CN101484443A - 放射线治疗增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种与癌放射线疗法并用、能够降低放射线量，并且副作用也能够减轻的放射线治疗增强剂。该放射线治疗增强剂以通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分。式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1－吡咯烷基甲基。

Description

放射线治疗增强剂
技术领域
本发明涉及与癌放射线疗法并用、能够降低放射线量、副作用也能够减轻的放射线治疗增强剂。
背景技术
一直以来，癌(恶性肿瘤)的治疗使用外科疗法、化学疗法、免疫疗法、温热疗法和放射线疗法。对于进展到III～IV期的胃癌、直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等各种癌，大多进行放射线治疗，但在单独使用放射线(目前临床上的总放射线量为40～60Gy)的治疗中，由于血液系统毒性和口渴等消化系统副作用而难以长期实施，因此，临床效果(抗肿瘤效果)并不充分。为了得到高的抗肿瘤效果，最近采纳了通过并用化学疗法药剂和放射线而产生的化学放射线疗法作为标准的治疗之一，据说相比于单独使用放射线或单独使用化学疗法，治疗效果良好(非专利文献1)。例如，公开了对头颈部癌并用卡铂/氟尿嘧啶和放射线(非专利文献2)及并用顺铂和放射线(非专利文献3)；对食道癌并用氟尿嘧啶/顺铂和放射线(非专利文献4)；对胰腺癌并用氟尿嘧啶和放射线(非专利文献5)；对非小细胞肺癌并用顺铂/长春碱和放射线(非专利文献6)，相比于单独使用放射线治疗，有意义地延长了生存时间。另外，报告了在直肠癌中，在手术后实施了化放疗(chemoradiotherapy)的患者比不实施的患者的复发率低，而且生存时间也长(非专利文献7)。但是，以往的化学疗法药剂和放射线疗法的并用，由于化学疗法药剂本身也有副作用，结果存在有不得不中断医疗行为的情况。另外，对于减轻副作用的效果，也得不到能够充分满意的效果。
关于使放射线量降低、副作用减轻，而不降低由放射线治疗产生的治疗效果的放射线增敏剂，进行了各种尝试。例如，作为放射线增敏剂，已知有某种硝基咪唑衍生物，开发了米索硝唑和依他硝唑等化合物，但由于采用能够得到增敏活性的用量时，神经毒性过强等，尚未达到实用。在放射线抵抗性肿瘤的治疗中，希望并用增强放射线敏感性的药剂，但已报告的多数放射线敏感性增强剂(放射线增敏剂等)由于神经毒性而在开发上存在问题。
非专利文献1：International Journal of Clinical Oncology，Vol.9，No.6，(2004)：414-490
非专利文献2：Calais et al.，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)：2081-2086
非专利文献3：Jeremic B，et al.，J.Clin.Oncol.18(2000)：1458-1464
非专利文献4：Al-Sarraf M，et al.，J.Clin.Oncol.15(1997)：277-284
非专利文献5：Moertel CG，et al.，Cancer 48(1981)：1705-1710
非专利文献6：Sause W，et al.，Chest 117(2000)：358-364
非专利文献7：Tveit KM，et al.，Br.J.Cancer 84(1997)：1130-1135
发明内容
因此，本发明的目的在于提供与癌放射线疗法并用、能够减少放射线量、并且副作用也能够减轻的放射线治疗增强剂。
鉴于这样的实际情况，本发明人关于式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，从各种观点进行深入研究，其结果发现通过将这些化合物与低用量的放射线并用，增强放射线的抗肿瘤效果，并且带来与只用高用量放射线的治疗同等或其以上的效果。
即，本发明提供以通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分的放射线治疗增强剂，
Figure A200780024861D00071
式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1-吡咯烷基甲基。
另外，本发明提供上述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在放射线治疗增强剂制造中的使用。
另外，本发明提供一种放射线治疗增强方法，其特征在于，投与上述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供一种癌的治疗方法，其特征在于，将投与上述通式(1)所示的尿吡啶衍生物或其药学上可接受的盐与癌放射线疗法并用。
如果将本发明的放射线治疗增强剂和放射线疗法并用，就能够以更少的放射线量得到优异的癌治疗效果，并且副作用也能够减轻，因此能够长期并有效地进行癌治疗。
附图说明
图1是表示在试验例3中、放射线单独组的大腿部皮肤状态的照片(第11日和第13日)。
图2是表示在试验例3中、投与5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和放射线并用组的大腿部皮肤状态的照片(第11日和第13日)。
具体实施方式
上述通式(1)中，作为R1所示的卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选是氯原子、溴原子。
作为能够在R2所示的杂环基、脒基硫基、胍基和脒基上取代的低级烷基，可以列举碳原子数1～4的直链或支链烷基，具体可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中，特别优选甲基。
作为R2所示的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，例如可以列举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、1-吡唑烷基、2-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-1-基、4-吡唑啉-1-基、1-吡唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑啉-1-基、3-咪唑啉-1-基、4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、哌啶基、1-哌嗪基、吗啉基、1-氮杂环庚烷基或1-氮杂环辛烷基等。其中，优选1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-咪唑基，特别优选1-吡咯烷基。
另外，在该杂环基的环上，可以具有1个或2个取代基，作为这样的取代基，可以列举低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基和氨基。作为可以具有这样的取代基的杂环基的具体例子，可以列举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟甲基吡咯烷-1-基、3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、2-亚氨基-3-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、1-吡唑烷基、2-甲基吡唑烷-1-基、4-亚氨基吡唑烷-1-基、2-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-1-基、2-甲基-3-吡唑啉-1-基、5-亚氨基-3-吡唑啉-1-基、4-吡唑啉-1-基、2-甲基-4-吡唑啉-1-基、3-亚氨基-4-吡唑啉-1-基、1-吡唑基、1-咪唑烷基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-异丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-咪唑啉-1-基、4-咪唑啉-1-基、3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-异丙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、2-甲基咪唑基-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基等。更优选举出1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-异丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基。
R2的氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，是脒基的氮原子上的3个氢原子中的1～3个可以被上述低级烷基取代的基，特别优选脒基硫基、N1-甲基脒基硫基和N1，N2-二甲基脒基硫基。
作为氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，是胍基的4个氢原子中的1～4个可以被上述低级烷基或氰基取代的基，特别优选1-胍基、1-甲基胍基、3-甲基胍基、2，3-二甲基胍基和2-氰基-3-甲基胍基。
低级烷基脒基是在脒基上结合有1个或2个上述低级烷基的基，其中，优选甲基脒基、乙基脒基、二甲基脒基或二乙基脒基。
另外，R2所示的基中，作为优选的具体例子，可以列举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-乙基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-3-异丙基咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑啉-1-基、2-亚氨基-3-乙基-4-咪唑啉-1-基、1-咪唑基、脒基硫基、N1-甲基脒基硫基、N1，N2-二甲基脒基硫基、1-胍基、1-甲基胍基、3-甲基胍基、2，3-二甲基胍基、甲基脒基或1-氮杂环丁烷基甲基，更优选是1-氮杂环丁烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-氮杂环丁烷基甲基，特别优选是2-亚氨基吡咯烷-1-基。
作为通式(1)所示的尿嘧啶衍生物，优选R1为氯原子、溴原子或氰基，R2为1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-吡咯烷基甲基的尿嘧啶衍生物。
尿嘧啶衍生物(1)的盐没有特别限定，但优选使药学上可接受的酸或碱性化合物作用的酸加成盐和/或碱式盐。作为该酸加成盐，可以例示与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸的盐；与草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐，但优选与盐酸或对甲苯磺酸的盐。作为碱式盐，例如可以例示与钠、钾、镁、钙等碱金属及碱土金属的盐；与铵、甲胺、二甲胺、哌啶、环己胺、三乙胺等胺类的盐。
作为尿嘧啶衍生物(1)或其药学上可接受的盐的优选具体例子，可以列举5-氯-6-(1-吡咯烷基甲基)尿嘧啶、5-溴-6-(1-吡咯烷基甲基)尿嘧啶、5-氰基-6-(1-吡咯烷基甲基)尿嘧啶、5-氯-6-(1-氮杂环丁烷基甲基)尿嘧啶、5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐、5-溴-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐、5-氰基-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶、5-氯-6-[1-(2-亚氨基咪唑烷基)甲基]尿嘧啶、5-溴-6-[1-(2-亚氨基咪唑烷基)甲基]尿嘧啶、5-氯-6-(1-咪唑烷基甲基)尿嘧啶盐酸盐、5-氯-6-(3-甲基胍基)甲基尿嘧啶盐酸盐、5-溴-6-(3-甲基胍基)甲基尿嘧啶盐酸盐、5-氰基-6-(3-甲基胍基)甲基尿嘧啶盐酸盐、5-氯-6-脒基硫基甲基尿嘧啶盐酸盐、5-溴-6-脒基硫基甲基尿嘧啶盐酸盐、5-氰基-6-脒基硫基甲基尿嘧啶盐酸盐、5-氯-6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)尿嘧啶、5-溴-6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)尿嘧啶、5-氰基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)尿嘧啶等，特别优选是下式所示的5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐。
式(1)的化合物，例如可以按照国际公开WO96/30346号小册子记载的方法制造。本发明的作为有效成分的通式(1)所示的化合物是公知的，关于其药理作用，已知胸苷磷酸化酶活性阻碍作用和抗肿瘤效果增强作用(国际公开WO96/30346号小册子)、癌转移抑制作用(国际公开WO98/13045号小册子)、抗肿瘤剂的消化道障碍减轻作用(国际公开WO00/56337号小册子)、抗HIV作用(国际公开WO01/34162号小册子)。但是，完全未知该化合物对放射线治疗表现出怎样的作用。
如果将投与式(1)的化合物和放射线治疗并用，相比于单独使用放射线治疗，由放射线产生的治疗效果被显著增强。因此，式(1)的化合物作为放射线治疗增强剂是有用的。另外，放射线治疗效果被增强的结果，因为能够以更少的放射线量得到充分的癌治疗效果，所以，式(1)的化合物也作为在癌治疗中的放射线量减少剂发挥作用。另外，以往，当继续高用量的放射线治疗时，因为产生血液毒性、消化器官毒性、食欲不振、疲倦感、体重减轻等副作用而有不能长期治疗的情况，但如果并用式(1)的化合物和放射线疗法，就能够减少放射线量，也能够减轻副作用，因此更长期的放射线治疗成为可能，结果是提高癌治疗效果。
另外，在本发明的放射线治疗增强剂中，除了(A)上述通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以外，也可以配合(B)α，α，α-三氟胸苷。
在这里使用的α，α，α-三氟胸苷(以下有时略记为FTD)用下式(2)表示。该FTD是将由Heidelberger等合成的胸苷的5位甲基取代为三氟甲基而得到的核酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，84：3597—3598，1962；J.Med.Chem.，7：1—5，1964)。另外，由式(1)的化合物和α，α，α-三氟胸苷的配合而产生的抗肿瘤组合物也是公知的(国际公开WO96/30346号小册子)。但是，完全未知关于该组合物对放射线治疗表示怎样的作用。
Figure A200780024861D00121
配合成分(A)和成分(B)时，其使用比例没有特别限定，相对1摩尔成分(B)，使用0.1～500摩尔左右、更优选0.2～10摩尔左右、特别优选0.5摩尔左右的成分(A)。
成分(A)中，作为优选的尿嘧啶衍生物，是5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶或其药学上可接受的盐。
如果将含有成分(A)和成分(B)的组合物与放射线治疗并用，相比于单独使用放射线治疗的情况，由放射线产生的癌治疗效果被显著增强。因此，该组合物作为放射线治疗增强剂是有用的。另外，放射线治疗效果被增强的结果，因为能够以更少的放射线量得到充分的癌治疗效果，所以，该组合物也作为在癌治疗中的放射线量减少剂发挥作用。另外，以往，当继续高用量的放射线治疗时，因为产生血液毒性、消化器官毒性、食欲不振、疲倦感、体重减轻等副作用而有不能长期治疗的情况，但如果并用该组合物和放射线疗法，就能够减少放射线量，也能够减轻副作用，因此更长期的放射线治疗成为可能，结果是提高癌治疗效果。
另外，在本说明书中使用的所谓“放射线治疗增强剂”，指的是不限于如何的作用机理而增强(提高)放射线敏感性的药剂(也称为放射线增敏剂或放射线致敏剂)。
另外，在本发明中要实施的放射线疗法，能够按照该技术领域中通常使用的本领域技术人员已知的方案实施。例如，上述放射线疗法包含铯、铱、碘或钴照射。放射线疗法可以全身照射(针对急性白血病、恶性淋巴瘤、部分实体癌)，但优选对肿瘤所在部位、组织(针对实体癌，在腹部、肺、肝脏、淋巴节、头部等)进行局部照射。典型的放射线疗法以1日2～3分钟，分25～30次(约5～6周时间)进行。
本发明的放射线治疗增强剂，在原来放射线敏感性不高的恶性肿瘤或因放射线治疗而获得放射线耐性的恶性肿瘤的放射线疗法中而能够作为辅助剂并用。另外，本发明的放射线治疗增强剂通过增强肿瘤细胞的放射线敏感性，能够减少在治疗中适用的放射线量，能够将治疗时间(暴露时间)比在通常的方案中规定的时间更加延长。另外，能够减轻在放射线疗法中必然伴有的由放射线损伤引起的副作用(例如口腔炎、骨髓损伤、放射线溃疡、放射线肺炎)。
本发明的放射线治疗增强剂是在放射线治疗时进行投与的增强剂，在放射线治疗前或后进行投与。另外，本发明的放射线治疗增强剂，如上所述，增强放射线治疗效果，因此可以与其它的抗肿瘤剂并用。作为这样的抗肿瘤剂，可以列举铂类药剂、紫杉烷类药剂、长春花生物碱类药剂、拓扑异构酶抑制剂、代谢拮抗剂、烷基化剂等。更具体而言，可以列举顺铂、卡铂、奥沙利铂、泰素、泰索帝、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、盐酸依立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、氟铁龙、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素等中的1种或2种以上。另外，并用该抗肿瘤剂时，考虑患者的年龄、性别、症状和副作用的程度、配伍禁忌等而并用。
本发明的放射线治疗增强剂能够使用药学上可接受的载体，例如填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂等，制成通常的医药制剂形态。将该医药制剂投与包括人在内的哺乳动物时，可以根据治疗目的做成各种药学上的给药形态，具体而言，可以列举片剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液剂、混悬剂等)、软膏剂等。在成形为片剂的形态时，例如，可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等润滑剂等。根据需要，可以将片剂制成包有通常的包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜衣片或者双层片、多层片。在成形为丸剂的形态时，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等粘合剂；昆布多糖粉、琼脂粉等崩解剂等。胶囊剂是按照常规方法，通常将有效成分化合物与上述例示的各种载体混合，充填在硬明胶胶囊、软胶囊等中而调制。在成形为栓剂的形态时，例如，可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成的甘油酯等。当调制为注射剂时，优选将液剂、乳剂和混悬剂灭菌，并且与血液等渗，在成形为这样的形态时，作为稀释剂，可以广泛使用公知的稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、聚乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。另外，此时，为了调制等渗性溶液，可以在医药制剂中含有充分量的食盐、葡萄糖或甘油，还可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、安抚剂等。在成形为软膏剂、例如糊剂、膏剂和凝胶剂的形态时，作为稀释剂，例如可以使用白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。另外，在上述各制剂中，根据需要在医药制剂中还可以含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等或其它药品。
在上述医药制剂中应该含有的有效成分(A)的量或成分(A)和成分(B)的合计量，没有特别的限定，在广泛的范围适当选择，通常，优选在医药制剂中为1～70质量％。
上述医药制剂的给药方法没有特别限制，根据各种制剂形态、患者的年龄、性别等其它条件、疾病程度等适当决定。例如，片剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂被口服给药。注射剂单独或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合被静脉注射，还根据需要，单独地在动脉内、肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给药。栓剂被直肠内给药。软膏剂被涂布在皮肤、口腔内粘膜等。其中，特别优选口服给药。
本发明制剂的各有效成分的投与量，可以根据用法、患者的年龄、性别等其它条件、疾病程度等适当决定，通常，优选以尿嘧啶衍生物(1)或其药学上可接受的盐的量为0.01～1000mg/kg/日左右、优选0.5～100mg/kg/日左右的范围的量作为标准。另外，配合α，α，α-三氟胸苷时，优选以其量为0.1～100mg/kg/日左右、优选0.5～50mg/kg/日左右的范围的量作为标准。另外，这些本发明的制剂，可以1日1次或分为2～4次左右进行投与。
通过并用本发明的放射线治疗增强剂和放射线疗法，能够提供优异的癌治疗方法。可以使用该治疗方法的肿瘤没有特别的限制。特别适合于放射线敏感性高的癌，但即使为敏感性低的癌，由于本发明的增强剂能够提高放射线敏感性，因此也能够期待提高放射线治疗效果。例如，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠·直肠癌、肝癌、胆囊·胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、脑肿瘤、恶性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、维尔姆斯(Wilms)肿瘤、何杰金氏(Hodgkins)病、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、胸腺瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、尤因(Ewing)瘤、甲状腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、畸胎瘤、恶性黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、肾细胞癌、骨肉瘤等，优选是头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠·直肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌，更优选是头颈部癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等治愈切除困难的癌种，特别优选是肺癌、头颈部癌。
实施例
以下，列举试验例，更详细地说明本发明，但本发明不被这些限定。
(试验例1)
(a)被试验液的配制：将5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(以下略记为TPI)悬浮在0.5％(W/V)羟丙基甲基纤维素(以下略记为HPMC)溶液中，使其浓度为2.5和5.0mg/mL，在室温下用搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到25mg/kg/日和50mg/kg/日的TPI药液。
(b)放射线(X射线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。
(c)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中用剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准偏差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述TPI给药药液分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将TPI药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5％HPMC液。
以下述的数学式1求出各组的各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第21日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积，求出相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)，在表1中表示各组的平均RTV和标准偏差值(S.D.)。另外，以数学式2求出相对治疗期间结束后的第15日和第22日的对照组的各治疗组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表1中。
(数学式1)
肿瘤体积(mm3)＝(长径)×(短径)2×1/2
(数学式2)
肿瘤增殖抑制率(IR，％)＝[1—(治疗组的平均肿瘤体积)/(对照组的平均肿瘤体积)]×100
[表1]
Figure A200780024861D00171
(d)试验的结果：在对LC—11肿瘤模型照射2Gy的X射线第15日表现出40％的抗肿瘤效果，在第22日表现出49％的抗肿瘤效果。TPI即使以50mg/kg用量也几乎不表现出抗肿瘤效果，但分别将25mg/kg、50mg/kg的TPI与2Gy的X射线照射并用，在第15日分别表现出61.3％、61.6％的抗肿瘤效果，在第22日分别表现出68.7％、64.1％的抗肿瘤效果，使2Gy的X射线照射引起的抗肿瘤效果有意地增加。因为该效果与5Gy的X射线单独照射的抗肿瘤效果、56％和61％相匹敌，所以，判断通过并用TPI、以低用量的X射线照射带来高用量的X射线照射的效果。
(试验例2)
(a)被试验液的配制(1)：将TPI悬浮在0.5％(W/V)HPMC溶液中，使其浓度为1.5和5.0mg/mL，在室温下用搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到15mg/kg/日和50mg/kg/日的TPI药液。
(b)被试验液的配制(2)：将5-氯-6-氨基尿嘧啶(以下略记为TUPI)悬浮在0.5％(W/V)HPMC溶液中，使其浓度为5.0mg/mL，在室温下用搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到50mg/kg/日的TUPI药液。
(c)放射线(X射线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。
(d)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中用剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准偏差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述TPI给药药液和TUPI给药药液分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将TPI和TUPI药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5％HPMC液。
以试验例1的数学式1求出各组的各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第21日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积，求出相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)，在表2中表示各组的平均RTV和标准偏差值(S.D.)。另外，与试验例1同样求出相对治疗期间结束后的第15日、第22日和第29日的对照组的各治疗组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表2中。
[表2]
Figure A200780024861D00181
(e)试验的结果：在对LC—11肿瘤模型、单独照射2Gy的X射线第15日表现出38％的抗肿瘤效果，在第22日表现出45％的抗肿瘤效果，在第29日表现出45％的抗肿瘤效果。另外，在照射5Gy的X射线时，分别表现出55％、63.5％、72.6％的IR。50mg/kg的TUPI单独给药时对该肿瘤模型几乎不表现出抗肿瘤效果，即使与2Gy的X射线并用，也观察不到抗肿瘤效果的增强。相对于此，TPI单独也几乎不表现出抗肿瘤效果，但通过与2Gy的X射线并用，抗肿瘤效果依存于用量而上升，通过将50mg/kg的TPI与2Gy的X射线并用，在第15日得到50.6％的IR，在第22日得到57％的IR，在第29日得到70％的IR，其效果可以与5Gy的X射线单独照射的抗肿瘤效果相匹敌。
(试验例3)
(a)被试验液的配制：将TPI悬浮在0.5％(W/V)HPMC溶液中，使其浓度为10.0mg/mL，在室温下用搅拌器搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理约5分钟，得到100mg/kg/日的TPI药液。
(b)放射线(X射线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射20Gy，对小鼠右大腿部进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。
(c)试验：将出生后6～8周龄的BALB/cA-nu小鼠分成对照组、放射线单独组和药剂与放射线并用组，1组6只，开始药剂给药和放射线照射。因为即使药剂(TPI)其本身连续每日口服给药也不表现出抗肿瘤作用或副作用，所以省略药剂单独组。放射线照射组在开始试验的第1日、第2日和第3日照射10Gy/小鼠，如上所述，照射3日药剂与放射线并用组，并以1日1次的比例，使用口服给药用探子将TPI药液以小鼠每10g体重0.1mL的用量在7日期间连续进行口服给药。在并用组中，在给药TPI药液后约1小时内，照射10Gy的X射线。在对照组(非放射线照射和非药剂给药)的正常小鼠中，按照同样的方法，7日期间只口服给药0.5％HPMC液。
(d)皮肤损伤程度的测定：从开始试验7日以后，按照Douglas等的方法(Douglas BG，et al.：The effect of multiple small doses of X-rayson skin reactions in the mice and a basic interpretnation.Radiation Res.，66：401-426，1976.)，评价由放射线照射引起的大腿部皮肤损伤的程度。
(e)试验结果：在仅照射放射线的组中，从第10日起，全部6例中开始发生皮肤水分损失和角质化(1.0～1.5级)、皮肤表面缺损(2.5～3.0级)，在第13日，这些症状达到最大(图1)。相对于此，在药剂(TPI)和放射线并用组中观察到轻度的伤害(发红·肿胀·皮肤表面角质化)，但观察不到严重症状(图2)。对照组看不到任何的皮肤伤害。
由以上结果，判断TPI对肿瘤、增强由放射线照射引起的抗肿瘤效果，并且对正常组织(在这里是正常皮肤)，与其说不增强由放射线引起的伤害，不如说具有减轻的作用。
(试验例4)
(a)被试验液的配制I：将α，α，α-三氟胸苷(以下略记为FTD)和TPI悬浮在0.5％(W/V)HPMC溶液中，使其浓度分别为5.0mg/mL、2.65mg/mL，在室温下搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理，得到50mg/kg/日(FTD换算量)的配合(以下略记为TAS-102)药液。该TAS-102药液的用量是向小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性用量。
(b)被试验液的配制II：将FTD悬浮在0.5％(W/V)HPMC溶液中，使其浓度为5.0mg/mL，在室温下搅拌约10分钟后，在冰冷下超声波处理，得到50mg/kg/日的FTD药液。该FTD的用量是向小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性用量。
(c)放射线(X射线)照射的方法：使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。
(d)试验：将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-11)摘出，在生理盐水中用剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后5～6周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养1～2周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准偏差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述TAS—102和FTD给药药液分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将TAS—102和FTD药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5％HPMC液。
以试验例1的数学式1求出各组的各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(1周后)、第11日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第21日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积，求出相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(Relative Tumor Volume；RTV)，与试验例1同样求出相对治疗期间结束后的第15日和第22日和经过4周后的第29日的对照组的各治疗组的平均肿瘤增殖抑制率(IR；％)，表示在表3中。
[表3]
Figure A200780024861D00211
(e)试验结果：在LC—11肿瘤模型中、照射2Gy的X射线第15日表现出21％的抗肿瘤效果，在第22日表现出16％的抗肿瘤效果，在第29日表现出25.7％的抗肿瘤效果，另外，TAS-102单独时、分别表现出23％、32％、49％的效果，通过并用两者，抗肿瘤效果有意地上升，其效果在第15日是49％、在第22日是55.5％、在第29日是61％。该并用效果与5Gy的X射线单独照射的抗肿瘤效果相匹敌。另一方面，FTD单独给药时分别表现出52％、57％、59％的效果，但即使并用2Gy的X射线、其抗肿瘤效果也不上升。从以上结果判断，包含TPI的TAS-102制剂具有由放射线引起的抗肿瘤效果的增强作用。

Claims (18)

1.一种放射线治疗增强剂，其特征在于：
以通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分，
Figure A200780024861C00021
式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1-吡咯烷基甲基。
2.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：
R1为氯原子、溴原子或氰基，R2为1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-吡咯烷基甲基。
3.如权利要求2所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：
有效成分为5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：是用于与癌放射线疗法并用的放射线治疗增强剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的放射线治疗增强剂，其特征在于：是还并用α，α，α-三氟胸苷的放射线治疗增强剂。
6.通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在放射线治疗增强剂制造中的使用，
Figure A200780024861C00031
式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1-吡咯烷基甲基。
7.如权利要求6所述的使用，其特征在于：
R1为氯原子、溴原子或氰基，R2为1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-吡咯烷基甲基。
8.如权利要求7所述的使用，其特征在于：
有效成分为5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求6～8中任一项所述的使用，其特征在于：
是用于与癌放射线疗法并用的使用。
10.如权利要求6～9中任一项所述的使用，其特征在于：
是还并用α，α，α-三氟胸苷的使用。
11.一种放射线治疗增强方法，其特征在于：
投与通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，
式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1-吡咯烷基甲基。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：
R1为氯原子、溴原子或氰基，R2为1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-吡咯烷基甲基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：
有效成分为5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求11～13中任一项所述的方法，其特征在于：
是还并用α，α，α-三氟胸苷的方法。
15.一种癌的治疗方法，其特征在于：
将投与通式(1)所示的尿嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐与癌放射线疗法并用，
Figure A200780024861C00041
式中，R1表示卤原子或氰基；R2表示可以具有低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基或氨基作为取代基的含有1～3个氮原子的4～8元杂环基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基取代的脒基硫基，氮原子上的氢原子可以被低级烷基或氰基取代的胍基，低级烷基脒基，或1-吡咯烷基甲基。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：
R1为氯原子、溴原子或氰基，R2为1-吡咯烷基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、脒基硫基、3-甲基胍基或1-吡咯烷基甲基。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：
有效成分为5-氯-6-[1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]尿嘧啶或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求15～17中任一项所述的方法，其特征在于：
是还并用α，α，α-三氟胸苷的方法。
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