HU211956A9

HU211956A9 - Készítmény és eljárás rák kezelésére Az átmeneti oltalom az 1-26. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211956A9
Application number: HU9500623P
Authority: HU
Inventors: Tadao Shishido; Lan B Chen
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd; Dana Farber Cancer Inst Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1996-01-29

Description

Ez a bejelentés részben folytatólagos bejelentése a 07 744 130 számon 1991. augusztus 13-án benyújtott bejelentésnek, ami most visszavonásra került.

A találmány tárgya készítmény és gyógyászati eljárás számos rákbetegség, különösen karcinómák és melanőmák kezelésére. A találmány elsősorban olyan rákbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek a rodacianin festékek bizonyos osztályát képező vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként, továbbá az ezen készítményekkel végrehajtott gyógyászati kezelési eljárásokra.

A rákbetegség az egész világra kiterjedő súlyos egészségügyi probléma. Ennek megfelelően kiterjedt kutatás folyik az embereknél jelentkező rákos megbetegedések kezelésére, illetve betegség enyhítésére szolgáló terápiák fejlesztésének területén.

A kemoterápia területén olyan tumorellenes szereket fejlesztenek ki, melyek számos ráktípus ellen hatásosak. Számos kifejlesztett tumorellenes szer, amely hatásos volt rákos sejtekkel szemben, szerencsétlen módon toxikusnak bizonyultak a normális sejtekre. Ez a toxicitás növeli a hajhullást, hányingert, súlyveszteséget, hányást, hallucinációt, kimerültséget, viszketegséget. étvágytalanságot, stb., amennyiben a rákterápiára szoruló betegnek való adagolás során.

Továbbá számos szokásosan alkalmazott kemoterápiás szer nem fejti ki a kívánt hatást vagy nem hat különféle típusú rákok esetében. A fentiek következményképpen olyan kemoterápiás szerre van szükség, amely nagyobb hatékonyságot mutat a rákos sejtekkel szemben, mimellett nagyobb szelektivitással pusztítja el a rákos sejteket, azaz nem vagy csak minimálisan hat az egészséges sejtekre. Szükség van nagyon hatásos és szelektív tumorellenes szerekre különösen vastagbél, húgyhólyag, prosztata, gyomor, hasnyálmirigy, mellkas, tüdő. máj, agy, here, petefészek, méhnyak, bőr, szeméremajak, vékonybél és hasonló szervekkel kapcsolatos rákok esetében. A vastagbélrák és a melanomák ellen hatásos tumorellenes szerekre különösen szükség van, mivel jelenleg nincs ezen betegségek ellen hatásos terápia.

Bizonyos cianin festékekről ismertették, hogy rákellenes aktivitással rendelkeznek (lásd pl. a japán 79/151 133, 80/13 024, 80/69 513, 80/100 318 számú japán közrebocsátási iratok, illetve a 89/54 325 számú japán szabadalmi bejelentés és a 28625A2 számú európai közrebocsátási irat). Azonban ezek a cianin festékek nem használhatók hatásosan emberek kezelésére, mivel a rákos sejtek mellett az egészséges sejtekre is erősen toxikusak.

Ráadásul ezek a cianin festékek gyakorta nehezen oldódnak olyan oldószerben, amely lehetővé tenne humán felhasználást.

Ennek megfelelően a jelen találmány célja rákos sejtek ellen hatásos tumorellenes szerek feltárása.

A találmány további célját képezik olyan tumorellenes szerek, melyek alkalmasak a rák kezelésére, miközben az eddig ismert tumorellenes szereknél nagyobb fokú szelektivitást mutatnak a rákos sejtekre nézve.

A találmány további célját képezik olyan tumorellenes szerek, amelyek hatásosak olyan karcinómák és melanomák kezelésénél, melyekre ezeddig nem találtak számottevően hatásos kezelési eljárást.

A találmány még további célját képezik olyan gyógyászati készítmények, továbbá ezen készítményeket alkalmazó kezelési eljárások, amelyek alkalmasak az emlősök, mint pl. az emberek rákos megbetegedésének a kezelésére és enyhítésére.

A találmány további célját képezi olyan rodacianin festékek feltárása, melyek nagyon jól oldódnak humán adagolásnál hasznosítható vizes oldószerekben gyógyászatilag elfogadható sóik, mint pl. acetát vagy klorid sóik formájában.

Komoly kutatás eredményeképpen úgy találtuk, hogy a fenti céloknak eleget tevő rodacianin-festékosztályt találtunk - melyet eddig elsősorban fotoszenzitív anyagok készítésénél alkalmaztak - mely vegyűletek hatásosan alkalmazhatók a rák kezelésére, különösen karcinóma és melanomák kezelésére.

A találmány egyik tárgyát képezik gyógyászati készítmények, melyek (A) gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű rodacianin vegyületet - a képletben

X, és X₂ jelentése O, S, Se, -CH=CH-, >CR₄R₅, >N-R₆,

Y jelentése O, S, Se, vagy >N-R₇,

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, R₂ jelentése alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport,

Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül 5 vagy 6 atomot tartalmazó gyűrű.

L, jelentése metincsoport és Lj és R₃ együttesen jelenthet egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt,

R₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, R_é és R₇ jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport,

Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion,

I jelentése 1 vagy 2, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; és (B) egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaznak.

A találmány további tárgyát képezi rákos betegségek kezelésére szolgáló eljárás, amely magába foglalja a fentiekben leírt készítményeknek emlősöknek a szükséges mértékben történő adagolását.

A találmány szerinti készítmények előnyös csoportjait képezik azok, melyeknél az alkalmazott rodacianin vegyület (II)-(V) általános képlettel adhatók meg.

A (II) általános képletben

Zq, Yj, Xj, X₂, Rj, R₂, R₃, Lj, Q, 1 és n értéke a fentiekben megadott,

R_g és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, alkil- vagy arilcsoport, vagy R₈ és R₉ együttesen egy fuzionált 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.

A (III) általános képletben

Xj, Yj, X₂, Z2, Rj, R₂, R₃, Q, 1, Lj és n értéke a fentiekben megadott.

Rj₀, Rj ι, Rj ₂ és Rj₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport vagy az Rj₀Rj₃ csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy

6-tagú gyűrűt jelent.

HU 211 956 A9

A (IV) és (V) általános képletekben

Y,, X₂, Z^, R_b R₂, R₃, Q, 1, L, és n a fentiekben megadott,

R₁₄, R_1S, R₁₆ és R)₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, alkoxi, ariloxi-, acil-, alkoxi-, karbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfamido-, karbamoil-, szulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxi-, karboxil-csoport vagy halogénatom, vagy az Ri₄R₁₇ csoportok közül kettő egymás melletti együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.

A (Π) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek.

A (HA) általános képletben X₂ jelentése O, S, Se, -CH=CH- vagy -CR₄R_J-,

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül C,_g alkilcsoport,

R₂ jelentése C,_g alkilcsoport vagy C^g arilcsoport, Ria, R2A ^3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,

Z₂ jelentése 5- vagy 6-tagú gyűrű kialakításához szükséges atomcsoport és

Xp Y„ R41 R5, Q, k és n jelentése a fentiekben megadott.

A (HB) általános képletben

R] és R₃ jelentése egymástól függetlenül C_t__g alkilcsoport,

R₂ jelentése Cj_g alkil- vagy arilcsoport,

R_1A és R_2a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, Cj_₅ alkil-, C|_₅ alkoxi-, fenil-, fenoxi- vagy egy alkoxi-karbonil-csoport,

R_4A és R_5a jelentése egymástól függetlenül klóratom,

C]_₅ alkil- vagy egy metoxi-karbonil-csoport és Q és k jelentése a fentiekben megadott.

A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá a (IVA) és (IVB) általános képletű vegyületek.

A (IVA) általános képletben X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-,

Ri és R₃ jelentése egymástól függetlenül Ci_g alkilcsoport,

R₂ jelentése Cj_g alkilcsoport vagy C^g arilcsoport, R_1a és R_2a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,

Z₂ jelentése egy olyan atomcsoport, amely szükséges egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolin-csoport kialakításához és

Q, k és n jelentése a fentiekben megadott.

A (IVB) általános képletben

RéA> ^7A’ R_8a és Rí>_a jelentése hidrogénatom, klóratom, etoxi-, hidroxi-, metil-, dimetil-karbamoilvagy acetil-amino-csoport, és

Q jelentése a fentiekben megadott.

A találmány specifikus megvalósítási módozatainál a találmány szerinti gyógyászati készítmények, mint tumorellenes szerek, tartalmazzák az (I)—(V) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozó és hígítószerekkel összekeverve.

Az 1-25. ábrák a példákban kapott eredmények grafikus megjelentetései.

Az alábbiakban az (I)—(V) általános képletek szubsztituenseit részletezzük:

Y, és X₂ jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy szelénatom, >CR₄R₅, -CH=CH- vagy >N-R₆-csoport - ahol R₄ és R₅ jelentése alkilcsoport, azaz egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált. R<s jelentése alkilcsoport, azaz egy egyenes elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, arilcsoport, azaz egy monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy

6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot.

Yi jelentése oxigén-, kén- vagy szelénatom vagy >N-R₇ általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, arilcsoport, azaz egy monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot.

Rj, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubszútuált, és R₂ jelenthet továbbá egy arilcsoportot, azaz egy monociklusos vagy biciklusos vagy triciklusos arilcsoportot, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot.

Z, és Z2 jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 5 vagy 6 atomos gyűrű, amely tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot heteroatomként, és Z₍ lehet szubsztituált vagy egy másik telített vagy telítetlen gyűrűvel kondenzált.

L, jelentése egy metincsoport, azaz egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan metincsoport, és amikor Lj jelentése egy szubsztituált metincsoport, akkor Lj és R₃ együttesen alkothat egy telített vagy telítetlen 5vagy 6-tagú gyűrűt.

Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, és R₈ és R₉ jelenthet tovább egy arilcsoportot, azaz egy monociklusos vagy biciklusos vagy triciklusos arilcsoportot, vagy R_g és R₉ együttesen egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben szubsztituált.

Rio» R] 1» R12 és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, adott esetben szubszútuált alkilcsoport, továbbá Ri₀, R_n, R₁₂ és R_I3jelentése egy arilcsoport, azaz egy adott esetben szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport.

HU 211 956 A9

Továbbá az R₁₀, R_n, R,₂ és R_]3 csoportok közül kettő együttesen alkothat egy telített vagy telítetlen 5vagy 6-tagú gyűrűt. Előnyösek a karbociklusos gyűrűk.

R₁₄, R₁₅, R₁₆ és R_l7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, továbbá R_]4, R_]5, R₁₆ és R₁₇ jelentése egy arilcsoport, azaz egy adott esetben szubsztituált monociklusos vagy biciklusos arilcsoport.

Továbbá R₁₄, R₁₅, R₁₆ és R₁₇ jelentése egymástól függetlenül egy alkoxiesoport, pl. egy olyan alkoxiesoport, amelynek alkil része egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; egy adott esetben szubsztituált ariloxi-csoport, pl. egy ariloxi-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált acilcsoport, pl. egy alkil-acil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy egy aril-acil-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, pl. egy olyan alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú; egy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; egy adott esetben szubsztituált ureido-csoport, pl. egy olyan alkil-ureido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-ureido-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált aminocsoport, pl. egy mono- vagy dialkil-amino-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy mono- vagy diaril-aminocsoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált amidocsoport, pl. egy mono- vagy dialkil-amido-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú mono- vagy diaril-amido-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált szulfamidocsoport, pl. egy olyan alkil-szulfamidocsoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-szulfamidocsoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, mint pl. egy alkil-karbamoil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy arilkarbamoil-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; adott esetben szubsztituált szulfamoilcsoport, mint pl. egy olyan alkil-szulfamoilcsoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-szulfamoilcsoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy halogénatom, mint pl. bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom; egy nitrocsoport; egy cianocsoport; egy hidroxilcsoport vagy egy karboxilcsoport, ahol a kapcsolódó R₁₄-R_l7 csoportok közül kettő egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkothat, amely másik gyűrűhöz is lehet fuzionálva.

Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, amely szükséges a töltésegyensúlyhoz, 1 jelentése 1 vagy 2, és m és n jelentése 0 vagy 1.

A fentieket tovább részletezve R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül egy alkilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Az alkilcsoportra a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: egyenes vagy elágazó szénláncú C,__l5 ciklusos alkilcsoport, mely előnyösen 1-10 szénatomot, vagy még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaz. R! és R₃ jelentésében szereplő alkilcsoportok specifikus példái magukba foglalják a következőket: metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2-propenil-, 2-butenil-, 3-hexenil-csoport és hasonlók.

Amennyiben R, és R₃ jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor a megfelelő szubsztituensek specifikus példái magába foglalják a következőket: klór-, bróm-, fluor-, vagy jódatom, trifluor-metil-, tetrafluor-propilés pentafluor-propil-csoport, aril-, alkoxi-, hidroxilcsoport és hasonlók. Az Rí és R₃ jelentésénél szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-15, előnyösebben 1-10, még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak.

Mint a fentiekben megadtuk, R₂, R$ és R₇ jelenthet alkilcsoportot, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, és amely adott esetben szubsztituált is lehet. Az alkilcsoportokra, illetve annak szubsztituenseire az előnyös példák megegyeznek az Rí és R₃ esetében fentiekben megadottakkal. Az R₂, R$ és R₇ jelentésénél szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-15, előnyösebben 1-10, legelőnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak.

A fenti R₂, R₆ és R₇ csoportok jelentésében szereplő arilcsoport lehet egy monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport, mint pl. fenil-, bifenil-, naftilvagy antracenil-csoport, melyek lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok. Az R₂, R^ és R₇ jelentésében szereplő arilcsoport megfelelő szubsztituenseire példák a következők; egy vagy több halogénatom, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy arilszubsztituált amino-, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonilcsoport és hasonlók. Az R₂, R_é és R₇ jelentésében szereplő arilcsoport szénatomszáma 6-20, előnyösen

6-15, még előnyösebben 6-8.

Az R₂, Ré és R₇ jelentésében szereplő heterociklusos gyűrű lehet 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként. Az R₂, R₆ és R₇jelentésében szereplő heterociklusos gyűrűkre példák a következők: imidazol, tiazol, pírról, pirazol, furán, tiofén, piridin, morfolin, piperadin, pirazin, piridin, pirimidin és hasonlók.

Ezek a heterociklusos gyűrűk lehetnek szubsztituáltak, például az R₂, R₆ és R₇ arilcsoport jelentésénél leírt szubsztituensekkel, vagy lehetnek egy másik gyűrűvel kondenzáltak, amely gyűrű lehet telített vagy telítetlen.

Az Kt és R₅ jelentésében szereplő alkilcsoportok lehetnek olyan adott esetben szubsztituált arilcsoportok, melynek szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Ezekre az alkilcsoportokra a megfelelő példák magukba foglalják az R₍ és R₃ jelentésénél felsoroltakat. Az R₄ és R₅ jelentésében szereplő alkilcsoport szubsztituensei magukba foglalják a következőket: alkil-, alkoxi-, hidroxil-, cianocsoport, halogénatom és hasonlók.

HU 211 956 A9

Az R6 és R₇ jelentésében szereplő alkilcsoportra példák magukba foglalják a fenti R₄ és R_s csoportnál megadottakat. Az R$ és R₇ jelentésében szereplő alkilcsoport szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Továbbá az Rg és R₇ jelenthet egy adott esetben szubsztituált arilcsoportot, amely lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport. Az Rg és R₇ jelentésében szereplő arilcsoport szénatomszáma 6-20, előnyösen

6-15. Az Rg és R₇ jelentésében szereplő arilcsoport specifikus példái magukba foglalják az R₂ jelentésében megadottakat.

A fentiekben megadott Rg-R₁₇ jelentésénél megadott alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkilcsoportok, melyek szénatomszáma 1-15, előnyösen 1—10, még előnyösebben 1-8. Az R₈-R₎₇ csoportok jelentésében szereplő alkilcsoport szintén lehet egy szubsztituálatlan alkilcsoport. Az Rg-R]₇ csoportok jelentésében szereplő alkilcsoportok specifikus példáiként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2propenil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport és hasonlók. Azon megfelelő szubsztituensek jelentései, melyek az R_g-R₁₇ csoportok jelentésében szereplő alkilcsoportok szubsztituensei lehetnek, magukba foglalják a következőket: halogénatomok, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, aril-, alkoxi- és hidroxilcsoportok és hasonlók. Az Rg-R_]7 csoportoknál szereplő adott esetben szubsztituált alkilcsoportok szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Az R₈-R_]7 csoportok jelentésénél szereplő arilcsoport lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport, mint pl. fenil-, bifenil-, naftilvagy antracenilcsoport, melyek lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok. Az R₈-R₎₇ csoportok jelentésében szereplő arilcsoportok megfelelő szubsztituenseire a példák magukba foglalják a következőket: egy vagy több halogénatom, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy aril-szubsztituált aminocsoport, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonilcsoport és hasonlók. Az R₈-R₁₇ csoportok jelentésében szereplő arilcsoportok szénatomszáma 6-20, előnyösen 6-15.

Az R_g-nak R₉-cel való kapcsolódásával kialakult gyűrűkre példák magukba foglalják a következőket: benzol, naftalin, dihidronaftalin, antracén és fenantrén gyűrűk. Benzol gyűrű esetében az R_1A, R_2A és R_3Aszubsztituensek megfelelő jelentései, melyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, a következőket foglalják magukba: hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, szubsztituált vagy nem-szubsztituált alkilcsoport (pl. metil-, etil-, hidroxi-etil-, propil-, izopropil-, cianopropil-, butil-, elágazó butil- (pl. izobutil vagy terc-butil csoport), pentil-, elágazó pentil- (pl. izopentil- vagy terc-pentil-csoport), vinil-metil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil- vagy trifluor-metil-csoport és hasonlók), előnyösen 1-5 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoportok (pl.

fenil-, 4-metil-fenil-, 4-klór-fenil- vagy naftil-csoportok és hasonlók), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxicsoportok (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentiloxi-, benziloxi- vagy fenetiloxi-csoportok és hasonlók, előnyösen 1-5 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ariloxi-csoportok (pl. fenoxi-, 4-metil-fenoxi-, 4-klór-fenoxi- vagy naftiloxi-csoportok és hasonlók), halogénatomok (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoportok (metoxi-karbonil, etoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoportok és hasonlók, előnyösen 2-6 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino-csoportok (pl. acetilamino-, trifluor-acetil-amino-, propionil-amino vagy benzoil-amino-csoportok (pl. metán-szulfonilaminovagy benzol-szulfonilamino-csoportok és hasonlók), szubsztituált vagy szubsztituálatlan acilcsoportok (pl. acetil-, trifluor-acetil-, propionil-, benzoil- vagy p-klórbenzoil és hasonlók), cianocsoportok, nitrocsoportok, szubsztituált és szubsztituálatlan karbamoil-csoportok (pl. karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, morfolinokarbonil-, piperidin-karbonil- vagy metil-piperadinokarbonil-csoport és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan szulfamoil-csoportok (szulfamoil-, N,N-dimetil-szulfamoil-, morfolino-szulfonil- vagy piperidinszulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan axiloxi-csoportok (pl. acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, propioniloxi- vagy benzoiloxi-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan aminocsoportok (pl. amino, dimetil-amino, dietil-amino, piperidino, pirrolidino, morfolino, anilino vagy metilpiperadino és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan alkán-szulfonil-csoportok (pl. metán-szulfonil-, trifluormetán-szulfonii- vagy etán-szulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan arilszulfonil-csoportok (pl. benzol-szulfonil-, p-toluolszulfonil- vagy p-klór-benzol-szulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan alkiltiocsoportok (pl. metiltio-, etiltio- vagy propiltio-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan ariltio-csoportok (pl. feniltio- vagy p-toliltio-csoportok és hasonlók) vagy szubsztituált és szubsztituálatlan heterociklusos csoportok (pl. piridil-, 5-metil-2-piridilvagy tienil-csoportok és hasonlók). További előnyös jelentés a klóratom, metoxi-, etoxi-, metil-, fenoxi-, fenil- és a metoxi-karbonil-csoport.

Bármelyik kettő az R_IA, R_2A vagy R_3A szubsztituensek közül együttesen kialakíthat egy két vegyértékű szubsztituenst (metilén-dioxi-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport vagy hasonlók).

Ria. ^r2a vagy R3A 'ehet továbbá szubsztituált az előbb fent említett csoportokkal (metoxi-etoxi-, dimetilamino-etilamino-, vagy dimetilamino-etiltiocsoportok vagy hasonlók).

Továbbá az R_I0, R_n, R₁₂ és R₎₃ csoportok közül kettő kialakíthat egy 5- vagy 6 szénatomos gyűrűt. Ezen karbociklusos gyűrűk megfelelő szénatomszáma, beleértve a szubsztituens-csoportokat is. 3-15, előnyösen 3-10.

Tipikus példák az 5- és 6-tagú karbociklusos gyű5

HU 211 956 A9 rűkre magukba foglalják a következőket: ciklopentán, ciklohexán, ciklohexén és hasonlók.

Z] és Zj jelentése egymástól függetlenül lehet egy olyan atomcsoport, amely szükséges egy telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű kialakítására. Továbbá a Z, és Zj csoporttal kialakított gyűrű lehet egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált vagy lehet kondenzálva egy telített vagy telítetlen gyűrűhöz, mint pl. a ciklohexén, benzol, vagy naftalin gyűrűhöz.

A Z! és Zj csoporttal kialakított gyűrűk szubsztituenseire a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: egy vagy több alkil-, alkoxi-, ariloxi-csoport, halogénatom (mint pl. klór-, bróm-, fluor- és jódatom), aril-, hidroxil-, amino-, alkil- vagy arilszubsztituált amino-, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, aciloxi-, heterociklusos gyűrű (mint pl. pírról, furán, piperidin, morfolin, piridin gyűrű), ciano-, nitrocsoport és hasonlók. A megfelelő telített vagy telítetlen kondenzált gyűrűkre példák a ciklopentén, ciklohexén, benzol, naftalin, antracén, fenantrén, tiofén, piridin és hasonló gyűrűk.

AZ, és Z₂ csoporttal kialakított heterociklusos gyűrűkre specifikus példák magukba foglalják a tiazolsorozatot (például tiazol, 4-metil-tiazol, 4-fenil-tiazol,

4.5- difenil-tiazol, 4,5-dimetil-tiazol, stb.), a benzotiazol sorozatot (pl. benzotiazol, 5-klór-benzotiazol, 5metil-benzotiazol, 5-fenil-benzotiazol, 5-metoxi-benzotiazol, 4-fluor-benzotiazol, 5,6-dioximetilén-benzotiazol. 5-nitro-benzotiazol, 5-trifluormetil-benzotiazol,

5- metoxikarboniI-benzotiazoI, 5-hidroxi-benzotiazoI,

6- hidroxi-benzotiazol, 5-ciano-benzotiazol, 5-jód-benzotiazol stb.), naftotiazol-sorozat (pl. α-naftotiazol, βnaftotiazol, γ-naftotiazol, 5-metoxi^-naftotiazol, 8metoxi-a-naftotiazol, 6-metoxi-8-acetiloxi^-naftotiazol. 8,9-dihidro^-naftotiazol, stb.), oxazolsorozat (pl.

4- metiloxazol. 4,5-difeniloxazol, 4-fenoxioxazol, stb.), benzoxazolsorozat (pl. benzoxazol, 5-klór-benzoxazol,

5.6- dimetiI-benzoxazol, 6-hidroxi-benzoxazol, 5-fenilbenzoxazol, stb.), naftoxazolsorozat (pl. a-naftoxazol, β-naftoxazol stb.), szelenazol-sorozat (pl. 4-metil-szelenazol. 4-fenil-szelenazol stb.), benzoszelenazol-sorozat (pl. benzoszelenazol, 5-klór-benzoszelenazol stb.), ti azol insorozat (pl. tiazolin, 4,4-dimetil-tiazolin stb.), 2-piridin-sorozat (pl. 2-piridin, 5-metil-2-piridin, 5-metoxi-2-piridin, 4-klór-2-piridin, 5-karbamoil-2-piridin,

5- metoxi-karbonil-2-piridin, 4-acetilamino-2-piridin,

6- metiltio-2-piridin, 6-metil-2-piridin stb.), 4-piridinsorozat (pl. 4-piridin, 3-metoxi-4-piridin, 3,5-dimetil4-piridin, 3-klór-4-piridin, 3-metil-4-piridin stb.), 2-kinolin-sorozat (pl. 2-kinolin, 6-metil-2-kinolin, 6-klór2-kinolin, 6-etoxi-2-kinolin, 6-hidroxi-2-kinolin, 6-nitro-2-kinolin, 6-acetil-amino-2-kinolin, 6-dimetilamino-karbonil-2-kinolin, 8-fluor-2-kinolin stb.) 4-kinolin-sorozat (pl. 4-kinolin, 6-metoxi-4-kinolin, 6-acetilamino-4-kinolin, 8-klór-4-kinolin, 6-trifluormetil-4-kinolin stb.), 1-izokinolin-sorozat (pl. 1-izokinolin, 6metoxi-l-izokinolin, 6-klór-l-izokinolin stb.), 3,3-dialkil-indolenin-sorozat (pl. 3,3-dimetil-indolenin, 3,3,7trimetil-indolenin, 5-klór-3,3-dímetil-indolenin, 5-etoxikarbonil-3,3-dimetil-indolenin, 5-nitro-3,3-dimetilindolenin, 3,3-dimetil-4,5-fenilén-indolenin, 3,3-dimetil-6,7-fenilén-indolenin, 5-acetil-amino-3,3-dimetilindolenin, 5-dietil-amino-3,3-dimetil-indolenin, 5-metánszulfonil-amino-3,3-dimetil-indolenin, 5-benzoilamin-3,3-dimetilindolenin stb.), imidazol-sorozat (pl. imidazol, l-alkil-4-fenilimidazol, l-alkil-4,5-dimetilimidazol stb.), benzimidazol-sorozat (pl. benzimidazol, 1-alkil-benzimidazol, l-alkil-5-trifluor-benzimidazol, 1 -alkil-5-klór-benzimidazol, 1 -alkil-5-szulfamoil-benzimidazol, l-aril-5-metoxi-karbonil-benzimidazol, 1alkil-5-acetil-amino-benzimidazol, 1 -alkil-5-nitro-benzimidazol, l-alkil-5-dietil-amino-benzimidazol, 1-alkil-5-pentiloxi-benzimidazol stb.) naftimidazol-sorozat (pl. 1-alkil-ot-naftimidazol, 1-alkil-5-metoxi-β-naftimidazol, stb.) és hasonló gyűrűk.

Abban az esetben, amikor Zj egy piridin gyűrűt jelent, akkor az R_4A és R_5A szubsztituens (mely a gyűrűn foglalhat helyet) megfelelő példái felölelik a következőket: halogénatom (előnyösen klóratom), alkilcsoport (előnyösen C]_₅ alkilcsoport), alkoxi-karbonil-csoport (előnyösen metoxi-karbonil-csoport), alkoxi-karbonil-csoport (előnyösen metoxi-karbonil-csoport). Az L, szubsztituált metincsoporton jelen lévő szubsztituensekre a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: alkilcsoport (pl. metil-, etil-, butilcsoport stb.), arilcsoport (pl. fenil-, tolilcsoport stb.), halogénatom (pl. klór-, bróm-, fluor- és jódatom), alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxicsoport stb.). Az Lj és R₃kombinálásával kialakított gyűrűkre a megfelelő példák magukba foglalják az 5-tagú heterociklusos gyűrűket (pl. pirrolin gyűrű) és a 6-tagú heterociklusos gyűrűket (pl. tetrahidropiridin gyűrű vagy oxazin gyűrű).

A Q jelentésében szereplő gyógyászatilag elfogadható anion, amely ahhoz szükséges, hogy a vegyület elektromos töltése kiegyenlített legyen, jelentésén egy olyan iont szándékozunk érteni, amely a találmány szerinti kezelésnek alávetett egyén adagolása során nem toxikus és a vegyületet vizes rendszerekben oldhatóvá teszi.

A Q jelentésében szereplő gyógyászatilag elfogadható anionok megfelelő példái magukba foglalják a következőket: halogenidek, mint pl, klorid, bromid és jodid, szulfonátok, mint pl. alifás és aromás szulfonátok, mint pl. metán-szulfonát, trifluormetán-szulfonát, p-toluol-szulfonát, naftalin-szulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát és hasonlók, szulfamátok, mint pl. ciklohexán-szulfamát, szulfátok, mint pl. metil-szulfát és etilszulfát, biszulfátok, borátok, alkil- és dialkil-foszfátok, mint pl. dietil-foszfát és metil-hidrogén-foszfát, pirofoszfátok, mint pl. trimetil-pirofoszfát és dietil-hidrogén-pirofoszfát, karboxilátok, előnyösen karboxi- és hidroxi-szubsztituált karboxilátok és karbonátok. A gyógyászatilag elfogadható anionok előnyös példái magukba foglalják a következőket: klorid, acetát, propionát, valerát, citrát, maleát, fumarát, laktat, szukcinát, tartarát és benzoát.

Különösen azok az (I)-(V) általános képletű vegyületek előnyösek, melyeknél Yj jelentése kénatom.

Különösen előnyös vegyületek azok az (I)—<V) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése kénatom és L| jelentése =CH-csoport.

HU 211 956 A9

Különlegesen előnyös (I)—(IV) általános képletű vegyületek az alábbiak: azon (Π) általános képletű vegyületek, melyeknél X] jelentése O, S, Se, -CH=CH-, -C(CH₃)₂, -NCH₃-, -NCH₂CH₃-, vagy -N(fenil)-; X₂jelentése O, S, Se, -CH=CH-, -C(CH₃)2~, Yi jelentése O, S, Se, -NCH₃~, -NCH₂CH₃- vagy -N(fenil)-, R_1A, R_2a és R_3a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, Ci_₃ alkil-, Ci_₅ alkoxi-, fenil-, fenoxi-, C_M alkoxi-karbonil-csoport és Z^ jelentése egy olyan atomcsoport, ami szükséges egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin-, 4-kinolin vagy 3,3-dimetiI-indolenin-csoport kialakításához. Még előnyösebben azok a vegyületek, ahol X| jelentése O, S, -CH=CH-, X₂ jelentése O, S, Se, vagy -CH=CH-, Y, jelentése S, Z^ jelentése egy atomcsoport, ami a fenti gyűrűk kialakításához szükséges, kivéve a 3,3-drmetil-indolin-csoportot. Legelőnyösebbek azok a csoportok, melyeknél X, jelentése S vagy O, és az R_1A, R_2A és R_3A csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok a (IIB) általános képletű vegyületek, melyeknél Rj és R₃ jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, R₂jelentése metil-, etil-, allil- vagy fenilcsoport. R|_A és R_2a jelentése egymástól függetlenül metil-, metoxi-, metoxi-karbonil-csoport vagy klóratom, R_4A és R_5ajelentése egymástól függetlenül metilcsoport, klóratom vagy metoxi-karbonil-csoport, Q~ jelentése klorid, bromid, jodid vagy acetát ion és k jelentése 2.

A fentiekben említettektől eltérő (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyeknél X, jelentése O, S vagy -NR₆-; X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-, Y_t jelentése O, S vagy -NR7-, R! és R₃jelentése egymástól függetlenül C)_₈ alkiícsoport, R₂jelentése Cj_₈ alkil- vagy C^g arilcsoport, R₆ és R₇jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport, R_g és R₉ egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport. Előnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél X, jelentése O, S, -NCH₃~, -NCH₂CH₃ vagy -NCH₂CH₂OCH₃-, Y, jelentése O, S, -NCH₃-, -NCH₂CH₃- vagy -N(fenil)-, R_g és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

Szintén előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, melyeknél X! jelentése O, S vagy -NR^-, X₂jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-, Yjelentése S, R| és R₃ jelentése egymástól függetlenül C|_g alkiícsoport, R₂jelentése Ci_g alkil- vagy arilcsoport, R^ és R₇ jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport, R_g és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely egy naftalin, dihidronaftalin, antracén vagy fenatrén gyűrű kialakításához szükséges. Előnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél X| jelentése O vagy S, R₈ és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot képez, amely naftalin, vagy hidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges, 7^ jelentése atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin és 4-kinolin. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél X, jelentése S, X₂ jelentése

O, S vagy -CH=CH-, R, s metil-, etil- vagy propilcsoport, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül metilvagy etilcsoport, Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot képeznek, amely naftalin vagy dihidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges, egy atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2kinolin és 4-kinolin gyűrű kialakításához szükséges és k jelentése 2. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél X! jelentése O, X₂ jelentése O, S vagy -CH=CH-, Rj jelentése metilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, R₃ jelentése metil- vagy etilcsoport, Rg és R9 együttesen egy olyan atomcsoportot alkot, amely naftalin gyűrű kialakításához szükséges, Z^ jelentése egy olyan atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2kinolin és 4-kinolin gyűrű kialakításához szükséges és k jelentése 2.

A (Hl) általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, melyeknél X], X₂ és Y| jelentése S, R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül C,_₃ alkilcsoport, R₃ jelentése C)_j alkiícsoport, R₁₀, R_]2 és R₁₃jelentése hidrogénatom, jelentése egy olyan atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol és naftotiazol gyűrű kialakításához szükséges, L) jelentése metincsoport, k jelentése 2 és n jelentése 0. A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (IVA) és (IVB) általános képletű vegyületek. Az (V) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyeknél X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-, Yj jelentése S, R! és R₃ jelentése C]_₃ alkiícsoport és R₂ jelentése C|_g alkiícsoport.

Az (I)—<V) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók ismert kiindulási anyagokból az alábbi forrásokban ismertetett eljárásoknak megfelelően: 489 335 és 487 051 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 388 963, 2 454 629 és 2 504 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Ε. B. Knott és tsai, J. Chem. Soc., 4762 (1952) és Ε. B. Knott, J. Chem. Soc., 949 (1955) cikkek, melyeket referenciaként alkalmazunk leírásunkban.

A találmányban alkalmazható (I)-(V) általános képletű vegyületek tipikus példái az (1) - (348) képletű vegyületek, azonban találámányunkat nem szándékozunk ezen vegyületek alkalmazására korlátozni.

Az (1) - (348) képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következő képletsorszámú vegyületek: (2), (8), (13), (28), (39), (57), (204), (211), (214), (215), (224), (232), (256), (277), (278), (283), (310), (316), (335), (336), (337), (338), (339), (340), (342) és (344).

Szintézis példák

1. példa (34) képletű vegyület előállítása

29,7 g 5-[(3-metil-2(lH)-l,2-dihidrobenzotiazolidén)-2-metiI-merkapto-4-tiazo!on-eto-p-toluoI-szulfonátot és 20 g l-etil-4-metil-benzoxazolium-p-toluolszulfonátot keverünk össze 450 ml acetonitrilben. A keverékhez 12,5 ml trietil-amint adagolunk 40 ’C-on, és a keveréket 1 órán át kevetjük. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át kevetjük. A kivált anya7

HU 211 956 A9 got szűrjük és 200 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Acetonitril és kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítást követően 35%-os kitermeléssel kapjuk a nyers terméket, melynek olvadáspontja 256258 ’C (^^MeOH = 485 nm (ε = 7,54x1ο⁴).

2. példa (245) képletű vegyület előállítása g (34) képletű vegyületet 500 ml metanol/kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 4 g nátrium-jodidnak 100 ml metanolban készült oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 300 ml-re pároljuk be. A kivált anyagot szűrjük és metanollal mossuk, majd szárítjuk. (245) képletű vegyületet 82%-os kitermeléssel kapjuk. A vegyület olvadáspontja 272-274 ’C (bomlik). =

485 nm (ε = 7,98xl0⁴).

3. példa (28) képletű vegyület előállítása (a) Ezüst-acetát felhasználásával végzett eljárás

2,0 g (245) képletű vegyület 800 ml és 200 ml kloroform elegyében oldjuk melegítés közben és az oldatot egyszer szűrjük. 2 g ezüst-acetátot adagolunk a szűrlethez, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Miután a reakciókeveréket szűrjük, 1 g ezüst-acetátot adagolunk a szűrlethez és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrést követően a szűrletből az oldószert desztillálással eltávolítjuk 40 ’C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten, kissé csökkenteti nyomáson. 200 ml etil-acetátot adagolunk a maradékhoz. A kialakult kristályokat összetörjük és a keveréket keverjük. A kialakult kristályokat szűréssel összegyűjtjük és 200 ml metanolban oldjuk. Az oldatot celit ágyon át szűrjük (Celit 545-ön, ami egy kereskedelemben hozzáférhető diatomaföld, melyet a Manville Sales Corporation forgalmaz). A szűrletet csökkentett nyomáson kb. 1/5-öd térfogatra pároljuk be. Etil-acetátot adagolunk a sűrítményhez kristályosítás végett. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 1,4 g sárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 80%. Olvadáspont: 140-145 ’C. /^_ω ^ΜεΟΗ = 485 nm (ε = 7,19x1ο⁴).

(b) Ioncserélő gyantával végzett eljárás

250 g ioncserélő gyantával (DIAION WA-21, Mitsubishi Chemical Ind. Ltd. terméke) töltünk meg egy oszlopot és 2,5 1 1 mol/literes nátrium-hidroxid/metanol oldattal, majd ezt követően 1,5 liter 1 mol/literes ecetsav/metanol oldattal kezeljük az oszlopot.

g (34) képletű vegyületnek 0,5 mol/1 ecetsav/metanol oldatban készült elegyét folytatjuk át az előzőben leírt oszlopon.

A (28) képletű vegyületet 1 mol/1 ecetsav/metanol oldattal eluáljuk, majd az oldatot 100 ml-re töményítjük csökkentett nyomáson, majd a kapott maradékhoz 0,7 1 etil-acetátot adagolunk. A kivált terméket szívatásos szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetáttal mossuk. Szárítás után 5,0 g nyers (28) képletű vegyületet kapunk 87%-os kitermeléssel.

Olvadáspontja és a (ε^) érték megegyezik az (a) lépésben kapott vegyület megfelelő értékeivel.

4. példa (82) képletű vegyület előállítása

40,0 g 5-[(3-metil-2(3H)-2,3-dihidronafto[l,2-d]tiazolidén]-2-metil-merkapto-4-tiazolon-eto-p-toluolszulfonátot és 29,3 3-etil-2-metiI-nafto(2,l-d)-tiazolium-p-toluol-szulfonátot keverünk össze 1600 ml acetonitrilben. A keverékhez 40,9 ml trietil-amint adagolunk 40 ’C-on és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és 200 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. Metanol és kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítást követően a nyers terméket 62%-os kitermeléssel kapjuk. A vegyület olvadáspontja 256-258 ’C. = 525 nm (ε = 7,16xl0⁴).

5. példa (204) képletű vegyület előállítása

250 g ioncserélő gyantával (AMBERLYST A-26, Rhom & Haas, Inc. terméke) töltünk meg egy oszlopot, majd 7,2 g (82) képletű vegyületnek 1000 ml metanol/kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyében készült oldatát engedjük át azon.

A (204) képletű vegyületet 1 1 metanollal eluáljuk, majd az eluenst 200 ml-reakció töményítjük. A maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk, majd ezt követően a keveréket újra 500 ml-re töményítjük. A terméket szívatásos szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetáttal mossuk. Szárítást követően 5,3 g (204) képletű nyers terméket kapunk 9%-os kitermeléssel. A vegyület olvadáspontja 224-232 ’C. = 525 nm (ε = 6,25x10⁴).

Más (I)-(V) általános képletű vegyületek, amelyek hasznosíthatók a találmányban, könnyen előállíthatók a fentiekben leírt módszerekhez hasonló módon. Ezeket a vegyületeket a II. táblázatban adjuk meg feltüntetve ott az abszorpciós maximumokat és az abszorpciós maximum koefficienseit.

A táblázat első oszlopa a vegyületek képletszámára hivatkozik.

//. táblázat

Vegyület száma	eOH* ^c ma x	íMeOH* ^Λ ma x nm
1	7,03	486
2	7,49	500
3	7,50	485
4	7,29	508
5	7,20	500
6	6,88	502
7	6,83	501
8	7,41	484
9	7,65	484

HU 211 956 A9

Vegyület száma	_PM eOH* ^c ma x	iM eOH· ^Λ ma x nm
10	7,68	484
11	7,73	484
12	7,80	483
13	6,85	483
14	7,34	483
15	7,58	483
16	5,90	473
17	5,67	516
18	4,54	495
19	7,67	485
20	5,07	548
21	5,18	548
i 22 1_	8,29	498
] ; 23	6,85	509
24	6,44	567
25	7,30	485
26	7,57	485
27 \|	7,50	504
28	7,19	485
29	6,47	517
30	9,15	510
31	7,88	511
32	7,28	482
33	6,55	500
34	7,54	485
35	8,02	489
36	7,66	489
37	7,32	492
38	7,00	484
39	5,60	525
40	7,79	505
41	7,79	505
42	6,78	488
43	6,73	488
44	5,78	528
45	5,36	590
46	6,96	483
47	7,40	508
48	5,88	518
49	8,50	495
50	7,38	504
51	7,23	410
52	8,11	508
53	7,54	516

Vegyület száma	«MeOH* ^fc ma x	eOH* ^Λ ma x nm
54	8,01	510
55	7,57	495
56	7,17	502
57	6,52	485
58	6,72	486
59	6,90	450
60	6,37	574
61	6,52	564
62	6,43	521
63	7,55	503
64	7,89	484
65	5,73	480
66	8,19	518
67	4,96	557
68	7,12	484
69	7,26	484
70	7,34	484
71	6,33	487
72	6,87	478
73	7,06	475
74	6,17	480
75	6,21	476
76	6,28	468
77	7,04	486
78	6,63	474
79	6,88	495
80	5,79	496
81	7,06	516
82	7,16	525
83	6,73	495
84	8,26	523
85	6,56	506
86	5,63	488
87	8,24	505
88	6,79	499
89	4,95	559
90	5,33	580
91	6,84	524
92	6,13	525
93	6,06	464
94	6,77	520
95	7,41	518
96	7,20	514
97	6,86	512

HU 211 956 A9

Vegyület száma	oM eOH* ^c ma x	eOH* ^Λ ma x nm
98	7,95	513
99	7,79	522
100	6,47	523
101	8,38	521
102	7,01	495
103	6,31	480
104	7,75	465
105	6,76	485
106	6,33	483
107	6,96	479
108	7,04	491
109	7,07	491
110	6,36	470
111	5,86	490
112	7,42	500
113	6,12	500
114	6,86	489
115	6,78	500
116	8,03	498
117	6,32	474
118	6,21	498
119	6,54	476
120	6,52	470
121	6,56	481
122	6,57	469
123	6,28	473
124	6,13	470
125	6,41	465
126	6,08	470
127	5,72	485
128	5,95	483
129	5,50	510
130	5,54	503
131	5,66	514
132	6,44	512
133	5,43	502
134	6,34	494
135	5,63	505
136	5,98	507
137	6,03	512
138	5,88	500
139	5,65	506
140	5,81	516
141	5,19	518

Vegyület száma	eM eOH* ¹ ma x	iM eOH* ^Λ ma x nm
142	5,26	504
143	5,21	500
144	4,96	513
145	5,33	518
146	5,52	508
147	6,23	505
148	6,14	485
149	5,37	483
150	6,07	487
151	5,38	483
152	5,29	479
153	4,93	516
154	4,38	558
155	5,03	553
156	5,26	511
157	4,96	517
158	5,01	516
159	4,83	509
160	5,13	510
161	4,91	515
162	6,93	543
163	7,78	550
164	6,48	551
165	5,93	533
166	7,34	604
167	6,00	585
168	5,47	495
169	5,58	507
170	5,63	498
171	5,13	494
172	5,24	512
173	5,49	496
174	6,62	552
175	5,66	536
176	5,94	538
177	6,38	600
178	6,41	545
179	6,24	535
180	5,36	548
181	5,41	540
182	5,68	544
183	5,72	535
184	5,79	580
185	5,25	539

HU 211 956 A9 !

Vegyület száma	_PM eOH* ^L ma x	eOH* ^Λ ma x nm
186	5,67	540
187	5,91	532
188	7,52	552
189	6,83	543
190	7,91	550
191	6,09	538
192	6,53	546
193	6,47	540
194	6,20	531
195	5,99	542
196	5,10	475
197	4,96	463
198	5,28	466
i 199	6,69	476
200	6,92	450
201	6,47	535
202	7,06	504
203	8,38	488
204	6,25	525
205	7,69	493
206	7,57	498
207	7,37	474
208	6,55	519
209	8,75	490
210	6,23	463
211	3,95	479
212	5,24	498
213	7,35	478
214	3,94	489
215	5,50	460
216	4,29	540
217	8,48	480
218	8,10	500
219	6,20	468
220	7,32	497
221	6,01	455
222	8,10	484
223	9,13	509
224	7,02	481
225	4,42	439
226	6,99	475
227	6,77	540
228	11,3	578
229	9,71	579

Vegyület száma	_PMeOH* ^c ma x	íMeOH· ^Λ ma x nm
230	10,7	568
231	6,16	522
232	7,19	604
233	5,36	501
234	7,78	518
235	6,18	486
236	7,68	493
237	8,41	510
238	7,82	503
239	4,89	506
240	5,64	560
241	6,58	579
242	5,24	525
243	6,18	567
244	8,06	500
245	7,98	485
246	8,20	484
247	9,47	565
248	11,5	564
249	8,12	584
250	6,63	563
251	5,45	590
252	7,02	488
253	7,17	485
254	6,71	483
255	8,79	521
256	7,04	605
257	7,05	513
258	8,19	504
259	6,90	504
260	7,55	522
261	7,24	524
262	5,29	548
263	6,83	514
264	7,11	520
265	7,25	502
266	6,41	510
267	7,88.	519
268	7,49	524
269	7,64	529
270	7,88	526
271	7,96	513
272	7,34	520

*χ10⁴

HU 211 956 A9

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a fent leírt (I)-(V) általános képletű vegyületek egy vagy több tagját tartalmazzák, hatékonyan alkalmazhatók különböző típusú daganatok kezelésében, mint pl. melanomák, hepatomák, gliomák, neuroblasztómák, szarkómák és tüdő-, vastagbél-, emlő-, hólyag-, petefészek-, here-, prosztata-, méhnyak-, hasnyálmirigy-, gyomor-, vékonybélrák és egyéb szervek rákja esetében.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatják a fent leírt (I>—(V) általános képletű vegyületek egy vagy több tagját, és a szükség esetén más terápiás szerekkel kombinálva is alkalmazhatók, beleértve a területen ismert szokásos tumorellenes szereket is. Megfelelő példák ilyen alkalmazható szokásos tumorellenes szerre a következők: adriamicin, ciszplatin, kolchicin, CCNU (Lomastine), BCNU (Carmustine), actinomycin D, 5-fluoruracil, tiotepa, citozinarabinozid, ciklofoszfamid, mitomicin C és hasonlók.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (I)-(V) általános képletű vegyületekkel kombinációban alkalmazható gyógyászati vivőanyagokra vagy oldószerekre megfelelő példák többek között az alábbiak:

glukóz, szukróz, laktóz, etilalkohol, glicerin, mannitol, szorbitol, penta-eritritol, dietilén-glikol, trietilénglikol. etilén-glikol, propilén-glikol, dipropilén-glikol, polietilén-glikol 400, más polietilén-glikolok, telített zsírsavak, mint pl. gliceril-trilaurát, gliceril-monosztearát, gliceril-trisztearát és gliceril-disztearát mono-, diés trigliceridjei, pektin, keményítő, alginsav, xilóz, talkum, likopodium, olajok és zsírok, mint pl. olívaolaj, mogyoróolaj, ricinusolaj, kukoricaolaj, búzacsíraolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, napraforgómagolaj és tőkehalmájolaj, zselatin, lecitin, szilika, cellulóz, cellulóz-származékok, mint pl. metil-hidroxipropil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, 12-22 szénatomszámú zsírsavak magnézium- és kalcium sói, mint pl. kalcium-sztearát. kalcium-laureát, magnézium-oleát, kalcium-palmitát, kalcium-behenát és magnéziumsztearát, emulgeáló szerek, telített és telítetlen zsírsavak észterei, pl. 2-22 szénatomos, előnyösen 10-18 szénatomos zsírsavak alifás monohidroxi-alkoholokkal (pl. 1-20 szénatomszámúakkal, mint pl. az alkanolok) vagy polihidroxi-alkoholokkal, mint pl. glikolok, glicerin, dietilén-glikol, pentaeritriol, etil-alkohol, butil-alkohol, oktadecil-alkohol és szilikonok, mint pl. dimetil-polisziloxán, képzett észterei.

A gyógyászati készítményekben általánosan használt adalék vivőanyagok ugyancsak alkalmazhatók jelen találmány esetén is.

Az (I)-(V) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony, alkalmazható mennyisége és az adagolás módja a következőktől függ: a daganat természete, a keresett terápia kívánalmai, a betegség súlyossága, a malignitás foka, a metasztatikus szórás kiterjedtsége, a tumor nyomása, általános egészségi állapot, testsúly, életkor, nem, és a beteg (genetikus) fajtabéli háttere. Általában azonban az adagolás megfelelő módja többek között az intravénás intraperitoneális, intramuszkuláris, intravertikuláris injekció, pl. az alábbi formában: az (I)-(V) általános képletű vegyületek egyike például egy 5%-os vizes glukóz oldatban, vagy más, fent ismertetett alkalmas vivőanyaggal vagy oldószerrel. A készítményekben az (I)—(V) általános képletű vegyületek egyikének megfelelő, terápiásán effektiv mennyisége kb. 0,01-10 tömeg% között van, általában 0,1-1 tömeg% között, a készítmény tömegére vonatkoztatva.

Megismételve, ahogy a fentiekben megjegyeztük, a gyógyászatilag hatékony mennyiséget általában a kezelőorvos határozza meg az észlelt klinikai tünetek, a betegség progressziójának foka és hasonló tényezők alapján, azonban az (I)—(V) általános képletű vegyületek megfelelő terápiásán hatékony mennyisége általában 10 mg-500 mg között, gyakrabban 100 mg200 mg között van naponta, 70 kg testsúlyra alkalmazva, egyszeri vagy többszörös adagolással, amit az alkalmazott terápia határoz meg.

Azon célból, hogy az (I)—(V) általános képletű vegyületek hatékonyságát és a jelen találmány gyógyászati készítményeit és módszereit bemutassuk, a következő példákat adjuk meg számos, a készítményben alkalmazott (1)—(V) általános képletű vegyület hatékonyságának és szelektivitási értékeinek, továbbá a jelen találmány szerinti módszer demonstrálására, összehasonlítás céljából közölt vegyületekkel együtt. A kapott eredményeket az alábbi táblázatok mutatják. (A

III. és az összes többi táblázat első oszlopa a vegyületek képletsorszámát vagy betűjelét adja meg).

/. példa

Az alábbi III. táblázatban közölt adatokat a következő módon nyertük:

Tumoros sejteket reprezentáló CX-1 humán vastabélkarcinoma sejtvonalat és normál sejteket reprezentáló CV-1 normál májon vese epitheliális sejtvonalat választottunk ki. Ez a vizsgálat mutatja ki az (I)-(V) általános képletű vegyületek rákos sejtekre való szelektív pusztító hatását. CX-1 sejteket (2000 sejt/lyuk) és CV-1 sejteket (1000 sejt/lyuk) helyeztünk 24 lyukú műanyag tenyésztő tányérokra. Az (I)—(V) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk 1 mg/ml koncentrációban, és hígítási sorozatot készítettünk ebből az oldatból a sejtkultúra-közegben úgy, hogy 20 pg/ml-től 0,0025 gg/ml-ig változó koncentrációt alakítottunk ki a különböző lyukakban. A kontroll tiszta sejtkultúra-közeg volt. A sejteket az (I)—(V) általános képletű vegyületekkel 37 °C-on 24 óráig kezeltük. Miután friss sejtkultúra-közeggel háromszor átöblítettük őket, a sejteket tovább inkubáltuk 37 °C-on

7-10 napig. A sejtkolóniákat fixáltuk és 10 percig 70%-os etanolban 2%-os kristályibolyával festettük, és vízzel átöblítettük őket. Minden lyukban megszámultuk a kolóniák számát és meghatároztuk a vegyületek azon koncentrációját, amelynél a kolóniák száma a kotrollénak 50%-ára csökkent. (IC₅₀). A szelektivitást a CV-I IC₅₀-ének és a CX-l₅₀-ének aránya határozza meg.

HU 211 956 A9

111. táblázat

Vegyület száma	CV-1 (ICjo) gg/ml	CX-1 (ICjo, gg/ml	Szelektivitás
2	10	0,03	333
3	6	0,03	200
7	1,5	0,005	300
8	20	0,04	500
9	20	0,04	500
10	20	0,04	500
11	>20	0,03	>667
12	>20	0,03	>667
13	>20	0,03	>667
14	20	0,03	667
15	20	0,02	1000
16	20	0,03	667
17	10	0,06	167
18	20	0,005	4000
19	10	0,02	500
20	2	0,02	100
21	8	0,01	800
22	10	0,01	1000
24	1,5	0,01	150
25	6	0,04	150
26	20	0,04	500
27	20	0,03	667
28	7	0,04	175
29	10	0,03	333
30	2	0,01	200
31	10	0.03	333
32	6	0,04	150
34	8	0,03	267
35	6	0,04	150
38	10	0,03	333
39	20	0,04	500
40	6	0,03	200
42	2	0,02	100
43	2	0,01	200
46	10	0,1	100
47	6	0,04	150
50	8	0,04	200
53	10	0,04	250
54	20	0,05	400
57	6	0,05	120
82	20	0,05	400
83	6	0,05	120

Vegyület száma	CV-1 (IC₅₀₎gg/ml	CX-1 (ICjo, gg/ml	Szelektivitás
85	6	0,008	750
63	20	0,2	100
65	20	0,2	100
92	20	0,04	500
94	20	0,05	400
95	20	0,04	500
96	20	0,06	333
99	10	0,1	100
108	1	0,01	100
109	20	0,05	400
110	10	0,05	200
115	6	0,05	120
117	4	0,03	133
121	20	0,1	200
163	20	0,03	667
204	20	0,03	667
210	10	0,1	100
215	10	0,05	200
223	20	0,1	200
224	20	0,08	250
227	8	0,08	100
238	20	0,05	400
239	20	0,1	200
253	6	0,05	120
254	6	0,05	120
255	5	0,05	100
256	4	0,02	200
277	10	0,05	200
278	20	0,08	250
307	6	0,05	120
309	4	0,01	400
311	20	0,03	667
314	10	0,05	200
316	1	0,01	100
335	26	0,1	200
337	8	0,08	100
86	10	0,05	200
87	20	0,05	400
90	8	0,04	200
91	20	0,04	500
98	8	0,05	160
104	18	0,1	180
105	6	0,05	120

HU 211 956 A9

Vegyület száma	CV-1 (IC₅₀₎pg/ml	CX-1 (1C_5O)pg/ml	Szelektivitás
114	6	0,05	120
129	10	0,1	100
131	6	0,05	120
244	0,05	10	200
245	0,02	7	350
A	0,6	0,03	20
B	<0,1	0,05	<2
C	2	0,04	50
D	1,5	0,03	50
E	6	0,5	12
F	1,5	0,03	50
G	0,1	0,02	5
H	0,1	0,04	2,5

A fenti III. táblázatban szereplő eredményekből világosan kitűnik, hogy a jelen találmány szerinti (I)-(V) általános képletü vegyületek megkülönböztetten magas szelektivitás értékeket mutatnak az öszszehasonlításra szánt A, B, C, D, E. F. G és H vegyületekhez viszonyítva.

Az irodalomban rendelkezésre álló információkra alapozva a 20-as szelektivitású A és <2 szelektivitású B vegyület igen toxikus lenne állatokra, és így emberekre is. Valóban kiderült, hogy az A és B vegyület igen toxikus normál szőrtelen egerekre. Noha a C, D, E és F vegyületek kevésbé toxikusak a normál szőrtelen egerekre. az (I)—(V) általános képletü vegyietekhez viszonyított alacsonyabb szelektivitásuk folytán az várható, hogy kevésbé lesznek hatékonyak úgy az állati mint az emberi daganatok kezelésében. Az 5-ös szelektivitású G és 2,5-ös szelektivitású H vegyület erősen toxikus lenne állatokra, és így emberekre is.

Valóban, mint kiderült, a G és H vegyület erősen toxikus normál szőrtelen egerekre.

2. példa

A jelen találmány egyedülállóságának további demonstrálására az (I)-(V) általános képletü vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy azCX-1 humán vastagbél karcinoma sejt helyett az EJ hólyag karcinoma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány vegyületeire vonatkozó szelektivitás-, EJ- és CV-1-értékeket az alábbi IV. táblázatban adjuk meg.

IV. táblázat

Vegyület száma	CV-1 (1C_5O) pg/ml	EJ (IC₅₀) pg/ml	Szelektivitás
2	4	0,02	200
9	20	0,05	400
11	>20	0,05	>400
12	>20	0,05	>400

Vegyület száma	cv-l (ICjo) pg/ml	EJ (IC₅₀) pg/ml	Szelektivitás
13	20	0,09	222
14	20	0,05	400
15	20	0,2	100
16	20	0,2	100
19	20	0,1	200
21	8	0,022	364
22	20	0,2	100
26	20	0,05	400
27	20	0,02	1000
29	10	0,05	200
31	10	0,02	500
82	20	0,015	1333
85	6	0,007	857
39	20	0,04	500
311	20	0,05	400
209	20	0,02	100
210	10	0,1	100
213	6	0,03	200
227	8	0,05	160
232	6	0,05	120
238	20	0,01	2000
239	20	0,08	250
253	6	0,02	300
254	6	0,01	600
319	6	0,02	300
254	6	0,01	600
335	20	0,1	200
315	20	0,005	4000
336	20	0,03	667
278	20	0,2	100
310	2	0,005	400
337	8	0,03	267

3. példa

Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálása az (I)-(V) általános képletü vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonal helyett az LOX humán melanoma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány szerinti vegyületekre vonatkozó szelektivitás-, LOXés CV-1-értékeket az alábbi V. táblázat mutatja.

V. táblázat

Vegyület száma	cv-l (1C_5O) pg/ml	LOX (IC₅₀) pg/ml	Szelektivitás
2	10	0,015	667
8	20	<0,1	>200
9	>30	0,1	>300
10	>30	0,1	>300

HU 211 956 A9

Vegyület száma	CV-1 (IC») gg/ml	LOX (ICjo) pg/ml	Szelektivitás
11	>30	<0.1	>300
12	>30	<0,1	>300
13	>20	0,09	>222
14	>30	<0,1	>300
15	20	0,07	286
16	20	0,09	222
19	20	<0,1	>200
21	8	0,03	261
22	10	0,1	100
26	20	0,05	400
27	20	0,015	1333
29	10	0,03	333
31	10	0,04	250
82	20	0,064	312
⁸⁵	6	<0,01	>600
39	20	0,03	666
í 204	20	0,09	222
209	20	0,2	100
213	6	0,03	200
214	20	0,04	500
215	20	0,04	500
224	20	0,1	200
227	8	0,03	267
232	6	0,02	300
238	20	0,02	1000
239	20	0,05	400
253	6	0,005	1200
254	6	0,005	1200
335	20	0,03	667
315	20	0,005	4000
336	20	0,005	4000
278	20	0,08	250
337	8	0,01	800
310	2	0,005	400
338	2	0,005	400
339	10	0,03	333
341	6	0,03	200

4. példa

Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálására az (I)-(V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinóma sejtvonal helyett a MCF-7 humán első karcinóma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány szerinti (I)—(V) általános képletű vegyületekre vonatkozó szelektivitás-, MCF-7- és CV-1-értékeket az alábbi VI. táblázat mutatja.

Vl. táblázat

Vegyület száma	CV-1 (IC») pg/ml	MCF-7 (IC») pg/ml	Szelektivitás
2	10	0,09	111
16	20	0,06	333
19	10	0,06	167
26	20	0,06	333
27	20	0,06	333
29	10	0,05	200
31	10	0,04	250
82	20	0,064	312
39	20	0,09	222
215	20	0,1	200
224	20	0,1	200
227	8	0,05	160
116	6	0,04	150
232	6	0,04	150
340	20	0,1	200
253	6	0,03	200
254	6	0,03	200
335	20	0,2	100
315	20	0,05	400
336	20	0,2	100
278	20	0,2	100
337	8	0,05	160

5. példa

Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálására az (I)-(V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinóma sejtvonal helyett a CRL 1420 humán hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány szerinti (I)—(V) általános képletű vegyületekre vonatkozó szelektivitás-, CRL 1420- és CV-1-értékeket az alábbi VII. táblázat mutatja.

Vll. táblázat

Vegyület száma	CV-1 (IC») gg/ml	CRL-1420 (IC») dg/ml	Szelektivitás
2	10	0,01	1000
9	20	0,09	222
10	20	0,08	250
12	20	0,09	222
13	>20	0,05	>400
14	20	0,05	400
15	20	0,04	500
16	20	0,07	285
19	10	0,09	111
21	8	0,03	261

HU 211 956 A9

Vili. táblázat

Az LOX humán melanomával beoltott szőrtelen egerek túlélési aránya (%)

Vegyület száma	CV-1 (IC») pg/ml	CRL-1420 (IC₅₀) pg/ml	Szelektivitás
26	20	0,04	500
27	20	0,015	1333
29	10	0,02	500
82	20	0,015	1333
85	6	0,01	600
39	20	0,05	400
204	20	0,04	500
209	20	0,1	200
210	10	0,09	111
213	6	0,03	200
215	20	0,09	222
227	8	0,05	160
232	6	0,03	200
238	20	0,02	1000
239	20	0,05	400
253	6	0,03	200
254	6	0,005	1200
335	20	0,04	500
315	20	0,005	4000
336	20	0,03	667
310	2	0,005	400
237	8	0,03	267
341	⁶	0,03	200

6. példa

Humán melanómát hordozó szőrtelen egér - mint modellrendszer

Szőrtelen egerekben bőr alatt növelt LOX jelű humán melanoma sejtvonalai távolítottunk el, majd tripszinnel kezeltük, hogy különálló sejtekből álló szuszpenziót kapjunk 4 mm lyukátmérőjű fémszűrő segítségével. A vörösvértestek lízisét 0,17 mólos ammónium-kloridban 4 °C-on 20 percig tartó tárolással idéztük elő. Ötmillió életképes „trypan blue” negatív sejtet 0,1 ml Dulbecco szerint módosított „Eagle” közegben (DMFE) injektáltunk hím nem eszméleten lévő svájci nu/nu egér peritoneális üregébe. A kontroll csoport és mindegyik kezelt csoport 5-10 egérből állt. A kezelés intraperitoneális injekcióval a következő napon kezdődött.

Tíz kontroll egér 0,25 ml 2%-os dextrózt kapott azokon a napokon, amelyeken a kezelt csoportot a jelen találmány szerinti vegyületekkel injekciózták. A jelen találmány szerinti (I)-(V) általános képletű vizsgált vegyületeket az alábbi VIII. táblázatban soroljuk fel, és a kapott eredményeket a VIII. táblázat és a hozzá kapcsolódó 1-21. ábrák mutatják. A T/C arányszámot a kezelt csoport átlagos túlélési idejének a kezeletlen kontroll csoport átlagos túlélési idejéhez viszonyított százalékos arány adja meg.

Vizsg. száma	Vegyület száma	Dózis (mg/kg)	Jegyzék az i. p. alkalmazás napjai	T/C (%)
1	2	5	1,4, 8,11, 15	163
2	8	5	1,4, 8,11, 15	142
3	9	5	1,4, 8, 11, 15, 18	142
4	10	5	1,4, 8, 11, 15, 18	171
5	11	5	1,4, 8, 11	132
6	13	4	1,4, 8, 11	147
7	14	5	1,4, 8, 11	147
8	15	5	1,4, 8, 11	163
9	16	5	1,4, 8, 11	147
10	21	5	1,5, 8	133
11	22	5	1,4, 8, 11	179
12	28	5	1,2, 6, 9, 13, 16	1216
13	39	5	1,4, 11, 15, 18	154
14	82	5	1,4, 8, 11, 15	142
15	85	5	1,4, 8, 11, 15	174
16	203	5	1,5,9, 13	139
17	7	5	1,5,8,12	182
18	30	2,5	1,4, 6,8	171
19	31	5	1,4, 8, 11	153
20	50	5	1,2,3,6, 9, 10, 13	163
21	53	10	1,2,3,6, 8, 10, 13	150
22	57	5	1,2,3,6,7,8,9, 10, 13	163
23	94	10	1.3.6,8, 10, 13, 15	161
24	90	5	1,8, 13	163
25	245	15	1,5,9, 13, 19	200
26	3	5	1,4, 8, 11, 14, 16	218
27	92	2.5	1,2,3,4, 6, 7, 8, 10, 11	186
28	244	10	1,2,6,8, 13	150
29	87	10	1,3,6, 9, 10	150
30	109	10	1,2.3,6,8, 10, 13, 15	150

*2,5 mg/kg

			T/C (%)
204	10	1,4, 8, 10, 12	>270
211	5	1,4,8, 10	194
214	10	1,4,8, 10, 12	>300
215	3	1,4,8, 10,12	167
224	3	1,4,8,10, 12	161
232	3	1,4,8, 10, 12	>270

HU 211 956 A9

			T/C (%)
283	5	1,4,8,11, 14	>350
340	8	1,3,8, 13	194
342	5	1,5, 8,11, 14	>350
335	5	1,5, 8,11, 14	189
343	5	1,3,4, 6, 8, 10,13	188
336	5	1,3,4,6, 8, 10, 13	188
278	4	1,3,4, 6, 8, 10,13	228
310	8	1,3,4, 6, 8, 10	206
338	4	1,3,4, 6, 8, 10,13	194
337	5	1,3,4,6,8, 10,13	137
344	5	1,4, 8,10,12	>288
316	5	1,4, 8, 10, 12	>340
256	5	1,4, 8, 10, 12	171
339	5	1,4,8, 10,12	>340

7. példa

CX-1 humán vastagbél karcinoma ellenes hatás szőrtelen egér felhasználásával

A CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonalat a National Cancer Institute választotta, mint a daganat ellenes szerek egy vizsgálati módszerét (NCI Protol 3C2H2).

Ez egy előzőleg kemoterápiában nem részesült 44 éves asszony sebészetileg eltávolított primer colon adenocarcinomájából való kultúrából származott. A CX-1 sejtkultúra szubkután injekciót követően könynyen növekszik szőrtelen egerekben mint mérsékelten vagy jól differenciált humán colon karcinoma. A CEA-t úgy fejeztük ki, ahogy az differenciált colon karcinoma sejtek esetében várható. Jelen van azepitheliális eredettel összefüggő bőséges keratin. Delokalizált lipofil megnövekedett felvételét és elhúzódó visszatartását figyeltük meg.

A Taconic Farmról származó svájci nu/nu egereket csíramentes ketrecekben tartottk. A bőr alatt elhelyezkedő tumorokat steril körülmények között távolítottuk el a szőrtelen egerekből, és egysejt-szuszpenziót hoztunk létre 0,4 mm lyuknagyságú fémszűrő segítségével. A vörösvértestek Iízisét 0,17 mol/literes ammónium-kloridban 4 ’C-on 20 percig tartó inkubálással értük el. A sejtek életképességét „trypan blue”-val vizsgáltuk. Az életképes CX-1 sejteket (2,5 millió) 0,1 ml egér sejtkultúrában készítettük el. Az egereket véletlenszerűen osztottuk kontroll csoportra (öt egér) és kezelendő csoportra (öt egér csoportonként). A gyógyszeres kezelés a következő napon kezdődött. A dózisokat és az alkalmazási napokat tapasztalati úton állapítottuk meg, és főként az előzetes toxicitási vizsgálatokból nyert LD^ és LD₁₀ értékekről való információkra alapoztuk. A kontroll csoport ekvivalens mennyiségű hidroxipropil-fJ-ciklodextrint és 5% glukózt tartalmazó oldatot kapott.

A vizsgált gyógyászati készítmények olyan folyadékokat tartalmaztak 5%-os glukózban, amelyeket 1 mg/ml koncentrációnál hanghullámhatásnak vetettek alá.

Azokat a vegyületeket, amelyek nem oldódtak teljesen ezzel az eljárással, a következő módszer szerint oldottuk hidroxi-propil-P-ciklodextrin segítségével.

g hidroxipropil-P-ciklodextrint kevertünk 100 ml sterilizált, kétszer desztillált vízbe, és négy órán keresztül kevertük. Mindegyik vizsgálandó vegyületből 20 mg-ot kevertünk 10 ml hidroxipropil-P-cikloedextrin oldatba és sötétben 60 percig hanghullámhatásnak tettük ki. Ezt az oldatot azután 5%-os glukózzal hígítottuk, hogy 0,5 mg/ml-es végső vegyületkoncentrációt kapjunk, és további 60 percig a sötétben hanghullámos kezelésnek vetettük alá, hogy biztosítsuk a vegyület teljes oldódását.

Amikor a kontroll csoportban a tumor növekedése elérte az exponenciális fázist és a tumor mérete tapinthatóvá vált (általában a tumor bejuttatást követő 2030. napon), a kísérleteket befejeztük. Minden egérből eltávolítottuk a daganatot, és analitikai mérlegen megmértük. A tumorok összmennyiségét minden csoportban öt egeréből számítottuk ki. A százalékos tumor gátlást a kezelt és kontroll csoport között minden csoportra kiszámítottuk.

A kapott eredményeket az alábbi IX. táblázat mutatja be, grafikusan pedig a 22-25. ábrák jelenítik meg.

IX. táblázat

Vizsg. száma	Vegyület száma	Dózis (mg/kg)	Jegyzék az i.p. alkalmazás napja	Gátlás (%)
3-1	8	5	1,5, 9,13	55,1
3-2	9	5	1,9, 13	45,2
3-3	10	5	1,5, 9,13	66,0
3-4	13	20	1,5, 8,12, 15, 19	87,7
3-5	16	5	1,5, 8, 12, 15, 19	82,9
3-6	19	5	1,9, 13	60,4
3-7	21	2,5	1,5, 8,12	50,2
3-8	26	5	1,5, 8, 11	53,6
3-9	27	2,5	1,5,8	40,9
3-10	28	5	1,4,8,12,16,21	68,8
3-11	39	5	1,5,8, 11	74,9
3-12	203	5	1,5, 8, 11	71,9
3-13	7	5	1,5,7	42,0
3-15	57	10	1,2,5,6, 7,8	66,3

Minthogy a találmányt részletesen ismertettük és hivatkozva annak specifikus megvalósulási formáira, az e téren tájékozottaknak nyilvánvaló, hogy különböző változtatások és módosítások eszközölhetők anélkül, hogy eltérnénk a találmány szellemétől és oltalmi körétől.

Claims

1. Rákos megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely (A) legalább egy gyógyászatilag hatásos mennyiségű vegyületet tartalmaz az (I) általános képletű vegyületek közül - a képletben

X] és X₂ jelentése egymástól függetlenül O, S, Se, -CH=CH-, >CR4R₅, >N-R₆;

Y jelentése O, S, Se, vagy >NR₇;

Rj és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-15 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-15 szénatomos alkil-, 6-20 szénatomos aril- vagy heterociklusos csoport, melyet a következő csoportok közül választhatunk: imidazol-, tiazol-, pírról-, pirazol-, furán-, tiofén-, piperidin-, morfolin-, piperadin-, pirazin-, piridin- és pirimidingyűrű;

Z, jelentése -NíCH^Hj^-X! általános képletű csoI

R.

porttal együtt egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, oxazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, szelenazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-pridin-, 2-kinolin-, 4-kinolin-, Ι-izokinolin-, 3,3-dialkil-indolenin-, imidazol-, benzimidazol- és naftimidazolgyűrű;

jelentése X₂-C=(CH-CH)_g=N⁺ általános képletű I

Rj csoporttal együtt egy tiazol-, benzotiazol-. naftotiazol-, oxazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, szelenazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2kinolin-, 4-kinolin-, Ι-izokinolin-, 3,3-dialkil-indolenin-, imidazol-, benzimidazol- és naftimidazolgyűrű;

L] jelentése metincsoport vagy Lj és R₃ együttesen egy gyűrűt alkot a következők közül: pirrolin-, tetrahidropiridin- és oxazingyűrű;

R₄ésR₅ jelentése egymástól függetlenül 1-15 szénatomos alkilcsoport;

R₆ésR₇ jelentése egymástól függetlenül 1-15 szénatomos alkil- vagy 6-20 szénatomos arilcsoport;

Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion;

1 jelentése 1 vagy 2;

m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; - és (B) egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaz.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy vegyületet tartalmaz a (Π) általános képletű vegyületek közül a képletben

Z₂, Y|, Xj, X₂, R_b R₂, R₃, Lj, Q, I és n értéke az I. igénypontban megadott;

R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkil- vagy 6-20 szénatomos arilcsoport, vagy

R₈ és R₉ együttesen egy gyűrűt alkot a következők közül: benzol-, naftalén-, dihidronaftalén-, antracénés fenantréngyűrű.

3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként legalább egy vegyületet tartalmaz a (HA) általános képletű vegyületek közül - a képletben Xj, Yj, R₄, Rj, Q, 1 és n jelentése a 2. igénypontban megadott;

X₂ jelentése O, S, Se, -CH=CH- vagy -CR4R5-;

Rí és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-8 szénatomos arilcsoport;

R,a, R₂a R₃a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-9 szénatomos alkil-, 6-9 szénatomos aril-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos ariloxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,

2-7 szénatomos acil-amino-, legfeljebb 6 szénatomos szulfonil-amino-, 2-7 szénatomos acil-, ciano-, nitro-, Ιό—7 szénatomos karbamoil-, legfeljebb 5 szénatomos szulfamoil-, 1-7 szénatomos aciloxi-, legfeljebb 6 szénatomos amino-, 1-2 szénatomos alkán-szulfonil-, 6 szénatomos allén-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkiltio-, 6-7 szénatomos ariltio- vagy heterogyűrűből származó csoportot jelent;

7^ jelentése X₂-C=(CH-CH)_nN⁺ általános képletű I

Rj csoporttal együtt egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, oxazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, szelenazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin-, 4-kinolin-, 1-izokinolin, 3,3-dialkil-indolenin-, imidazol-, benzimidazol- és naftimidazolgyűrű.

4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a (HA) általános képletben

X, jelentése O, S, Se, -CH=CH-, -C(CH₃)₂-, -NCH₃-,

-NCHjCHj- vagy =N-(fenil)-csoport;

X₂ jelentése Ö, S, Se, -CH=CH- vagy -C(CH₃)₂-csoport;

Y, jelentése O, S, Se, -NCH₃-, -NCH₂CH₃- vagy =N(fenil)-csoport;

RtA. R2A és R_3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

Z₂ jelentése X₂-C=(CH-CH)_n=N⁺ általános képletű I

Rj csoporttal együtt egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin-, 4-kinolin- vagy

3,3-dimetil-indoleningyűrű.

5. A 4. igénypont szerinti készítmény, ahol a (HA) általános képletben

X, jelentése O, S vagy -CH=CH-,

X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-,

Y, jelentése S,

Z₂ jelentése X₂-C=(CH-CH)„=N⁺ általános képletű I

Rj csoporttal együtt egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-. 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolingyűrű.

HU 211 956 A9

6. A 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a (ΠΑ) általános képletben

Xj jelentése S és

Ria, R₂a és R_3A csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.

7. A 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a (ΠΑ) általános képletben

X] jelentése O és

Ria, R2A és R_3A csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.

8. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet a (ΠΒ) általános képletű vegyületek közül választjuk - a képletben

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 6-8 szénatomos arilcsoport;

R_1A és R_2A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy egy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R_4A és R_5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, 1-5 szénatomos alkil- vagy egy metoxi-karbonil-csoport; és

Q és 1 jelentése a 2. igénypontban megadott.

9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a (IIB) általános képletben

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport;

R₂ jelentése metil-, etil-, allil- vagy fenilcsoport;

R_1A és R_2Ajelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, metoxilcsoport, klóratom vagy metoxi-karbonil-csoport;

R_4A és R_5Ajelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. klóratom, metilcsoport vagy metoxi-karbonil-csoport;

Q jelentése klorid, bromid, jodid vagy acetát ion és 1 jelentése 2.

10. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a (II) általános képletben

X, jelentése O. S vagy -NR₆~;

X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-;

Y] jelentése O, S vagy -NR7-;

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-8 szénatomos arilcsoport;

R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport;

R_g és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport.

11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol

X] jelentése O, S, NCH₃-, -NCH₂CH₃- vagy

-NCH₂CH₂OCH₃- csoport;

Y, jelentése O, S, -NCH₃-, -NCH₂CH₃- vagy -N(fenil)-csoport; és

Rg és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

12. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a (Π) általános képletben

X] jelentése O, S, vagy -NR5-;

X₂ jelentése O, S, Se vagy CH=CH-;

Y ] jelentése S;

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 6-8 szénatomos arilcsoport;

Rg jelentése a 2. igénypontban megadott;

Rg és R9 együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely naftalin-, dihidronaftalin-, antracén- vagy fenantréngyűrű kialakításához szükséges.

13. A 12. igénypont szerinti készítmény, ahol

X] jelentése O vagy S;

Rg és R₉ együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely naftalin- vagy dihidronaftalingyűrű kialakításához szükséges;

Z2 jelentése tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolingyűrű.

14. A 12. igénypont szerinti készítmény, ahol

X] jelentése S;

X₂ jelentése O, S vagy -CH=CH-;

R, jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport;

Rg és R₉ együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely egy naftalin- vagy dihidronaftalingyűrű kialakításához szükséges;

7^i jelentése tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolingyűrű; és

1 jelentése 2.

15. A 12. igénypont szerinti készítmény, ahol

X, jelentése O;

X₂ jelentése O, S, vagy -CH=CH-;

R_t jelentése metilcsoport;

R₂ jelentése etilcsoport;

R₃ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R_g és R₉ jelentése együttesen egy olyan atomcsoport, amely egy naftalingyűrű kialakításához szükséges; jelentése tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolingyűrű; és

1 jelentése 2.

16. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az említett legalább egy (I) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületek közül választjuk - a képletben

Z2, Yj, Χ,, X₂, R_]( R₂, R₃, Lj, Q, 1 és n értéke az 1. igénypontban megadott;

R₁₀, R,_lt R₁₂, és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport vagy az

R₁₀, Ru, R_]2ésR₁₃ csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú fuzionált gyűrűt jelenthet.

17. A 16. igénypont szerinti készítmény, ahol X], X₂ és Yj jelentése S;

Rí és R₂ jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport;

HU 211 956 A9

R₃ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀, R_n, R₁₂ és R₁₃ jelentése hidrogénatom;

Zo jelentése tiazol-, benzotiazol- vagy naftotiazolgyűrű;

L) jelentése mentincsoport; és

1 jelentése 2 és n jelentése 0.

18. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az említett legalább egy (I) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületek közül választjuk - a képletben

Yj, X₂, Z2, R_]; R₂, R₃, Q, 1, L] és n jelentése az 1. igénypontban megadott;

R₁₄, R₁₅, R₁₆ és R]7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, ariloxi-, alkoxi-, acil-, alkoxi-karbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfonido-, karbamoil-, syulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxil-csoport vagy halogénatom, vagy az

R_l4-R₁₇ csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.

19. A 18. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet a (IVA) általános képletű vegyületek közül választjuk - képletben

X₂ jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-;

R, és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-8 szénatomos arilcsoport;

Ria és R_1A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport;

Z₂ jelentése tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolin-gyűrű; és

Q, 1 és n jelentése a 18. igénypontban megadott.

20. A 18. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet a (IVB) általános képletű vegyületek közül választjuk - a képletben

R_6A, ^7α> ^8a ós R^_a jelentése hidrogénatom, klóratom, etoxi-, hidroxil-, metil-, dimetil-karbamoil-, acetil-amino-csoport és

Q jelentése a 18. igénypontban megadott.

21. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a fent említett legalább egy (I) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyületek közül választjuk - a képletben

Yj, X₂, Z^ R_t, R₂, R₃, Q, 1, Lj és n jelentése az 1. igénypontban megadott;

R₁₄, R₁₅, R₁₆ésR₁₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, alkoxi-, acil-, alkoxikarbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfamido-, karbamoil-,szulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxil-csoport vagy halogénatom, vagy az

R₁₄-R₁₇ csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.

22. A 21. igénypont szerinti készítmény, ahol az (V) általános képletben

X₂ jelentése O, S, Se vagy -CH=CH-;

Yj jelentése S;

R] és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,

23. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol Yj jelentése S.

24. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol Y, jelentése S.

25. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol R₂jelentése piridingyűrű.

26. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az R,,

R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ csoportok által jelölt alkilcsoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan, és amennyiben szubsztituált, akkor az R_b R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇csoportok által jelölt alkilcsoport az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituált: halogénatom, aril-, alkoxi- és hidroxilcsoport;

ahol az R₂, R₆ és R₇ csoportok által jelölt aril csoport lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, és amikor szubsztitutált, akkor az R₂, R^ és R₇ csoportok által jelölt arilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi csoportok közül választott szubsztituenssel: halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy aril-szubsztituált amino-, acilamino-, szulfonilamino-, karbamoil-, acilamino-, szulfonilamino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil- és alkoxi-karbonilcsoport;

ahol az R₂ csoport által jelölt heterociklusos csoport lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, és amikor szubsztituált, akkor az R₂ csoport által jelölt heterociklusos csoport szubsztituálva lehet az alábbi csoportok közül választott szubsztituenssel: halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy aril-szubsztituált amino-, acilamino-, szulfonilamino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil- és alkoxi-karbonilcsoport; és ahol L] szubsztituált és szubsztituálatlan, és amennyiben szubsztituált, akkor L] szubsztituálva lehet az alábbi csoportok közül választott szubsztituenssel: alkil-, aril- és alkoxicsoport és halogénatom.