KR20090025247A - 방사선 치료 증강제 - Google Patents

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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 암 방사요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있는 동시에, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 화학식 1
[화학식 1]
Figure 112008086878706-PCT00014
[화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제를 제공한다.

Description

방사선 치료 증강제{Potentiator of radiation therapy}
본 발명은 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제에 관한 것이다.
종래부터, 암(악성종양)에 대한 치료로서 외과적요법, 화학요법, 면역요법, 온열요법 및 방사선요법이 행해지고 있다. Stage III~IV기의 진행된 위암, 직장암, 췌장암, 두경부암, 식도암, 폐암, 및 유방암 등 다양한 암종에서는 방사선 치료가 시행되는 경우가 많으나, 방사선 단독(현재 임상에서의 총방사선량으로서 40~60 Gy)으로는, 혈액계 독성과 구갈(口渴)이라는 소화기계 부작용 때문에 장기적인 시행이 곤란한 것으로 알려져, 이 때문에 임상효과(항종양효과)도 충분하다고는 할 수 없다. 높은 항종양효과를 얻기 위해, 최근에는 화학요법제와 방사선의 병용에 의한 화학 방사선요법이 표준적 치료의 하나로서 도입되어, 방사선 단독 또는 화학요법 단독에 비해 치료성적이 양호한 것으로 일컬어지고 있다(비특허문헌 1). 예를 들면, 두경부암에서는 카르보플라틴/플루오로우라실과 방사선의 병용(비특허문헌 2)과 시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 3)이, 식도암에서는 플루오로우라실/시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 4)이, 췌장암에서는 플루오로우라실과 방사선의 병용(비특허문헌 5)이, 비소세포페암에서는 시스플라틴/빈블라스틴과 방사 선의 병용(비특허문헌 6)이, 방사선 단독 치료 보다도 유의하게 생존기간을 연장하는 것이 개시되어 있다. 또한 직장암에서는 수술 후에 화학 방사선요법(chemoradiotherapy)을 시행한 환자 쪽이, 하지 않는 환자 보다도 재발율이 낮고 또한 생존기간이 긴 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 그러나, 종래의 화학요법제와 방사선요법의 병용은, 화학요법제 자체의 부작용도 있기 때문에, 그 결과, 의료행위를 중단할 수 밖에 없는 경우가 있다. 또한, 부작용의 경감효과에 대해서는 충분히 만족할 수 있는 효과가 얻어지고 있지 않다.
방사선 치료에 의한 치료효과를 저하시키지 않고 방사선량을 저감시켜 부작용을 경감시키는 방사선 증감제에 관해서는 여러 시도가 이루어지고 있다. 예를 들면, 어느 종의 니트로이미다졸 유도체는 방사선 증감제로서 알려져 있어, 미소니다졸 및 에타니다졸 등의 화합물이 개발되어 왔으나, 증감 활성이 얻어지는 용량으로는 신경 독성이 지나치게 강하다는 사실 등으로부터, 실용에는 이르지 못하였다. 방사선 저항성 종양의 치료에 있어서, 방사선 감수성을 증강시키는 약제의 병용이 요망되나, 보고되어 있는 방사선 치료 증강제(방사선 증감제 등)의 대부분은, 이 신경 독성이 개발하는데 있어 문제가 되고 있다.
Figure 112008086878706-PCT00001
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 본 발명의 목적은, 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있는 동시에, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
이러한 실정을 감안하여 본 발명자는, 화학식 1로 나타내어지는 우라실 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염에 대해서 다양한 관점에서 예의 연구를 행한 결과, 이들 화합물이 저용량의 방사선과 병용함으로써, 방사선에 의한 항종양효과를 증강시키고, 또한 고용량 방사선만으로의 치료와 동등 또는 그 이상의 효과를 가져오는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1
Figure 112008086878706-PCT00002
[화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 방사선 치료 증강제 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 방사선 치료 증강방법을 제공하 는 것이다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여와, 암 방사선요법을 병용하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 방사선 치료 증강제를 방사선요법과 병용하면, 보다 적은 방사선량으로 우수한 암치료 효과를 얻을 수 있고, 또한 부작용도 경감할 수 있기 때문에, 장기적으로 또한 유효한 암치료가 가능해진다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험예 3에 있어서의, 방사선 조사만 하는 군의 대퇴부의 피부상태를 나타내는 사진이다(11일째 및 13일째).
도 2는 시험예 3에 있어서의, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 염산염 투여와 방사선 조사 병용군의 대퇴부의 피부상태를 나타내는 사진이다(11일째 및 13일째).
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 화학식 1 중, R1으로 나타내어지는 할로겐원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 염소원자, 브롬원자이다.
R2로 나타내어지는 헤테로 고리기, 아미디노티오기, 구아니디노기 및 아미디노기 상에 치환 가능한 저급 알킬기로서는, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기를 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기를 들 수 있는데, 그 중에서도 메틸기가 특히 바람직하다.
R2로 나타내어지는 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원(員)의 헤테로 고리기로서는, 예를 들면 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐 또는 1-퍼히드로아조시닐기 등을 들 수 있다. 이 중, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴기가 바람직하고, 특히 1-피롤리디닐기가 바람직하다.
또한, 이 헤테로 고리기의 고리 상에는, 1개 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 이러한 치환기로서는, 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 및 아미노기를 들 수 있다. 이와 같은 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로 고리기의 구체예로서는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일, 3-메탄설포닐옥시피롤리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 2-이미노-3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-메틸피라졸리딘-1-일, 4-이미노피라졸리딘-1-일, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 2-메틸-3-피라졸린-1-일, 5-이미노-3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 2-메틸-4-피라졸린-1-일, 3-이미노-4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-이소프로필-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐, 1-퍼히드로아조시닐기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴기를 들 수 있다.
R2의 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기는, 아미디노기의 질소원자 상의 3개의 수소원자 중 1~3개가 상기 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 것으로, 특히, 아미디노티오기, N1-메틸아미디노티오기 및 N1,N2-디메틸아미디노티오기가 바람직하다.
질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되 는 구아니디노기로서는, 구아니디노기의 4개의 수소원자 중 1~4개가 상기 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 것으로, 특히 1-구아니디노기, 1-메틸구아니디노기, 3-메틸구아니디노기, 2,3-디메틸구아니디노기 및 2-시아노-3-메틸구아니디노기가 바람직하다.
저급 알킬아미디노기는 아미디노기에 상기 저급 알킬기가 1 또는 2개 결합되어 있는 것으로, 이 중 메틸아미디노기, 에틸아미디노기, 디메틸아미디노기 또는 디에틸아미디노기가 바람직하다.
또한, R2로 나타내어지는 기 중, 바람직한 것의 구체예로서는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 아미디노티오, N1-메틸아미디노티오, N1,N2-디메틸아미디노티오, 1-구아니디노, 1-메틸구아니디노, 3-메틸구아니디노, 2,3-디메틸구아니디노, 메틸아미디노 또는 1-피롤리디닐메틸기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기이며, 특히 바람직하게는 2-이미노피롤리딘-1-일기이다.
화학식 1로 표시되는 우라실 유도체로서는, R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고; R2가 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기 등인 것이 바람직하다.
우라실 유도체(1)의 염은, 특별히 한정되지 않지만, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기성화합물을 작용시킨 산부가염 및/또는 염기염이 바람직하다. 이 산부가염으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 안식향산, 초산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 유기산과의 염을 예시할 수 있으나, 염산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염이 바람직하다. 염기염으로서는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토류금속과의 염; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 시클로헥실아민, 트리에틸아민 등의 아민류와의 염을 예시할 수 있다.
우라실 유도체(1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 구체예로서는, 5-클로로-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실, 5-브로모-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실, 5-시아노-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실, 5-클로로-6-(1-아제티디닐메틸)우라실, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 염산염, 5-브로모-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 염산염, 5-시아노-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실, 5-클로로-6-[1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸]우라실, 5-브로모-6-[1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸]우라실, 5-클로로-6-(1-이미다졸릴메틸)우라실 염산염, 5-클로로-6-(3-메틸구아니디노)메틸우라실 염산염, 5-브로모-6-(3-메틸구아니디노)메틸우라실 염산염, 5-시아노-6-(3-메틸구아니디노)메틸우라실 염산염, 5-클로로-6-아미 디노티오메틸우라실 염산염, 5-브로모-6-아미디노티오메틸우라실 염산염, 5-시아노-6-아미디노티오메틸우라실 염산염, 5-클로로-6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)우라실, 5-브로모-6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)우라실, 5-시아노-6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)우라실 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 하기 식으로 나타내어지는 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 염산염이다.
Figure 112008086878706-PCT00003
화학식 1의 화합물은, 예를 들면 국제공개 WO96/30346호 팸플릿 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 유효성분인 화학식 1로 표시되는 화합물은 공지로서, 그 약리작용에 대해서는 티미딘 포스포릴라아제 활성저해작용 및 항종양효과의 증강작용(국제공개 WO96/30346호 팸플릿), 암전이 억제작용(국제공개 WO98/13045호 팸플릿), 항종양제의 소화관 장애의 경감작용(국제공개 WO00/56337호 팸플릿), 항HIV 작용(국제공개 WO01/34162호 팸플릿)이 알려져 있다. 그러나, 당해 화합물이, 방사선 치료에 대해 어떠한 작용을 나타내는지에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
화학식 1의 화합물의 투여와 방사선 치료를 병용하면, 방사선 치료 단독의 경우에 비해 방사선에 의한 암치료 효과가 현저히 증강된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은, 방사선 치료 증강제로서 유용하다. 또한, 방사선 치료 효과가 증강되는 결과, 보다 적은 방사선량으로 충분한 암치료 효과가 얻어지기 때문에, 화학식 1의 화합물은 암치료에 있어서의 방사선량 저감제로서도 작용한다. 또한, 종래는 고용량의 방사선 치료를 계속하면, 혈액 독성, 소화기 독성, 식욕부진, 권태감, 체중감소 등의 부작용이 생기기 때문에 장기 치료가 불가능한 케이스가 있었으나, 화학식 1의 화합물과 방사선요법을 병용하면, 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있기 때문에, 보다 장기간의 방사선 치료가 가능해져, 결과적으로 암치료 효과가 향상된다.
또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제에는, (A) 상기 화학식 1로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 더하여, (B) α,α,α-트리플루오로티미딘을 배합해도 된다.
여기에서 사용되는 α,α,α-트리플루오로티미딘(이하, FTD로 약칭하는 경우가 있다)은, 하기 화학식 2로 표시된다. 당해 FTD는 하이델베르그(Heidelberger) 등에 의해 합성된 티미딘의 5번 위치의 메틸기를 트리플루오로메틸기로 치환한 핵산 유도체이다(J. Am. Chem. Soc., 84:3597-3598, 1962; J. Med. Chem., 7:1-5, 1964). 또한, 화학식 1의 화합물과 α,α,α-트리플루오로티미딘의 배합에 의한 항종양 조성물도 공지이다(국제공개 WO96/30346호 팸플릿). 그러나, 당해 조성물이, 방사선 치료에 대해 어떠한 작용을 나타내는지에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
Figure 112008086878706-PCT00004
성분(A)와 성분(B)를 배합하는 경우, 그 사용비율은 특별히 한정되지 않으나, 성분(B) 1 몰에 대해 성분(A)를 0.1~500 몰 정도, 보다 바람직하게는 0.2~10 몰 정도, 특히 바람직하게는 0.5 몰 정도 사용한다.
성분(A) 중, 바람직한 우라실 유도체로서는, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
성분(A) 및 (B)를 함유하는 조성물과 방사선 치료를 병용하면, 방사선 치료 단독의 경우에 비해 방사선에 의한 암치료 효과가 현저히 증강된다. 따라서, 당해 조성물은, 방사선 치료 증강제로서 유용하다. 또한, 방사선 치료 효과가 증강되는 결과, 보다 적은 방사선량으로 충분한 암치료 효과가 얻어지기 때문에, 이 조성물은 암치료에 있어서의 방사선량 저감제로서도 작용한다. 또한, 종래는, 고용량의 방사선 치료를 계속하면, 혈액 독성, 소화기 독성, 식욕부진, 권태감, 체중감소 등의 부작용이 생기기 때문에 장기 치료가 불가능한 케이스가 있었으나, 이 조성물과 방사선요법을 병용하면, 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있기 때문에, 보다 장기간의 방사선 치료가 가능해져, 결과적으로 암치료 효과가 향상된다.
또한, 본 명세서에서 사용하는 「방사선 치료 증강제」란, 작용 메커니즘의 여하에 상관없이, 방사선 감수성을 증강(향상)시키는 약제(방사선 증감제 또는 방사선 감작제라고도 한다)를 가리킨다.
또한, 본 발명에서 기도(企圖)되는 방사선요법은, 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되고 있어, 당업자에게 알려져 있는 프로토콜에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면, 세슘, 이리듐, 요오드, 또는 코발트 조사가 상기 방사선요법에 포함된다. 방사선요법은 전신 조사(급성 백혈병, 악성 림프종, 일부의 고형암에 대해)여도 되나, 종양이 있는 개소, 조직(고형암에 대해 복부, 폐, 간장, 림프절, 두부 등)에 국소적으로 조사하는 것이 바람직하다. 전형적으로는, 방사선요법은 1일 2~3분으로, 25~30회(약 5~6주간)로 나눠 행해진다.
본 발명의 방사선 치료 증강제는, 원래 방사선 감수성이 높지 않은 악성종양, 또는 방사선 치료의 결과로서 방사선 내성을 획득한 악성종양의 방사선요법에 있어서, 보조제로서 병용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제는, 종양세포의 방사선 감수성을 증강시킴으로써, 치료에 적용되는 방사선량을 낮출 수 있어, 치료기간(폭로시간)을 통상의 프로토콜로 정해진 기간보다도 연장할 수 있다. 추가적으로, 방사선요법에 필연적으로 수반되는, 방사선 장애에 의한 부작용(예를 들면, 구내염, 골수 장애, 방사선 궤양, 방사선 폐렴)을 경감할 수 있다.
본 발명의 방사선 치료 증강제는, 방사선 치료시에 투여되는 것으로, 방사선 치료 전 또는 후에 투여된다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제는, 상기한 바와 같이 방사선 치료 효과를 증강시키기 때문에, 다른 항종양제와 병용해도 된다. 이 러한 항종양제로서는, 백금계 약제, 탁산계 약제, 빈카 알칼로이드계 약제, 토포이소머라제 저해제, 대사길항제, 알킬화제 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 염산 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 독소루비신, 플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카페시타빈, 겜시타빈, 시타라빈, 메토트렉사트, 페메트렉세드, 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 미토마이신 등의 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 또한, 당해 항종양제를 병용할 때는, 환자의 연령, 성별, 증상·부작용의 정도, 배합금기 등을 고려하여 병용된다.
본 발명의 방사선 치료 증강제는, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 부형제 등을 사용하여 통상의 의약 제제의 형태로 할 수 있다. 이 의약 제제를 인간을 포함하는 포유동물에 투여할 때는, 치료목적에 따라 각종 약학적 투여형태로 할 수 있고, 구체적으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때는, 예를 들면, 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오버 터, 수소첨가유 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 행한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때는, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트래거캔스분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란분말, 한천분말 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상의 방법에 따라 통상 유효성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다. 좌제의 형태로 성형할 때는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다. 주사제로서 조제하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들 형태로 성형할 때는, 희석제로서 공지의 것을 넓게 사용할 수 있고, 예를 들면 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 폴리에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 연고제, 예를 들면 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 성형할 때는, 희석제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로 오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다. 추가적으로 상기 각 제제에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 중에 함유시켜도 된다.
상기 의약 제제 중에 함유되어야 하는 유효성분(A)의 양, 또는 성분(A) 및 성분(B)의 합계량은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되나, 통상 의약 제제 중 1~70 질량%로 하는 것이 좋다.
상기 의약 제제의 투여방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 추가적으로 필요에 따라 단독으로 동맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다. 연고제는 피부, 경구내 점막 등에 도포된다. 그 중에서도 경구 투여되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 제제의 각 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상 우라실 유도체(1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 0.01~1000 ㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.5~100 ㎎/㎏/일 정도의 범위가 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 또한, α,α,α-트리플루오로티미딘을 배합하는 경우는, 그 양은 0.1~100 ㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.5~50 ㎎/㎏/일 정도의 범위가 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 또한, 이들 본 발명의 제제는 1일 1회 또는 2~4회 정도로 나눠 투여할 수 있다.
본 발명의 방사선 치료 증강제와 방사선요법을 병용함으로써, 우수한 암치료방법을 제공할 수 있다. 당해 치료방법이 가능한 종양으로서는, 특별히 제한은 없다. 특히, 방사선 감수성이 높은 것으로 알려진 암에 적합하나, 감수성이 낮다고 알려진 암이더라도, 본 발명의 증강제는 방사선 감수성을 높일 수 있기 때문에 방사선 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 예를 들면, 두경부암, 식도암, 위암, 결장·직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 뇌종양, 악성 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골아세포종, 망막아세포종, 신경아세포종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 호지킨병(Hodgkin's disease), 다발성 골수종, 형질세포종, 흉선종, 기저세포암, 편평상피암, 유잉 종양(Ewing's tumor), 갑상선암, 난소암, 타액선암, 기형종, 악성 흑색종, 신경교종, 신세포암, 골육종 등을 들 수 있고, 바람직하게는 두경부암, 식도암, 위암, 결장·직장암, 간장암, 폐암, 췌장암, 유방암이며, 보다 바람직하게는 두경부암, 식도암, 간장암, 폐암, 췌장암 등의 치유 절제가 곤란한 암종이고, 특히 바람직하게는 폐암, 두경부암이다.
이하, 시험예를 들어 본 발명을 추가적으로 상세하게 설명하나 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(시험예 1)
(a) 피험액의 조제: 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 염산염(이하 TPI로 약칭한다)을 2.5 및 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(이하 HPMC로 약칭한다)용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기(stirrer)로 약 10분 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파처리하여, 25 ㎎/㎏/일 및 50 ㎎/㎏/일의 TPI 약액을 얻었다.
(b) 방사선(X선) 조사방법: 히타치 메디코사제의 MBR-1505R2형 방사선 조사장치를 사용하여, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하고, 마우스의 우측 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해 국소 조사를 행하였다. 조사방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 제작된 수납상자에 마우스를 넣고 우측 발만 방사선에 폭로되도록 하였다.
(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 우측 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 배부(背部) 피하에 이식하여 증식시키고 있던 인간 폐암주(LC-11)를 적출하여 생리식염수 중에서 약 가로세로 2 ㎜로 가위로 세편화(細片化)한 것을, 이식 바늘을 사용하여 피하 이식하고, 적어도 1~2주간 전(前)사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.)와도 가능한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 상기의 TPI 투여 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 경구 투여용 존데를 사용하여 14일간 연일 경구 투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시 1일째와 8일째에, TPI 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기 방법으로 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC 용액만을 동일 방법에 따라 14일간 경구 투여하였다.
각 군의 각 마우스의 종양체적은 하기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전, 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 21일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하여, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하여, 각 군의 평균 RTV와 표준편차값(S. D.)을 표 1에 나타내었다. 또한 치료기간 종료 후 15일째 및 22일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양증식 저해율(IR; %)을 수학식 2로 구하여 표 1에 나타내었다.
Figure 112008086878706-PCT00005
Figure 112008086878706-PCT00006
Figure 112008086878706-PCT00007
(d) 시험 결과: LC-11 종양 모델에 대해 2 Gy의 X선 조사에서는 15일째에서 40%, 22일째에서는 49%의 항종양효과를 나타내었다. TPI는 50 ㎎/㎏의 용량으로도 항종양효과를 거의 나타내지 않았으나, TPI의 25 ㎎/㎏ 및 50 ㎎/㎏을 각각 2 Gy의 X선 조사와 병용함으로써 15일째에서는 각각 61.3%, 61.6%, 22일째에서는 각각 68.7%, 64.1%의 항종양효과를 나타내, 2 Gy의 X선 조사에 따른 항종양효과를 유의(有意)하게 증가시켰다. 이 효과는 5 Gy의 X선 조사 단독의 항종양효과, 56% 및 61%에 필적하는 것으로부터, TPI를 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사의 효과를 가져오는 것이 판명되었다.
(시험예 2)
(a) 피험액의 조제(1): TPI를 1.5 및 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기로 약 10분간 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파처리하여, 15 ㎎/㎏/일 및 50 ㎎/㎏/일의 TPI 약액을 얻었다.
(b) 피험액의 조제(2): 5-클로로-6-아미노우라실(이하 TUPI로 약칭한다)을 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기로 약 10분간 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파처리하여, 50 ㎎/㎏/일의 TUPI 약액을 얻었다.
(c) 방사선(X선) 조사방법: 히타치 메디코사제의 MBR-1505R2형 방사선 조사장치를 사용하여, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하고, 마우스의 우측 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해 국소 조사를 행하였다. 조사방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 제작된 수납상자에 마우스를 넣고 우측 발만 방사선에 폭로되도록 하였다.
(d) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 우측 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 배부 피하에 이식하여 증식시키고 있던 인간 폐암주(LC-11)를 적출하여 생리식염수 중에서 약 가로세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식 바늘을 사용하여 피하 이식하고, 적어도 1~2주간 전사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.)와도 가능한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 상기의 TPI 투여 약액 및 TUPI 투여 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구 투여용 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시 1일째와 8일째에, TPI 및 TUPI 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기 방법으로 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC 용액만을 동일 방법에 따라 14일간 경구 투여하였다.
각 군의 각 마우스의 종양체적은 시험예 1의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전, 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 21일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하여, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하여, 각 군의 평균 RTV와 표준편차값(S. D.)을 표 2에 나타내었다. 또한 치료기간 종료 후 15일째, 22일째 및 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양증식 저해율(IR; %)을 시험예 1과 동일하게 구하여 표 2에 나타내었다.
Figure 112008086878706-PCT00008
(e) 시험 결과: LC-11 종양 모델에 대해, 2 Gy의 X선 단독에서는 15일째에서 38%, 22일째에서는 45%, 29일째에서는 45%의 항종양효과를 나타내었다. 또한 5 Gy에서는 각각 55%, 63.5%, 72.6%의 IR을 나타내었다. 50 ㎎/㎏의 TUPI는 단독 투여에서는 이 종양 모델에 대해 항종양효과를 거의 나타내지 않았으나, 2 Gy의 X선과 병용해도 항종양효과의 증강은 관찰되지 않았다. 이에 대해, TPI도 단독으로는 항종양효과를 거의 나타내지 않았으나, 2 Gy의 X선과 병용함으로써, 항종양효과는 용량 의존적으로 상승하여, 50 ㎎/㎏의 TPI를 2 Gy의 X선과 병용함으로써 15일째에서 50.6%, 22일째에서 57%, 29일째에서 70%의 IR이 얻어져, 그 효과는 5 Gy의 X선 단독 조사의 그것에 필적하였다.
(시험예 3)
(a) 피험액의 조제: TPI를 10.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기로 약 10분 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파처리하여, 100 ㎎/㎏/일의 TPI 약액을 얻었다.
(b) 방사선(X선) 조사방법: 히타치 메디코사제의 MBR-1505R2형 방사선 조사장치를 사용하여, 마우스당 1회의 조사가 20 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하고, 마우스의 우측 대퇴부에 국소 조사를 행하였다. 조사방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 제작된 수납상자에 마우스를 넣고 우측 발만 방사선에 폭로되도록 하였다.
(c) 시험: 생후 6~8주령의 BALB/cA-nu 마우스를 1군 6마리가 되도록 대조군, 방사선 단독군, 및 약제와 방사선 병용군으로 나누고, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제(TPI)는 그 자신을 연일 경구 투여해도 항종양작용 또는 부작용을 나타내지 않기 때문에 약제 단독군은 생략하였다. 방사선 조사군은 10 Gy/마우스를 시험 개시 1일째, 2일째 및 3일째에 조사하고, 약제와 방사선 병용군은 방사선을 전술한 바와 같이 3일간 조사하는 동시에, TPI 약액을 마우스의 체중 10 g에 대해 0.1 mL의 용량으로 1일 1회씩 7일간 연속으로 경구 투여용 존데를 사용해서 경구 투여하였다. 병용군에 있어서는 TPI 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, X선 10 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사 및 비약제 투여)의 정상 마우스에는 0.5% HPMC 용액 만을 동일 방법에 따라 7일간 경구 투여하였다.
(d) 피부상해도의 판정: 시험 개시 7일 이후부터, 방사선 조사에 의한 대퇴부의 피부상해의 정도를 더글러스(Douglas) 등의 방법(Douglas BG, et al. : The effect of multiple small doses of X-rays on skin reactions in the mice and a basic interpretnation, Radiation Res, 66:401-426, 1976.)에 따라 평가하였다.
(e) 시험 결과: 방사선 조사만 하는 군에서는 10일째부터 6예 전예에 피부의 수분손실과 각질화(그레이드 1.0~1.5), 피부 표면의 결락(그레이드 2.5~3.0)이 일어나기 시작하고, 13일째에 이들 증상이 최대에 도달하였다(도 1). 이에 대해, 약제(TPI)와 방사선 병용군에서는 경도(輕度)의 상해(발적·부기·피부 표면의 각질화)가 보였으나, 중도(重度)의 증상은 관찰되지 않았다(도 2). 대조군은 어떠한 피부상해도 보이지 않았다.
이상의 결과로부터, TPI는 종양에 대해서는 방사선 조사에 의한 항종양효과를 증강시키는 동시에, 정상조직(여기에서는 정상피부)에 대해서는 방사선에 의한 상해를 증강시키지 않고, 오히려 경감시키는 작용을 갖는 것이 판명되었다.
(시험예 4)
(a) 피험액의 조제 I: α,α,α-트리플루오로티미딘(이하 FTD로 약칭한다) 및 TPI를 각각 5.0 ㎎/mL, 2.65 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁하여, 실온에서 약 10분간 교반한 후 빙냉하에서 초음파처리하여, 50 ㎎/㎏/일(FTD 환산량으로서)의 배합(이하 TAS-102로 약칭한다) 약액을 얻었다. 이 TAS-102 약액의 용량은 마우스에 14일간 경구 투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.
(b) 피험액의 조제 II: FTD를 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁하여, 실온에서 약 10분간 교반한 후 빙냉하에서 초음파처리하여, 50 ㎎/㎏/일의 FTD 약액을 얻었다. 이 FTD의 용량은 마우스에 14일간 경구 투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.
(c) 방사선(X선) 조사방법: 히타치 메디코사제의 MBR-1505R2형 방사선 조사장치를 사용하여, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하고, 마우스의 우측 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해 국소 조사를 행하였다. 조사방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 제작된 수납상자에 마우스를 넣고 우측 발만 방사선에 폭로되도록 하였다.
(d) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 우측 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 배부 피하에 이식하여 증식시키고 있던 인간 폐암주(LC-11)를 적출하여 생리식염수 중에서 약 가로세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식 바늘을 사용하여 피하 이식하고, 적어도 1~2주간 전사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.)와도 가능한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 상기의 TAS-102 및 FTD 투여 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구 투여용 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시 1일째와 8일째에, TAS-102 및 FTD 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기 방법으로 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC 용액만을 동일 방법에 따라 14일간 경구 투여하였다.
각 군의 각 마우스의 종양체적은 시험예 1의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전, 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 21일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하여, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 치료기간 종료 후 15일째, 22일째 및 4주 경과 후인 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양증식 저해율(IR; %)을 시험예 1과 동일하게 구하여 표 3에 나타내었다.
Figure 112008086878706-PCT00009
(e) 시험 결과: LC-11 종양 모델에 있어서, 2 Gy의 X선 조사는 15일째에서 21%, 22일째에서 16%, 29일째에서 25.7%의 항종양효과를 나타내고, 또한 TAS-102는 단독으로 각각 23%, 32%, 49%의 효과를 나타내었으나, 양자를 병용함으로써 유의하게 항종양효과가 상승하여, 그 효과는 15일째에서 49%, 22일째에서 55.5%, 29일째에서 61%였다. 이 병용효과는 5 Gy의 X선 단독의 그것에 필적하였다. 한편, FTD는 단독 투여에서는 각각 52%, 57%, 59%의 효과를 나타내었으나, 2 Gy의 X선을 병용해도 그의 항종양효과는 상승하지 않았다. 이상의 결과로부터 TPI를 포함하는 TAS-102 제제는 방사선에 의한 항종양효과의 증강작용을 갖는 것이 판명되었다.

Claims (18)

  1. 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112008086878706-PCT00010
    [화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2가 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기 인, 방사선 치료 증강제.
  3. 제2항에 있어서,
    유효성분이, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방사선 치료 증강제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 방사선요법과 병용하기 위한 것인 방사선 치료 증강제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적으로, α,α,α-트리플루오로티미딘을 병용하는 것인 방사선 치료 증강제.
  6. 방사선 치료 증강제 제조를 위한, 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112008086878706-PCT00011
    [화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알 킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2가 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기인, 사용.
  8. 제7항에 있어서,
    유효성분이, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 사용.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 방사선요법과 병용하기 위한 것인 사용.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적으로, α,α,α-트리플루오로티미딘을 병용하는 것인 사용.
  11. 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112008086878706-PCT00012
    [화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 방사선 치료 증강방법.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2가 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    유효성분이, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적으로, α,α,α-트리플루오로티미딘을 병용하는 것인 방법.
  15. 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112008086878706-PCT00013
    [화학식 중, R1은 할로겐원자 또는 시아노기를 나타내고; R2는 치환기로서 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 메탄설포닐옥시기 또는 아미노기를 가져 도 되는, 질소원자를 1~3개 함유하는 4~8원의 헤테로 고리기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기; 질소원자 상의 수소원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기; 저급 알킬아미디노기; 또는 1-피롤리디닐메틸기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여와, 암 방사선요법을 병용하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서,
    R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2가 1-피롤리디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 아미디노티오기, 3-메틸구아니디노기 또는 1-피롤리디닐메틸기인, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    유효성분이, 5-클로로-6-[1-(2-이미노피롤리디닐)메틸]우라실 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적으로, α,α,α-트리플루오로티미딘을 병용하는 것인 방법.
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