８ Ａ ２４ 5.４２ Ｃ ２５ 6.１６ Ａ ────────────────────────────
【００８４】
【表８】 ──────────────────────────── 化合物No. log P シクロデキストリン水溶液 ──────────────────────────── ２６ 6.７０ Ａ ２７ 6.７０ Ｂ ２８ 5.０５ Ｃ ２９ 8.８７ Ａ ３０ 5.９５ Ａ ３１ 5.９５ Ｂ ３２ 7.２３ Ａ ３３ 6.９４ Ａ ３４ 7.２３ Ａ ３５ 6.７０ Ａ ３６ 5.５７ Ａ ３７ 7.４４ Ｃ ３８ 6.２５ Ａ ３９ 6.３５ Ａ ４０ 6.９５ Ｂ ４１ 6.４２ Ｃ ４２ 7.２９ Ａ ４３ 6.５６ Ｃ ４４ 5.７４ Ｃ ４５ 5.３７ Ａ ４６ 5.６６ Ａ ４７ 5.９３ Ａ ４８ 6.０４ Ａ ４９ 5.７９ Ｂ ５０ 5.６８ Ｂ ────────────────────────────
【００８５】
【表９】 ──────────────────────────── 化合物No. log P シクロデキストリン水溶液 ──────────────────────────── ５１ 6.１８ Ｃ ５２ 6.４８ Ｃ ５３ 5.８２ Ａ ５４ 5.７２ Ｂ ５５ 6.６４ Ｃ ５６ 6.４０ Ｂ ５７ 5.６５ Ｃ ５８ 7.０８ Ａ ５９ 5.２８ Ａ ６０ 7.３８ Ａ ６１ 7.８４ Ａ ６２ 6.６８ Ａ ９１ 6.２６ Ｃ ９２ 6.１４ Ｃ ９３ 5.５２ Ｃ ──────────────────────────── Ａ：４５％ ＨＰ−β−ＣＤ Ｂ：４５％ ＤＨＰ−β−ＣＤ Ｃ：１０％ γ−ＣＤ
【００８６】実施例７ 化合物１の水溶液（３mg／mL）にＨＰ−β−ＣＤをその
濃度が2.２５〜４５ w／v ％になるように加えた。この
溶液をＩＣＲマウス３匹（雄、６週令）の尾静脈におの
おの５mL／kgを投与した後の症状を観察した。１日経過
後解剖して肺での化合物１の析出を観察した。その結果
を表−５に示す。表−５は、ＨＰ−β−ＣＤの濃度が高
いほど肺での化合物の析出が効果的に抑制され、同時に
化合物の析出による毒性も低減させることを示してい
る。
濃度が2.２５〜４５ w／v ％になるように加えた。この
溶液をＩＣＲマウス３匹（雄、６週令）の尾静脈におの
おの５mL／kgを投与した後の症状を観察した。１日経過
後解剖して肺での化合物１の析出を観察した。その結果
を表−５に示す。表−５は、ＨＰ−β−ＣＤの濃度が高
いほど肺での化合物の析出が効果的に抑制され、同時に
化合物の析出による毒性も低減させることを示してい
る。
【００８７】
【表１０】 表−５ 投与後の症状及び肺での析出の程度 ──────────────────────────────── HP−β−CD濃度 実験動物番号１ ２ ３ （wt／v ％) 症状 析出 症状 析出 症状 析出 ──────────────────────────────── 2.２５ 死亡 ＋＋＋ 死亡 ＋＋＋ 苦悶 ＋＋＋ 4.５ 苦悶 ＋＋＋ 苦悶 ＋＋＋ 苦悶 ＋＋＋ 9.０ （−）＋＋＋ （−）＋＋＋ （−）＋＋ １８ （−）＋＋＋ （−） ＋ （−） ＋ ３６ （−） − （−） − （−） − ４５ （−） − （−） − （−） − ──────────────────────────────── （−） ；症状なし ＋＋＋ ；多くの析出が認められた ＋＋ ；析出が認められた ＋ ；析出は認められなかった
【００８８】実施例８ 本発明の抗癌性組成物の優秀性を明らかにするためにＨ
Ｐ−β−ＣＤを含む化合物１の水溶液とＨＰ−β−ＣＤ
を含まない化合物１の水溶液をマウスに腹腔内投与し
た。タコニック・ファーム（Taconic Farm) から入手し
たマードマウス（スイスnu／nu）にヒト結腸癌細胞（Ｃ
Ｘ−１）を１匹当り２５０万個を皮下接種し、これらの
マードマウスをコントロール群（５匹）及び治療群（各
群５匹）にランダムに配合した。治療は腹腔内投与する
ことによって行なった。ＨＰ−β−ＣＤと含有する試験
用抗癌性組成物は次のように調製した。即ち、殺菌し２
度蒸留した１００mlの水にＨＰ−β−ＣＤ（４５ｇ）を
混合し４時間攪拌した。試験すべき各化合物（２０mg）
を１０mlの該ＨＰ−β−ＣＤ溶液と混合し、暗所で６０
分間超音波処理した。次いで、この溶液を５％グルコー
ス濃度に希釈して最終化合物濃度を0.５mg／mlに合わ
せ、更に暗所で６０分間超音波処理して、化合物を完全
に溶解させた。ＨＰ−β−ＣＤ溶液の代わりに５％グル
コース溶液を使用したことを除いては、ＨＰ−β−ＣＤ
を含有しない抗癌性組成物も同じ方法で調製した。薬物
治療の投与量及び投与スケジュールは表−６に示したと
ころに従って実施した。コントロール群には治療群のマ
ードマウスが注射されるのと同容量の５％グルコース溶
液を注射した。コントロール群において腫瘍の成長が指
数増殖期に達しかつ腫瘍の大きさが触知可能になった段
階（通常、腫瘍の注入後２０〜３０日）で、実験を終了
した。各マウスの腫瘍を切除し、化学天秤を用いてその
重量を測定した。各群について５匹のマウスからの腫瘍
の総重量を算出し、次いで、治療群及びコントロール群
管の腫瘍抑制百分率を各群毎に計算した。得られた結果
を表−６に示す。表−６はＨＰ−β−ＣＤを添加した化
合物１の溶液のほうが、ＨＰ−β−ＣＤを添加しない化
合物１の溶液よりも腫瘍抑制率が高いことを示してい
る。
Ｐ−β−ＣＤを含む化合物１の水溶液とＨＰ−β−ＣＤ
を含まない化合物１の水溶液をマウスに腹腔内投与し
た。タコニック・ファーム（Taconic Farm) から入手し
たマードマウス（スイスnu／nu）にヒト結腸癌細胞（Ｃ
Ｘ−１）を１匹当り２５０万個を皮下接種し、これらの
マードマウスをコントロール群（５匹）及び治療群（各
群５匹）にランダムに配合した。治療は腹腔内投与する
ことによって行なった。ＨＰ−β−ＣＤと含有する試験
用抗癌性組成物は次のように調製した。即ち、殺菌し２
度蒸留した１００mlの水にＨＰ−β−ＣＤ（４５ｇ）を
混合し４時間攪拌した。試験すべき各化合物（２０mg）
を１０mlの該ＨＰ−β−ＣＤ溶液と混合し、暗所で６０
分間超音波処理した。次いで、この溶液を５％グルコー
ス濃度に希釈して最終化合物濃度を0.５mg／mlに合わ
せ、更に暗所で６０分間超音波処理して、化合物を完全
に溶解させた。ＨＰ−β−ＣＤ溶液の代わりに５％グル
コース溶液を使用したことを除いては、ＨＰ−β−ＣＤ
を含有しない抗癌性組成物も同じ方法で調製した。薬物
治療の投与量及び投与スケジュールは表−６に示したと
ころに従って実施した。コントロール群には治療群のマ
ードマウスが注射されるのと同容量の５％グルコース溶
液を注射した。コントロール群において腫瘍の成長が指
数増殖期に達しかつ腫瘍の大きさが触知可能になった段
階（通常、腫瘍の注入後２０〜３０日）で、実験を終了
した。各マウスの腫瘍を切除し、化学天秤を用いてその
重量を測定した。各群について５匹のマウスからの腫瘍
の総重量を算出し、次いで、治療群及びコントロール群
管の腫瘍抑制百分率を各群毎に計算した。得られた結果
を表−６に示す。表−６はＨＰ−β−ＣＤを添加した化
合物１の溶液のほうが、ＨＰ−β−ＣＤを添加しない化
合物１の溶液よりも腫瘍抑制率が高いことを示してい
る。
【００８９】
【表１１】 表−６ ────────────────────────────────── 投薬量 シクロデキス スケジュール 腫瘍抑制率 （mg／kg) トリン添加 （腹腔内注射日） （％） ────────────────────────────────── ２ 有 １、２、４、６、７、８、９ ４8.８ ２ 無 １、２、４、６、７、８、９ ２9.１ ４ 有 １、２、４、６、７、８、９ ３0.２ ４ 無 １、２、４、６、７、８、９ ２0.９ ──────────────────────────────────
【００９０】実施例９ 本発明の独自性を更に明らかにするため、ヒト結腸癌セ
ルラインＣＸ−１の代わりにヒト黒色腫ＬＯＸセルライ
ンを使用した以外は、実施例８に記載した手順で化合物
７及び化合物８を試験した。実施例８に記載した手順で
調製したシクロデキストリン添加溶液とシクロデキスト
リン無添加溶液のＴ／Ｃを算出し、得られた結果を表−
７に示した。Ｔ／Ｃは治療していないコントロール群の
平均生存日数に対する治療群の平均生存日数を百分率で
表したものである。表−７はシクロデキストリンを添加
したロダシアニン化合物溶液を投与した方が、無添加の
ロダシアニン化合物溶液を投与するよりもＴ／Ｃの値が
高く、延命効果が高いことを示している。
ルラインＣＸ−１の代わりにヒト黒色腫ＬＯＸセルライ
ンを使用した以外は、実施例８に記載した手順で化合物
７及び化合物８を試験した。実施例８に記載した手順で
調製したシクロデキストリン添加溶液とシクロデキスト
リン無添加溶液のＴ／Ｃを算出し、得られた結果を表−
７に示した。Ｔ／Ｃは治療していないコントロール群の
平均生存日数に対する治療群の平均生存日数を百分率で
表したものである。表−７はシクロデキストリンを添加
したロダシアニン化合物溶液を投与した方が、無添加の
ロダシアニン化合物溶液を投与するよりもＴ／Ｃの値が
高く、延命効果が高いことを示している。
【００９１】
【表１２】 表−７ ヒト黒色腫ＬＯＸを接種したマードマウスの生存率（％） ───────────────────────────────── 化合物 投薬量 シクロデキス スケジュール（腹腔内注射日） Ｔ／Ｃ No. (mg/kg) トリン添加 （％） ───────────────────────────────── ７ １０ 有 １、４、８、12、16、21、25 ２００ ７ １０ 無 １、４、８、12、16、21、25 １７５ ８ ２０ 有 １、２、３、４、８、９ ２２７ ８ ２０ 無 １、２、３、４、８、９ １８３ ─────────────────────────────────
【図１】化合物１の牛胎児血清中における溶解量とＨＰ
−β−ＣＤ濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物１の溶解量を示し、横軸はＨＰ−β−ＣＤ濃度を
示す。
−β−ＣＤ濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物１の溶解量を示し、横軸はＨＰ−β−ＣＤ濃度を
示す。
【図２】化合物１のラット血清中における溶解量とＨＰ
−β−ＣＤ濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物１の溶解量を示し、横軸はＨＰ−β−ＣＤ濃度を
示す。
−β−ＣＤ濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物１の溶解量を示し、横軸はＨＰ−β−ＣＤ濃度を
示す。
【図３】化合物１の水中における溶解量と各種ＣＤ濃度
との関係を示したグラフである。縦軸は化合物１の溶解
量を示し、横軸はＣＤ濃度を示す。
との関係を示したグラフである。縦軸は化合物１の溶解
量を示し、横軸はＣＤ濃度を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】従って、投与後にロダシアニン化合物が血
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る（例えば、米国特許第４，７２７，０６４号、国際出
願第ＷＯ−８，５０２，７６７号）。シクロデキストリ
ン類による薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキス
トリン類（受容体）がその円孔内に薬剤（基質）を包接
するためと考えられている。しかしながら、この基質と
受容体との間の包接には種々の因子（例えば立体的因
子、静電的因子など）が強い影響を及ぼし、受容体によ
る包接は基質特異性を持つといえる。そのために、シク
ロデキストリン類による特定の化合物の溶解性向上効果
を予測することは非常に困難である。
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る（例えば、米国特許第４，７２７，０６４号、国際出
願第ＷＯ−８，５０２，７６７号）。シクロデキストリ
ン類による薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキス
トリン類（受容体）がその円孔内に薬剤（基質）を包接
するためと考えられている。しかしながら、この基質と
受容体との間の包接には種々の因子（例えば立体的因
子、静電的因子など）が強い影響を及ぼし、受容体によ
る包接は基質特異性を持つといえる。そのために、シク
ロデキストリン類による特定の化合物の溶解性向上効果
を予測することは非常に困難である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】
【化８】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】
【化９】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】
【化１８】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】
【化１９】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】
【化２０】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５７】
【化２１】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５８】
【化２２】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５９】
【化２３】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６０】
【化２４】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】
【化２５】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】
【化２６】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】
【化２７】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】
【化２８】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】
【化３０】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】使用できる医薬的に許容できる担体溶媒の
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）からデ
ィルネント（Ｄｉｌｎｅｎｔ）Ｎｏ．１２として市販さ
れているポリエトキシヒマシ油のようなポリオールとエ
タノールとの混合物がある。特に、注射用水が好まし
い。好適な他の追加の担体としては、ゼラチン、天然の
糖、例えば、シュークロース又はラクトース、レシチ
ン、ペクチン、デンプン（例えばコーンスターチ）、ア
ルギン酸、タイロース（ｔｙｌｏｓｅ）、タルク、リコ
ポジウム、シリカ（例えば、コロイド状シリカ）、セル
ロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒドロ
キシ基が低級脂肪族アルコール及び／又は低級飽和オキ
シアルコールで部分的にエーテル化されているセルロー
スエーテル（例えば、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス）、
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）からデ
ィルネント（Ｄｉｌｎｅｎｔ）Ｎｏ．１２として市販さ
れているポリエトキシヒマシ油のようなポリオールとエ
タノールとの混合物がある。特に、注射用水が好まし
い。好適な他の追加の担体としては、ゼラチン、天然の
糖、例えば、シュークロース又はラクトース、レシチ
ン、ペクチン、デンプン（例えばコーンスターチ）、ア
ルギン酸、タイロース（ｔｙｌｏｓｅ）、タルク、リコ
ポジウム、シリカ（例えば、コロイド状シリカ）、セル
ロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒドロ
キシ基が低級脂肪族アルコール及び／又は低級飽和オキ
シアルコールで部分的にエーテル化されているセルロー
スエーテル（例えば、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス）、
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/84 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ ２６３ 9051−4Ｃ 421/06 9051−4Ｃ 513/04 ３４５ 8415−4Ｃ (72)発明者 ラン ボー チェン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02173 レキシントン イースト エマー ソン ロード 184
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 はそれぞれＯ、Ｓ、Ｓｅ、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＲ4 Ｒ5−または−ＮＲ6 −を表し、同
一であっても異なっていてもよく；Ｙ1 はＯ、Ｓ、Ｓｅ
または−ＮＲ7 −を表し；Ｒ1 及びＲ3 はそれぞれアル
キル基を表し、同一でも異なっていてもよく；Ｒ2 はア
ルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し；Ｚ1 及
びＺ2 は５員または６員環を形成するのに必要な原子群
を表し、同一でも異なっていてもよく；Ｌ1 、Ｌ2 及び
Ｌ3 はメチン基または窒素原子を表し、Ｌ1 とＲ3 が結
合して５員または６員環を形成してもよく；Ｒ4 及びＲ
5 はそれぞれアルキル基を表し、同一でも異なっていて
もよく；Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれアルキル基またはアリ
ール基を表し、同一でも異なっていてもよく；Ｑは薬学
的に許容し得るアニオンを表し；ｊ及びｋはそれぞれ１
または２を表し、同一でも異なっていてもよく；ｍ及び
ｎはそれぞれ０または１を表し、同一でも異なっていて
もよい。）で示される化合物からなる群から選ばれるロ
ダシアニン化合物であって、そのカチオン部分のlog Ｐ
値が4.５〜１２の値を有する化合物と、シクロデキスト
リンまたはその誘導体とを含む抗癌性組成物。 - 【請求項２】 ロダシアニン化合物のカチオン部分のlo
g Ｐ値が５〜１１の値である請求項１記載の抗癌性組成
物。 - 【請求項３】 シクロデキストリンまたはその誘導体
が、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリ
ン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び
ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからな
る群から選ばれる請求項１記載の抗癌性組成物。 - 【請求項４】 シクロデキストリンがγ−シクロデキス
トリンであり、シクロデキストリン誘導体がヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンである請求項３記載
の抗癌性組成物。 - 【請求項５】 注射剤である、請求項１〜４のいずれか
１項に記載の抗癌性組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96642292A | 1992-10-26 | 1992-10-26 | |
| US07/966422 | 1992-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293642A true JPH06293642A (ja) | 1994-10-21 |
| JP2879395B2 JP2879395B2 (ja) | 1999-04-05 |
Family
ID=25511381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4325550A Expired - Fee Related JP2879395B2 (ja) | 1992-10-26 | 1992-12-04 | ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5670530A (ja) |
| JP (1) | JP2879395B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7115640B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-10-03 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
| WO2006137258A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Japan Science And Technology Agency | アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| JP2009515980A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ユニヴァーシティー オブ サザン カリフォルニア | インテグリン結合小分子 |
| JP4434486B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2010-03-17 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5324513A (en) * | 1984-03-07 | 1994-06-28 | Institut Pasteur | Composition useful for the fabrication of vaccines |
| CA2384757A1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-imino-1,3-thiazine derivatives |
| PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
| US20040019012A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-01-29 | Singh Satish K. | Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride |
| AU2003225871A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Pharmacia Corporation | Storage stable eplerenone formulation |
| DE10215942A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Bayer Ag | Wässrige Formulierungen von (2-Hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-sulfonat |
| JP2004284959A (ja) * | 2003-03-19 | 2004-10-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | 放射性ヨウ素標識化合物 |
| US20060099712A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Eastman Kodak Company | Correlation of anti-cancer activity of dyes with redox potentials |
| US8293716B2 (en) * | 2005-05-26 | 2012-10-23 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Method of treating cancer by modulation of mortalin |
| WO2008032324A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Combination therapy for tumoral disease treatment |
| US8703789B2 (en) * | 2007-09-19 | 2014-04-22 | Suntory Holdings Limited | Compositions incorporating sesamin-class compounds and vitamin B1 class compounds |
| US8470793B2 (en) * | 2007-09-25 | 2013-06-25 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Down-regulation of mortalin by siRNA |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
-
1992
- 1992-12-04 JP JP4325550A patent/JP2879395B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,974 patent/US5670530A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4434486B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2010-03-17 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| US7115640B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-10-03 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
| WO2006137258A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Japan Science And Technology Agency | アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| JPWO2006137258A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2009-01-08 | 独立行政法人科学技術振興機構 | アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| JP2009515980A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ユニヴァーシティー オブ サザン カリフォルニア | インテグリン結合小分子 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5670530A (en) | 1997-09-23 |
| JP2879395B2 (ja) | 1999-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2879395B2 (ja) | ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物 | |
| CN100540006C (zh) | 铂衍生物药物制剂 | |
| JP2567328B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| BE1011980A5 (fr) | Traitement du cancer avec des epothilones. | |
| CN105163584A (zh) | 用于治疗癌症的化合物 | |
| US20090054415A1 (en) | Combinations, methods and compositions for treating cancer | |
| JP2009504746A (ja) | 第Ｘａ因子インヒビターのシクロデキストリン包接複合体 | |
| TW201306837A (zh) | 使用ｐｉ３ｋ抑制劑及ｍｅｋ抑制劑用於治療癌症之組成物及方法 | |
| WO2008020269A2 (en) | A method of treating tumors with azaxanthones | |
| TWI738100B (zh) | Bcl-2抑制劑之基於環糊精之調配物 | |
| JP2002505276A (ja) | 潰瘍用医薬組成物 | |
| CN101137364B (zh) | 包含埃坡霉素的组合物及其制备方法 | |
| JP2019504893A (ja) | 脱エポキシ化エポチロン誘導体の製剤、その調製及び腫瘍の治療におけるその使用 | |
| US8193224B2 (en) | Medicinal composition for prevention or treatment of parasitic protozoan infection | |
| JP3394566B2 (ja) | 癌の光化学療法用医薬組成物 | |
| KR20040048900A (ko) | 감소된 독성 시스플라틴 포뮬레이션 및 이의 이용 방법 | |
| KR100771411B1 (ko) | 피리미딘-2,4,6-트리온의 시클로덱스트린 포접 복합체 | |
| US7795285B2 (en) | Anti-trypanosomiasis agent | |
| US20090076067A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising azarhodacyanine compound as active ingredient | |
| JPH05117148A (ja) | 抗癌性組成物 | |
| CN101309681A (zh) | 用于治疗癌症的含有dmxaa的组合 | |
| AU2004251444A1 (en) | Cancer treatment with epothilones | |
| JPH01242527A (ja) | 抗癌性組成物 | |
| US20070010487A1 (en) | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins | |
| HU211956A9 (hu) | Készítmény és eljárás rák kezelésére Az átmeneti oltalom az 1-26. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |